MXPA99008583A - Derivados de isoquinolinasubtituida y su uso como anticonvulsivos - Google Patents

Derivados de isoquinolinasubtituida y su uso como anticonvulsivos

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MXPA99008583A
MXPA99008583A MXPA/A/1999/008583A MX9908583A MXPA99008583A MX PA99008583 A MXPA99008583 A MX PA99008583A MX 9908583 A MX9908583 A MX 9908583A MX PA99008583 A MXPA99008583 A MX PA99008583A
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tetrahydroisoquinolin
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tetrahydroisoquinoline
methoxybenzamide
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MXPA/A/1999/008583A
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William Ward Robert
Thompson Mervyn
David Edwards Peter
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Smithkline Beecham Plc
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) y sales aceptables farmacéuticamente del mismo;en donde Q es un anillo arilo o hetereoarilo monicíclico o bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi de C1-4), alquenilo de C1-6, alquinilo de C1-6, alquilo de C1-6CO-, formilo, CF3CO o alquilo de C1-6SO2-, R2 es hidrógeno o hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6, alquinilo de C1-6, perfluoroalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4 alquilo de C1-6O-, alquilo de C1-6CO-, cicloalquilo de C3-6O-, cicloalquilo de C3-6CO-, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4O-, Cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo, fenilo-alquilo de C1-4, alquilo de C1-6S-, alquilo de C1-6SO2-, (alquilo de C1-4)2NSO2-, (alquilo de C1-4)NHSO2-, (alquilo de C1-4)NC0-, (alquilo de C1-4)NHCO-óCONH2;ó-NR3R4 donde R3 es hidrógeno o alquilo de C1-4 y R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, formilo, -CO2 alquilo de C1-4ó-COaquilo de C1-4, o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que estásaturado o insaturado y no sustituido o sustituido por OHó=O;y X es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6, amino o trifluoroacetilamino, pero cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos en los cuales R2 es -2 alcoxi y cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos N-(7-iodo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5- il)-5-benzoil-2- metoxibenzamida, N-(7-iodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-be nzoil-2- metoxibenzamida, N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-be nzoil-2- metibenzamida, N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-me toxi-4- trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5-yodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-me toxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(7-yodo-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metoxi-5-trifluorome tildiazirinilbenzamida y N-(8- fluoro-2-metil-1,2,3,4-terahidroisoquinolin-5-il)- 4-t-butil-2-metoxibenzamida, sonútiles inter alia en el tratamiento y profilaxis de epilepsia.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINA SUBSTITUIDA Y SU USO COMO ANTICONVU SIVOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos nuevos, a un procedimiento para prepararlos, y a su uso como agentes terapéuticos. El documento WO97/48683 (SmithKIine Beecham), sin publicar en la fecha de presentación de esta solicitud, describe tetrahidroisoquinolinil benzamidas en las cuales la porción benzamida tiene un substituyente 2-alcoxi, incluyendo los compuestos: N-(7-iodo-2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinil-benzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinil-benzamida y N-(8-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-4-t-butil-2-metoxibenzamida. Ha sido ahora descubierto sorpresivamente que los compuestos de carboxamida de fórmula (I) enseguida poseen actividad anti-convulsiva y se cree por lo tanto que son útiles en el tratamiento y/o prevención de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con la abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anti-covulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia post-traumática, mal de Parkinson, sicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos compulsivo obsesivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos de ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinnitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropatico, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motor, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotropica (ALS). De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o sal aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde Q es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo de C?-6 (substituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi de C-1-4), alquenilo de C1-6, alquinilo de C?-6, alquilo de C1-6 CO-, formilo, CF3CO- o alquilo de C 6SO2-, R2 es hidrógeno, hidroxi o hasta tres substituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-trifluorometildiazirinil, alquilo de C-?-6, alquenilo de C?-6, alquinilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4, alquilo de Ci-ßO-, alquilo de Ci-ßCO-, cicloalquilo de C3-6O-, cicloalquilo de C3-ßCO-, cicloalquilo de C3-6-alquilo C1-4O-, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4CO-, acetoxi, fenilo, fenoxi, benziloxi, benzoilo, fenil-alquilo de C1-4, alquilo de Cr6S-, alquilo de C?-6SO2-, (alquilo de C-?-4)2NSO2- (alquilo de C?- )NHSO2-, (alquilo de C-r^NCO-, (alquilo de C?-4)NHCO- o CONH2; o -NR3R4 en donde R3 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, formilo, -CO2alquilo de C1-4 o -COalquilo de C1-4; o dos grupos R2 juntos forman una anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o substituido o no substituido por -OH o =O; y X es hidrógeno, halógeno, alcoxi de Ci-ß, alquilo de C?-6, amino o trifluroacetilamino; pero cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos en los cuales R2 es 2-alcoxi y cuando X es halógeno excluyendo los compuestos N-(7-iodo-2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metox¡benzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzo¡l-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5- iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida y N-(8-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-4-t-butil-2-metoxibenzamida. Los compuestos de esta invención son típicamente (tetrahidroisoquinolin-7-il) carboxamidas, especialmente (tetrahidroisoquinolin-7-il)benzamidas. Cuando el substituyente X no es hidrógeno puede estar en la posición 5, 6, u 8 de la porción tetrahidroisoquinolin, especialmente la posición 5. El sistema de anillo Q es típicamente fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, típicamente tiofenilo o 3-isoxazolilo. Cuando dos grupos R2 forman un anillo carbocíclico, este es típicamente un anillo de 5-7 miembros, y Q puede ser un sistema de anillo naftaleno o un indano o ¡ndanona o un heteroarilo bicíclico como 5-dihidrobenzofuranilo. En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo grupos alquilo que son parte de otras porciones, como alcoxi o acilo, pueden ser de cadena directa o ramificada. Los grupos fenilo, incluyendo grupos fenilo que son parte de otras porciones, en R2 pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más seleccionados independientemente de halógeno o alquilo C-i-ß, alcoxi de C-?-6 o alquilcarbonilo de C?-6.
Los grupos cicloalquilo de C3-6 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Los substituyentes halo adecuados incluyen flúor, cloro, iodo y bromo. Un grupo adecuado de compuestos de esta invención es de la fórmula (IA) Y otro grupo adecuado es de la fórmula (IB) Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I) tienen: R1 como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxietilo, metoxietilo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo o metansulfonilo, R2 como hidrógeno o uno o más de metilo, etilo, n-butilo, isopropilo, iso-butilo, t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ciclopropilmetoxi, fenoxi, benziloxi, amino, acetilamino, nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, iodo, acetilo, pivaloilo, iso-butiroilo, benzoilo, iodobenzoilo, trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo, trifluorometildiazirinilo, metansulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonil, dimetilsulfamoilo; o dos grupos R2 forman un anillo benceno, ciclopentano o ciclopentanona; X como hidrógeno, cloro, bromo, iodo, fluoro, amino, trifluoroacetilamino. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) tiene: R1 como hidrógeno, metilo, metoxietilo, R2 como hidrógeno o uno o más de metilo, n-butilo t-butilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, fenoxi, acetilo, nitro, ciano, bromo, cloro, fluoro, iodo, pivaloilo, trifluorometilo, azido, trifluorometoxi. X como hidrógeno, iodo, cloro, bromo o trifluoroacetilamino. Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son: N-(1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-clorot¡ofeno-2-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-clorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinol¡n-7-il)-4-t-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-iso-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fenoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinoiina-7-il)-4-nitrobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fenilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cianobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3,4-diclorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-iodobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-bromobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metilbenzam¡da N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-nitrobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-n-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-acetoxi be nza m id a N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2, 4-difluorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 4-dimetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-fluoro-4-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-cloro-3-nitrobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-di-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2, 4-dicloro-5-fluorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-5-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 4, 5-trimetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-trifluorometoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-pivaloilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-acetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-ciclopentiloxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-ciclopropilmetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-2-naftamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-nafatalene-1-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-£e/í-butoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-il)-4-/7-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)benzotr¡azola-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)benzotiazola-6-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metilbenzimidazola-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol¡n-7-il)-3-cloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ii)-4-metox¡-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-¡l)-3-bromo-4-ferf-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-bromo-5-metoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fluoro-3-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-1-metilpirazole-4-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-trifluorometilpirazole-3-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metiltiazole-4-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-metilisoxazole-3-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-ferí-butilisoxazole-3-carboxamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metoxiisoxazole-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)indole-2-carboxamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so-propilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-/so-propilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-n-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-n-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-3-iodo-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-/'so-propoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-cloro-3-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-n-propoxi-3-trifluorometil benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-íe/í-butilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fluoro-3-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-/so-propilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-etilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-/so-propil-3-trifluorometil-benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-/'so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metil-3-metilsulfonil-benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etil-3-metilsulfonilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfon¡l-4- /so-propilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonil-4-metoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-trifluoroacetilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetil-benzamida N-(2-p-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxi benza mida N-(2-n-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metox¡-3-trifluorometilbenzamida N-(2-n-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-cloro-4-/so-propoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-/so-butilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-/so-butil-3-trifluorometil-benzamida N-(2-Etil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-Etil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-/'so-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-/so-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etoxi-3-metilsulfonil-benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-oxocroman-6-carboxamida N-(2-Formil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida N-(2-Hidroxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-Hidroxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etilbenzamida N-(2-Metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fenilmetox¡-3-trifluorometil benzamida N-(2-Metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-hidrox¡-3-trifluorometil benzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so-propoxibenzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3.cloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metox¡-3-trifluorometilbenzamida Trifluoroacetato de N-(5-lodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-azidobenzamida. N-(2-Metil-5-trifluoroacetilamino-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida N-(2-Metil-5-cloro-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-Metil-5-cloro-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etilbenzamida Cuando se sintetizan, estos compuestos con frecuencia están en forma de sal, como el clorhidrato o trifluoroacetato, y tales sales también forman parte de esta invención. Dichas sales pueden ser utilizadas para preparar sales aceptables farmacéuticamente. Los compuestos y sus sales pueden obtenerse como solvatos, como hidratos, y esos también forman parte de esta invención. Los compuestos anteriores y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, especialmente el clorhidrato, y solvatos aceptables farmacéuticamente, especialmente hidratos, forman un aspecto preferido de la presente invención. La administración de tales compuestos a un mamífero puede ser mediante administración oral, parenteral, sub-lingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica. Una cantidad efectiva para tratar los trastornos descritos aquí anteriormente depende de los factores normales como la naturaleza y severidad del trastorno siendo tratado y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente de 1 a 1000 mg, adecuadamente de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en la escala de 2 a 400 mg como 2, , 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias normalmente serán administradas una vez o más de una vez al día, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 veces al día, más normalmente 1 a 4 veces al día, de tal manera que la dosis diaria total esté normalmente en la escala, para un adulto de 70 kg., de 1 a 1000 mg, por ejemplo 1 a 500 mg, que está en la escala de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg./día, más normalmente 0.1 a 6 mg/kg./día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg./día. Se prefiere mucho más que el compuesto de fórmula (I) sea administrado en forma de una composición de dosis unitaria, como una unidad de dosis oral, incluyendo una composición sub-ligual, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa). Tales composiciones se preparan mediante combinación y están adaptadas adecuadamente para administración oral o parenteral, y como tales pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables e infusibles, o suspensiones o supositorios. Las composiciones administrables oralmente son preferidas, en particular composiciones formadas oralmente, debido a que son más convenientes para uso general. Las tabletas y cápsulas para administración oral se presentan normalmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales como agentes aglutinantes, llenadores, diluyentes, agentes tableteadores, lubricantes, desintegrantes, colorantes, saborizantes, y agentes humectantes. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Los llenadores adecuados para utilizarse incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares.
Los desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón como glicolato de almidón de sodio.
Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados aceptables farmacéuticamente ¡ncluyen laurilsulfato de sodio. Estas composiciones orales sólidas pueden ser preparados por métodos convencionales de aglutinamiento, llenado, tableteado o similar. Las operaciones aglutinantes repetidas pueden ser utilizadas para distribuir el agente activo a través de esas composiciones que utilizan grandes cantidades de llenadores. Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, melasa, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o fibras comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos como esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y si se desean saborizantes o agentes colorantes convencionales. Las formulaciones orales también incluyen formulaciones de liberación sostenida convencionales, como tabletas o granulos que tienen una capa entérica. Para administración parenteral, las formas de dosis unitarias fluidas se preparan conteniendo el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, puede estar ya sea suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo esterilizando mediante filtro antes de llenar dentro de un frasco o ampolleta adecuada y sellar. Ventajosamente, los adjuntos como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores pueden también estar disueltos en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de llenarse en una ampolleta y el agua removida bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en substancialmente la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto y esterilizado mediante exposición a óxido etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención. Como es práctica común, las composiciones estarán acompañadas normalmente por instrucciones escritas o impresas para utilizarse en el tratamiento médico relacionado.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral aminotrópica (ALS) que consta de un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral aminotrópica (ALS) que consiste en administrar al que sufre en necesidad de la misma una cantidad efectiva o profiláctica de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiacetinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral aminotrópica (ALS). En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo como un agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiacetinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia postraumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral aminotrópica (ALS). Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que consta de reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R1A es R1 como se define para la fórmula (I) o un grupo convertible a R1 y X es como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (lll) (III) en donde Q es como se define en la fórmula (I), Y es Cl o OH, y los grupos R2A son independientemente R2 como se define para la fórmula (I) o grupos convertibles a R2, y en donde se requiera convertir un grupo R1A o R2A a un grupo R1 o R2, convertir un grupo R1 o R2 a otro grupo R1 o R2, convertir un producto de sal a la base libre u otra sal aceptable farmacéuticamente, o convertir un producto de base libre a una sal aceptable farmacéuticamente. La reacción de un compuesto de fórmula (lll) que es un cloruro ácido (Y=CI) conducirá directamente a la sal de clorhidrato. Los solventes adecuados incluyen acetato de etilo o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base como trietilamina. Cuando el compuesto de fórmula (lll) es un ácido aromático (Y=OH), las condiciones convencionales para la condensación de tales ácidos con aminas pueden ser utilizadas, por ejemplo reaccionando los componentes en una mezcla de (dimetilaminopropil)-et¡l-carbodiimida/hidroxibenzotriazola en un solvente adecuado como dimetilformamida. Las conversiones de un grupo R1A o R^ a un grupo R1 o R2 ocurren típicamente cuando se necesita un grupo protector durante la reacción de acoplamiento anterior o durante la preparación de los reactivos mediante los procedimientos descritos anteriormente. La interconversión de un grupo R1 o R2 a otro ocurre típicamente cuando un compuesto de fórmula (I) se utiliza como el precursor inmediato de otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un substituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia sintética. Los compuestos de fórmula (II) en los que X es hidrógeno pueden ser preparados a partir de una nitro-tetrahidroisoquinolin de fórmula (IV). mediante reacción con un compuesto R1AZ en donde Z es un grupo residual como halógeno, especialmente yodo, o tosilato para obtener un intermediario de fórmula (V) el cual pude ser reducido, por ejemplo utilizando ya sea cloruro de estaño (II) y HCL o hidrógeno y un catalizador de paladio/carbón activado, para obtener una amino-tetrahidroisoquinolin de fórmula (II). Cuando el grupo R1A diseñado es metilo, el compuesto de fórmula (IV) puede también ser reaccionado con ácido fórmico y formaldehído para introducir el grupo N-metilo. La nitro-tetrahidroisoquinolin de fórmula (IV) puede ser preparada mediante hidrólisis de 2-trifluoroacetil-nitro-tetrahidroisoquinolin obtenida mediante la reacción de una N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamida y paraformaldehído en condiciones acídicas utilizando el procedimiento de Stokker, Tet.Lett, 1996, 37, 5453. Las N-(nitrofenil)etil-trifluoroacetamidas pueden ser preparadas a partir de materiales fácilmente disponibles mediante reacción de anhídrido trifluoroacético con lutidina y clorhidrato de nitrofenetilamina, como se ilustra en las descripciones enseguida. Los compuestos de fórmula (II) pueden también ser preparados a partir de la amino-isoquinolin correspondiente (o su análogo nitro) de fórmula (VI) en donde RN es NH2 o NO2 mediante reacción con un compuesto R1AZ en donde Z es un grupo residual como halógeno, especialmente yodo, o tosilato para obtener un intermediario de fórmula (Vil) que puede ser reducido, utilizando por ejemplo borohidruro de sodio, o hidrogenatado, por ejemplo utilizando hidrógeno y un catalizador de paladio/carbón activado, para obtener una tetrahidroisoquinolin de fórmula (II).
Cuando el compuesto de fórmula (Vil) se reemplaza por una nitro-isoquinolin, el grupo nitro se convierte a un agrupo amino en el paso de hidrogenación. Cuando el R1 diseñado es hidrógeno, el N de la tetrahidroisoquinolin o isoquinolin es protegido preferiblemente convencionalmente, antes del paso de acoplamiento que forma la carboxamida de fórmula (I), por ejemplo por ferf.-butoxicarbonil o trif luoroacetil. El compuesto puede ser desprotegido bajo condiciones estándar, utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético/cloruro de metileno. Amino/nitro-isoquinolinas de fórmula (VI) y los reactivos utilizados están disponibles comercialmente, o pueden ser preparados a partir de materiales disponibles comercialmente utilizando procedimientos convencionales descritos en la literatura. Cuando el substituyente X es otro excepto hidrógeno puede ser introducido durante cualquiera de los procedimientos anteriores, por ejemplo mediante substitución convencional del anillo aromático de compuestos de fórmula (IV), (V) o (Vil) o puede estar presente sobre materiales de partida disponibles comercialmente utilizables en los procedimientos descritos anteriormente. Más adecuadamente el substituyente X es introducido a un compuesto de fórmula (II) en el cual X es hidrógeno. Por ejemplo X como halógeno puede ser incorporado via un grupo amino utilizando química de Sandmeyer como se ilustra en las descripciones enseguida. Los compuestos de fórmula (lll) pueden ser preparados por substitución adicional de ácido benzoico o derivados de ácido tiofeno carboxílico disponibles comercialmente utilizando procedimientos convencionales, o por oxidación de los alcoholes bencílicos substituidos correspondientes. Alternativamente los ácidos benzoicos pueden ser preparados a partir de fenoles substituidos correspondientemente, por ejemplo mediante formación del acetato, conversión a una acetofenona y después al ácido deseado. En donde los intermediarios descritos anteriormente son nuevos compuestos, también forman parte de esta invención. La preparación de compuestos de esta invención se ilustra adicionalmente por las siguientes descripciones y ejemplo s. La utilidad de los compuestos de ésta invención se muestra por los datos farmacológicos que siguen a los ejemplos.
DESCRIPCIÓN 1 N-2-(4-Nitrofenil)etil-tr¡fluoroacetam¡da Una solución de anhídrido trifluoroacético (10.6 ml) en diclorometano (100 ml) fue añadida por goteo a una solución agitada de 2,6-lutidina (17.44 ml) y clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (15.2 g; 75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante la noche bajo argón y después se lavó con ácido cítrico diluido (x2) salmuera y se secó sobre Na2S04. El material en la fase orgánica dió el compuesto del encabezado como un sólido amarillo pálido (19.04 g).
DESCRIPCIÓN 2 7-Nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-trifluoroacetilisoqu¡nolina El compuesto nitro DI (2.26 g; 9.15 mmoles) y paraformaldehído (0.4 g; 14.4 mmoles) en ácido acético (10 ml) y H2SO4 concentrado (15 ml) fueron agitados a 25°C durante 20 h de acuerdo con el procedimiento de G.E. Stokker., Tet, Lett, 1996, 37, 5453. El tratamiento proporcionó el compuesto del encabezado como un sólido blanco (2.17 g). H RMN (CDCI3) d: 3.10 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.85 + 4.92 (2H, 2xs), 7.38 (1 H, t), 8.10 (2H, m); m/z (El): 274 (M+).
DESCRIPCIÓN 3 7-Nitro-1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolina La trifluoroacetamida D2 (17.22 g; 63 mmoles) fue hidrolizada a temperatura ambiente utilizando una solución de carbonato de potasio (46.6 g) en metanol acuoso al 10% (660 ml). El tratamiento con diclorometano dió el compuesto del título (1 1 g) DESCRIPCIÓN 4 2-Metil-7-n¡tro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La amina D3 (2.08 g; 11.7 mmoles) fue tratada con ácido fórmico al 88% (3.45 ml) y formaldehído acuoso al 37% (5.88 ml) a 80°C durante 2 h de acuerdo con el procedimiento de G.M. Carrera y D.S. Garvey, J. Het. Chem., 1992, 29, 847. La basificación con hidróxido de sodio al 10% seguida por tratamiento con acetato de etilo proporcionó una goma naranja (2.3 g). La cromatografía sobre Kiesegel 60 en metanol al 0-3%-acetato de etilo dio el compuesto del encabezado como un sólido naranja (1.7 g). m/z (CI): 193 (MH+).
DESCRIPCIÓN 5 7-Amino-2-metll-1 ,2,3,4-tetrahidorisoqulnolina El compuesto 7-nitro D4 (0.25 g; 1.3 mmoles) en metanol (40 ml) fue hidrogenatado sobre paladio sobre carbón al 10% (100 mg) a presión atmosférica durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de Kieselguhr y la evaporación in vacuo dio el compuesto del encabezado como un sólido blanco (213 mg). m/z (CI): 163 (MH+).
DESCRIPCIÓN 6 7-Amino-2-(f-butiloxicarbon¡l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del encabezado se preparó a partir del compuesto de la descripción D3 utilizando dicarbonato de di í-butil en hidróxido acuoso al 10% en dioxano a 25°C seguido por hidrogenación catalítica de acuerdo con el procedimiento descrito para D5.
DESCRIPCIÓN 7 N-(2-t-Butiloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-clorotiofen-2- carboxamida Acido 5-Clorotiofen-2-carboxílico (214 mg; 1.3 mmoles), etildimetilaminopropil carbodiimida (250 mg; 1.3 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (176 mg; 1.3 mmoles) en DMF seco (25 ml) fueron agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de la N-boc amida D6 (300 mg; 1.21 mmoles) en diclorometano (5 ml) fue añadida y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El tratamiento dió una goma rosa que fue cromatografiada sobre Kieselgel 60 en acetato etílico al 30%/hexano. La combinación de las fracciones adecuadas dio el compuesto del encabezado como un sólido blanquecino (0.5 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.51 (9H, s), 2.82 (2H, t), 3.65 (2H, t), 4.56 (2H, s), 6.95 y 7.37 (2H, ABq), 7.12 (1 H, d), 7.28 (1 H, s), 7.46 (1 H, br).
DESCRIPCIÓN 8 7-N¡tro-2-n-propil-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina El compuesto de nitro D3 (1.55 g, 8.7 mmoles) y priopionaldehído (2.52 g, 43.5 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (50 ml) fueron tratados con triacetoxiborohidruro de sodio (0.28 g, 13.1 mmoles) y ácido acético glacial (0.6 ml, 9.0 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante el fin de semana y después se diluyó con diclorometano (50 ml). La mezcla se lavó con NaHC?3 saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó in vacuo. La cromatografía sobre Kieselgel 60 en acetato etílico dio el compuesto del encabezado.
DESCRIPCIÓN 9 7-Am¡no-2-n-propil-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina El compuesto de nitro D8 (0.73 g, 3.32 mmoles) en etanol (100 ml) fue calentado a 50°C y tratado con una solución de cloruro de estaño (II) (2.52 g, 13.27 mmoles) en HCl concentrado (10 ml) y la agitación continuó durante 3 horas. La mezcla fue basificada con NaOH al 40% y el producto se extrajo en diclorometano. El tratamiento y la cromatografía sobre Kieselgel 60 en metanol al 10%:diclorometano dio el compuesto del encabezado como un aceite amarillo viscoso (0.26 g; 41 %). m/z (API+): 191 (MH+; 80 %).
DESCRIPCIÓN 10 7-Amino-2-iso-propil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del encabezado fue preparado a partir de D3 y acetona en un rendimiento total de 10 % utilizando un método similar al descrito en las descripciones 8 y 9.
DESCRIPCIÓN 11 7-Amino-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del encabezado fue preparado en un rendimiento total del 14 % a partir de D3 y acetaldehído utilizando un método similar al descrito en las descripciones 5 y 8.
DESCRIPCIÓN 12 2-Formil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinollna Una mezcla de anhídrido acético (1.4 ml) y ácido fórmico (0.7 ml) fue agitada a 50°C durante 15 minutos. Después de enfriamiento a 0°C, una solución de D3 (1.78 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.1 g) en diclorometano (30 ml) fue añadida y la agitación continuó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con carbonato de potasio acuoso, agua, salmuera y se secó (MgSO4). La evaporación in vacuo dio el compuesto del encabezado (2.4 g). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 8: 3.0 (2H, m), 3.72 (t) y 3.88 (t) (2H juntos), 4.68 (t) y 4.80 (t) (2H juntos), 7.28-7.40 (1 H, m), 8.04 (2H, m), 8.22 (s) y 8.30 (s) (1 H junto), m/z (API+): 207 (MH+; 80 %).
DESCRIPCIÓN 13 7-Amino-2-form¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquínolina El compuesto D12 (2.3 g) fue disuelto en etanol (50 ml) y agitado a temperatura ambiente a 3.515 kcm con hidrógeno en presencia de catalizador de 5% Pd/C (0.8 g). La filtración y la evaporación proporcionaron después el compuesto del encabezado como un sólido blanco (1.6 g). 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d: 2.55 (t) y 2.59 (t) G'untos 2H), 3.56 (2H, t), 3.39 (s) y 3.41 (s) (juntos 2H), 6.35-6.45 (2H, m), 6.79 (1 H, d), 8.15 (s) y 8.18 (s) (juntos 1 H), m/z (API+): 177 (MH+).
DESCRIPCIÓN 14 2-(2-tert-Butild¡metils¡loxietH)-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 7-Nitro-tetrahidroisoquinolina (5.0 g; 28.0 mmoles) fue disuelto en DMF (150 ml). Esta solución fue tratada con (2-bromoetoxi)-tert-butil-dimetilsilano (12.0 ml; 56.0 mmoles), y agitada a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. La purificación mediante cromatografía de columna a través de SÍO2, la elución con éter dietílico al 50%/éter de petróleo dio el compuesto del encabezado (4.2 g, 44 %). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.66 (2H, t, J=6 Hz), 2.79 (2H, t, J=6 Hz), 2.90 (2H, t, J=6 Hz), 3.71 (2H, s), 3.77 (2H, t, J=6 Hz), 7.16 (1 H, d, J=9 Hz), 7.82 (1 H, d, J=2 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=9.2 Hz).
DESCRIPCIÓN 15 7-Amino-2-(2-tert-butildimetilsiloxietil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolina El compuesto 2-(2-íert-Butildimetilsiloxiet¡l) D14 (2.88 g; 8.57 mmoles) y 10% Pd/C (0.5 g, 60% pasta en agua) en metanol (100 ml) fueron hidrogenatados de una manera similar a la de la descripción 5 para dar el compuesto del encabezado (2.62 g). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.61 (2H, t, J=6 Hz), 2.71 (4H, s, señales traslapadas), 3.55 (2H, s), 3.77 (2H, t, J=6 Hz), 6.27 (1 H, d, J=2 Hz), 6.43 (1 H, d, J=8Hz), 6.80 (1 H, d, J=8 Hz).
DESCRIPCIÓN 16 2-f2-tert-But¡ld¡metilsililox¡etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-7-il)-3- bromo-4-etoxibenzamida Trietilamina (0.1 12 ml; 0.81 mmoles) y cloruro de 3-bromo-4-etoxibenzoilo (193 mg; 0.73 mmoles) fueron disueltos en diclorometano (100 ml) con agitamiento. A esta mezcla fue añadido el compuesto de D15 (204 mg; 0.67 mmoles). La mezcla fue agitada durante la noche y después evaporada in vacuo. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía sobre sílice con metanol al 10%:diclorometano para dar el compuesto del encabezado (123 mg; 35 %). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 0.0 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.42 (3H, t, J=7 Hz), 2.80 (2H, t, J=5 Hz), 2.91 (2H, t, J=5 Hz), 2.95 (2H, t, J=4 Hz), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=6 Hz), 4.08 (2H, q, J=7 Hz), 6.84 (1 H, d, J=9 Hz), 7.00 (1 H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=9.2 Hz), 8.00 (1 H, d, J= 2 Hz).
DESCRIPCIÓN 17 7-Amino-2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.74 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.60 (4H, m), 3.20-3.70 (2H, br), 6.37 (1 H, s), 6.50 (1 H, dd, J=8.2 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8 Hz).
DESCRIPCIÓN 18 5-lodo-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto de nitro de la descripción 3 (750 mg; 3.9 mmoles) y N-iodosuccinimida (1.13 g) en ácido tríflico (5 ml) fue agitado a 25°C durante la noche. La mezcla se vertió cautelosamente dentro de NaHCO3 saturado y después se extrajo en éter (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con tiosulfato de sodio acuoso, se secaron (MgSO4) y la evaporación in vacuo dio un residuo. La cromatografía sobre Kieselgel 60 en metanol al 2% - diclorometano dio el compuesto del encabezado (650 mg).
DESCRIPCIÓN 19 7-Amino-5-iodo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una solución del compuesto de nitro D18 (650 mg, 2.14 mmoles) en etanol (20 ml) a 50°C fue tratada con una solución de cloruro de estaño (II) (1.42 g) en HCl (3 ml) concentrado. La solución amarilla resultante fue basificada con hidróxido de sodio acuoso al 10% y el producto extraído en diclorometano. La cromatografía instantánea sobre Kieselgel 60 (metanol al 5%-diclorometano) dio el compuesto del encabezado (428 mg; 73 %).
DESCRIPCIÓN 20 7-Amino-5-¡odo-2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La iodamina D19 (580 mg, 2.12 mmoles) en DMF (30 ml) fue tratada con DMAP (20 mg) y di-tert-butil-dicarbonato (466 mg, 2.13 mmoles) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad in vacuo. La cromatografía sobre Kieselgel 60 (metanol al 2%-diclorometano) dio el compuesto del encabezado (745 mg; 94 %).
DESCRIPCIÓN 21 5 -Dinitro-1,2,3,4-tetrahidrolsoquinolina -Nitro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.0 g, 5.6 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (3 ml) fue tratada con ácido nítrico concentrado (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se basificó con NaOH acuoso al 40% y el tratamiento con diclorometano dio el compuesto del título (1.14 g).
DESCRIPCIÓN 22 5.7-Dinitro-2-metil-1,2,3.4-tetrahidroisoquinol¡na La amina D21 (1.8 g) en ácido fórmico (5 ml) y paraformaldehído (7 ml) fue reaccionada en una manera similar a la de la descripción 2 para dar el compuesto del encabezado (1.74 g, 91 %). 1H RMN (CDCI3) d: 2.51 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.75 (2H, s), 8.16 (1 H, d, J=2 Hz), 8.66 (1 H, d, J=2Hz); m/z (Cl): 238.1 (MH+; 100 %).
DESCRIPCIÓN 23 5-Amino-7-nitro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto de dinitro D22 (1.7 g ) fue reducido con cloruro de estaño (II) (5.42 g) en una manera similar a la de la descripción 19 para dar el compuesto del encabezado (0.6 g).
DESCRIPCIÓN 24 5-Trifluoroacetilamino-7-nitro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolina La amina D23 (0.5 g) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (1.5 eq) fue tratada con anhídrido trifluoroacético (1.1 eq) y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. El tratamiento con diclorometano seguido por cromatografía sobre Kieselgel 60 en metanol al 3%:diclorometano dio el compuesto del encabezado (0.7 g, 96 %). m/z (Cl): 304 (MH+; 80 %).
DESCRIPCIÓN 25 7-Amino-5-trifluoroacetilamino-2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolina El compuesto de nitro D24 (0.7 g, 2.28 mmoles) en etanol (20 ml) fue hidrogenatado sobre 10 % Pd/C (70 mg). El catalizador fue removido mediante filtración a través de Celita y la evaporación in vacuo dio el compuesto del encabezado como un sólido pálido (0.6 g, 93 %).
DESCRIPCIÓN 26 5-Cloro-7 -nitro-2 -metil-1.2, 3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto 5-amino D23 (1.6 g, 7.7 mmoles) en 5 MHCI (25 ml) a 0°C fue tratado con una solución de nitrito de sodio (0.55 g, 8.0 mmoles) en agua (3 ml) durante 5 minutos. La solución fría fue después añadida gradualmente a una solución de cloruro de cobre (I) (1.0 g, 10 mmoles) en 5 MHCI (25 ml). La mezcla fue agitada a 25°C durante 30 minutos y después basificada con NaOH al 40%. El tratamiento con diclorometano (300 ml) seguido por cromatografía instantánea sobre Kieselgel 60 (metanol al 5%:diclorometano) dio el compuesto del encabezado (1.1 g, 62 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 2.32 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.57 (2H, s), 7.96 (1 H, d, J=2 Hz), 8.08 (1 H, d, J=2 Hz).
DESCRIPCIÓN 27 7-Amino-5-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El nitro D26 (0.80 g, 3.5 mmoles) en etanol (70 ml) y HCl (7 ml) concentrado fue calentado a 50°C y cloruro de estaño (II) (2.66 g, 14 mmoles) fue añadido. La mezcla fue calentada durante 15 minutos y se permitió enfriar; el tratamiento similar al descrito en la descripción 19 dio el compuesto del encabezado como un aceite amarillo (0.48 g). 1H RMN (CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 2.64 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.45 (2H, d), 6.27 (1 H, d, J=2 Hz), 6.59 (1 H, d, J=2 Hz).
PREPARACIÓN 1 Éter de TBMS de 3-bromobencilico A una solución de alcohol 3-bromobencílico (5.00 g, 0.027 moles) en diclorometano (30 ml) y Et3N (4.2 ml, 0.03 moles) fue añadida una solución 1 M de cloruro de fe/f-butildimetilsililo en diclorometano (28.0 ml) por goteo. La mezcla se permitió agitarse a temperatura ambiente durante la noche, después se añadió agua (30 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2SO ) y se evaporó para dar un aceite rojo que fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando éter al 20 % en hexano para dar un aceite incoloro (8.0 g).
PREPARACIÓN 2 Éter de TBDMS de alcohol 3-pivaloilbencilico n-Butillitio (2.80 ml, 7.00 mmoles, 2.5 M en hexano) fue añadido lentamente a una solución de la preparación 1 éter de TBDMS (1.80 g, 6.0 mmoles) en THF seco (10 ml) durante 5 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se mantuvo bajo argón a -78°C durante 1 hora y N,O-dimetil-hidroxi pivaloil amida (0.86 g, 6.60 mmoles) en THF (2 ml) fue añadida por goteo con agitamiento a -78°C. La mezcla resultante se permitió agitarse a -78°C durante 2.5 horas, se apagó con solución de NH4CI y se permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter (2x50 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del encabezado como un aceite incoloro (1.75 g). m/z (API+): 307 (MH+; 8 %).
PREPARACIÓN 3 Alcohol 3-Pivaloilbencílico El éter de la preparación 2 (1.47 g, 4.80 mmoles) fue disuelto en metanol (25 ml); HCl concentrado (20 gotas) fue añadido y el todo se permitió agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución de NaHCOs saturada fue añadida y la mezcla se extrajo con éter (2x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la evaporación in vacuo dio el compuesto del encabezado como un aceite incoloro (0.80 g). m/z (API+): 193 (MH+; 17 %).
PREPARACIÓN 4 Acido 3-pivaloilbenzoico Alcohol 3-Pivaloilbencilico (0.80 g, 4.16 mmoles) fue disuelto en dioxano (20 ml). Una solución de KOH (0.35 g, 6.30 mmoles) en agua (5 ml) fue añadida seguida por KMnO (1.45 g, 9.17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución se filtró a través de Celita y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con éter (3x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del encabezado como un sólido blanco (0.80 g). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.38 (9H, s), 7.55 (1 H, t), 7.92 (1 H, d, J=6.5 Hz), 8.20 (1 H, d, J=6.5 Hz), 8.44 (1 H, s).
PREPARACIÓN 5 Acido 3-trifluoroacetilbenzoico El compuesto del encabezado se preparó a partir de dietil trifluoroacetamida y éter de TBDMS 3-bromobencilico utilizando un método similar al descrito en las preparaciones 1 , 2, 3 y 4. m/z (API-): 217 (M-H+; 20 %).
PREPARACIÓN 6 Metil-3-cloro-4-iso-propoxibenzoato Metil 3-cloro-4-hidroxibenzoato (5 g, 26.8 mmoles) en DMF (45 ml) fue tratado con carbonato de potasio (7.41 g, 53.6 mmoles), 2-iodopropano (3.85 ml, 40.2 mmoles) y después se agitó a 25°C durante 18 horas. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del encabezado (6.1 g).
PREPARACIÓN 7 Acido 3-cloro-4-iso-propoxibenzoico Metil 3-cloro-4-iso-propoxibenzoato (5.5 g, 24.1 mmoles) fue hidrolizado utilizando 1 M NaOH (36 ml) en metanol (80 ml). La extracción y el tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del encabezado (4.3 g). H RMN (DMSO-Ds) d: 1.33 (6H, d), 4.79 (1 H, m), 7.24 (1 H, d), 7.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 8 Acido 3-Bromo-4-etoxibenzoico El compuesto del encabezado se preparó a partir de ácido 4-etoxibenzoico en una manera similar a la del procedimiento 1. 1H RMN (DMSO-D6) d: 1.45 (3 H, t, J=7 Hz), 4.26 (2 H, q, J=7 Hz), 7.26 (1 H, d, J=9 Hz), 7.98 (1 H, dd, J=2.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J=2 Hz) PREPARACIÓN 9 Acido 3-Bromo-4-etilbenzoico El compuesto del encabezado se preparó a partir de ácido 4-etoxibenzoico. 1H RMN (DMSO-Dß) d: 1.20 (3 H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2 H, q, J = 7 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 2.8 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8 Hz).
PREPARACIÓN 10 Acido 3-Ciano-4-propilbenzoico El compuesto del encabezado se preparó a partir de ácido 4-/so-propilbenzoico en una manera similar a la del procedimiento 5. 1H RMN (DMSO-De) d: 1.07 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (1 H, m, traslapado), 7.48 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 2.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 11 Acido 4-Metoxi-3-trifluorometilbenzoico El compuesto del encabezado se preparó a partir de ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico y trifluoroacetato de potasio en una manera similar a la de los procedimientos 3 y 4. 1H RMN (DMSO-D6) d: 3.78 (3H, s), 7.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 2Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 2.9 Hz), 12.70-13.10 (1 H, br, intercambiable).
PREPARACIÓN 12 Cloruro de 4-Metoxi-3-trifluorometilbenzoilo El compuesto del encabezado se preparó a partir de ácido 4-Metoxi-3-trifluorometilbenzoico con cloruro de oxalilo y DMF en cloroformo a temperatura ambiente [D. Levin, Chem. Br., 1997, 20] seguido por evaporación in vacuo.
PREPARACIÓN 13 Metil 3-Bromo-4-/so-propoxybenzoato Metil 3-Bromo-4-hidroxybenzoato (2.5 g, 10.8 mmoles) en DMF (35 ml) fue tratado con carbonato de potasio (3.0 g, 21.6 mmoles), 2- iodopropano (2.76 g, 21.6 mmoles) y después agitado a 25°C durante 48 horas. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del encabezado (3.0 g). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.41 (6H, d, J = 7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.66 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2 Hz) PREPARACIÓN 14 Metil 3-Cvano-4-/so-propoxybenzoato Metil 3-bromo-4-/so-propoxybenzoato (2.0 g, 7.3 mmoles) y cianuro de cobre (I) en N-metil-pirrolidona (50 ml) fueron calentados bajo reflujo vigoroso durante 4 horas. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto del encabezado (1.0 g). 1H RMN (250 MHZ, CDCI3) d: 1.56 (6H, d, J = 7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.88 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 8.38 ( 1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 15 Metil 3,5 Dicloro-4-etoxibenzoato El compuesto del encabezado se preparó en un rendimiento de 69 % a partir de ácido metil 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico y iodoetano en una manera similar a la de la preparación 6. 1H RMN (250 MHZ, CDCI3) d: 1.47 (3H, t, J = 7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 7.96 (2H, s).
PREPARACIÓN 16 Acido 3-Metansulfonilo-4- so-propilbenzoico Acido 3-Clorosulfonil-4-/so-propilbenzoico (2.62 g, 10 mmoles) [hecho a partir de ácido 4-/so-propilbenzoico en una manera similar a la descrita en los procedimientos 7 y 8] fue añadido lentamente a una pasta aguada de NaHCO3 (2.52 g, 30 mmoles) y Na2SO3 (1.26 g, 10 mmoles) en agua ( 9 ml) a 75°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se trató con ácido bromoacético (2.08 g, 15 mmoles) y NaOH (0.60 g, 15 mmoles). La temperatura se elevó a 105°C y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se acidificó a pH 1 y el precipitado resultante se recolectó, se lavó y se secó para dar el compuesto del encabezado (1.43 g, 59 %). 1H RMN (250 MHz, acetona-D6) d: 1.24 (6H, d, J = 7 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.88 (1 H, m), 7.72 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 7 Hz), 8.52 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 17 Acido 4-metil-3-metansulfonilbenzoico Preparado en un rendimiento total de 30 % en una manera similar a la de la preparación 16. 1H RMN (250 MHz, acetona-D6) d: 2.57 (3H, s), 2.99 (3H, s), 7.39 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 7.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 18 Acido 4-etil-3-metansulfonilbenzoico Preparado en un rendimiento total de 44 % en una manera similar a la de la preparación 16. 1H RMN (250 MHz, acetona-D6) d: 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), (3H, s), 3.05 (2H, q, J = 7 Hz), 3.12 (3H, s), 7.57 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 7.2 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 19 Acido 3-Metansulfonil-4-metoxibenzoico Preparado en un rendimiento total de 20 % en una manera similar a la de la preparación 16. 1H RMN (250 Mhz, acetona-D6) d: 3.00 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.17 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 7.2 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 20 Acido 4-Etoxi-3-metansulfonilbenzoico Preparado en un rendimiento total de 20 % en una manera similar a la de la preparación 16. 1H RMN (250 MHz, acetona-D6) d: 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 7.2 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 21 Acido 3-Cloro-4-etoxibenzoico 1H RMN (DMSO-De) d: 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 22 Acido 4-/so-Propiloxi-3-trifluorometilbenzoico Metil 3-bromo-4-/so-propiloxibenzoato (828 mg; 3.03 mmoles) en DMF (25 ml) fue tratado con trifluoroacetato de potasio (922 mg; 6.06 mmoles), yoduro de cobre (I) (1.15 g; 6.06 mmoles) y tolueno (50 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas (Dean y Stark con remoción de casi 50 ml de destilado) seguido por reflujo durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla se vertió en Et2O (100 ml) y H2O (100 ml). La mezcla de dos fases se mezcló a temperatura ambiente durante 0.5 horas después se filtró a través de celita. Las dos fases se separaron, la fase acuosa se extrajo además con Et2O (50 ml), y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con Na2S2?3 acuoso, saturado, H2O, salmuera saturada, se secó (MgS?4) y se evaporó in vacuo para dar un aceite café. Este se disolvió en MeOH (ca 20 ml) y se trató con 2M NaOH (2 ml; 4 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se partió entre EtOAc y H2O. Las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó a pH 1 con 2M HCl en presencia de EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con EtOAc, los extractos combinados, lavados con H2O, salmuera saturada, se secaron (MgS?4) y evaporaron a sequedad in vacuo para dar el compuesto del encabezado como un sólido blanco (671 mg; 89 %). 1H RMN (250 MHz; (CD3)2CO) d: 1.02 (6H, d, J = 6 Hz), 4.53- 4.63 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.85-7.88 (2H, m); m/z (API): 205.0 [M-Pr1].
PREPARACIÓN 23 Acido 4-etil-3-trifluorometilbenzoico Preparado como se describe en la preparación 22 a partir de metil 4-etil-3-bromobenzoato (1.10 g; 4.52 mmoles) y aislado como un sólido blanco. (923 mg; 93 %). 1H RMN (250 MHz; (CD3)2CO) d: 0.98 (3H, t, J = 7 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.89 y 7.93 (1 H, m), 7.96 (1 H, br s); /z (API): 217.1 [M-H].
PREPARACIÓN 24 Acido 4-íi-Propiloxi-3-trifluorometilbenzoico Preparado como se describe en la preparación 22 a partir de metil 3-bromo-4-n-propiloxibenzoato (1.43 g; 5.23 mmoles) y aislado como un sólido blanco. (1.18 g; 91 %) 1H RMN (250 MHz; (CD3)2SO) d: 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 1.79 - 1.93 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 6 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.25 y 8.28 (1 H, dd, J = 9.2 Hz); m/2 (API): 203.1 [M-CO2H].
PREPARACIÓN 25 Acido 4-f-Butil-3-trifluorometilbenzoico Preparado como se describe en la preparación 22 a partir de metil 3-bromo-4-í-butilbenzoato (2.46 g; 9.1 mmoles) y aislado como un sólido blanco. 1H RMN (250 MHz; (CD3)2SO) d: 1.42 (9H, s), 7.86 -7.90 (1 H, m), 8.09 - 8.13 (1 H, m), 8.23 (1 H, d, J = 2 Hz); /z (API): 245.1 [M-H].
PREPARACIÓN 26 Acido 4-Oxocroman-6-carboxílico Acido 3-(4-Carboxifenoxi)propiónico (2.5 g) [preparado de acuerdo al procedimiento de J. Lichtenberger y R. Geyer. Bull. Soc. Chim. Fr. , 1963 275] en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) fue calentado a 100°C durante 4 horas y después vertido sobre hielo molido. El precipitado resultante se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del encabezado (1.6 g). 1H RMN (DMSO-De) d: 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 4.77 (2H, t, J = 7 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 2 Hz).
PREPARACIÓN 27 Acido 3-Bromo-4-/'so-propoxibenzoico El compuesto del encabezado se preparó utilizando un método similar al de la preparación 7. 1H RMN (DMSO-D6) d: 1.29 (6H, d, J = 7 Hz), 4.77 (1 H, sep, J = 7 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 2 Hz), 12.92 (1 H, brs).
PREPARACIÓN 28 Acido 4-Azidobenzoico A una solución de ácido 4-aminobenzoico (2.00 g, 14.00 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) a 5°C, fue añadido nitrito de sodio (3.50 g) por porciones y la mezcla se permitió agitarse durante 30 minutos. Azida de sodio (3.79 g) fue después añadida por porciones y la mezcla agitada durante 30 minutos adicionales a 0°C. La mezcla se diluyó con agua, y se precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con agua fría y se secó, para proporcionar el compuesto del encabezado (1.66 g, 73 %).
PROCEDIMIENTO 1 Acido 5-Bromo-2,4-dimetoxibenzoico A una solución de ácido 2,4-dimetoxibenzoico (4.0 g, 0.022 mmoles) en cloroformo (60 ml) fue añadido bromuro (1.13 ml, 0.022 mmoles) en cloroformo (20 ml) por goteo. Después de agitamiento durante la noche a temperatura ambiente el precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del encabezado como un sólido blanco (2.87 g).
PROCEDIMIENTO 2 Acido 5-bromo-4-iso-propil-2-metoxibenzoico A una solución de ácido 2-metoxi-4-iso-propil benzoico (7.0 g, 36.0 mmoles) en cloroformo (100 ml) fue añadido bromuro (1.86 ml) en cloroformo (20 ml) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación in vacuo proporcionó un aceite (9.27 g). m/z (Cl): 275, 273 (MH+; 70 %).
PROCEDIMIENTO 3 Metil 5-bromo-4-iso-propil-2-metoxi benzoato Acido 5-bromo-4-iso-propil-2-metoxibenzoico (9.268 g, 34.0 mmoles) fue disuelto en metanol (250 ml) y H2SO4 (2 ml) concentrado se añadió. La mezcla se puso a reflujo durante 5 horas y se concentró in vacuo.
El material residual se recolectó en acetato de etilo y agua, y la capa orgánica, se secó (MgS?4). La concentración in vacuo proporcionó un aceite, el cual se purifico mediante cromatografía de columna de Biotage sobre gel de sílice utilizando éter al 10% en hexano para dar un aceite (5.5 g).
PROCEDIMIENTO 4 Acido 2,4-dimetoxi-5-trifluorometilbertzoico Ester metílico de ácido 2,4-Dimetoxi-5-bromobenzoico (1.5 g; 5.4 mmoles) en DMF (25 ml) y tolueno (8 ml) bajo argón fueron tratados con trifluoroacetato de potasio (1.53 g; 10.1 mmoles) y yoduro de cobre (I) (2.1 g, 10.9 mmoles). La mezcla se calentó a 170°C con remoción de agua (Dean/Stark), y después a 155°C durante la noche. La mezcla se permitió enfriar, se vertió en éter y agua y se filtró a través de Kieselguhr. La capa orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La cromatografía sobre Kieselgel 60 con 1 :1 de éter/petróleo dio un sólido (1.03 g) que fue hidrolizado en 1 :1 NaOH metanólico:acuoso (50 ml) a 50°C. El tratamiento dio el compuesto del encabezado como un sólido blanco (1 g).
PROCEDIMIENTO 5a Metil 2-metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoato Cianuro de cobre (I) (550 mg, 6 mmoles) fue añadido a una solución de metil 2-metoxi-5-bromo-4-iso-propilbenzoato (861 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (30 ml). La mezcla se agitó bajo argón e hirvió bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo en exceso/agua y acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSÜ4). La evaporación dio un sólido café crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/N-hexano (1 :4). El producto se obtuvo como un sólido blanco (523 mg). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.33 (6H, d, J=7 Hz), 3.38 (1 H, sep, J=7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.91 (1 H, s), 8.08 (1 H, s); m/z (API+): 234 (MH+, 30 %).
PROCEDIMIENTO 5b Acido 2-metoxi-5-ciano-4-iso-propilbenzoico 2N NaOH (1.25 ml) fue añadido a una solución del éster metílico P5a (490 mg) en metanol (10 ml). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución fue después diluida con agua, concentrada in vacuo y lavada con acetato de etilo. La fase orgánica fue después acidificada con 2N CHI y extraída con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y se evaporó a sequedad dando el producto como un sólido blanco (418 mg). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 3.43 (1 H, sep, J=7 Hz), 4.14 (3H, s), 7.00 (1 H, s), 8.41 (1 H, s); m/z (API+): 220 (MH+, 100 %).
PROCEDIMIENTO 6a Etil 2-etoxi-4-iso-propil-5-cianobenzoato Etil-2-etoxi-4-/so-propil-5-bromobenzoato (1.2 g, 3.8 mmoles) fue tratado con cianuro de cobre (I) (682 mg, 7.6 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (40 ml) como se describe en el procedimiento 5 para dar el compuesto del encabezado como un aceite (400 mg). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.12 (6H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.84 (3H, t, J=7Hz), 3.17 (1 H, sep, J=7Hz), 3.99 (2H, q, J=9Hz), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 6.69 (1 H, s), 7.86 (1 H, s); m/z (API+): 262 (MH+, 100 %).
PROCEDIMIENTO 6b Acido 2-etoxi-4-iso-propil-5-cianobenzoico El éster P6a (370 mg, 1.41 mmoles) fue disuelto en metanol (5 ml) y durante un período de 24 horas 1 N NaOH (2.1 ml, 2.1 mmoles) fue añadido. La solución se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con 2N HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS?4) y se evaporó para dar el ácido del encabezado (306 mg). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.39 (3H, d, J=7Hz), 1.66 (3H, t, J=7Hz), 3.47 (1 H, sep, J=7Hz), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 7.03 (1 H, s), 8.47 (1 H, s); "Yz (API+): 234 (MH+, 100 %).
PROCEDIMIENTO 7 Acido 4-etoxi-2-metoxi-5-metilsulfonilbenzoico Acido 4-Etoxi-2-metoxi-5-clorosulfonil benzoico se preparó en rendimiento de 49 % utilizando el procedimiento de M.W. Harrold y otros, J. Med. Chem., 1989, 32 874. Este fue utilizado de acuerdo con el método de R.W. Brown, J. Org. Chem., 1991 , 56, 4974, al compuesto del encabezado en rendimiento de 19 %. 1H RMN (DMSO-D6) d: 1.30 (3H, t), 3.10 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (2H, q), 6.73 (1 H, s), 8.07 (1 H, s).
PROCEDIMIENTO 8 Acido 4-iso-propil-2-metoxi-5-metilsulfonilbenzoico Este se preparó en una manera similar al procedimiento de C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall J. Org. Chem., 1956, 21 , 265 para proporcionar el ácido intermediario 5-clorosulfonil-4-isopropil-2- metoxibenzoico que fue convertido en el compuesto del encabezado utilizando el método del procedimiento 7. 1H RMN (DMSO-D6) d: 1.30 (6H, d), 3.21 (3H, s), 3.80 (1 H, M), 3.94 (3H, s), 7.26 (1 H, s), 8.19 (1 H, s).
EJEMPLO 1 Monotrifluoroacetato de N-(1 ,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-7-iD-5- clorotiofeno-2 -carboxamida, La amina N-boc D7 (0.48 g; 1.22 mmoles) en diclorometano (25 ml) que contiene ácido trifluoroacético (2 ml) se mantuvo a 25°C durante 18 horas. La evaporación in vacuo seguida por cristalización del residuo a partir de acetato de etilo-éter dio el compuesto del encabezado como cristales blanquecinos (0.46 g; 92 %), p.f. 153-5°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.96 (2H, t), 3.38 (2H, t), 4.29 (2H, s), 7.23 (1 H, d), 728 (1 H, d, ABq), 7.51 (1 H, dd), 7.63 (1 H, d), 7.90 (1 H, d, ABq), 9.01 (2H, br, s), 10.33 (1 H, s); m/z (Cl): 293 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 2 N-(2-Metil-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-clorotiofeno-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 1 (200 mg; 0.5 mmoles), ácido fórmico al 98% (0.4 ml) y formaldehído acuoso (0.6 ml) fueron tratados de acuerdo al procedimiento de la descripción 4. La cromatografía sobre Kieselgel 60 en metanol-acetato de etilo seguido por cristalización a partir de acetato de etilo-éter dio el compuesto del encabezado como un polvo blanquecino, p.f. 138-40°C. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.54 (2H, s), 6.93 y 7.37 (2H, ABq), 7.07 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.34 (1 H, d), 7.63 (1 H, br, s); m/z (Cl): 307 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 3 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)benzamida La N-metilamina D5 en diclorometano (25 ml) que contiene trietilamina (0.5 ml) fue tratada con cloruro de benzoílo y la mezcla se mantuvo a 25°C durante 18 horas. El tratamiento normal dio el producto que fue cromatografiado sobre Kieselgel 60 por elución gradiente en acetato de etilo:hexano. La combinación de las fracciones adecuadas dio el compuesto del encabezado. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.58 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.30 (1 H, dd), 7.40-7.60 (4H, traslapado m), 7.75 (1 H, br s), 7.87 (2H, m). Los siguientes ejemplos fueron hechos utilizando procedimientos similares a los métodos descritos inicialmente.
EJEMPLO 4 N-(2-Metil-1,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-clorobenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.57 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.29 (1 H, dd, traslapado con CHCI3), 7.39 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 7.52 (1 H, m), 7.73 (1 H, m), 7.83 (2H, m).
EJEMPLO 5 N-2-(MTtil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l)-4-t-butilbenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.34 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.55 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.29 (1H, dd traslapado con señal CHCI3), 7.38-7.53 (3H, m, señales traslapadas), 7.75-7.90 (3H, m, señales traslapadas).
EJEMPLO 6 N-(2-MetM-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinolin-7-il)-4-iso-propox¡benzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.38 (6H, d), 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.58 (2H, s), 4.64 (1H, septet), 6.94 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.23-7.34 (1H, m, CHCI3 traslapado ), 7.42 (1H, s), 7.70 (1H, brs), 7.81 (2H, m); /z (Cl): 325 (MH\ 100%).
EJEMPLO 7 N-(2-Met¡l-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iD-4-fenoxibenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.59 (2H, s), 7.00-7.50 (10H, m traslapada), 7.72 (1H, brs), 7.83 (2H, m).
EJEMPLO 8 N-2-(Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-nitrobenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.45 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.60 (2H, s), 7.10 (2H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 8.00 (2H, dd), 8.35 (2H, dd), 7.80 (1H,s). m/z(CI):312(MH+, 70%).
EJEMPLO 9 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fenilbenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.45 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.60 (2H, s), 6.30 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.90 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 7.90 (1H, d), 8.05 (1H, s); m/z (Cl): 343 (MH+; 90 %).
EJEMPLO 10 N-(2-MetiM,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)3-metilbenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.60 (2H, s), 7.05 (1H, dd), 7.30 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.65 (3H, m). m/z (Cl): 281 (MH+; 90 %).
EJEMPLO 11 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluorobenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.65 (2H, s), 7.10 (1H, dd), 7.28 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.75 (1H, s); m/z(CI):285(MH+; 100%).
EJEMPLO 12 N-2-(Metil-1,2.3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l)-3-c¡anobenzam¡da 1H RMN (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.60 (2H, s), 7.12 (1H, dd), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.65 (1H, dt), 7.80 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.15 (1H, s). m/z (Cl): 292 (MH+).
EJEMPLO 13 N-(2-Metil-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soq?inolin-7-il)-3,4-diclorobenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.70 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 8.00 (2H, m). m/z (Cl): 335 (MH+).
EJEMPLO 14 N-(2-Metil-1.2.3,4-tetrah¡dro¡soquinolin-7-il)-4-iodobenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.58 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.30 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.60 y 7.85 (4H, ABq), 7.82 (1H,s). m/z(CI):393(MH+; 100%).
EJEMPLO 15 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-bromobenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.60 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.30 (1H, m), 7.43 (1 H, s), 7.64 y 7.74 (4H, ABq), 7.70 (1 H, s). m/z (Cl): 347, 345 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 16 N-2-Metil-1.2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-4-metilbenzamida ? RMN (CDC13)d: 2.44 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.63 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.28 y 7.78 (4H, ABq), 7.30 (IH, m), 7.44 (IH, s), 7.74 (IH, m). /z (C1): 281.2 (MH+; 100 %).
EJEMPL0 17 N-2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-nitrobenzamida ? RMN (CDC13)d: 2.48 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.61 (2H, s), 7.13 (IH, d), 7.34 (IH, dd), 7.42 (IH, s), 7.71 (IH, t), 8.00 (IH, d), 8.26 (IH, d), 8.40 (IH, d), 8.70 (IH, t); m/z (C1 ): 312.1 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 18 N-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-4-ethoxybenzamida ? RMN (CDC13)d: 1.46 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.90 (2H. t), 3.61 (2H, s), 4.11 (2H, rn), 7.14 (IH, d), 7.30 (IH, m), 7.49 (IH, s), 7.68 (IH, s), 7.82 (2H, d), 8.10 (3H, m); m/z (C1 ): 311.2 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 19 N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-7-il)-4-n-butilbenzamida ? RMN (CDC13)d 0.93 (3H, t), 1.25 - 1.48 (2H, m), 1.52 - 1.70 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.80 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.69 (2H. s), 7.12 (IH, d), 7.20 (IH, d), 7.29 (2H, d), 7.32 (1 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.78 (2H, d), 7.93 (IH, d); m/z (C1 ): 323.2 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 20 N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-2-acetoxibenzamida ? RMN (CDC13)d: 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.61 (2H, s), 7.10 (IH, d), 7.16 (IH, d), 7.23 (IH, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.52 (IH, t), 7.83 (IH, d), 7.94 (IH, s); m/z (C1 ): 325.2 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 21 N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-trifluorometilbenzamida lHRMN(CDC13)d:2.48(3H,s),2.73(2H,t),2.92(2H,t),3.62(2H,s),7.11 (1 H,d), 7.32 (IH, d), 7.42 (IH, s), 7.63 (IH, t), 7.75 - 7.91 (2H, m), 8.07 (IH, t), 8.12 (IH, s). m/z (C1 ): 335.1 (MH+; 100 %) EJEMPLO 22 N-(2-MethvM,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2,4-difluorobenzamida ? RMN (CDC13)d: 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.61 (2H, s), 6.95 (IH, m), 7. 00 - 7.18 (2H, m), 7.32 (IH, dd), 7.44 (IH, s), 8.14 -8.36 (2H, m). m/z (C1 ): 303.1 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 23 N-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrah8droisoquinolin-7-il)-3,4-dimethoxybenzamida m/z (C1): 327.2 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 24 N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-fluoro-4- trifluorometil benzamida ? RMN(CDC13)d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.61 (2H, s), 7.11 (IH, d), 7.35 (IH, dd), 7.45 (2H, s), 7.50 (IH, s), 7.59 (IH, d), 8.20 -8.40 (2H, br m). m/z (C1 ): 353.1 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 25 N-(2-Metll-1 ,2,3.4-tetrahldroisoqu¡nolin-7-¡n-4-cloro-3- nitrobenzamida 'HRMN (CDC13)d: 2.48(3H,s), 2.72(2H,t). 2.94(2H,t), 3.60(2H,s), 7.10(1 H,d), 7.32 (IH, d), 7.38 (IH, s), 7.67 (1 H, d), 7.95 - 8.13 (2H, br m), 8.38 (IH, d). m/z (C1 ): 348 (MH+; 33 %), 346.1 (MH+;100 %).
EJEMPLO 26 N-(2-metil-1,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3,5-di- trifluorometilbenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.66 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.94 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.32 (2H, s). m/z (Cl): 403.1 (MH+; 100%).
EJEMPLO 27 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-2,4-dicloro-5- fluorobenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.60 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.90 (1H, brs). m/z (Cl): 353.0 (MH+; 100%).
EJEMPLO 28 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-5- trifluorometilbenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.49 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.62 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.80 (1H, m), 7.90 (1H,s), 8.02(1 H,s). m/z (Cl): 353.1 (MH+; 100%).
EJEMPLO 29 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-iQ-3-bromo-4-metoxi benzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.60 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.96 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.67 (1 H, s), 7.84 (1 H, dd), 8.02 (1 H, s), 8.05 (1 H, d); m/z (Cl): 377,375 (MH+; 30%).
EJEMPLO 30 N-(2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-7-i0-3A5-tr¡metoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t), 2.88 (2H, t), 3.55 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (6H, s), 7.00 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.94 (1H, s); /z (Cl): 357.2 (MH+; 100%) EJEMPLO 31 N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-trifluorometox8benzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.60 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.25 (1 H, m), 7.32 (2H, d), 7.40 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.90 (2H, d); m/z (Cl): 351.1 (MH+; 100%).
EJEMPLO 32 Clorhidrato de N-(2 -metil-1 ,2, 3.4-tetrahiroisoquinolin-7-il)-3- pivaloilbenzamida El ácido de la preparación 5 (200 mg, 1.0 mmoles) y cloruro de oxalilo (140 mg, 1.1 mmoles) en diclorometano (10 ml) que contiene DMF (5 gotas) fueron agitados a 25°C durante 1 hora y después se evaporaron a sequedad in vacuo. El residuo en diclorometano se trató con la amina D5 (162 mg, 1.0 mmoles) y se mantuvo a 25°C durante la noche. El tratamiento similar al del ejemplo 2 dio el compuesto del encabezado (110 mg), p.f. 197-201 °C (de metanol :éter). 1H RMN (base libre; 250 MHz; CDCI3)d: 1.38 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.89 (2H, t), 3.55 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.40 (1 H, s), 7.49 (1 H, t), 7.83 (1 H, d), 7.95 (1 H, d), 8.08 (1 H, s), 8.14 (1 H, s); m/z (Cl): 351.2 (MH+; 100%).
EJEMPLO 33 N-(2-met¡l-1.2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so- propoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.42 (6H, d, J=6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.60 (2H, s), 4.67 (1 H, dt, J=6 Hz), 6.96 (1 H, d, J=9 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8 Hz), 7.30 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J=2 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=2 y 9 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2 Hz).
EJEMPLO 34 N-(2 -metil-1.2.3.4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-4-acetoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.34 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 HZ), 3.62 (2H, s), 7.11 (1 H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, m), 7.31 (1 H, m), 7.43 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.88 (2H, m); m/z (Cl: 325 (MH+; 100%).
EJEMPLO 35 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-ciclopentiloxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.56 - 1.68 (2H, bm), 1.74 - 1.97 (6H, bm), 2.61 (3H, s), 2.95 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.81 (1 H, m), 6.38 (1 H, s), 6.54 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 6.85 (2H, m), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz); m/z (Cl: 349 (MH+; 20%).
EJEMPLO 36 N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4- ciclopropilmetoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 0.36 (2H, m), 0.66 (2H, m), 1.28 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6 Hz), 2.39 (2H, t, J=6 Hz), 3.51 (2H, s), 3.86 (2H, m), 6.34 (1 H, d, J=2 Hz), 6.50 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 6.92 (2H, m), 7.06 (1 H, d, J=8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.82 (1 H, m), 8.00 (1 H, m); m/z (Cl): 337 (MH+; 100%).
EJEMPLO 37 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.59 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.09 (2H, t, J=8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=2 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.10 (2H, m); /z (Cl):322 (MH+; 100%).
EJEMPLO 38 N-(2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-naftamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6 Hz), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 3.65 (2H, s), 7.13 (1 H, d, J=8 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.50 (1 H, d, J=2 Hz), 7.56 - 7.22 (3H, bm), 7.88 - 8.07 (4H, bm), 8.38 (1 H, s); m/z (CI): 317 (MH+; 100%).
EJEMPLO 39 N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metilbenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (6H, bs), 2.71 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.60 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J=8 Hz), 7.23 - 7.39 (2H, bm), 7.42 (1 H, s), 7.70 (2H, dd, J=2 y 8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2 Hz); m/z (Cl): 359,361 (MH+; 100%).
EJEMPLO 40 N-(2-meil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-naftalen-1 -carboxamida H RMN (CDCI3)d: 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.66 (2H, s), 7.12 (1 H, d, J=8 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8 Hz), 7.45 - 7.70 (5H, m), 7.75 (1 H, d, J=8 Hz), 7.90 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=7 Hz), 8.36 (1 H, d, J=8 Hz). m/z (API+): 317.2 (MH+; 100%).
EJEMPLO 41 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1 H, d, J=9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.79 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J=2 Hz).
EJEMPLO 42 N-(2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iD-4-tert-butoxibenzam¡da 1H RMN (CDCI3)d: 1.41 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.61 (2H, s), 7.03 - 7.12 (3H, b m), 7.30 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=2 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J=9 Hz); m/z (Cl): 339 (MH+; 100%).
EJEMPLO 43 N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iD-4-n-propoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.01 (3H, t, J=7 Hz), 1.83 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.19 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=7 Hz), 3.61 (2H, s), 3.87 (2H, m), 4.40 (2H, s), 6.93 (2H, d), 7.09 (1 H, d), 7.51 (1 H, dd, J=8, 2 Hz), 7.61 (1 H, d), 7.92 (2H, d), 8.39 (1 H, s).
EJEMPLO 44 N-(2 -metil-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-benzotriazol-5 -carboxamida Z (Cl): 308 (MH+; 65%).
EJEMPLO 45 N-(2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)benzotiazol-6 -carboxamida 1H RMN (CDCIs)d: 2.48 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6 Hz), 2.93 (2H, t, J=6 Hz), 3.62 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.45 (1H, d, J=2 Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J=2 y 8 Hz), 8.22 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, d, J=2 Hz), 9.15 (1H, s); m/z (Cl): 322 (MH': 100%).
EJEMPLO 46 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-80-2,3-dihidrobenzofuran-5- carboxamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.48 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=6 Hz), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 3.27 (2H, t, J=9 Hz), 3.62 (2H, s), 4.66 (2H, t, J=9 Hz), 6.83 (1H, d, J=8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (2H, m). m/z(CI):309(MH+; 100%).
EJEMPLO 47 N- 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metilbencimidazol-5- carboxamida 1H RMN (d4MeOH) d: 2.51 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 2.96 (2H, t, J=6 Hz), 3.69 (2H, s), 7.14 (1 H, d, J=9 Hz), 7.47 (3H, m), 7.56 (1 H, d, J=8 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 8.10 (1 H, s); m/z (Cl): 321 (MH+; 100%).
EJEMPLO 48 N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-/so- propoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.42 (6H, d, J=6 Hz), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.63 (2H, s), 4.67 (1 H, quintet, J=6 Hz), 6.98 (1 H, d, J=9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=2 Hz), 7.67 - 7.81 (2H, bm), 7.88 (1 H, d, J=2 Hz); m/z (Cl): 359 (MH+; 100%).
EJEMPLO 49 N-(2-metil-1 ,2.3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.62 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 6.93 (1 H, d, J=9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=2 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=2 y 9 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2 Hz); m/z (Cl): 389,391 (MH+; 100%).
EJEMPLO 50 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡p-3-cloro-4-eoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.51 (3H, t, J=7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.62 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 6.96 (1 H, d, J=9 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=2 Hz), 7.76 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J=2 Hz); /z (Cl): 345 (MH+; 100%).
EJEMPLO 51 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iD-4-metoxi-3- trifluorometilbenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.48 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=6 Hz), 3.60 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.09 (2H, m), 7.32 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2 Hz), 7.83 (1 H, s), 8.07 (2H, m); m/z (Cl): 365 (MH+; 100%).
EJEMPLO 52 N-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3,5-dicloro-4- metoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=6 Hz), 2.90 (2H, t, J=6 Hz), 3.57 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.34 (1 H, d, J=2 Hz), 7.81 (2H, s), 7.89 (1 H, s); m/z (Cl): 365 (MH+; 100%).
EJEMPLO 53 N-(2-metil)-1,2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3,5-dicloro-4-etoxibenzamida 1H RMN (CDCI3)d: 1.49 (3H, t, J=7 Hz), 2.46 (3H, s); 2.69 (2H, t, J=7 Hz), 2.90 (2H, t, J=6 Hz), 3.56 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=2 y 8 Hz), 7.32 (1 H, s); 7.80 (2H, s), 7.86 (1 H, s); m/z (Cl): 379 (MH+; 100%).
EJEMPLO 54 N-(2-met¡l)-1,2,3,4-tetrahidro¡soqu8nolin-7-il)-3,5-dicloro-4- so- propoxibenzamida ? RMN (CDC13) d: 1.39 (6H, d, J = 6Hz), 2.47 (3H, s), 2.70(2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.59 (2h, s), $.72 (1 H, quinteto, J = 6 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 2 y 8 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.76 (d, J = 2 Hz), 7.80 (2H, s), m/z (Cl): 393 (MH+, 100 %) EJEMPLO 55 N-(2-Methyl-1 ,2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonilbenzamida ? RMN (CDC13) d. 2.48 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.12 (3H. s), 3.60 (2H, s), 7.12 (IH, d, J = 8 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 2 y 8 Hz), 7.42 (IH, s). 7.73 (IH, t, J = 8 Hz), 8.05 (IH, s), 8.1 1 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.22 (IH, d, J = 8 Hz), 8.40 (IH, s); m/z (C1 ): 345 (MH+; 100 %) EJEMPLO 56 N-(2-metiM ,2,3,4-hidroisoquinoHn-7-il)-3-bromo-4-tert-butilbenzamida Una solución de la amina D5 (162 mg; 1.0 mmoles) y ácido 3-bromo-4-tert-butilbenzoico (257 mg; 1.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (7 ml), fue tratada con 1-hidroxibenzotriazola (135 mg; 1.0 mmoles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (192 mg; 1.0 mmoles) a 25°C. La mezcla se agitó durante 48 horas antes de extraer el producto en diclorometano y lavarlo con NaHCO3 al 10% acuoso, agua y finalmente salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se evaporó in vacuo para proporcionar 373 mg del compuesto del encabezado en un rendimiento del 93%. ? RMN (CDC13) d: 1.54 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.60 (2H, s), 7.10 (IH, d, J = 8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 2 y 8 HZ), 7.41 (IH, d, J= 2 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, m), 8.06 (IH, d, J = 2 Hz).
EJEMPLO 57 N-(2-metil-1 ,2,3,4-hidroisoquinolin-7-il)-2-bromo-5-metoxibenzamida 1H RMN (CDC13) d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.88 (IH, dd), 7.1 1 (IH, d, J = 8 Hz), 7.21 (IH, d), 7.31 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 7.44 (IH, d.), 7.50 (IH, d), 7.71 (IH, s); m/z (API+): 375.0 (MH+; 100 %) EJEMPLO 58 Clorhidrato de N-(2-metil-1 ,2,3,4-hidro¡soquinolin-7-il)-4-fluoro-3- metoxi benzamida 1H RMN(CDC13 base libre)d: 2.53 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.16 (IH, dd, J = 6,2Hz), 7.21 (IH, d), 7.32 - 7.50 (3H. m), 7.64 (IH, dd, J = 6, 2Hz), 8.00 (IH, brs); m/z (API+): 315.1 (MH+; 100 %) EJEMPLO 59 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-1-metilpirazola-4- carboxamida ? RMN (250 MHz, CDC13)d: 2.30 (3H. s), 2.53 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.91 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.1 1 (1 H, m), 7.21 (1 H, d), 7.20 (1 H, brs), 7.46 (1 H, br), 7.68 (IH, s), 7.76 (IH, s); m/z (API+): 271 (MH+; 100 %) EJEMPLO 60 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-tr¡fluorometilpirazola-3- carboxamida ? RMN (250 MHz, D6DMSO) d: 2.41 (3H, s), 2.81 - 2.85 (4H, m), 7.13 (IH, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, m), 8.64 (IH, s); m/z (A.PI+): 325 (MH+; 100 %) EJEMPLO 61 N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-8p-2-metiltiazola-4-carboxamida ? RMN (250 MHz, CDC13) d: 2.47 (3H, s), 2.67 - 2.76 (5H, m), 2.89 (2H, m), 3.60 (2H. s), 7.10 (IH, d. J = 8 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7.49 (IH, brs), 8.02 (IH, br), 9.12 (IH, br); m/z (API+): 288 (MH+; 100 %) EJEMPLO 62 N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-metilisoxazole-3- carboxamida ? RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.58 (2H, s), 6.51 (IH, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 HZ), 7.33 (IH, dd, J= 8, 2 Hz), 7.41 (IH, brs), 8.47 (IH, brs); m/z (API+): 272 (MH+; 100 %) EJEMPLO 63 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-tert-butilisoxazole-3- carboxamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.38 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.66 - 2.71 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.59 (2H, s), 6.48 (IH, s), 7.10 (IH, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, brd, J = 8 Hz), 7.41 (IH, brs), 8.43 (IH, brs); m/z (API+): 314 (MH+; 100 %) EJEMPLO 64 Clorhidrato de N.(2-Metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-3- metoxiisoxazola-5-carboxamida ? RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: inter alia 2.81 (3H, brs), 3.88 (3H, s), 7.00 (IH, s), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, m); m/z (API+): 288 (MH+; 100 %) EJEMPLO 65 N-(2-metlM ,2,3,4-tetrahldrolsoquinolin-7-ll)indole-2-carboxamida.
D5 se convirtió al compuesto del encabezado mediante reacción con ácido 2-carboxílico, en una manera similar al procedimiento de la descripción 7. ? RMN (Dß, DMSO) d: 2.84 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 6 Hz), 3.29 (2H,t, J = 6 Hz), 3.97 (2H, s), 5.01 (IH, m), 7.53 (2H, m), 7.70 (2H, m), 8.08 (4H, m), 9.90 ( IH, brs). m/z (API+): 306 (MH+; 100 %) EJEMPLO 66 Clorhidrato deN-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-iso- propilbenzamida, ? RMN (base libre, CDCI3)d: 1.26 (6H, d, J = 7 Hz), 2.48 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.90 (2H. m), 3.41 (IH, sep, J = 7 Hz), 3.62 (2H, s), 7.09 (IH, d, J = 8 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.37 (2H, m), 7.76 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7.90 (IH, brs), 8.02 (IH, d, J=2 Hz); m/z (API+): 387, 389 (MH+; 100 %) EJEMPLO 67 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-iso- propilbenzamida 1H RMN(base libre, CDCI3)d: 1.25 (6H, d, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.45 (IH, sep, J = 7 Hz), 3.62 (2H, s), 7.00 (IH, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, m), 7.41 (IH, d), 7.97 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 8.03 (IH, d, J = 2 Hz), 8.10 (IH, brs); m/z (API+): 334 (MH+; 100 %) EJEMPLO 68 N.(2-Metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxybenzamida ? RMN (250 MHz CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.05 (2H, m), 7.30 (IH, dd, J = 6.2Hz), 7.40 (IH, s), 7.63 (2H, d), 7.80 (IH, d), m/z (API+): 315.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 69 N-(2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-¡l)-3-cvano-4-n- propoxybenzamida ? RMN (250 MHz CDCI3) d: 1.10 (3H, t, J = 8 Hz), 1.92 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, s), 4.10 (2H, J = 8 Hz), 7.02 (1 H, d,), 7.09 (IH, d), 7.33 (IH, dd, J = 6,2Hz), 7.38 (IH, s), 8.02 (IH, s), 8.08 (2H, m); m/z (API+): 350.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 70 N-(2-Metil-1.2,3.4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-3-cvano-4-ethoxybenzamida ? RMN(250 MHz CDCI3) d: 1.53 (3H, t, J = 8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, t, J= 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 8 Hz), 7.04 (IH, d), 7.10 (IH, d), 7.32 (IH, dd, J = 6,2Hz), 7.40 (IH, d), 7.92 (IH, s), 8.09 (2H, m); m/z (API+): 336.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 71 N-(2-Met¡l-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soquinolin-7-in-3-bromo-4-n- propoxybenzamida ? RMN(250 MHz CDCI3) d: 1.10 (3H, t, J = 8 Hz), 1.90 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t, J= 6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 8 Hz), 6.93 (IH, d), 7.09 (IH, d), 7.30 (1 H. dd, J = 6, 2Hz), 7.39 (IH, d), 7.72 (IH, s), 7.80 (1 H, dd, J = 6, 2Hz), 8.05 (IH, d), m/z (API+): 403.1 (MH+, 90 %) EJEMPLO 72 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ip-3-bromo-4-etilbenzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6 Hz), 2.82 (2H, q, J = 8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.Hz), 3.59 (2H, s), 7.1 0 (1H, d), 7.28 (1H, dd, J = 6, 2 Hz), 7.34 (IH, d), 7.41 (IH, d), 7.74 (2H, dd), 8.03 (IH, s); m/z (API+): 373.1 (MH+-, 100 %) EJEMPLO 73 N-(2-Met¡l-1.2.3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-3-lodo-4-metoxybenzamida ? RMN (250 MHz CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.85 (IH, d), 7.21 (IH, d), 7.08 (IH, d), 7.34 (IH, dd, J= 6,2Hz), 7.38 (IH, d), 7.89 (IH, dd), 8.12 (IH, s), 8.29 (IH, d); m/z (API+): 423.0 (MH+; 100 %) EJEMPLO 74 N-(2-Metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-iso-propoxy-3-trifluorometil benzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 1.39 (6H, d, J = 8 Hz), 2.48 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6 Hz), 3.54 (2H, s), 4.72 (IH, m), 7.06 (2H, t), 7.30 (IH, dd, J = 6, 2Hz), 7.37 (1 H, s), 8.03 (3H, m); m/z (API+): 393.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 75 N-(2-Metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-cloro-3-metoxybenzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.98 (3H, s), 7.1 1 (IH, d), 7.21 (IH, d), 7.30 (2H, m), 7.40 (IH, d), 7.45 (IH, d), 7.75 (IH, s); m/z (API+): 331.1 (MH+; 100 %) EJEMPLO 76 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-n-propoxy-3-trifluorometil benzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 1.08 (3H, t, J = 8 Hz), 1.86 (2H. m), 2.46 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 8 Hz), 7.07 (2H, m), 7.29 (IH, dd, J = 6,2Hz), 7.41 (IH, d), 7.97 (IH, s), 8.03 (IH, d), 8.07 (IH, s); m/z (API+): 393.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 77 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-tert- butylbenzamida ? RMN (250 MHz, DMSO-dß) d: inter alia 1.68 (9H, s), 7.36 (IH, d, J = 8 Hz), 7.77 15 (3H, m), 8.00 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 357 (MH+; 100 %) EJEMPLO 78 Clorhidrato de N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-il)-4- methoxibenzamida D5 se convirtió al compuesto del encabezado en un rendimiento del 95% mediante reacción con cloruro de 4-metoxibenzoilo en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. ? RMN(D20) d: 3.13 (3H, s), 3.25 (2H, brs), 3.68 (2H, brs), 3.96 (3H, s), 4.48 (2H, brs), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 9 Hz).
EJEMPLO 79 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fluoro-3- metilbenzamida 1H RMN (base libre, CDCI3)d: 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s) 2.69 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2H, t J = 6 Hz), 3.58 (2H, s), 7.08 (2H, m), 7.30 (1 H, dd), 7.40 (1 H, d), 7.60 - 7.80 (2H, m), 7.74 (IH, s); m/z (API+): 299.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 80 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡D-3-cloro-4-iso- propilbenzamida 1H RMN (base libre, 250 MHz CDCI3)d: 1.40 (6H, d, J = 7 Hz), 9 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.58 (IH, sep, J = 7 Hz), 3.71 (2H, s), 3 (IH, d, J = 8 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 7.53 (2H, m), 7.82 (2H, m), 6 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 343, 345 (MH+; 100, 50 %) EJEMPLO 81 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-ciano-4- etilbenzamida 1H RMN (base libre, 250 MHz CDCI3)d: 1.31 (3H, t, J = 8 Hz), 3 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.09 (IH, d, J = 8 Hz), 8 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.36 (IH, brs), 7.44 (IH, d, J = 8 Hz), 7.86 (IH, brs), 0 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 8.09 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 320 (MH+; 100 %) EJEMPLO 82 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2.3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-iso-propyl-3- trifluorometil benzamida 1H RMN (base libre, 250 MHz CDCI3)d: inter alia 1.38 (6H, d, J = 6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H. m), 2.76 (2H, m), 3.25 (IH, m), 3.45 (2H, s), 6.95 (IH, d, J = 8 Hz), 7.16 (IH, brd, J = 8 Hz), 7.26 (IH, brs), 7.43 (IH, d, J = 8 Hz), 7.72 (IH, brs), 7.84 (IH, d, J = 8 Hz), 7.93 (IH, brs); /z (API+): 377 (MH+; 100 %) EJEMPLO 83 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3.4-tetrah¡droisoquinolin-7-¡l)-4-et¡l-3- trifluorometilbenzamida 1H RMN (base libre, 250 MHz CDCI3)d: inter alia 1.25 (3H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (2H. m), 3.58 (2H, brs), 7.10 (IH, d, J = 8 Hz), 7.30 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 7.47 (IH, d, J = 8 Hz), 7.40 (IH, brs), 7.78 (IH, brs), 7.97 (IH, dd), 8.08 (IH, brs)-, m/z (API-): 361 (MH-; 100 %) EJEMPLO 84 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-cyano-4-iso- propoxybenzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 1.45 (6H, d, J = 8 Hz), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.59 (2H, s), 4.75 (IH, m), 7.04 (IH, d), 7.10 (IH, d), 7.29 (IH, dd, J = 6, 2Hz), 7.37 (IH, d), 7.71 (IH, s), 8.05 (2H, m); m/z (API+): 350.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 85 N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 2.65 (2H, t, J = 6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.95 (2H. d), 7.17 (1 H, dd, J = 6, 2Hz), 7.25 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.93 (2H, m)-, m/z (API+): 35 1.1 (MH+; 100%) EJEMPLO 86 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-il)-4-met¡l-3-metilsulfonil- benzamida 1H RMN (250 MHz CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 2.80 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7 Hz), 3.15 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.35 (IH, dd), 7.43 (IH, s), 7.52 (IH, d), 7.93 (IH, s), 8.14 (IH, dd), 8.45 (IH, d); m/z (API+): 359.2 MH+; 100 %) EJEMPLO 87 N-(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etil-3- metilsulfonilbenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.49 (3H, t, J = 8 Hz), 2.59 (3H, s), 2.81 (2H. t, J = 7 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7 Hz), 3.27 (5H, m), 3.71 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.46 (IH, dd), 7.54 (IH, d), 7.69 (IH, d), 8.04 (IH, s), 8.29 (IH, dd), 8.55 (IH, d); m/z (API+): 373.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 88 N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonil-4-iso- propilbenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.27 (6H, d, J = 8 Hz), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7 Hz), 3.06 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 7.00 (2H. d), 7.26 (IH, dd), 7.31 (IH, d), 7.57 (IH, d), 8.10 (IH, dd), 8.21 (IH, s), 8.37 (IH, d); m/z (API'4): 387.2 (MH+; 100 %) EJEMPLO 89 N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonil-4- metoxibenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.31 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 3.09 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.87 (3H. s), 6.95 (2H, m), 7.12 (IH, s), 7.21 (IH, d), 8.08 (2H, m), 8.23 (IH, d); m/z (API+): 375.2 (MH+; 75 %) EJEMPLO 90 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iQ-3- trifluoroacetilbenzamida, 1H RMN (base libre, CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.46 (3H, s) 2.77 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 7.13 (IH, d, J = 6 Hz), 7.45 (IH, d, J = 6 Hz), 7.54 (IH, t, J = 6 Hz), 7.81 (IH, d, J = 6 Hz), 7.97 (IH, d, J = 6 Hz); 8.20 (IH, s), m/z (API+): 363.2 (MH+; 60 %) EJEMPLO 91 Clorhidrato de N -(2 -Meti 1-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3- pentafluoroetil-benzamida 1H RMN (base libre, 250 MHz CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.10 (2H, m), 7.30 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7.39 (IH, brs), 7.73 (IH, brs), 8.01 (IH, d. J = 2 Hz), 8.06 (IH, dd, J = 9, 2 Hz); m/z (API+): 415 (MH+; 100 %) EJEMPLO 92 N-(2-n-Propyl-1 ,2,3,4.tetrahldrolsoquinolin-7-ll)-3-bromo-4- etoxibenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 8 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.92 (IH, d, J = 9 Hz), 7.07 (IH, d, J = 8 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (IH, d, J = 2 Hz), 7.72 (IH, brs), 7.79 (IH, dd, J=9, 2 Hz), 8.04 (IH, d, J 2 Hz). m/z (API+): 417,419 (MH+; 95 %) EJEMPLO 93 N-(2-n-Propil-1 ,2,3,4-tetrahidrolsoqu¡nolin-7-il)-4-metoxy-3- trifluorometilbenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 8 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H. s), 3.98 (3H, s), 7.08 (2H, m), 7.30 (IH, m), 7.41 (1 H. d, J = 2 Hz), 7.76 (IH, brs), 8.05 (2H, m); m/z (API+): 393 (MH+; 100 %) EJEMPLO 94 N.(2-n-Propil-1 ,2,3,4-tetrahidroisquinolin-7-iD-3-cloro-4-¡so- propoxibenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 0.95 (3H, t,.J = 7 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6 Hz), 1.62 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 8 Hz), 2.73 (2H, t, J=6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 4.66 (IH, sept., J = 6 Hz), 6.98 (IH, d, J=9 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8 Hz), 7.26 (IH, m), 7.41 (IH, d, J = 2 Hz), 7.65 (IH, brs), 7.73 (IH, dd, J = 9, 2 Hz), 7.87 (IH, d, J = 2 Hz). m/z (API+): 387 (MH+; 90 %) EJEMPLO 95 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cyano-4-iso- butilbenzamida ? RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: inter alia 0.95 (6H, d, J = 7 Hz), 1.99 (IH, sep, J = 7 Hz), 2.77 (2H, brs), 7.26 (IH, d, J = 8 Hz), 7.65 (3H, m), 8.21 (IH, dd, J = 8, 2 HZ), 8.41 (IH. d, J = 8 Hz); m/z (API+): 348 (MH+; 100 %) EJEMPLO 96 Clorhidrato de N -(2 -Meti 1-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-iso-butil-3- trifluorometil-benzamida ? RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: inter alia 1.01 (6H, d, J =6.5 Hz), 2.09 (IH, sep, J= 6.5 Hz), 7.35 (IH, d, J = 8 Hz), 7.75 (3H. m), 8.32 (IH, d, J=8 Hz); m/z (API+): 391 (MH+; 100 %) EJEMPLO 97 N-(2-Etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7 Hz), 2.76 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 6.91 (IH, d, J = 9 Hz), 7.07 (IH, d, J = 8 Hz), 7.26 (IH, m), 7.40 (IH, d, J = 2 Hz), 7.79 (2H, m), 8.05 (1 H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 403,405 (MH+; 65 %) EJEMPLO 98 N-f2-Etil-1,2,3.4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7 Hz), 2.80 (2H, d, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.67 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.07 (2H, m), 7.30 (IH, m), 7.41 (IH, d, J = 2 Hz), 7.89 (IH, brs), 8.06 (2H, m); m/z (API+): 379 (MH+; 100%) EJEMPLO 99 N.(2-iso-Propil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4- etoxibenzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.13 (6H, d, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 2.84 (5H, m), 3.71 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 6.91 (IH, d, J = 9 Hz), 7.06 (IH, d, J = 8 Hz), 7.25 (IH, m), 7.42 (IH, d, J = 2 Hz), 7.78 (2H, m), 8.04 (IH, d, J = 2 Hz). m/z (API+): 419 (MH+; 90 %) EJEMPLO 100 N-(2-¡so-Propil-1 ,2,3.4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-4-metoxy-3-trifluorometil benzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.13 (6H, d, J = 7 Hz), 2.84 (5H, m), 3.72 (2H. s), 3.97 (3H, s), 7.07 (2H. m), 7.26 (IH, m), 7.43 (IH, d, J = 2 Hz), 7.83 (IH, brs), 8.04 (2H, m) m/z (API+): 393 (MH+; 100 %) EJEMPLO 101 N-(2-MetSI-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-4-ethoxy-3-metilsulfon¡l- benzamida 1H RMN (CDCI3) d: 1.52 (3H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 7.09 (2H, dd), 7.36 (1 H, dd), 7.42 (IH, s), 7.83 (IH, brs), 8.12 (IH, s), 8.20 (IH, dd), 8.37 (IH, d), m/z (API+): 389.2 (MH+;100 %) EJEMPLO 102 Clorhidrato de N-(2-Metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-i0-4-oxocroman- 6-carboxamida ? RMN (D6, DMSO) d: 2.63 (3H, angosto d), 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 3.14 (2H, brm), 3.60 (2H, bm), 4.54 (2h, brs), 4.77 (2H, d, J = 7 Hz), 7.25 (IH, m), 7.31 (IH, d, J = 8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 6 Hz), 8.20 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 8.59 (IH, d, J = 2 Hz), 10.31 (IH, s), 10.95 (IH, brs); m/z (API+): 337.4 (MH+; EJEMPLO 103 N-(2-Formil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-7-il)-4-metox¡-3- trifluorometilbenzamida 7-Amino-2-formil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.176 g) fue convertida en el compuesto del encabezado mediante reacción con cloruro de 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoilo, siguiendo el procedimiento del ejemplo 3. El producto se aisló como un sólido blanco (0.035g). ? RMN (D6, DMSO) d: 2.80 (2H, m), 3.65 (2H, amplio t), 4.00 (3H, s), 4.59 (2H, d), 7.17 (IH. d, J = 8 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, m), 8.26 (3H, m), 10.30 (IH, s). m/z (API+): 379 (MH+).
EJEMPLO 104 N.(2-Hidroxietil-1.2.3.4.tetrah¡droisoquinol¡n-7-il)-3-bromo-4- etoxybenzamida El compuesto D16 (1 15 mg; 0.22 mmoles) fue disuelto en THF con agitación y fluoruro de tetra-butilamonio (1 M en THF, 0.216 mmoles) se añadió. La reacción se agitó durante la noche y la mezcla se purificó mediante cromatografía de columna a través de SiO, eluyendo con metanol al 10%:diclorometano. Trituración con éter de petróleo dio el compuesto del encabezado (48 mg; 49 %). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.51 (3H, t, J = 7 HZ), 2.77 (2H, t, J = 5 HZ), 2.90 (4H, m, señal traslapada), 3.74 (4H. m, señal traslapada), 4.17 (2H, q, J = 7 HZ), 6.93 (IH, d, J = 10 Hz), 7.10 (IH, d. J = 8 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8, 2 Hz), 7.48 (IH, d, J = 2 Hz), 7.87 (IH, dd, J = 9, 2 Hz), 7.97 (IH, s), 8.08 (IH, d, J = 2 Hz) EJEMPLO 105 N.(2-Hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iD-3-bromo-4- etilbenzamida El compuesto del encabezado se preparó en un rendimiento total de 40% a partir de D5 en una manera similar a la de las descripciones 16 y ejemplo 106. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.77 (lOH, m, señales traslapadas), 3.68 (5H, m, señales traslapadas), 7.08 (IH, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, m, señales traslapadas), 7.48 (IH, d, J = 2 Hz), 7.75 (H, dd. J = 8, 2 Hz), 8.02 (IH, d, J = 2 Hz), 8.17 (IH, s).
EJEMPLO 106 N.(2-Metil-1.2.3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-4-fenilmetoxi-3-trifluorometil benzamida 1H RMN (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30 - 7.60 (7H, m, traslapadas), 7.70 (IH, brs), 8.04 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 2 Hz); m/z (C1 ): 441.2 (MH+; 100 %) EJEMPL0 107 N-(2-Metil-1.2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-hidroxi-3-trifluorometil benzamida m/z (Cl): 351.1 (MH+; 100 %) EJEMPLO 108 N-(2-Metox¡etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-iso- propoxibenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.41 (6H, d, J = 6 Hz), 2.75 (4H, t, traslapada, J=6 Hz), 2.83 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.61 (4H, t, traslapada, J = 6 Hz), 4.64 (IH,m), 6.91 (IH, d, J = 9 Hz), 7.01 (IH, d, J = 8 Hz), 7.20 (IH, dd, J = 8, 2 HZ), 7.29 (IH, d, J = 2 Hz), 7.80 (IH, dd, J = 9, 2 Hz), 8.07 (IH, d. J = 2 Hz), 8.10 (IH, s); m/z (API+): 447, 449 (MH+, 90 %) EJEMPLO 109 N-(2-Metoxietil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-iso- propoxibenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.41 (6H, d, J = 6 Hz), 2.75 (4H, t, traslapada, J = 6 Hz), 2.83 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (3H. s), 3.61 (4H, t, traslapada, J = 5 Hz), 4.64 (IH, m), 6.94 (IH, d, J = 9 Hz), 7.01 (IH, d, J= 8 Hz), 7.20 (IH, d, J = 8 Hz), 7.30 (IH, s), 7.75 (IH, dd, J = 9, 2 Hz), 7.90 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 403, 405 (MH+) EJEMPLO 110 N- N-(2-Metoxietil-1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-Metoxi-3- trifluorometilbenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 2.75 (4H, m), 2.85 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.61 (4H, t, traslapada), 3.96 (3H, s). 7.04 (2H. m), 7.25 (IH, d, J = IO Hz), 7.35 (IH, s), 8.07 (3H, m); m/z (API+): 409 (MH+, 100 %) EJEMPLO 111 fa) N-(2-t-Butiloxicarbonil-5-iodo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-4- azidobenzamida El compuesto del encabezado se preparó en un rendimiento de 81 % a partir de la preparación del ácido 28 y la amina D6. fb) Trifluoroacetato de N-f5-lodo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-azidobenzamida,. El compuesto del encabezado se preparó en un rendimiento de 91% utilizando un método similar al del ejemplo 1. m/z (C1 ): 420 (MH+; 100 %).
EJEMPLO 112 N-(2-Metil-5-trifluoroacetilamino-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3- bromo-4- metoxibenzamida El compuesto del encabezado (0.66 g) se preparó a partir de D25 (0.50g) y ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (0.63 g) utilizando un procedimiento similar al de la Descripción 7. m/z (C1): 486,488 (MH+; 90 %).
EJEMPLO 113 N-(2-Metil-5-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4- etoxibenzamida m 7z (C1 ): 425 (MH+; patrón de isótopo esperado).
EJEMPLO 114 N-f2-Metll-5-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4- etilbenzamida 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.48 (3H, s), 2.70-3.00 (6H, m, señales traslapadas), 3.59 (2H, s), 7.29 (IH, d, J=2Hz), 7.33 (IH, d, J = 7Hz), 7.51 (IH, d, J = 2Hz), 7.71 (IH, dd, J = 7,2Hz), 7.83 (IH, brs), 8.01 (IH, d, J = 2Hz); m/z (C1 ): 409 (MH+; patrón de isótopo esperado).
DATOS FARMACOLÓGICOS 1. Método de Prueba de Unión El documento WO 92/22293 (SmithKIine Beecham) describe compuestos que tienen actividad anti-convulsiva incluyendo inter alia el compuesto trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)- 3,4-dihydro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol (de aquí en adelante referido como Compuesto A). Ha sido descubierto que los compuestos de WO 92122293 se unen a un nuevo receptor obtenible de prosencéfalo de rata, como se describe en WO 96118650 (SmithKIine Beecham). La afinidad de los compuestos de prueba al nuevo sitio receptor se mide como sigue.
Método Tejido prosencéfalo completo se obtiene de ratas. El tejido se homogeiniza primero en regulador de pH (normalmente de 50mM Tris/HCl, pH 7.4). El tejido homogeneizado se lava por centrifugación y resuspención en el mismo regulador de pH, después se almacena a -70°C hasta que se utiliza. Para llevar a cabo la prueba de unión de ligando, alícuotas de tejido preparadas como anteriormente (normalmente a una concentración de 1-2 mg proteína/ml) se mezclan con alícuotas de [3H]-Compuesto A disuelto en regulador de pH. La mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. El [3H]-Compuesto A unido al tejido es separado después del [3H]-Compuesto A no unido mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Los filtros se lavan después rápidamente con regulador de pH frío como hielo. La cantidad de radio actividad unida al tejido atrapado sobre los filtros se mide por la adición de combinación de escintilación líquida a los filtros seguida por conteo en un contador de escintilación líquida. Con el fin de determinar la cantidad de unión "específica" del [3 H]-Com puesto A se llevan a cabo ensayos paralelos como anteriormente en los cuales [3H]-Compuesto A y tejido se incuban juntos en presencia del compuesto A sin marcar (normalmente 3 µM). La cantidad de unión de [3H]- Compuesto A que permanece en presencia de este compuesto sin marcar se define como una unión "no específica". Esta cantidad se resta de la cantidad total de [3H]-Compuesto A que se une (es decir que está presente en ausencia del compuesto sin marcar) para obtener la cantidad de unión "específica" de [3H]-Compuesto A al nuevo sitio. La afinidad de los compuestos de prueba al nuevo sito puede ser estimada incubando juntos [3H]-Compuesto A y tejido en presencia de una escala de concentraciones del compuesto a ser probado. La diminución en el nivel de unión específica de [3H]-Compuesto A como resultado de competición incrementando las concentraciones del compuesto bajo prueba se planea gráficamente, y el análisis de regresión no lineal de la curva resultante se utiliza para proporcionar un estimado de afinidad del compuesto en términos de valor pKi.
Resultados Los compuestos de esta invención fueron activos en esta prueba. Por ejemplo los compuestos de los ejemplos 1 , 4, 5, 6, 7, 10 y 13 dieron valores pKI más grandes que 7. 2.- Prueba MEST La prueba de umbral de acceso de electrochoque máxima (MEST) en roedores es particularmente sensible para detectar propiedades anticonvulsivas potenciales1- En este modelo, los agentes anticonvulsivos elevan el umbral a choques inducidos electrónicamente mientras que los proconvulsivos disminuyen el umbral del acceso.
Método para modelo de ratón Ratones (machos, no afectados, Charles River, U.K. raza CD-1 , 25-30g) son asignados aleatoriamente a grupos de 10-20 y dosificados oralmente o intraperitonealmente a un volumen de dosis de 10 ml/kg con varias dosis del compuesto (0.3-300 mg/kg) o vehículo. Los ratones son sometidos después de 30 o 60 minutos de la dosis a un solo electrochoque (0.1 sec, 50Hz forma de onda sinusoidal) administrado a través de electrodos córneos. La corriente media y el error estándar requeridos para inducir un acceso tónico en 50% (CC50) de los ratones en un grupo de tratamiento particular se determina mediante el método de "arriba y abajo" de Dixon y Mood (1948)2. Las comparaciones estadísticas entre grupos de vehículo y tratados con fármaco se hacen utilizando el método de Lithcfield y Wilcoxon (1949)3. En animales de control el CC5o es normalmente 14-18 mA. De aquí que el primer animal en el grupo de control es sometido a una corriente de 16 mA. Si un acceso tónico no resulta, la corriente se incrementa para un ratón subsecuente. Si una convulsión tónica ocurre, entonces la corriente se diminuye y así hasta que todos los animales en el grupo han sido probados.
Los estudios son llevados a cabo utilizando un generador de corriente de choque constante Hugo Sachs Electronik con control totalmente variable de nivel de choque de 0 a 300 mA y se utilizan normalmente pasos de 2 mA.
Resultados Los compuestos de esta invención dosificados a 10 mg/kg mediante la ruta oral como una suspensión en metilceulosa y probados una hora después de la dosificación mostraron un incremento en el umbral de acceso. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 4, 5, 6 y 7 mostraron incrementos de 24%, 36%, 90% y 23% respectivamente.
Método par modelo de rata El umbral para accesos de electrochoque máximo (extensión de extremidad posterior tónica) en ratas machos (Sprague Dawley, 80-150 g, 6 semanas de edad) se determinó mediante un simulador Hugo Sachs Electronik que suministró una corriente constante (0.3 segundos de duración; de 1-300 mA en pasos de 5-20 mA). El procedimiento es similar al descrito anteriormente para ratones y los detalles completos son como se publican por Upton y otros,4. El porcentaje de incremento o disminución en CC50 para cada grupo comparado al control es calculado. Los fármacos están suspendidos en metilcelulosa al 1 %.
Resultados A una dosificación de 2 mg/kg p.o. a las 2 horas, los compuestos de los ejemplos 48, 49, 51 y 67 muestran incrementos de 389%, 235%, 545% y 303% respectivamente.
Referencias 1.- Loscher, W. y Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181 2.- Dixon, W.J. y Mood, A.M. (1948), J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126 3.- Litchfield, J.T. y Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. Expe.
Ther., 96, 99-113 4.- N. Upton., T.P.BIackburn, C.A.Campbell, D. Cooper, M.L.Evans, H.J.Herdon, P.D.King, A.M. Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M. Evans y M.Thompson. (1997). B.J. Pharmacol., 121 , 1679-1686

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: en donde Q es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo de C-rß (substituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi de C1-4), alquenilo de Crß, alquinilo de C,-ß, alquilo de C1-6 CO-, formilo, CF3CO-o alquilo de C-?-6SO2-,R2 es hidrógeno, hidroxi o hasta tres substituyentes seleccionados de halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-trifluorometildiazirinil, alquilo de C?-6, alquenilo de C- ß, alquinilo C1-6, perfluoroalquilo C?-6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4, alquilo de C?-6O-, alquilo de d-ßCO-, cicloalquilo de C3-6O-, cicloalquilo de C3-ßCO-, cicloalquilo de Orß-alquilo C1-4O-, cicloalquilo de C3-ß-alquilo de C1-4CO-, acetoxi, fenilo, fenoxi, benziloxi, benzoilo, fenil-alquilo de C1-4, alquilo de C-rßS-, alquilo de C-r6S?2-, (alquilo de C?-4)2NSO2- (alquilo de C?-4)NHSO2-, (alquilo de C?-4)2NCO-, (alquilo de d-4)NHCO- o CONH2; o -NR3R4 en donde R3 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, formilo, - C?2alquilo de d-4 o -COalquilo de C1-4; o dos grupos R2 juntos forman una anillo carbocíclico que es saturado o insaturado o substituido o no substituido por -OH o =O; y X es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de C-?-6, amino o trifluroacetilamino; pero cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos en los cuales R2 es 2-alcoxi y cuando X es halógeno excluyendo los compuestos N-(7-iodo-2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-7-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5-iodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(7-iodo-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida y N-(8-fluoro-2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-5-il)-4-t-butil-2-metoxibenzamida.
2.- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB): en donde R1, R2 y X son como se define en la reivindicación 1
3.- Un compuesto seleccionado del grupo consistente de: N-(1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il)-5-clorotiofeno-2-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-7-il)benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -3-clorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il 4-t-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il 4-iso-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -4-fenoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il •4-nitrobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il ?-4-fenilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il 3-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4 tetrahidroisoquinolina-7-il 3-fluorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4 4--tetrahidroisoquinolina-7-il 3-cianobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 44-tetrahidroisoquinolina-7-il •3,4-diclorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -4-iodobenzamida N-(2-metil-1 , !, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -4-bromobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -4-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il 3-nitrobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il 4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-il -4-n-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-acetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2, 4-difíuorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-3, 4-dimetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-fluoro-4-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidro¡soqu¡nolin-7-il)-4-cloro-3-nitrobenzam¡da N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -3, 5-di-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -2, 4-dicloro-5-fluorobenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -3-fluoro-5-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7 il)-3-bromo-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -3, 4, 5-trimetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il 4-trifluorometoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il •3-pivaloilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il •3-bromo-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7 -il)-4-acetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il 4-ciclopentiloxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il 4-ciclopropilmetoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ?-3-ciano-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il 2-naftamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il 3-bromo-4-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il nafatalene-1 -carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -3-cloro-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -4-ferí-butoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -4-/7-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il benzotriazola-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il benzotiazola-6-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il -2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metilbenzimidazola-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-¡l)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-metil- 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-etoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3, 5-dicloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-3-bromo-4-fe/í-butilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-bromo-5-metoxibenzam¡da Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fluoro-3-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-1-met¡lpirazole-4-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-trifluorometilpirazole-3-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metiltiazole-4-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-5-met¡l¡soxazole-3-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-¡l)-5-feAf-butilisoxazole-3-carboxamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metoxiisoxazole-5-carboxamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)indole-2-carboxamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrah¡dro¡soquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so-prop¡lbenzam¡da Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-¡l)-3-ciano-4-/so-propilbenzam¡da N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida N-(2- metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-¡l)-3-ciano-4-r)-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida N-(2-metil- 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-n-propoxibenzamida N-(2-metil- 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l)-3-bromo-4-etilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-iodo-4-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-/so-propoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-cloro-3-metoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-r)-propox¡-3-trifluorometil benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-íerf-butilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fluoro-3-metilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-cloro-4-/so-propilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-etilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-/so-propil-3-trifluorometil-benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-ciano-4-/so-propoxibenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metil-3-metilsulfonil-benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etil-3-metilsulfonilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonil-4-/so-propilbenzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-metilsulfonil-4-metoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-trifluoroacetilbenzam¡da
Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetil-benzamida N-(2- 7-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-/7-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida N-(2-n-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il)-3-cloro-4-/so-propoxibenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-3-ciano-4-/so-butilbenzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-il)-4-/so-butil-3-trifluorometil-benzam¡da
N-(2-Etil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l)-3-bromo-4-etox¡benzamida N-(2-Etil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-/so-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzam¡da N-(2-/'so-Propil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol¡n-7-il)-4-metoxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-etoxi-3-metilsulfonil-benzamida Clorhidrato de N-(2-metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol¡n-7-il)-4-oxocroman-6-carboxamida N-(2-Formil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-¡l)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida N-(2-Hidroxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-Hidroxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etilbenzamida N-(2-Metil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-fenilmetox¡-3-trifluorometil benzamida N-(2-Metil-1 , 2, 3, 4-tetrah¡dro¡soquinolin-7-il)-4-hidroxi-3-trifluorometil benzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-/so-propoxibenzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3.cloro-4-/so-propoxibenzamida N-(2-Metoxietil-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4- metoxi-3-trifluorometilbenzamida Trifluoroacetato de N-(5-lodo-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-azidobenzamida. N-(2-Metil-5-trifluoroacetilamino- 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida N-(2-Metil-5-cloro-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida N-(2-Metil-5-cloro-1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-bromo-4-et¡lbenzamida 4.- Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrópica (ALS) que consta de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 5. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con abstinencia de substancias de abuso como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, como epilepsia incluyendo epilepsia post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades degenerativas como corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con SIDA, trastornos de sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ejemplo síndrome de Giles de la Tourette), lesión cerebral traumática, tinitus, neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inadecuada resultante en neurodistesias en enfermedades como diabetes, esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de neurona motora, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrópica (ALS).
6. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consiste en reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R1A es R1 como se define para la fórmula (I) o un grupo convertible a R1 y X es como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (lll) en donde Q es como se define en la fórmula (I), Y es Cl o OH y los grupos R^ son independientemente R2 como se define para la fórmula (I) o grupos convertibles a R2, y en donde se requiere convertir un grupo R1A o R2^ a un grupo R1 o R2, convertir un grupo R1 o R2, a otro grupo R1 o R2 convertir un producto de sal a la base libre o otra sal aceptable farmacéuticamente, o convertir un producto de base libre a una sal aceptable farmacéuticamente. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de fórmula (I) y sales aceptables farmacéuticamente del mismo; en donde Q es un anillo arilo o etereoarilo monicíclico o bicíclico, R1 es hidrógeno, alquilo de d-ß (substituido opcionalmente por hidroxi o alcoxi de C1-4), alquenilo de C-i-ß, alquinilo de C-i-ß, alquilo de C?.6CO-, formilo, CF3CO o alquilo de C1-6SO2-, R2 es hidrógeno o hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, NO2,CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, trifluorometildiazirinilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C?.6> alquinilo de C-?-6, perfluoroalquilo de C-i-ß, cicloalquilo de C3.6, cicloalquilo de C3.6.alquilo de C1-4 alquilo de d.6O-, alquilo de Ci-ßCO-, cicloalquilo de C3.6O-, cicloalquilo de C3.6CO-, cicloalquilo de C3.6-alquilo de C1.4O-, Cicloalquilo de C3.6-alquilo de C- CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoilo, fenilo-alquilo de C1.4, alquilo de C-t-ß S-, alquilo de d.6SO2-, (alquilo de C?.4)2NSO2-, (alquilo de C1.4)NHSO2-, (alquilo de d^NCO-, (alquilo de d^NHCO- o CONH2; o -NR3R4 donde R3 es hidrógeno o alquilo de C1-4 y R4 es hidrógeno, alquilo de C1.4, formilo, -CO2 alquilo de C1.4 o -COaquilo de C1-4, o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que está saturado o insaturado y no substituido o substituido por -OH o =O; y X es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-6, alquilo de C?.6) amino o trifluoroacetilamino, pero cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos en los cuales R2 es -2 alcoxi y cuando X es hidrógeno excluyendo los compuestos N-(7-iodo-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2-metoxibenzamida, N-(7-iodo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-5-benzoil-2- metoxibenzamida, N-(5-iodo- ,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolin-5-il) -5-benzoil-2-metibenzamida, N-(5-yodo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-metoxi-4-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(5-yodo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) - 2-metoxi-5-trifluorometildiazirinilbenzamida, N-(7-yodo-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metoxi-5-tr¡fluoromet¡ldiazirinilbenzamida y N-(8-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-terahidroisoquinolin-5-il)-4-í-butil-2-metoxibenzam¡da, son útiles inter alia en el tratamiento y profilaxis de epilepsia. P99-1 181 F SR/sff*jtc*amm*mmr*agx*elt*
MXPA/A/1999/008583A 1997-03-18 1999-09-17 Derivados de isoquinolinasubtituida y su uso como anticonvulsivos MXPA99008583A (es)

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