MXPA99010795A - Procedimiento e intermediarios para obtener secretagogos de la hormona del crecimiento - Google Patents
Procedimiento e intermediarios para obtener secretagogos de la hormona del crecimientoInfo
- Publication number
- MXPA99010795A MXPA99010795A MXPA/A/1999/010795A MX9910795A MXPA99010795A MX PA99010795 A MXPA99010795 A MX PA99010795A MX 9910795 A MX9910795 A MX 9910795A MX PA99010795 A MXPA99010795 A MX PA99010795A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- groups
- optionally
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 154
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 title 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 138
- -1 OCF2H Chemical group 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 25
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N Potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 claims description 12
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical group ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N Diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001270 D- TARTARIC ACID Drugs 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N Potassium amide Chemical compound [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1-quinolinecarboxylate Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1 SUDYQKKBKMGXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZFDEMIEFAUZLB-ZBLYBZFDSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C(=O)N1C[C@@]2(N(CC1)C(N(C2=O)CC(F)(F)F)=O)CC1=NC=CC=C1)C(C(=O)N)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C(=O)N1C[C@@]2(N(CC1)C(N(C2=O)CC(F)(F)F)=O)CC1=NC=CC=C1)C(C(=O)N)(C)C AZFDEMIEFAUZLB-ZBLYBZFDSA-N 0.000 claims description 2
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000580 secretagogue Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XWZHSYWFWDKJHI-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNCCN1 XWZHSYWFWDKJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 KKXWTUYDLQVOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N N'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical group CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-M piperazine-2-carboxylate Chemical class [O-]C(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VKMGSWIFEHZQRS-NSHDSACASA-N (1R)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VKMGSWIFEHZQRS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-Methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZGQLWFDZVBER-UHFFFAOYSA-N 8a-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1,3-dione Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(=O)N2CCNCC21CC1=CC=CC=N1 UCZGQLWFDZVBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003635 Pituitary Gland Anatomy 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N but-1-en-3-yne Chemical group C=[C]C#C QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)C=CC2=C1 JZWXUCFEVWHNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, en la que R1, R2 y Pt son como se definen en la memoria descriptiva, que son intermediarios en la síntesis de ciertos compuestos secretagogos de la hormona del crecimiento;esta invención se refiere además a procedimientos para preparar secretagogos de la hormona de crecimiento;la invención se refiere además al compuesto de fórmula I, en la que R1 es H, R2 es 2,2,2-trifluorometilo y Pt es Boc.
Description
PROCEDIMIENTO E INTERMEDIARIOS PARA OBTENER SECRETAGOGOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
en la gue R1, R2 y Pt son como se definen más adelante, gue se puede usar para preparar ciertos secretagogos de la hormona del crecimiento de la fórmula II siguiente. Esta invención se refiere además a procedimientos para preparar dichos secretagogos de la hormona del crecimiento. Los compuestos de fórmula II, en los gue R1 y R2 son como se definen más adelante, son potentes secretagogos de la hormona del crecimiento. Estos compuestos y su preparación se han descrito en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos no. 60/050.764.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula Vil,
en la gue Pt es un grupo protector de amina. Un compuesto preferido de fórmula Vil es un compuesto en el gue Pt es Boc. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento A, para preparar un compuesto de fórmula III,
en la que Pt es un grupo protector de amina; R2 es hidrógeno, alquilo C?-C8, -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquil C?-C4)-A1 o A1; A1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo formado por cicloalquenilo Cs-C7, fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno;
A1, en cada aparición, está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3( CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6( oxo, alquilo CrC6) nitro, ciano, bencilo, -S(O)m(alquilo CrC6), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O) (X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-fenilo, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(0)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo C-t-Cß opcionalmente substituido; el alquilo CrC6 opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C C6)carbonilo, -S(O)m(alquilo CrC6), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C1-C10 o 1 a 3 grupos alcoxi C Cß; X12 es hidrógeno, alquilo C?-C6, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formando -(CH2)r-L1-(CH2)r; L1 es C(X2)(X2), O, S(O)m o N(X2);
X6, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C-i-Cß opcionalmente substituido, alquilo C2-C6 halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7 halogenado, estando, opcionalmente y de forma independiente, el alquilo CrC6 opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X6, mono- o di-substituidos con alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi CrC4> carboxilo, CONH2, -S(O)m-alquilo C-i-Cß, éster (alquil C1-C4) carboxilato o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo C-t-Cß, los dos grupos alquilo C Cß pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
rv en la que R >J3 es alquilo C1-C4 y Pt es como se ha definido antes, con un isocianato previamente formado o un equivalente carbonílico y R2NH2, siendo R2 como se ha definido antes, en un disolvente inerte para la reacción durante aproximadamente una hora a aproximadamente 72 horas a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento A, denominado procedimiento B, comprende el procedimiento en el que R2 es hidrógeno, alquilo CrC8, o -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor y siendo Pt tercbutiloxicarbonilo. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento B, denominado procedimiento c, comprende el procedimiento en el que dicho compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un equivalente carbonílico seleccionado de carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno y difosgeno. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento C, denominado procedimiento D, comprende el procedimiento en el que dicho equivalente carbonílico es carbonildiimidazol y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento D, denominado procedimiento E, comprende el procedimiento en el que R2 es metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Un procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento E es el procedimiento en el que R2 es metilo. Otro procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento E es el procedimiento en el que R2 es etilo.
Otro procedimiento especialmente preferido adicional dentro del procedimiento E es el procedimiento en el que R2 es 2,2,2-trifluoroetilo. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento F, para preparar un compuesto de fórmula I,
I en la que R1 es -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) (CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)S(0)2(CH2)t-A1 , -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t-A\ -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6) (CH2)t-A1 , -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O) (CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)-(CH2)rA1, -(CH2)qOC(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(O) (CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2-N(X6) (X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(O)rn(CH2)rA1, -alquilo C C10) -(CH2)q-A1, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-Y1-(alquilo C C6). -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 o -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(cicloalquilo C3-C7);
estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, -S(O)m-(alquilo C Ce), -CO2-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 ,2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es 0, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, - C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(0)N(X6)- u -OC(O)-; q es 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 , 2 ó 3; los citados grupos (CH2)q y (CH2)t de la definición de R1 están substituidos opcionalmente y de forma independiente por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, -S(O)m(alquilo C?-C6), -C02-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y
R2 es hidrógeno, alquilo C C8( -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquil C C4)-A1 o A1; estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6) (X6), -N(X6) (X6), -S(O)m-(alquilo C C6), -C(O)A1, -C(O) (X6), CF3) CN o 1 , 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente; A1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo formado por cicloalquenilo Cs-C , fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1, en cada aparición, está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3( OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6) (X6), -C(O) OX6, oxo, alquilo CrC6, nitro, ciano, bencilo, -S(O)m(alquilo Ci-Cß), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6) (X6), -N(X6)C(O) (X6), -S(O)2N(X6) (X6), -N(X6)S(O)2-fenilo, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido; el alquilo C Cß opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C-i-CßJcarbonilo, -S(0)m(alquilo C Cß), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C1-C10 o 1 a 3 grupos alcoxi CrC6; X12 es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formando -(CH2)rL1-(CH2)r; L1 es C(X2) (X2), O, S(0)m o N(X2); X6 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo C Cß opcionalmente substituido, alquilo C2-Cß halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C halogenado, estando opcionalmente y de forma independiente, el alquilo d-Cß opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X6, mono- o di-substituidos con alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, CONH2, -S(O)m-alquilo C C6, éster (alquil CrC4)carboxilato o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo CrC6, los dos grupos alquilo C?-C6 pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3;
X2, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo CrC6 opcionalmente substituido o cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, estando el alquilo C Cß opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X2 substituidos de forma independiente y opcional con -S(O)m-(alquilo CrC6), -C(O)OX3, 1 a 5 grupos halo o 1 a 3 grupos OX3; X3 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo
X7 es hidrógeno o alquilo C-?-C6 opcionalmente substituido con hidroxi; m en cada aparición es independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o S(O)2 en la forma de C(0)X6, C(O)X12, S(O)2X6 o S(O)2X12; y Pt es un grupo protector de amina; que comprende, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III,
en la que Pt y R2 son como se han definido antes, con un agente de alquilación de fórmula R1-Z, siendo R1 como se ha definido antes y Z un grupo saliente, en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte para la reacción. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento F, denominado procedimiento G, comprende el procedimiento en el que R1 es -(CH2)q-A1 o alquilo C1-C7; y R2 es hidrógeno, alquilo C-?-C8 o -(alquil Co-C3)-(cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1, 2 ó 3 átomos de flúor y siendo Pt terc-butiloxicarbonilo. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento G, denominado procedimiento H, comprende el procedimiento en el que Z en dicho agente de alquilación es p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o halógeno; dicha base es una bis(trimetilsilil)amida de un metal alcalino o un alcóxido alcalino; y dicho disolvente inerte para la reacción es N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, éter isopropílico o MTBE o una mezcla de los mismos. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento H, denominado procedimiento I, comprende el procedimiento en el que R1 es -CH2-A1, Z es Cl, Br o I, R2 es hidrógeno o alquilo CrC3 opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 grupos fluoro. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento I, denominado procedimiento J, comprende el procedimiento en el que A1 es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes, seleccionándose cada uno de dichos substituyentes independientemente del grupo formado por F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 y CF3; y R2 es metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Un procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento J es el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es metilo. Otro procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento J es el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es metilo. Otro procedimiento especialmente preferido adicional dentro del procedimiento J es el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es 2,2,2-trifluoroetilo. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento K, para preparar un compuesto de fórmula V,
R1 es -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(0)(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S(0)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)rA1, -(CH2)qOC(O)N(X6)-(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2-N(X6) (X6), (CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -alquilo C C10, -(CH2)q-A1, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-Y1-(alquilo C C6), -(CH2)q-Y1-(CH2)tA1 o -(CH2)q-Y1-(CH2),-(cicloalquilo C3-C7); estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, S(O)m-(alquilo C C6), -CO2-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 , 2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)0-, -OC(O)N(X6)- u -OC(O)-; q es 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 , 2 0 3; los citados grupos (CH2)q y (CH2)t de la definición de R1 están substituidos opcionalmente y de forma independiente por hidroxi, alcoxi, C1-C4, carboxilo, -CONH2, S(O)m-(alquilo C C6), -CO2-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y R2 es hidrógeno, alquilo CrC8, -(alquil Co-C3)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquil Cr C4)-A1 o A1; estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m- (alquilo C C6), -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN o 1 , 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente; A1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo formado por cicloalquenilo C5-C7, fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíciclo formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 en cada aparición está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)- N(X6)(X6), -C(O)OX6, oxo, alquilo CrC6, nitro, ciano, bencilo, -S(O)m(alquilo C Cß), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6). -S(O)2- N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-fenilo, -N(X6)S(0)2X6, -CONX11-X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(0)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6-S(0)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo, y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo C Cß opcionalmente substituido; el alquilo C-i-Cß opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C-i-Cß) carbonilo, -S(O)m(alquilo C Cß), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C1-C10 o 1 a 3 grupos alcoxi C-i-Cß; X12 es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formando -(CH2)rL1-(CH2) ; L1 es C(X2)(X2), O, S(O)m o N(X2); X6 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo C C6 opcionalmente substituido, alquilo C2-C8 halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7 halogenado, estando, opcionalmente y de forma independiente, el alquilo CrC6 opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X6 mono- o di- substituidos con alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, CONH2, -S(O)m-alquilo C-i-Cß, éster (alquil C1-C4) carboxilato o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo C-i-Cß, los dos grupos alquilo C Cd pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3; X2, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, estando el alquilo C C6 opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X2 substituidos de forma independiente y opcional con -S(O)m-(alquilo CrC6), -C(O)OX3, 1 a 5 grupos halo o 1 a 3 grupos OX3; X3 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6; X7 es hidrógeno o alquilo CrC6 opcionalmente substituido con hidroxi; m, en cada aparición, es independientemente 0, 1ó 2; con la condición de que X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o S(O)2 en la forma de C(O)X6, C(0)X12, S(0)2X6 o S(0)2X12; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, I en la que Pt es un grupo protector de amina y R1y R2 son como se han definido antes; con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento K, denominado procedimiento L, comprende el procedimiento en el que R1 es -(CH2)q-A1 o alquilo d-C7; y R2 es hidrógeno, alquilo CrC8 o -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor y en el que Pt es t-butiloxicarbonilo. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento L, denominado procedimiento M, comprende el procedimiento en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento M, denominado procedimiento N, comprende el procedimiento en el que R1 es -CH2-A1; y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3, opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 grupos fluoro.
Un procedimiento preferido dentro del procedimiento N, denominado procedimiento O, comprende el procedimiento en el que R1 es -CH2A1, siendo A1 fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes, estando cada uno de ellos seleccionado de forma independiente del grupo formado por F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 y CF ; y R2es metilo, etilo o 2,2,2,-trifluoroetilo. Un procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento O comprende el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo y en particular, cuando dicho bencilo está substituido con hasta dos fluoro; y R2 es metilo. Otro procedimiento todavía más especialmente preferido dentro de este procedimiento es el procedimiento en el que R1 es bencilo y R2 es metilo o cuando R1 es piridin-2-ilmetilo y R2 es metilo. Otro procedimiento especialmente preferido dentro del procedimiento O comprende el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es etilo. Todavía más preferido dentro de este procedimiento es el procedimiento en el que R1 es bencilo y R2 es etilo o cuando R1 es piridin-2-ilmetilo y R2es etilo. Otro procedimiento todavía más especialmente preferido dentro del procedimiento O comprende el procedimiento en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R es 2,2,2-trifluoroetilo. Todavía más especialmente preferido dentro de este procedimiento es el procedimiento en el que R1 es bencilo y R2 es trifluoroetilo o cuando R1 es piridin-2-ilmetilo y R2 es trifluoroetilo. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento P, para preparar un compuesto de fórmula XIII,
XII que comprende: (a) hacer el éster 1-terc-butílico éster de 3-(alquilo C1-C4) del ácido piperazina-1 ,3-dicarboxílico con un equivalente carbonílico y 2,2,2-trifluoroetilamina en presencia de un disolvente inerte para la reacción formando el compuesto de fórmula XIV,
XIV (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XIV con 2-picolil-Z1, siendo Z1 halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, en presencia de una base y un disolvente inerte para la reacción, formando el compuesto de fórmula XV,
XV
(c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XV con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento P, denominado procedimiento Q, comprende el procedimiento en el que en la etapa (a) dicho equivalente carbonílico es N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o trifosgeno y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno; en la etapa (b), dicho agente de alquilación es cloruro de 2-picolilo, dicha base es bis(trimetilsilil) amida potásica, bis(trímetilsilil) amida sódica, amida sódica, amida potásica, alcóxido C1-C4 sódico o alcóxido C1-C4 potásico y dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida; y en la etapa (c), dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno.
Un procedimiento preferido dentro del procedimiento Q es el
procedimiento en el que, en la etapa (a), dicho equivalente carbonílico es
N,N'-carbonildiimidazol; y en la etapa (b), dicha base es bis(trimetilsilil) amida
potásica.
Esta invención se refiere además a un procedimiento,
denominado procedimiento R, para preparar un compuesto de fórmula VI,
VI que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
rv
en la que Pt es un grupo protector de amina y R3 es alquilo C1-C4,
con un equivalente carbonílico y CF3CH2NH2 en un disolvente inerte para la
reacción, formado un compuesto de fórmula Vil, VII en la que Pt es como se ha definido antes; (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula Vil con 2-picolil-Z1, siendo Z1 halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, en presencia de una base y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas, formando un compuesto de fórmula VIII,
en la que Pt es como se ha definido antes; (c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VIII con un ácido adecuado en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 25°C, durante aproximadamente una hora a aproximadamente diez horas, formando un compuesto de fórmula IX,
(d) resolver dicho compuesto de fórmula IX con ácido D-tartárico en un disolvente inerte para la reacción, formando la sal D-tartrato de un compuesto de fórmula X,
D-tartrato
(e) hacer reaccionar dicha sal D-tartrato de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI XI
n la que Boc es terc-butiloxicarbonilo, un reactivo de copulación de péptidos y una base en un disolvente inerte para la reacción, formando un compuesto de fórmula XII,
XII
(f) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XII en condiciones convencionales de retirada del grupo t-butiloxicarbonilo formando un compuesto de fórmula VI,
en la etapa (b), dicha base es bis (trimetilsilil) amida potásica, bis (trimetilsilil) amida sódica y dicho disolvente inerte para la reacción es N, N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos; en la etapa (c), dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno; en la etapa (d), dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de acetona y agua; en la etapa (e), dicho reactivo de copulación de péptidos es anhídrido cíclico del ácido 1-propanosulfónico, dicha base es trietilamina y dicho disolvente inerte para la reacción es acetato de etilo; y en la etapa (f), dichas condiciones convencionales de retirada de grupos t-butiloxicarbonilo comprenden el uso de ácido clorhídrico en metanol. Esta invención se refiere particularmente a un procedimiento del procedimiento T en el que se prepara 2-amino-N-{1 (R)-benciloximetil-2-[1 ,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-hexahidro-imidazo [1 ,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil} -2-metil-propionamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La preparación de los intermediarios de fórmula I de esta invención se puede llevar a cabo fácilmente como se describe a continuación. Los procedimientos de esta invención, por ejemplo, para preparar los compuestos de fórmulas I, II y VI se representan a continuación con detalle.
En las fórmulas estructurales descritas a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, los términos siguientes tienen los significados indicados, a no ser que se indique de otro modo: Los grupos alquilo se pretende que incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada en configuración lineal o ramificada que pueden contener opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares. Cuando en la definición aparece la definición alquilo C0, significa un enlace covalente sencillo. Los grupos alcoxi especificados antes se pretende que incluyan aquellos grupos alcoxi de la longitud designada en configuración lineal o ramificada, que pueden contener opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alcoxi, son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexeniloxi y similares. El término "halógeno" se pretende que incluya los átomos de halógeno flúor (F), cloro (C1), bromo (Br) y yodo (I). El término "alquilo halogenado" se pretende que incluya un grupo alquilo como el definido antes, substituido con uno o más átomos de halógeno como los definidos antes.
El término "cicloalquilo halogenado" se pretende que incluya un grupo cicloalquilo substituido con uno o más átomos de halógeno como los definidos antes. El término "arilo" se pretende que incluya fenilo, naftilo, anillos aromáticos de 5 eslabones con uno a cuatro heteroátomos, anillos aromáticos de 6 eslabones con uno a cuatro heteroátomos y anillos bicíclicos condensados de 5 ó 6 eslabones con uno a cuatro heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de tales anillos aromáticos heterocíclicos son piridina, tiofeno, furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formil indol, bencimidazol, tiazol, pirimidina y tiadiazol. El término "equivalente carbonílico" se refiere a un compuesto que contiene dos grupos salientes unidos directamente a un resto carbonilo. Cuando se hace reaccionar un equivalente carbonílico con dos nucleófilos, dichos nucleófilos desplazan ambos grupos salientes, dando lugar a la inserción de un grupo carbonilo entre los dos nucleófilos. Los equivalentes carbonílicos preferidos incluyen carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno y trifosgeno. Un equivalente carbonílico preferido es carbonildiimidazol. La expresión "isocianato previamente formado" se refiere a un isocianato que se usa como reactivos, al contrario que un isocianato que se forme in situ . Un ejemplo de un isocianato previamente formado es isocianato de metilo. En la presente memoria descriptiva, se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
Boc t-Butiloxicarbonilo CBZ Benciloxicarbonilo CDI N,N' carbonildiimidazol DCC Diciclohexilcarbodiimida DMF N, N-dimetilformamida EEDQ 2-Etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina EDC Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- EtOAc etilcarbodiimida FMOC Acetato de etilo Hex 9-Fluorenilmetoxicarbonilo HPLC Hexano Hz Cromatografía Líquida de Alta Presión KHMDS Hertz MHz Bis (trimetils?lil)amida potásica MS Megahertz MTBE Espectro de Masas RMN Éter terc-butil metílico PPAA Resonancia Magnética Nuclear THF Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico TotrahiHmfi irann
Ciertos términos de los definidos antes pueden presentarse más de una vez en algunas de las fórmulas estructurales representadas en la presente. En cada aparición, tales términos quedarán definidos independientemente unos de otros.
Síntesis general: El procedimiento de la presente invención se realiza fácilmente
como se describe a continuación.
Conforme al esquema 1 , los compuestos de fórmula III en los que Pt es un grupo protector de amina y R2 es como se define antes se pueden preparar a partir de esteres piperazina-2-carboxilato de fórmula 1-1 , en los que R3 es alquilo C1-C4. Por ejemplo se protege el piperazina-2-carboxilato de etilo bajo condiciones convencionales bien conocidas por un técnico en la materia con un grupo protector de amina adecuado proporcionando el compuesto de fórmula IV en el que R3 es etilo, que se hace reaccionar con un isocianato previamente formado o una amina de fórmula R2-NH2 y un equivalente carbonílico como carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno
0 trifosgeno proporcionando el compuesto de fórmula III. Se puede utilizar cualquier grupo protector de amina conocido por los expertos en la materia de la química de péptidos conforme al esquema
1 para proteger la posición 4 del anillo de piperazina. Entre los grupos protectores, se usa preferiblemente Boc por su estabilidad a las condiciones de reacción posteriores. Por ejemplo, la protección del grupo 4-amino del piperazina-2-carboxilato de etilo con Boc se puede llevar a cabo conforme a procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, se hace reaccionar piperazina-2-carboxilato de etilo con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base como trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, hidróxido potásico o hidróxico sódico. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas. Con preferencia, la protección de la amina se lleva a cabo 0°C en cloruro de metileno. El compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con una amina de fórmula R2-NH2 y un equivalente carbonílico en presencia de una amina terciaria adecuada en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 90°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 72 horas. Un disolvente inerte para la reacción adecuado es cloruro de metileno. Los equivalentes carbonílicos adecuados incluyen carbonildiimidazol, fosgeno, disfosgeno y trifosgeno. Se prefiere en particular el carbonildiimidazol. Las aminas terciarias adecuadas incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. Se prefiere en particular trietilamina. El compuesto de fórmula IV se puede hacer reaccionar también con un isocianato, como isocianato de metilo en un disolvente inerte para la reacción de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C. Un disolvente adecuado es acetona a reflujo.
ESQUEMA 2
Conforme al esquema 2, los compuestos intermediarios de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula III. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula III con un agente de alquilación de fórmula R1-Z, siendo R1 como se define antes y Z un grupo saliente adecuado en presencia de una base adecuada, proporcionando el compuesto de fórmula I. Los grupos salientes adecuados incluyen metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y halógeno. En una ruta especialmente preferida, R1-Z es cloruro de 2-picolilo. Las bases adecuadas incluyen amidas alcalinas y alcóxidos C1-C4 alcalinos como etóxido sódico, metóxido sódico, t-butóxido potásico, bis(trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio o bis (trimetilsilil) amida de potasio. La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno y disolventes similares. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas. Cuando el agente de alquilación contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, como el cloruro de 2-picolilo, se prefiere el uso de la forma de base libre del agente de alquilación. Después de completarse la alquilación, el grupo protector de amina (Pt) del compuesto de fórmula I se retira por procedimientos de desprotección bien conocidos por los expertos en la materia. Cuando Pt es CBZ, por ejemplo, el grupo CBZ se retira por hidrogenación sobre un catalizador. Se puede añadir un ácido como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético a la mezcla de hidrogenación para asegurar la finalización de la reacción. Se prefiere el uso de un catalizador de paladio en la retirada de los grupos CBZ. Como alternativa, cuando Pt es BOC, que es el grupo protector preferido, el experto puede tratar el compuesto de fórmula I con un ácido para llevar a cabo la desprotección. Los ácidos preferidos para tales desprotecciones incluyen el ácido trifluoroacético, el ácido metanosulfónico y el ácido clorhídrico diluido. Se prefiere particularmente desproteger la presente amina protegida con Boc tratando el compuesto de fórmula III con ácido metanosulfónico en un disolvente polar como metanol, etanol y diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula V preparados de este modo se obtienen en forma racémica. La resolución óptica de los compuestos de fórmula V se puede llevar a cabo para proporcionar los compuestos de fórmula X según los procedimientos representados en el esquema 3.
ESQUEMA 3
(X) Conforme al esquema 3, se resuelve un compuesto de fórmula V en su enantiómero ópticamente activo separado de fórmula X tratando un compuesto de fórmula V con ácido D- tartárico en un sistema disolvente mixto adecuado que comprende un disolvente orgánico polar y agua (por ejemplo una cetona/agua como acetona/agua o un alcohol/agua como metanol/agua).
Los diastereoisómeros resultantes se separan por procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia.
ESQUEMA 4
Conforme al esquema 4, se condensa un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XIV proporcionando un compuesto de fórmula XV. Esta condensación se lleva a cabo en presencia de un reactivo de copulación de péptidos adecuados como EEDQ, EDC, DCC o PPAA y una base como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura de aproximadamente -55°C a aproximadamente 0°C y durante aproximadamente media hora a aproximadamente ocho horas. Los disolventes inertes para la reacción preferidos incluyen acetato de etilo, tetrahidrofurano y cloruro de metileno. Se prefiere especialmente el acetato de etilo. El reactivo de copulación de péptidos particularmente preferido es PPAA. Una base particularmente preferida es trietilamina. De forma típica, el grupo protector (P) sobre el compuesto de fórmula XIV es Boc, que se retira como se ha expuesto antes o conforme a otros procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia, tal como los procedimientos descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds. (John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 ). Los compuestos de fórmula X se pueden usar en forma de base libre en esta condensación. La forma de base libre del compuesto de fórmula X se puede formar tratando un compuesto de fórmula X con hidróxido amónico o bicarbonato sódico acuoso.
ESQUEMA 5
-1 5-2 5-3
Como se ilustra en el esquema 5, se puede preparar un éster intermedio de fórmula 5-2 tratando un aminoácido de fórmula 5-1 en el que Pt es un grupo protector adecuado, con una base como carbonato potásico o hidruro sódico, seguido por mesilato de bencilo, tosilato de bencilo o un haluro de bencilo, como bromuro de bencilo, en un disolvente adecuado como DMF o THF. La desprotección de la amina transforma 5-2 en 5-3.
ESQUEMA 6
Como se ilustra en el esguema 6, los intermediarios de fórmula 6-2 se preparan tratando un ácido de fórmula 6-1 con hidroxisuccinimida en presencia de un agente de copulación como EDC en un disolvente inerte como cloruro de metileno. El tratamiento de 6-2 con un aminoácido de fórmula 5-3 a aproximadamente temperatura ambiente en un disolvente como DMF en presencia de una base como diisopropiletimanina o trietilamina produce los compuestos de fórmula XI . Los piperazina-2-carboxilatos de alquilo C1-C4 se pueden sintetizar conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica como el procedimiento expuesto en Synthesis, 1992, 1065-1066. Por ejemplo, se puede preparar piperazina-2-carboxilato de etilo copulando 2, 3-dibromopropionato de etilo y N, N'-dibenciletilendiamina conforme a procedimientos de alquilación conocidos. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de una base como trietilamina en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente bajo nitrógeno. Un disolvente especialmente preferido para esta reacción es tolueno. Los grupos N-bencilo se pueden retirar por hidrogenación proporcionando los piperazina-2-carboxilatos de alquilo. Como alternativa, los piperazina-2-carboxilatos de alquilo C1.-C4 se pueden preparar por esterificación de ácido Piperazina-2-carboxílico con etanol en presencia de un catalizador ácido adecuado como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno o ácido p-toluenosulfónico conduciendo a la formación de piperazina-2-carboxilato de etilo (por ejemplo, M. D. Armstrong y otros, J. Am. Chem. Soc, 77,3049-6051 ; (1955)). Los compuestos de fórmula II preparados por los procedimientos de la presente invención tienen todos al menos dos centros asimétricos, como se aprecia por los enlaces en forma de cuña de la fórmula estructural. Pueden existir centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diferentes substituyentes sobre la molécula. Cada uno de los centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que tales isómeros ópticos, una vez separados, en forma pura de isómeros ópticos parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas de sus diastereoisómeros se incluyan en los compuestos representados por la fórmula II. Los compuestos de fórmula II y VI preparados por los procedimientos de esta invención se aislan por lo general en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de tales ácidos son los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y ácidos similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función acida como carboxi se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que se puede seleccionar el contraión de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como de bases orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula II y poniendo en contacto el mismo con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. El tratamiento y aislamiento de la sal resultante es bien conocido por los expertos en la materia. Como se describe en la solicitud de documento internacional número PCT/IB98/00873, de cesión común, los secretagogos de la hormona del crecimiento de fórmula II preparados por los procedimientos de esta invención son de utilidad in vitro como herramientas únicas para el conocimiento de cómo la secreción de la hormona del crecimiento es regulada a nivel de la hipófisis. Como tales, los compuestos de fórmula II son útiles para todas las utilidades descritas en el citado documento y se pueden administrar tal y como en él se describe. Además, las dosificaciones de los compuestos de fórmula II se pueden determinar tal y como en él se describe. Muchos derivados de aminoácidos protegidos están disponibles de forma comercial, en los que los grupos protectores son, por ejemplo, grupos Boc, CBZ, FMOC, bencilo o etoxicarbonilo. Otros derivados de aminoácidos protegidos se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía bien conocidos por los expertos en la materia. Algunas de las piperazinas y piperidinas substituidas están disponibles comercialmente y muchas otras piperazinas y piperidinas substituidas en posición 4 se conocen de la bibliografía. Se pueden preparar diversas piperidinas y piperazinas substituidas con heterociclos siguiendo procedimientos de la bibliografía usando intermediarios heterocíclícos derivatizados. Como alternativa, los anillos heterocíclicos de tales compuestos se pueden derivatizar por medios convencionales, como la copulación con DCI, hidrogenación de heterociclos aromáticos y procedimientos similares, como es bien conocidos por los expertos en la materia. Muchos de las reacciones de la presente invención requieren compuestos que contienen grupos protectores de amina (Pt), que pueden ser cualquiera de los grupos protectores adecuados conocidos por los expertos en la materia. Los grupos benciloxicarbonilo se pueden retirar por una serie de procedimientos que incluyen hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico como metanol. Los catalizadores preferidos son hidróxido de paladio sobre carbón o paladio sobre carbón. Se pueden emplear presiones del hidrógeno de 6.896 kPa a 6896 kPa; siendo preferidas las presiones de 68.96 a 482.7 kPa. Como alternativa, el grupo benciloxicarbonilo se pueden retirar por hidrogenación por transferencia. La retirada de los grupos protectores Boc se pueden llevar a cabo usando un ácido fuerte como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido clorhídrico con o sin la presencia de un disolvente complementario como diclorometano o metanol, a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 35°C. Los grupos bencilo sobre las aminas se pueden retirar por una serie de procedimientos que incluyen la hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente prótico como metanol. Se pueden emplear presiones del hidrógeno de 6.896 kPa a 6896 kPa; siendo preferidas las presiones de 68.96 a 482.7 kPa. La adición y retirada de estos y otros grupos protectores se describen con detalle por T. Greene en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.
Procedimiento general A (Retirada de un grupo protector Boc de una amina protegida con Boc usando HCl concentrado): Se disuelve la amina protegida con Boc en un volumen mínimo de etanol y la solución resultante se enfría hasta aproximadamente 0°C y se añade HCl concentrado (de forma típica de aproximadamente 1 a 4 ml por mmol de amina protegida con Boc) y la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente una hora a aproximadamente 2.5 horas (o el tiempo necesario para la total desaparición del material de partida a un producto más polar, como se determina por cromatografía en capa fina). La solución o suspensión resultante se concentra y el residuo se evapora conjuntamente varías veces con etanol añadido, proporcionando el clorhidrato de la amina que se usa sin purificación adicional o purificado, según se especifique.
EJEMPL0 1 Etapa 1: 1.4-Dibencilpiperazina-2 -carboxilato de etilo
Se añadió N.N'-dibenciletilen diamina (132 g, 0.549 mol), seguido por trietilamina (110.8 g, 1.098 mol) bajo N2 a 40°C (se formó inmediatamente un precipitado blanco denso haciendo así necesaria una buena agitación) a una solución agitada de 2,3-dibromopropionato de etilo (142.7 g, 0.549 mol) en tolueno seco (2000 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche, se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó entonces con H2O, se secó MgSÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se recogió en la siguiente etapa sin purificación adicional (el GC-MS muestra un pico a 6.79) o se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/Hexano 1 :4). Peso del producto bruto: 169.6 g (91 %). Se retiraron todas las impurezas presentes en el producto tras granular en la siguiente etapa.
Etapa 2: Piperazina-2-carboxilato de etilo Procedimiento A Se disolvió 1 ,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de etilo
(preparado como se describe en la etapa 1 , 33.8 g, 0.1 mol) en etanol (500 ml) y se sometió a hidrogenación sobre Pd al 10% - C (10 g) a temperatura ambiente y una presión de 3344.8 kPa en presencia de 10 equivalentes de ácido acético (60 g) durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® para separar el catalizador. El catalizador se lavó con etanol. El filtrado /lavados se combinaron y se concentraron para dar un jarabe amarillo. Al jarabe amarillo se añadieron 50 ml de EtOAc y 50 ml de hexanos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el sólido blanco resultante se recogió por filtración proporcionando 24 g (88%) del compuesto del epígrafe.
Procedimiento B Se añadió Pd al 10%/C (6.0 g) y formiato amónico anhidro (10.25 g, 162.5 mmol) a una solución agitada de 1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de etilo (preparado como se describe en la etapa 1 , 6.929 g, 20.5 mmol) en metanol seco (120 ml) bajo N2. La mezcla resultante se llevó a reflujo bajo N2 durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® para separar el catalizador. El catalizador se lavó con metanol. El filtrado se concentró proporcionando un jarabe amarillo. Al jarabe amarillo se añadieron 3 ml de AcOH en 20 ml de EtOAc/20 ml de hexanos. El sólido blanco que precipitó tras la agitación se recogió por filtración, proporcionando 4.85 g (86%) del compuesto del epígrafe.
Etapa 3: Ester 3-etílico. éster 1 -terc-butíl ico del ácido piperazina-1.3-dicarboxílico Se añadió lentamente una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (40.72 g, 0.186 mol) en CH2CI2 (250 ml) a una mezcla de piperazina-2-carboxilato de etilo (preparado conforme al procedimiento descrito en la etapa 2, 48.69 g, 0.178 mol) y trietilamina (89.74 g, 0.889 mol) en CH2CI2 (600 ml) a 0°C con una buena agitación. La mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró proporcionando 43.22 g de producto bruto (94%). El producto se recogió en le siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Ester ter-butílico del ácido 1.3-dioxo-2-.2.2.2-tr¡fluoro-eti -hexahidro-imidazolf1.5-alpirazina-7-carboxílico Se añadió trietilamina (47.60 g, 0.47 mol) a una suspensión de N.N'-carbonildiimidazol (65.38 g, 0.403 mol) y 2,2,2-trifluoroetilamina HCl (63.75 g, 0.47 mol) en CH2CI2 (800 ml). La mezcla se agitó durante todo el fin de semana. Se añadió a la solución éster 3-etílico éster 1 -terc-butílico del ácido piperzina-1, 3-dicarboxílico (preparado como se describe en la etapa 3, 43.22 g, 0.168 mol) en CH2CI2 (350 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 350 ml). El producto se purificó por granulación en hexano proporcionando 57.80 g (100%) del compuesto del epígrafe.
Etapa 5: Ester terc-butílico del ácido 1. 3-dioxo-8a-piridin -2-ilmetil-2-.2. 2. 2-trifluoro-etil)-hexahidroimidazof 1. 5-alpirazina-7-carboxílico En utensilios de vidrio secados a la llama se disolvió éster terc-butílico del ácido 1 , 3-dioxo-2-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-hexahidroimidazo[1 , 5-a]pirazina-7-carboxílico (preparado como se describe en la etapa 4, 10.11 g, 30 mmol) en 150 ml de DMF/30 ml de THF y se enfrió hasta -78°C. Se añadió, gota a gota bis(trimetilsilil) amida de potasio (KHMDS, solución 0.5 M, 90 ml, 45 mmol) gota a gota y se dejó agitar durante 1 hora a -78°C. En utensilios de vidrio separados, se hizo reaccionar cloruro de 2-picolilo.HCI (14.76 g, 90 mmol) con NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 ml), se secó con MgSO , se evaporó y se añadieron 50 ml de THF seco con algunos tamices moleculares. La solución resultante de la base libre de cloruro de 2-picolilo se añadió a la mezcla de reacción a -78°C mediante una jeringa y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. El tolueno y el THF se evaporaron y la solución de DMF resultante se repartió con 150 ml de H2O/150 ml de IPE. Se añadieron 1 , 4-diazabiciclo[2, 2, 2]octano (7.3 g, 65 mmol) y K2CO3 (12 g, 90 mmol) a la solución y la solución se agitó durante una hora para eliminar el cloruro de 2-picolilo en exceso. Los disolventes orgánicos se separaron y se eliminaron por evaporación proporcionando 11.45 g (89%) del compuesto del epígrafe prácticamente puro.
Etapa 6: 8a-Piridin-2-ilmetil-2-(2,2.2.-tr¡fluoro-etil)-tetrahidro-¡midazop .5-alpirazina-1 ,3-diona Se añadió MeSOsH (2.14 g, 22 mmol) a una solución del éster terc-butílico del ácido 1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazina-7-carboxílico (preparado como se describe en la etapa 5, 1.89 g, 4.4. mmol) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió trietilamina (2.45 g, 24.2 mmol) a la solución. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró proporcionando 1.4 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (97%). El sólido solidificó de la granulación en hexano o después de enfriar.
Etapa 7: 8a (S)-piridin-2-ilmetil-2-(2.2.2-trifluoro-etilMetrahidro-imidazof1. 5-alpirazina-1 ,3-diona Se añadió ácido D-tartárico (48.46 g, 0.325 mol) a una solución de 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1 , 5-a]pirazina-1 , 3-diona (preparada conforme al procedimiento descrito en la etapa 6, 106 g, 0.325 mol) en acetona (2120 ml) y agua (212 ml). Se formó un precipitado blanco y éste se granuló durante 3 horas. Los sólidos se recogieron por filtración con succión y se lavaron con acetona. Los sólidos humedecidos en el disolvente se colocaron en acetona (1000 ml) y se agitaron a 56°C durante toda la noche. Los sólidos se recogieron por filtración con succión a la mañana siguiente y se secaron dando 56 g del compuesto quiral del epígrafe en forma de la sal D-tartrato (73% de rendimiento del teórico). La HPLC quiral mostró una pureza óptica de 98:2. La sal tartrato se convirtió en la base libre agitando con NaHC?3 en EtOAC y el rendimiento fue del 96%.
Etapa 8: Ester terc-butílico del ácido (1-d (R)-benciloximetil-2-(1. 3-dioxo-8a (SVpiridn-2-ilmetil-2-(2.2.2-tr¡fluoro-et¡l)-hexahidro-imidazoí1.5-alpirazin-7-¡p-2-oxo-etilcarbamoil,-1-metil-etil-carbámico A una solución del compuesto del epígrafe de la etapa 7 (10.0 g, 30.5 mmol) y el compuesto di epígrafe de la preparación dos (13.9, 36.6 mmol) en acetato de etilo a 0°C se añadió trietilamina (17 ml, 122 mmol), seguida por la adición de una solución al 50% de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetao de etilo (18.1 ml. 30.5 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de aproximadamente 15 horas, la reacción se extrajo en bicarbonato sódico acuoso saturado con acetato de etilo, los orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0% a 1% a 5% de metanol en cloroformo como eluyente, proporcionando el compuesto del epígrafe (19.5 g, 92%) como una espuma incolora.
Etapa 9: Clorhidrato de 2-amino-N-(1 (R)-benciloximetil-2-(1. 3-dioxo-8a (SY piridin-2-ilmetil-2-(2.2.2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazoí1.5-alp¡razin-7-il)-2-oxo-et¡p-2-metil-propionamida Se desprotegió el compuesto del epígrafe de la etapa 8 (17.5 g,
.3 mmol) conforme al procedimiento descrito en el Procedimiento General A, proporcionando un sólido incoloro. El producto se trituró con éter dietílico proporcionando el compuesto del epígrafe (13.6 g, 90%): +APcl MS (M+H)+591.
PREPARACIÓN UNO Ester 2. 5-dioxo-pirrolid¡n-1 -ílico del ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-2-metil- propiónico
Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno una solución agitada de N-hidroxisuccinimida (112 g, 0.973 mol), N-t-butoxicarbonil-a-metilalanina (197 g, 0.969 mol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (186 g, 0.970 mol) en diclorometano anhidro (1.4 I). La mezcla de reacción se lavó tres veces con solución de bicarbonato sódico saturada y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe de la preparación uno como un sólido blanco (256 g, 88%). PBMS (M+18)+ 318; RMN de 1H = 250 MHz (CDCI3) d: 4.91 (NH, s ancho, 1H), 2.84 (-CO(CH2)2CO-, s, 4H), 1.67 (Me, s, 6H), 1.48 (BOC, s, 9H).
PREPARACIÓN DOS Acido 3-benciloxi-2-.2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propion¡lam¡no.- propiónico
Se añadió lentamente trietilamina (223 ml, 1.60 mol) a temperatura ambiente a una solución de D-O-bencilserina (106 g, 0.532 mol) y el compuesto del epígrafe de la preparación uno (160 g, 0.532 mol) en agua/dioxano (250/1000 ml). La reacción se calentó hasta aproximadamente 50°C y se agitó durante aproximadamente 15 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Seguidamente, el disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo y la mezcla agitada se acidificó con solución de HCl acuoso al 10% hasta pH 2-3. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe de la preparación dos (200 g, 99%). -APcl MS (M-1 V379; RMN de 1H = 300 MHz (metanol-d4) d: 7.69 (NH_ d, 1H), 7.32 (pH, m, 5H), 4.60 (CHCO2H, m, 1H), 4.51 (CH2OBz, m, 2H), 1.41 (Me, s, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
Claims (40)
1.- Un compuesto de fórmula Vil,
Vil s un grupo protector de amina. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Pt es Boc. 3.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III, en la que Pt es un grupo protector de amina; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, -(alquil C0-C3) - (cicloalquilo C3-C8), -(alquil CrC4)-A1 o A1; A1, en cada aparición, se selecciona independiente del grupo formado por cicloalquenilo C5-C7, fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1, en cada aparición, está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6) (X6), -C(O)OX6, oxo, alquilo C-i-Cß, nitro, ciano, bencilo, -S(0)m(alquilo CrC6), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6) (X6), -N(X6)C(O) (X6), -S(O) 2N(X6) (X6), -N (X6)S(O)2-fenilo, N (X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S (O)2X12, -NX6CONX11X12, NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo d-Cß opcionalmente substituido; el alquilo C-I-CT opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C?-C6) carbonilo, -S(0)m(alquilo C-i-Cß), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C-I-C-IO o 1 a 3 grupos alcoxi C-i-Cß; X12 es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formando -(CH2)r-L1-(CH2)r; L1 es C(X2) (X2), O, S(0)m o N(X2); X6, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C-pCß opcionalmente substituido, alquilo C2-C6 halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7 halogenado, estando, opcionalmente y de forma independiente, el alquilo CrC6 opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C opcionalmente substituido de la definición de X6, mono- o di-substituidos con alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, CONH2> -S(0)m-alquilo C Cß, éster (alquil C1-C4) carboxilato o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo C-i-Cß, los dos grupos alquilo CrC6 pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, rv en la que R3 es alquilo C1-C4 y Pt es como se ha definido antes, con un isocianato previamente formado o un equivalente carbonílico y R2NH2, siendo
R2 como se ha definido antes, en un disolvente inerte para la reacción durante aproximadamente una hora a aproximadamente 72 horas a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C.
4.- Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que R2 es hidrógeno, alquilo C?-C8 o -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cilcoalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor y siendo Pt terc-butiloxicarbonilo.
5.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un equivalente carbonílico seleccionado de carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno y difosgeno.
6.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho equivalente carbonílico es carbonildiimidazol y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno.
7.- Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que R2 es metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
8.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que R2 es metilo.
9.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que R2 es etilo.
10.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el R2 es 2,2,2-trifuoroetilo.
11.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, en la que R1 es -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6) S(O)2(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,-(CH2)qC(0)0X6, -(CH2)qC(0)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)q0C(0)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)-(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O) (CH2)rA1, -(CH2)qN(x6)C(O)OX6, (CH2)qN(x6)S(O)2 N(X6) (X6), -(CH2)qN(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)rA1, -alquilo d-C-io, -(CH2)q-A1, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-Y1-(alquilo C C6), -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(cicloalquilo C3-C7); estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por alquilo C C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, -S(0)m-(alquilo CrC6), -C02-(éster de alquilo C1-C4), 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 , 2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(0)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- u -OC(O)-; q es 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 , 2 ó 3; los citados grupos (CH2)q y (CH2)t de la definición de R1 están substituidos opcionalmente y de forma independiente por hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, -S(O)m (alquilo CrC6), -CO2-(éster de alquilo C1-C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y R2 es hidrógeno, alquilo CrC8, -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquil C C4)-A1 o A1; estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por hidroxi, -C(0)OX6, -C(O)N(X6)X6), -N(X6)(X6), -S(0)m-(alqu¡lo C C6), -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN o 1 , 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente; A1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo formado por cicloalquenilo C5-C7, fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1, en cada aparición, está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6) (X6), -C(O)OX6, oxo, alquilo C C6, nitro, ciano, bencilo, -S(O)m(alquilo CI-CT), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6) (X6), -N(X6) C (O) (X6), -S(0)2N (X6) (X6), -N(X6) S (O)2-fenilo, -N(X6) S (O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, NX6S(0)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo CrC6 opcionalmente substituido; el alquilo d-Cß opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C C6)carbonilo, -S(O)m(alquilo C Cd), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C C?0 o 1 a 3 grupos alcoxi C Cß; X12 es hidrógeno, alquilo C C6, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formando -(CH2)rL1-(CH2)r-; L1 es C(X2) (X2), O, S(0)m o N(X2); X6 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo C-pCß opcionalmente substituido, alquilo C2-Cß halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7 halogenado, estando, opcionalmente y de forma independiente, el alquilo CrC6 opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X6, mono- o di-substituidos con alquilo CrC4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, CONH2> -S(O)m-alquilo C-i-Cß, éster (alquil C-1-C4) carboxilato o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo CrC6, los dos grupos alquilo C-i-Cß pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3; X2, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C-I-CT opcionalmente substituido o cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, estando el alquilo C-I-CT opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X2 substituidos de forma independiente y opcional con -S(O)m-(alquilo Ci-Cd), -C(O)OX3, 1 a 5 grupos halo o 1 a 3 grupos OX3; X3 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6; X7 es hidrógeno o alquilo C?-C6 opcionalmente substituido con hidroxi; m en cada aparición es independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o S(O)2 en la forma de C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 o S(O)2X12; y Pt es un grupo protector de amina; que comprende, hacer reaccionar un compuesto de fórmula III en la que Pt y R2 son como se han definido antes, con un agente de alquilación de fórmula R1-Z, siendo R1 como se ha definido antes y Z un grupo saliente, en presencia de una base adecuada y un disolvente inerte para la reacción .
12.- Un procedimiento según la reivindicación 11 , en el que R1 es -(CH2)q-A1 o alquilo C C7; y R2 es hidrógeno, alquilo C C8 o -(alquil C0-C3) -(cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor y siendo Pt terc-butiloxicarbonilo.
13.- Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que Z, en dicho agente de alquilación, es p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o halógeno; dicha base es bis(trimetilsilil)amida de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino; y dicho disolvente inerte para la reacción es N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, éter isopropílico, MTBE o una mezcla de los mismos.
14.- Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que R1 es. -CH2-A1, Z es Cl, Br o I, R2 es hidrógeno o alquilo C C3 opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 grupos fluoro.
15.- Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que A1 es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente substituidos por uno a tres substituyentes, seleccionándose cada uno de los substituyentes independientemente del grupo formado por F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 y CF3; y R2 es metilo, etilo o 2, 2, 2-trifluoroetilo.
16.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es metilo.
17.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es metilo.
18.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es 2, 2, 2-trifluoroetilo.
19.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula V, V en la que R1 es -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) (CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S(O)2 (CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O) N (X6) (X6), -(CH2)qC(0)N(X6) (CH2)t-A1, -(CH2)qC(0) OX6, -(CH2)qC(0) O (CH2)t-A1, -(CH2)q0X6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O) (CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)-(CH2)rA1, -(CH2)qOC(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O) X6, -(CH2)qC(O) (CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2- N(X6) (X6), -(CH2)q S(O)mX6, -(CH2)q S(0)m (CH2)t-A1, -alquilo C C10, -(CH2)q-A1, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C7), -(CH2)q-Y1- (alquilo C C6), -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 o -(CH2)q-Y1- (CH2)r (cicloalquilo C3-C7); estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxilo, -CONH2, -S(0)m-(alquilo CrC6), -CO2-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 , 2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(0)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(O)N(X6)- u OC(O)-; q es 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 , 2 ó 3; los citados grupos (CH2)q y (CH2)t de la definición de R1 están substituidos opcionalmente y de forma independiente por hidroxi, alcoxi C C4, carboxilo, -CONH2, -S(O)m(alquilo C C6), -CO2-(éster de alquilo C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4; y R2 es hidrógeno, alquilo CrC8, -(alquil C0-C3)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquil CrC )-A1 o A1; estando los grupos alquilo y cicloalquilo de la definición de R1 opcionalmente substituidos por hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6) (X6), -N(X6) (X6), -S(O)m-(alquilo C C6), -C(O)A1, -C(O) (X6), CF3, CN o 1 , 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente; A1, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo formado por cicloalquenilo C5-C7, fenilo, un anillo de 4 a 8 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que opcionalmente tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico formado por un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 en cada aparición está opcionalmente substituido de forma independiente, sobre uno u opcionalmente sobre ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres substituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)- N (X6) (X6), - C(O)OX6, oxo, alquilo C-i-Cß, nitro, cíano, bencilo, -S(O)m(alquilo C-i-Ce), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2-N(X6)(X6), -N(X6) S(O)2-fenilo, -N(X6)S(0)2X, -CONX11-X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(0)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6-S(O)2NX11X12,-NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente substituido con metilenodioxi, entonces, éste solo puede estar substituido con un metilenodioxi; siendo X11 hidrógeno o alquilo CrC6 opcionalmente substituido; el alquilo C-i-Cß opcionalmente substituido definido por X11 está substituido opcionalmente de forma independiente por fenilo, fenoxi, (alcoxi C-pCß) carbonilo, -S(0)m(alquilo C-I-CT), 1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi C1-C10 o 1 a 3 grupos alcoxi C Cß; X12 es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, el grupo X12 está opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente formado -(CH2)r-L1-(CH2)r; Li es C(X2)(X2), O, S(O)m o N(X2); X6 en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cd opcionalmente substituido, alquilo C2-C8 halogenado, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido, cicloalquilo C3-C7 halogenado, estando, opcionalmente y de forma independiente, el alquilo C-pCß opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X6 mono-o di-substituidos con alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C-1-C4, carboxilo, CONH2,-S(0)m-alquilo C C6, éster (alquil C1-C4) carboxilato o 1 H-tetrazol-5- ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos grupos X6 son independientemente alquilo C1-C6, los dos grupos alquilo C-i-Cß pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que los dos grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 eslabones que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un eslabón del anillo; r en cada aparición es independientemente 1 , 2 ó 3; X2, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C C6 opcionalmente substituido o cicloalquilo C3-C opcíonalmente substituido, estando el alquilo C-i-Cß opcionalmente substituido y el cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido de la definición de X2 substituidos de forma independiente y opcional con -S(O)m-(alquilo C-i-Cß), -C(O)OX3, 1 a 5 grupos halo o 1 a 3 grupos OX3; X3 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo CrC6; X7 es hidrógeno o alquilo C C6 opcionalmente substituido con hidroxi; m, en cada aparición, es independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) o S(O)2 en la forma de C(O)X6, C(0)X12, S(0)2X6 o S(0)2X12; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que Pt es un grupo protector de amina y R1 y R2 son como se han definido antes; con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción.
20.- Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que R1 es -(CH2)q-A1 o alquilo CrC7; y R2 es hidrógeno, alquilo C-?-C8 o -(alquil C0-C3)- (cicloalquilo C3-C8); estando los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo de la definición de R2 opcionalmente substituidos por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor y en el que Pt es t-butiloxicarbonilo.
21.- Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno.
22.- Un procedimiento según la reivindicación 21 , en el que R1 es -CH2-A1; y R2 es hidrógeno o alquilo C?-C3, opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 grupos fluoro.
23.- Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que R1 es -CH2-A1, siendo A1 fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes, estando cada uno de ellos seleccionado de forma independiente del grupo formado por F, Cl, CH3, OCF2H, OCF3 y CF3; y R2 es metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
24.- Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es metilo.
25.- Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que dicho bencilo está opcionalmente substituido con hasta dos fluoro.
26.- Un procedimiento según la reivindicación 25, en el que R1 en bencilo.
27.- Un procedimiento según la reivindicación 25, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo.
28.- Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es etilo.
29.- Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que R1 es bencilo.
30.- Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo.
31.- Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que R1 es piridin-2-ilmetilo o bencilo, estando dicho bencilo opcionalmente substituido con hasta dos fluoro, cloro o trifluorometilo; y R2 es 2 ,2 ,2-trif luoroetilo.
32.- Un procedimiento según la reivindicación 31 , en el que R1 es bencilo.
33.- Un procedimiento según la reivindicación 31 , en el que R1 es piridin-2-ilmetilo.
34.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula XIII, XIII que comprende: (a) hacer reaccionar el éster 1 -terc-butílico éster de 3-(alquilo C1-C4) del ácido piperazina-1 ,3-dicarboxílico con un equivalente carbonílico y 2,2,2-trifluoroetilamina en presencia de un disolvente inerte para la reacción, formando el compuesto de fórmula XIV, XIV (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XIV con 2-picolil-Z1, siendo Z1 halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, en presencia de una base y un disolvente inerte para la reacción, formando el compuesto de fórmula XV, XV (c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XV con un ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción.
35.- Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que, en la etapa (a) dicho equivalente carbonílico es N.N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o trifosgeno y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno; en la etapa (b), dicho agente de alquilación es cloruro de 2-picolilo, dicha base es bis(trimetilsilil) amida potásica, bis (trimetilsilil)amida sódica, amida sódica, amida potásica, alcóxido CrC4 sódico o alcóxido C C4 potásico y dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida; y en la etapa (c), dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno.
36.- Un procedimiento según la reivindicación 35, en el que la etapa (a), dicho equivalente carbonílico es N.N'-carbonildiimidazol; y en la etapa (b), dicha base es bis(trimetilsilil) amida potásica.
37.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VI, VI que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, IV en la que Pt es un grupo protector de amina y R es alquilo C1-C4, con un equivalente carbonílico y CF3CH2NH2 en un disolvente inerte para la reacción, formando un compuesto de fórmula Vil, Vil en la que Pt es como se ha definido antes; (b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula Vil con 2-picolil-Z1, siendo Z1 halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, en presencia de una base y un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas, formando un compuesto de fórmula VIII, (c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VIII con un ácido adecuado en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 25°C, durante aproximadamente una hora a aproximadamente diez horas, formando un compuesto de fórmula IX, (d) resolver dicho compuesto de fórmula IX con ácido D-tartárico en un disolvente inerte para la reacción, formando la sal D-tartrato de un compuesto de fórmula X, D-tartrato X (e) hacer reaccionar dicha sal D-tartrato de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI XI en la que Boc es terc-butiloxicarbonilo, un reactivo de copulación de péptidos y una base en un disolvente inerte para la reacción, formando un compuesto de fórmula XII, XII (f) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XII en condiciones convencionales de retirada del grupo t-butiloxicarbonilo formando un compuesto de fórmula VI, VI
38.- Un procedimiento según la reivindicación 37, en el que: en la etapa (a), dicho equivalente carbonílico es N,N'-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o trifosgeno; en la etapa (b), dicha base es bis(trimetilsilil) amida potásica, bis(trimetilsilil) amida sódica, amida sódica, amida potásica, alcóxido C1-C4 sódico o alcóxido C1-C4 potásico, y en la etapa (e), dicho reactivo de copulación de péptidos es EEDQ, EDC, DCC o anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico.
39.- Un procedimiento según la reivindicación 38, en el que: en la etapa (a), dicho equivalente carbonílico es N,N'-carbonildiimidazol y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno; en la etapa (b), dicha base es bis (trimetilsilil) amida potásica, bis(trimetilsilil) amida sódica y dicho disolvente inerte para la reacción es N.N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos; en la etapa (c), dicho ácido es ácido metanosulfónico y dicho disolvente inerte para la reacción es cloruro de metileno; en la etapa (d), dicho disolvente inerte para la reacción es una mezcla de acetona y agua; en la etapa (e), dicho reactivo de copulación de péptidos es anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico, dicha base es trietilamina y dicho disolvente inerte para la reacción es acetato de etilo; y en la etapa (f), dichas condiciones convencionales de retirada del grupo t-butiloxicarbonilo comprenden usar ácido clorhídrico en metanol.
40.- Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que se prepara 2-amino-N-{1 (R)-benciloximetil-2-[1 ,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-hexahidro-imidazo [1 ,5-a] pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/109,524 | 1998-11-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99010795A true MXPA99010795A (es) | 2000-07-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102002277B1 (ko) | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 | |
KR100998796B1 (ko) | 디펩티딜 펩티다아제 iv를 저해하는 화합물 | |
EP2488524B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
KR101714856B1 (ko) | 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 | |
US20060041124A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
EP1004583B1 (en) | Process and hydantoin intermediates for the synthesis of growth hormone secretagogues | |
HU211834A9 (en) | New béta-amino-alfa-hydroxycarboxylic acids and their use | |
JPWO2005021550A1 (ja) | 二環性ピラゾール誘導体 | |
JP2006527769A (ja) | Cb1モジュレーターとしての2,3位置換5,6−ジアリール−ピラジン誘導体 | |
AU705683B2 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
KR20160023676A (ko) | RORc 조절제로서 아릴 설탐 유도체 | |
CZ20012713A3 (cs) | Způsob přípravy pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onových sloučenin a jejich meziprodukty | |
CN107382967B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物或其可药用盐及其制备方法和应用 | |
MXPA99010795A (es) | Procedimiento e intermediarios para obtener secretagogos de la hormona del crecimiento | |
EP1486498A1 (en) | Process and intermediates for growth hormone secretagogues | |
AU2001258896B2 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
CZ414599A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro růstové hormonové sekretagogy | |
WO2012035549A2 (en) | An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives | |
JPWO2005035493A1 (ja) | アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物 | |
JP2003048888A (ja) | イソインドリン誘導体およびその製法 | |
KR20080007764A (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
KR20080067391A (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |