MXPA99005888A - Derivados del 2- (purin-9-il) tetrahidrofuran-3,4-diol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto novedosos de fórmula I, en la cual R1, R2 y R3 son como se describen en la especificación, procesos para preparar los mismos, formulaciones que contienen los mismos y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

DERIVADOS DEL 2 - (PURIN-9-IL) TETRAHIPROFURAN-3 , 4 - DIOL.

Campo de la Invención Esta invención se relaciona con compuestos químicos novedosos, los procesos para su preparación, las formulas farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención.

La inflamación es una respuesta primaria al daño tisular o invasión microbiana y se caracteriza por la adhesión de leucocitos al endotelio, diapedesis y activación dentro del tejido. La activación de los leucocitos puede dar como resultado la generación de especies oxigenadas tóxicas (tales como aniones de superóxido), y la liberación de productos granulados (tales como peroxidasas y proteasas) . Los leucocitos circulantes incluyen a los neutrófilios , eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las diferentes .formas de inflamación involucran los diferentes tipos de leucocitos Ref: 030498 infiltrantes, el perfil particular es regulado por el perfil de la molécula de adhesión, citocina y expresión del factor quimiotáctico dentro del te ido .

La función principal de los leucocitos es defender al huésped de organismos invasores tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido es dañado o infectado ocurre una serie de eventos los cuales causan el reclutamiento local de leucocitos de la circulación en el tejido afectado. El reclutamiento de leucocitos es controlada para permitir la destrucción ordenada y fagocitosis de las células extrañas o muertas, seguida por la reparación del tejido y resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento con frecuencia es inapropiado, la resolución no es controlada adecuadamente y la reacción inflamatoria causa destrucción del tejido.

Existen evidencias de estudios in vi t ro e in vi vo que sugieren que los compuestos que activan el receptor A2a adenosina tendrán acciones antiinflamatorias. El área ha sido revisada por Cronstein (1994) . Estudios sobre neutrófilos aislados muestran una inhibición de la generación de s.uperóxido, desgranulación, agregación u adherencia mediadas por el receptor A2 (Cronstein et al, 1983 y 1985; Burkey y Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz et al, 1988) . Cuando se han usado agentes selectivos para el receptor A2a sobre el receptor A2b (por ejemplo CGS21680), el perfil de inhibición parece ser consistente con una acción sobre el subtipo del receptor A2a (Dianzani et al, 1994) . Los agonistas de la adenosina también pueden desregular otras clases de leucocitos (Elliot y Leonard, Peachell et al, 1989) . Estudios en animales completos han mostrado que los efectos del metotrexato son mediados a través de la adenosina y la activación del receptor A2 (Asako et al, 1993, Cronstein et al, 1993 y 1994) . La adenosina por sí misma, y los compuestos que elevan los niveles circulantes de adenosina también muestran efectos ant inflamatorios in vivos (Green et al, 1991, Rosengren et al, 1995) . Además el incremento en los niveles de adenosina circulante en el hombre (como resultado de la deficiencia de adenosina) dan como resultado inmosupresión (Hirchorn, 1993) .

Ciertos derivados de 4 ' -carboxamido y 4 ' -tioamido adenosina sustituidos, los cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se describen en las solicitudes de Patente Internacional Nos. W094/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Grupo Glaxo) . Los derivados de 4 ' -carboxamidoadenosina sustituidos útiles en el tratamiento de la demencia se describe en la AU 8771946 (Hoechst Japón), los derivados de 4 ' -hidroximetil adenosina sustituidos que son útiles para el tratamiento de padecimientos de la motolidad gas troites tinal se describen la EP-A-423776 y la EP-A423777 (Searle) . Los derivados de la ' -hidroximetil adenosina sustituidos que son útiles como inihibidores de la agregación plaquetaria se describen en la BE-768925 (Takeda) . Los derivados de 4 ' -hidroximetil adenosina y 4 '-estrés de los mismos que son útiles como agentes anti-hipertensivos o tienen otra actividad cardiovascular se describen en la US 4663313, EP 139358 y US'4767747 (Warner Lambert), US 498509 (Nippon Zoki) y US 5043325 (Whitby Research) . Los derivados de 4'-hidroximet Hádenos ina útiles en el tratamiento de padecimientos autoinmunes se describe en la US 5106837 (Scripps Rresearch Institute) . Los derivados de 4 ' -hidroximetiladenosina útiles como agentes antialérgicos se describen en la US 4704381 (Boehringer Mannheim) . Ciertos derivados de 4'- tet razolilalquil adenosina que son útiles en el tratamiento de padecimientos cardiacos y circulatorios se describen de manara genérica en la DT-A-2621470 (Pharma Waldhof) . Otros derivados de 4 ' -carboxamidoadenosina útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares se describen en la US 5219840, GB 2203149 y GB 2199036 (Sandoz), W094/02497 (Departamento de Salud de los Estados Unidos), US 4968697 y EP 277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) y EP 232813 (Warner Lambert) .

Otros derivados de 4 ' -carboxamidoadesina que carecen de sustitución sobre el anillo de purina en la posición 2 se describen en DT 2317770, DT 2213180, US 4167565 US 3864483 y US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 y JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 y US 5364862 (Rhone Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter and Gamble), W086/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 y W088/03148 Warner Lambert) y US 5219839, W095/18817 y W093/14102 (Lab. UPSA) . Los derivados de 4 ' -hidroximetiladenosina que carecen de sustitución sobre el anillo de purina en la posición 2 se describen en la WO95/11904 (Univ. Florida) .

Los derivados de adenosina sustituidos en posición 4' útiles como inhidores de la adenosina cinasa se describen en la W094/18215 (Gensia) .

Otros derivados de 4 ' -halometilo , metil, t ioalquil e t il o alcoximetil adenosina se describen en la EP 161128 y la EP 181129 (Warner Lambert) y la US 3983104 (Schering) . Otros derivados de 4 ' -carboxamidoadenosina se describen en la US 7577528 (NIH), W091/13082 (Whitby Research) y WO95/02604 (Departamento de Salud de los Estados Unidos) .

Ciertos desoxinucleótidos que contienen tetrazol que se encontraron carecen de actividad ant i -infecciosa se describen en Baker et al (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942. Otros derivados de adenosina que contienen tetrazol que muestran actividad como inhibidores del agregación plaqueteria se describen en Mester y Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl.) 11-14.

Ciertos derivados de ribosa que contienen nitrillo se describen en Schmidt et al (1974) Liebigs . Ann. Chem. 1856-1863.

Nosotros hemos encontrado ahora un grupo novedoso de compuestos con propiedades antiinflamatorias amplias, los cuales inhiben el reclutamiento y activación de los leucocitos y que son agonistas de receptor 2a de la adenosina. Los compuestos son por lo tanto de beneficio terapéutico potencial para proporcionar la protección de daño tisular inducido por los leucocitos en enfermedades en donde los leucocitos están implicados en el sitio de la inflamación. Los compuestos de la invención también pueden representar una alternativa segura a los corticosteroides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cuyos usos pueden ser limitados por sus perfiles de efectos laterales .

De manera más particular, los compuestos de esta invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre los agonistas selectivos del A2a conocidos, dado que generalmente carecen de actividad agonista en el receptor A3 humano. Además, pueden poseer aún actividad antagonista de A3. Este perfil puede ser considerado benéfico puesto que los receptores A3 también se encuentran en los leucocitos (por ejemplo los eosinófilos) y otras células inflamatorias (por ejemplo los mastocitos) y la activación de esos receptores puede tener efectos proinflama torios (Kohono et al, 1996; Van Schack et al 1996) . Se considera aún que los efectos broncocons t rict ores de la adenosina en los asmáticos pueden ser mediados vía el receptor A3 de la adenosina (Kohono et al, 1996) .

Descripción de la Invención.

De es te modo , de acuerdo a la invención se proporcionan l os compue s tos de f órmul a I : en la cual R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de : i) cicloalquilo de C3_8~; ii) hidrógeno; iii) aril2CHCH2-; iv) cicloalquilo de C _galquil de Ci-e-; v) alquilo de C i - ß - ; vi) arilalquilo de Ci_6- ; vii) R4R5N-alquilo de C?_6-; viii) alquilo de C?-6-CH ( CH2OH ) - ; ix) arilalquilo de C1-5-CH ( CH2OH ) - ; x) arilalquilo de C?_5-C ( CH2OH ) 2- ; xi) cicloalquilo de C3-s sustituido ndependientemente por uno o más grupos - CH2)PR6; xii) H2NC(=NH)NH alquil de C?_6-; xiii) un grupo de fórmula o un grupo tal en el cual un átomo de carbono de metileno está adyacente a X, o ambos si existe tal, está sustituido por metilo; (xiv) -alquilo de Ci-e-OH; (xv) -haloalquilo de Ci-ß; (xvi) un grupo de fórmula y (xvii) arilo; R-' representa metilo, etilo o isopropilo; R4 y R representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo, arilalquilo de C?-6- o NR4R5 juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo; acetidinilo, acepinilo, piperacinilo o N-alquilo de Ci_6 piperacinilo; R representa OH, NH2 o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de C?_6 o alquilarilo de ±- ; X representa NR7, O, S, SO ó S02; p ^representa O ó 1; a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté intervalo de 3 a 5; c, d y e representan independientemente un número entero de 0 a 3 siempre que c+ d + e estén en el intervalo de 2 a 3; y las sales y solvatos de los mismos Las referencias al alquilo de C?_6 incluyen a un grupo de hidrocarburo alífatico que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, "el cual puede ser de cadena lineal o ramificada puede ser saturado o insaturado. Las referencias al alquilo de C?_4, alquilo de Ci-ß pueden interpretarse de manera s imilar .

Las referencias al arilo incluyen referencias a anillo aromáticos carbocíclicos mono- y bicíclicos (por ejemplo, fenilo, naftilo) y anillos aromáticos heterocíclicos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo piridinilo, piriminilo, tiofenilo, imidazolilo, quinolinilo, furanilo, pirrolilo, oxalilo) todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo por alquilo de C?_6, halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi de C?-6, ciano, amino, S02NH2 o -CH2OH .

Los ejemplos de cicloalquilo de C3_8 para R1 y R2 incluyen grupos alquilo monociclicos (por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo) y grupos alquilo biciclicos (por ejemplo norbornilo tales como el exo-noborn-2 -ilo ) .

Los ejemplos de (aril)2CHCH2- para R1 y R2 incluyen Ph2CHCH2- o grupos tales en los cuales o ambas proporciones fenilo estén sustituidas, por ejemplo por halógeno o alquilo de C?_4.

Los ejemplos de cicloalquil de C3_8alquilo de C?_6- para R1 y R2 incluyen al e tilciclohexilo .

Los ejemplos de alquilo de C?_g para R1 y R2 incluyen - ( CH2 ) 2C ( Me ) 3 , -CH(Et)2 y CH2= ( Me ) CH2CH2- .

Los ejemplos de arilalquilo de C?_6 para R1 y R2 incluyen -(CH2)2Ph, -CH2Ph o cualquiera en el Ph esté sustituido (una o más veces) por halógeno (por ejemplo yodo), amino, metoxi, hidroxi, -CH2OH o S02NH2; - ( CH2 ) 2piridinilo (por ejemplo - (CH2 ) 2piridin-2ilo ) opcionalmente sustituido por amino; ( CH2 ) 2imidazolilo o este grupo en el cual el imidazolilo .está sustituido en N por alquilo de Ci-6 (especialmente metilo) .

Los ejemplos de R4R5N-alquilo de C -ß- para R1 y R2 incluyen al e til-piperidin-1-ilo , etil-pirrolidin- l-ilo, etil-morfolin—1 -ilo , - (CH2) NH (piridin-2-ilo) y -(CH2)2NH2- Los ejemplos de alquilo de C?-6-CH ( CH2OH ) - para R1 y R2 incluyen Me2CHCH ( CH2OH ) - .

Los ejemplos de arilalquilo de C1-5CH ( CH2OH ) para R1 y R' incluyen PhCH2CH (CH2OH) -, especialmente Los ejemplos de arilalquil de C1-5-C ( CH2OH ) 2-para R1 y R2 incluyen PhCH2C ( CH2OH ) 2- .

Los ejemplos de cicloalquilo de C3_s sustituido independientemente por uno o más grupos -(CH2)PR6 (por ejemplo 1, 2 ó 3 tales grupos) para R1 y R2 incluyen al 2-hidroxiciclopentilo y 4 -aminocilohexilo (especialmente t rans- -amino-ciclohexilo ) .

Los ejemplos de H2NC ( =NH ) NHalquilo de C?_6, para R1 y R2 incluyen H2NC ( =NH ) NH ( CH2 ) 2- .

Los ejemplos de grupos de fórmula -~ (CHX \ (CHÁ' para R1 y R2 incluyen al pirrolidin-3i lo, piperidin-3-ilo , piperidin-4 -ilo o un derivado en el cual el nitrógeno del anillo está sustituido por alquilo de C?_g (por ejemplo metilo) o bencilo, terahidro-1,1, -dióxido, tiofen-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrah.?drotiopiran-4-ilo y 1, l-dioxohexahidro-.lamda.6-tipiran-4-ilo.

Los ejemplos de grupos -alquilo de C1-6-OH para R1 y R2 incluyen -CH2CH2OH.

Los ejemplos de haloalquilo de C?_8 para R1 y R incluyen -CH2CH2C1 y (CH3)2C1C(CH 2 13" Los ejemplos de grupos de fórmula para R1 y R2 incluyen al 2 -oxopirrolidin-4 -il , 2-oxopirrolidin-5 -ilo o un derivado en el cual el nitrógeno del anillo está sustituido por alquilo de C?_6 (por ejemplo metilo) o bencilo.

Los ejemplos de arilo para R1 y R2 incluyen fenilo opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo flúor, especialmente flúor en la posición 4) .

Los ejemplos de alquilo de C?_6 para R7 incluyen al metilo y alquilo de C?_6arilo para R7 incluyen al bencilo.

Se prefiere que R1 y R2 no representen ambos hidrógeno .

Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de formula I en los cuales: R y R representan independientemente un grupo seleccionado de: cicloalquilo de C3-8-; ii) hidrógeno; iii) aril2CHCH2-, iv) cicloalquilo de C3_8alquil de C?_6-; v) alquilo de C?_8-; vi) arilalquilo de Ci-e-; vii ) R4R5N-alquilo de C1-6-; viii alquilo de C?-6-CH ( CH2OH ) - ; ix) arilalquilo de C?-5-CH ( CH2OH ) - ; X) arilalquilo de C1-5-CH ( CH2OH ) 2- ; xi) cicloalquilo de C3-s . sustituido independientemente por uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) grupos -(CH2)PR6; ( xii H2NC(=NH)NH alquilo de C?_6-; xiii ) un grupo de fórmula (xiv) un grupo de fórmula xv) arilo; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo o NR4R5 juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, acetidinilo, acepinilo, piperacinilo o N-me tilpiperacinilo; R6 representa OH, NH2; X representa NR7 ó S02; y a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté en el intervalo de 3 a 4.

Se prefiere que R1 represente Ph2CHCH2-, arilalquilo de 0- ?- ?,- , alquilo de Ci-g, arilalquilo de C1-5CH (CH2OH) -, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci-e-, R, 4pR5,N-alquilo de C?-6- o hidrógeno.

También se prefiere que R represente tetrahidropiran-4 -ilo , tetrahidrotiopiran-4 -ilo y 1, 1-díoxohexahidro-l . la da .6-tiopiran-4-ilo .

Se prefiere particularmente que R represente Ph2CHCH2-, PhCH2-, ( CH3 ) 3C ( CH2 ) 2- , PhCH2CH2-, arilCH2-, (especialmente en donde el arilo representa fenilo opcionalmente sustituido, particularmente fenilo o fenilo sustituido por halógeno de manera más especial yodo en la posición meta), PhCH2CH ( CH2OH ) - , ciclopentilo, Et2CH-, (ciclohexil) (CH2)2-, (pi rrolidin-1-il ) (CH2) 2"r ( mor folin-i -il ) (CH2)2- o hidrógeno.

Se prefiere de manera más particular que R1 represente Ph2CHCH2, PhCH2CH2, ciclopentilo, Et2CH-, (CH3) 3C (CH2) 2 - , (ciclohexil) (CH) 2- e hidrógeno .

Se prefiere que R2 represente R R5N-alquilo de C1-6, arilo, cicloalquil de C3_8alquilo de ±-ß- , alquilo de C?_6OH, arilalquilo de C1-5CH ( CH2OH ) - , tetrahidro-1 , 1-dióxido, t iofen-3-ilo , cicloalquilo de C3-8, H2NC(=NH)NH alquilo de C?_6-; cicloalquil de C3-8 sustituido independientemente por uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) grupos -(CH2)PR6, alquilo de C1-6-CH ( CH2OH) - , ariralquilo de C?-6, o pirrolidin-3-ilo, 2 -oxopirrolidin-4 -ilo , 2 -oxopirrolidin-5-ilo, piperidin-3 -ilo o piperidin-4 -ilo en los cuales el nitrógeno del anillo está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6 o arilalquilo de C?_6 (por ejemplo bencilo) .

También se prefiere que R represente tetrahidropiran-4 -ilo , tetrahidrotiopiran-4 -ilo y 1, 1-dioxohexahidro-l . lamda .6-tiopiran-4-ilo .

Se prefiere particularmente que R2 represente arilo (especialmente cuando el arilo represente fenilo sustituido, especialmente fenilo sustituido en la posición para por flúor) , (morfolin-1-il(CH2)2-, (pirrolidin-1-il ) (CH2)2-, norbornil, (ciclohexil) (CH2) 2-, NH2(CH2)2-, PhCH2CH ( CH2OH ) 2- , ciclopentilo, -(CH2)20H, pirrolidin-3-ilo , 2-hidroxiciclopentilo, Me2CHCH ( CH2OH ) - , tetrahidro-1, l-dióxidotiofen-3ilo, N-bencil-pirrolidin-3-ilo, 4-amino-ciclohexilo, (piridin-2il)NH(CH2)2, H2NC (=NH) NH (CH2) 2-, aril(CH2)2-, (especialmente en donde el arilo representa fenilo sustituido, especialmente fenilo sustituido en la posición para, por amino S02NH2, hiroxi o metoxi o en la posición meta o para por hidroxi o metoxi o en donde el arilo representa N-metil imidazolilo o piridinilo (especialmente piridin-2-ilo o piridin-2-ilo sustituido en la posición meta por amino) , o (3-CH2OH) fenil (CH2) .

También se prefiere de manera particular que R2 represente ( 2 -CH2OH ) fenil ( CH2 ) - o ( piperridin- 1-il) (CH2) 2-.

De manera mas particular se prefiere que R2 represente 4 -amino-ciclohexilo, (1-metil-lH-imadazol-4-il) -CH2CH2-, PhCH2CH (CH2OH) -, ciclopentilo, pirrolidin-3-ilo o (3-amino-piridin-2-il) CH2CH2.

Se prefiere que R represente metilo o etilo, especialmente etilo.

Se prefiere que R4 y R5 representen independientemente hidrógeno, alquilo de -e , o arilo o NR R juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo; acetidinilo, acepinilo, piperacinilo o N-metilpiperacinilo ; Se prefiere que X represente NR7, 0, S SO o S02, particularmente NR7 o S02 especialmente NR7.

Se prefiere que a y b representen ambos 2 o que a represente 1 y b represente 2.

Se prefiere que R7 represente hidrógeno.

Se prefiere que p represente 0.

Se prefiere que R6 represente OH o NH2, especialmente NH2.

Se prefiere que c represente O y que d represente 2 y e represente O, ó d represente 1 y e represente 1.

Un conjunto particularmente más preferido de compuestos son aquellos de fórmula (I) en el la cual; R3 representa etilo y (a) R representa CH2CHPh2 y R representa (b) R representa CH2CHPh y R2 representa Un conjunto de compuestos que también pueden ser mencionados son aquellos de fórmula (I) en la cual R3 representa etilo, R1 representa etilo, R2 representa H y R2 representa: Un conjunto de particularmente más preferidos adicional de compuestos son aquellos de fórmula (I) en la cual R3 representa etilo, R1 representa H y R2 representa: La representación de la fórmula (I) indica la estereoquímica absoluta en las posiciones alrededor del anillo de tetrahidrofurano. Cuando las cadenas laterales que contienen centros quirales la invención se extiende a una mezcla de enantiómeros (incluyendo mezclas racémicas) y diastereoisómeros así como a enantíomeros individuales. De manera general se prefiere usar un compuesto de fórmula I en forma de un enantiómetro único purificado.

También se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I el cual comprende : ( a ) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R2NH2 o un derivado protegido del mismo; b) preparar un 'compuesto de fórmula (I) en el cual R1 representa hidrógeno o reducir un compuesto de formula III o un derivado protegido del mismo; o (c) desproteger un compuesto de fórmula I que esta protegido; y en donde se desee o sea necesario convertir un compuesto de fórmula I o sal del mismo en otra sal del mismo .

En el proceso (a) Hal representa un halógeno, por ejemplo cloro o flúor. La reacción del proceso (a) generalmente se llevara a cabo calentando los reactivos a una temperatura de 50°C-150°C en presencia de un solvente tal como el DMSO. De manera preferible también está presente una base orgánica, una amina orgánica trisus ti tuida (tal como la diisopropiletilamina) para la reacción. Bajo esa condiciones se prefiere de manera particular que Hal represente flúor (especialmente cuando R1 representa hidrógeno) puesto que la reacción tiene una tendencia a proceder rápidamente con alta eficiencia.

En el proceso (b) la reacción de reducción puede efectuarse por hidrogenación catalítica, por ejemplo, sobre Pd/C bajo condiciones estándar.

En el proceso (c) los ejemplos de grupos protectores y los significados para su remoción pueden encontrarse en T W Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wyley and Sons, 1991) . Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen al alquilo (por ejemplo metilo), acetal (por ejemplo acetónido) y acilo (por ejemplo acetilo o benzoilo) , los cuales pueden ser removidos por hidrólisis, y aralquilo (por ejemplo bencilo) , el cual puede ser removido por hidrogenólisis catalítica. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen al sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo) los cuales pueden ser removidos por hidrólisis o hidrogenólisis según sea apropiado.

Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula incluyen sales fisiológicamente aceptables tales como sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos , l-hidroxi-2 -naf t oat os , mesilatos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzonatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos y rraleatos, y si es apropiado, sales básicas in__gánicas tales como sales del metal alcalino, por ejemplo sales de sodio. Otras sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales las cuales no pueden ser fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de tales sales incluyen a los trifluoroace tatos y formiatos.

Los ejemplos de solvatos adecuados de los compuestos de fórmula (I) incluyen a los hidratos.

Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula pueden obtenerse tratando una base libre de fórmula I con un ácido apropiado .

Los compuestos de fórmula II o un derivado protegido de los mismos puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV: (IV) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R1NH2. Hal y Hal2 representan independientemente un halógeno por ejemplo cloro o flúor. Esta reacción preferible se lleva a cabo en presencia de una base tal como una de amina orgánica (por ejemplo diisopropil etilamina) en un solvato tal como un alcohol (por ejemplo isopropanol) a temperatura elevada (por ejemplo reflujo) .

Los compuestos de fórmula III o un derivado protegido de los mismos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIIA: en donde Hal representa un halógeno, por ejemplo cloro o flúor , o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R2NH2 bajo condiciones convencionales .

Los compuestos de fórmula IIIA, o un derivado protegido de los mismos, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV, o un derivado protegido del mismo, con una azida, por ejemplo azida de sodio bajo condiciones convencionales .

El compuesto de fórmula IV o un derivado protegido del mismo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V: en donde L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo con una 2,6-dihalopurina , por ejemplo 2 , 6-dicloropurina .

Se refiere usar el compuesto de fórmula V en donde los grupos hidroxilo en las posiciones 2- y 3- de la ribosa están protegidos, por ejemplo por acetilo. El grupo saliente L puede representar OH pero preferiblemente representa alcoxi de C?-6 (por ejemplo o etoxi) una porción éster (por ejemplo acetiloxi o benzoiloxil) o halógeno. El grupo preferido L es acetiloxi. La reacción puede efectuarse combinando los reactivos en un solvente inerte tal como el MeCN en presencia de un Acido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y DBU y calentar a, digamos, 70-80°C.

Los compuestos de fórmula V pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula VI: en donde alq representa alquilo de C?_6, por ejemplo metilo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula VI con ácido trifluoroacético en agua seguido por reprotección, por ejemplo mediante la reacción con anhídrido acético en piridina .

Los compuestos de fórmula V en los cuales L representa halógeno, pueden prepararse a partir de l'-alcohol o un 1' -éster tal como el acetato correspondiente. La reacción generalmente ocurrirá con el tratamiento con HCl o HBr anhidro. Los 1 ' -youros pueden preparase directamente con el tratamiento con trime tilsililyoduro y los 1 ' -fluoruros pueden prepararse con el tratamiento con DAST. Un solvente inerte por ejemplo el éter dietílico, DCM, THF o CC14 generalmente será adecuado .

El compuesto de fórmula VI puede prepararse siguiendo el Esquema 1: Escpaßma 1 EW»ß R'l K,C0, DMF »> _ N ^°\.^.OM* N (VI) (a?«i«4o por ' B?XtlMOßrífll) Las condiciones generales para las Etapas 1-6 son conocidas por aquellos expertos en la técnica. También deberá apreciarse que los reactivos y condiciones expuestas en el Esquema 1 son condiciones ejemplares y los reactivos y condiciones alternativas para lograr la misma transformación química pueden ser conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, puede usarse un alcohol alternativo, por ejemplo un alcohol alquílico de C?_6 en la Etapa 1 para dar grupo saliente alquiloxi de C?_6 diferente en los compuestos de fórmulas VII y VI. Los compuestos de fórmula VII en donde se desea un grupo saliente además del OMe puede prepararse por analogía con el método descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula V. Pueden usarse grupos alternativo para proteger los grupos hidroxi en las posiciones 2 ' y 3' sobre la ribosa en la Etapa 1. También se encontró que la Etapa 5 puede efectuarse de manera deseable usando azidotrimetilsilano y óxido de dibutilestaño en tolueno .

Después de la etapa 6, el producto impuro puede ser purificado usando las técnicas convencionales, y especialmente usando condiciones de cromatografía instantánea bajo presión de nitrógeno. Se ha encontrado que las condiciones satisfactorias incluyen cargar el producto impuro en un volumen de diclorometano en una columna de Keiselgel 60 (Merck 9385) y eluyendo usando un sistema de gradiente de solvente con acetato de etilo (10-40%) en ciclohexano .

Los compuestos de la fórmula II, y los derivados protegidos del mismo, también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V, o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula VIII: en donde Hal representa un halógeno, por ejemplo cloro o flúor opcionalmente seguida por una reacción de desprotección o desprotección y reproteció .

Se refiere usar los compuestos de fórmula V en forma protegida. En particular se prefiere que al menos el grupo hidroxi en la posición 2 sobre la ribosa sea protegido como un grupo éster, por ejemplo por acetilo o benzilo puesto que este tiene la tendencia a dar como resultado una mayor es tereoselectividad en la reacción de acoplamiento. Se prefiere que los grupos hidroxi en las posiciones 2- y 3- sean protegidos por acetilo. Los grupos salientes adecuados L son unos de los descritos anteriormente. El grupo saliente preferido L es acetiloxi.

Este proceso se prefiere particularmente cuando Hal representa flúor (y de manera especial cuando R1 representa hidrógeno) puesto que la reacción es generalmente rápida y eficiente y la reacción tiene una tendencia a producir productos de alta cristalinidad.

Los productos de esta reacción pueden ser desprotegidos si se desea bajo condiciones convencionales, por ejemplo el tratamiento con un alcohol (por ejemplo iosopropanol) bajo condiciones moderadamente básicas (por ejemplo en presencia de carbonato de potasio) .

La reacción del los compuestos de fórmula V (en forma protegida) y los compuestos de fórmula VIII puede efectuarse en presencia de un Acido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y opcionalmente un agente sililante (por ejemplo BSA) en un solvente inerte como el acetonitrilo seguido por el trabajo por ejemplo con el agua. Cuando L representa halógeno el Acido de Lewis puede generalmente ser omitido cuando esta presente un agente silieante.

Se conocen ciertos compuestos de fórmula VIII. Otros compuestos de fórmula VIII pueden separarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XI : en donde Hal y Hal" representan independientemente halógeno, por ejemplo cloro o flúor, con RXNH2 bajo condiciones convencionales.

Los compuestos de fórmula R1NH2, R2NH2 y IX son conocidos o pueden separarse por métodos convencionales conocidos per s e .

El potencial de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la función de los leucocitos puede demostrarse, por ejemplo por su capacidad para inhibir la generación de superóxido (02-) de los neutrófilos estimulados con quimioatrayentes tales como N-formilmetionil-leucilfenilalanina (fMLP) . En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) son de beneficio terapéutico potencial en por proporcionar protección contra el daño tisular inducido por los leucocitos en enfermedades en donde los leucocitos están implicados en el sitio de inflamación.

Los ejemplos de estado de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tiene efectos antiinflamatorios benéficos potenciales incluyen a las enfermedades del tracto respiratorio tales como el síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS), bronquitis (incluyendo la bronquitis crónica), fibrosis quística, asma (incluyen las reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, rinitis y choque séptico. Otros estados de enfermedad relevante incluyen a las enfermedades del tracto gras t rointes tinal tales como las enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo enfermedad de Crohon o colitis ulcerativa), gastritis inducida por Helicobacter-pyroli y enfermedades inflamatorias intestinales secundarias a la exposición a la radiación o exposición a alérgenos, y gastropatía inducida por fármacos anti-inflamatorios no esferoidales. Además, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar enfermedades de la piel tales como la psoriasis, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.

Los ejemplos adicionales de estado de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tiene efectos potencialmente benéficos incluyen condiciones cardiacas tales como la enfermedad vascular periférica, daño por reperfusión pos tisquémica y síndrome idiopático hiperosinofílico.

Los compuestos de la invención que inhiben la función de los linfocitos puede se útiles como agentes inmunosupresores y de este modo tienen uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide y diabetes.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la inhibición de la metástasis.

Las enfermedades de interés principal incluyen al asma y la COPD.

Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que la referencia aquí al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de condiciones establecidas.

Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son útiles ei. medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios .

De este modo se proporciona como un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para usarse en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias que son susceptibles al daño tisular inducido por los leucocitos .

De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un medicamento para el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias que son susceptibles al daño tisular inducido por los leucocitos.

En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una condición inflamatoria que es susceptible al daño inducido por los leucocitos, método el cual comprende administrar a tal sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mi smo .

Los compuestos de acuerdo a la invención pueden formularse para administrarse en cualquier forma conveniente, y la invención por lo tanto también incluye dentro de su alcance a las composiciones farmacéuticas para usarse en la terapia anti-inflamatoria, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto, si es deseable, con uno o más diluentes o portadores fisiológicamente aceptables.

También se proporciona un proceso para preparar tales formulaciones farmacéuticas, el cual comprende mezclar los ingredientes.

Los compuestos de acuerdo a la invención pueden, por ejemplo ser formulados para la administración oral , bucal, parenteral, tópica rectal, de manera preferible para la administración parenteral o tópica (por ejemplo por aerosol ) .

Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutínales, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinil pirrolidona; rellenadores, por ejemplo, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, sulfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido estéartico, talco, polietilen glicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa, croscaramelosa sódica o glicolato de almidón sódico; o agente humectantes tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspenciones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa /azúcar , gelatina, hidroximetil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearto de aluminio o grasa comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, propilen glicol o alcohol etílico; o preservativos. Por ejemplo, p_-hidroxibenzona tos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden comprender sales amortiguadoras, saborizantes, agentes colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo manitol) según sea apropiado.

Para administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional.

Los compuestos también pueden ser formulados como supositorios, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Los compuestos de acuerdo a la invención también pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección de un bolo o infusión continua y pueden presentarse de dosis unitarias, por ejemplo como ampolletas, frascos, infusiones de volumen pequeño o jeringas prellenadas, o en recipientes de dosis múltiples con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspenciones o emulsiones en vehículos acuoso o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, amortiguadores, agentes antimicrobianos y/o agentes ajustadores de la tonicidad. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constituirse como un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso. La presentación sólida seca puede prepararse llenando un polvo estéril asépticamente en un recipiente estéril individual o llenando una solución estéril asépticamente en cada recipiente y liofilizado.

Como administración tópica como se usa aquí, se incluye la administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de varios tipos de preparación para la administración tópica a los ungüentos, cremas, lociones, polvos, pesarlos, rocíos, aerosoles, cápsulas cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador, soluciones para la nebulisación o gotas (por ejemplo gotas para los ojos o nariz .

Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados y/o solventes. Tales bases pueden, de este modo, por ejemplo, incluir agua y/o aceite tal como la parafina líquida o un aceite vegetal como el aceite de cacahuate aceite de ricino o un solvente como un glicol. Los agentes espesantes que pueden usarse incluyen a la parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoes tearilico , prolietilen glicoles, cera microcristalina cera de abejas.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y generalmente también contendrá uno o mas agentes emulsificantes, agentes esterilizadores, agentes disperantes, agentes suspensores o agentes espesantes.

Los polvos para la aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes disperantes, agentes solubilizante o agentes suspensores .

Las composiciones de rocío pueden formularse, por ejemplo, como soluciones acuosas o como suspenciones o como aerosoles liberados de paquetes presurizados, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano , triclofluroróme taño , diclorotetra-fluorotenao, 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -hepta fluoropropano , 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado .

Los rocíos intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como espesantes, sales amortiguadoras o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes para ajustar la isotonicidad o anti oxidantes .

Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo gelatina, o ampollas de por ejemplo hoja de aluminio laminada, para usarse en un inhalador o insuflador puede formularse de modo que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como la lactosa o el almidón.

Las soluciones para la inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como un ácido o álcali, sales amortiguadoras, agentes para ajustar la isotonicidad o antimicrobianos. También puede esterilizarse por filtración o calen amiento en un autoclave, o presentarse como un producto no estéril .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios (tales como corticosteroides (por ejemplo propionato de fluticanosa, dipropionato de becl ornetasona , furato de mometanosa, acétonido de triamcinolona o budesonida) o NSAID) (por ejemplo, cromoglicato de sodio) ) o agentes beta adrenégicos (tales como el salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina) y sales de los mismos) o agentes anteiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) .

La invención proporciona además, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agente ant i-inflama torio tal como un corticosteroide o NSAID.

La combinación referida anteriormente puede ser representada de manera conveniente para usarse en forma de una formulación farmacéutica y de este modo las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador o diluente fisiológicamente aceptable de la misma representa un aspecto adicional de la invención.

Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas preparadas o combinadas. Dosis apropiadas de los agentes terapéutico conocidos serán fácilmente apreciadas por aquellos expertos en 1 a técnica .

Los compuestos de la invención pueden ser administrados de manera conveniente en cantidades de, por ejemplo, 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal, de manera preferible 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces diariamente. La dosis precisa por supuesto dependerá de la edad y condición de paciente y la ruta de administración particular elegida.

Los compuestos de la invención tiene la ventaja de que pueden ser mas eficaces, mostrar mayor selectividad, tener menos efectos laterales, tener una duración de acción prolongada, ser más biodisponibles por la ruta preferida, mostrando menos actividad sistémica cuando se administran por inhalación o tener otras propiedades más deseables que los compuestos similares conocidos.

En particular los compuestos de la invención tiene la ventaja de que puede mostrar mayor selectividad por el subtipo del receptor 2a de la adenosina sobre otros subtipos del receptor de la adenosina (especialmente los subtipos del receptor Al y A3 ) que los compuestos conocidos hasta ahora.

Como un aspecto adicional de la invención se proporcionan ciertos compuestos como intermediarios novedosos y útiles .

Los compuestos de la invención son probados por su actividad biológica inflamatoria in vitro e in vivo de acuerdo a los si guientes falta: (1) Actividad agonista contra los subtipos del receptor 2a de la adenosina, 1 de la adenosina y 3 de la adenosina.

La selectividad agonista de los compuestos contra otros receptores de adenosina humana se determinó usando células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el gen para el receptor de la adenosina humana relevante siguiendo un método basado en el de Castanon y Spevak, 1994. Las células CHO también fueron transfectadas con elementos de respuesta de AMP cíclico que promueven al gen para secretar fosfatasa alcalina placentaria (SPAP) (Wood, 1995) . El efecto de los compuestos de prueba se determinó por sus efectos sobre los niveles básales de AMPc (A2a) o AMPc aumentado por la forscolina (Al y A3 ) de acuerdo a lo reflejado por los cambios en los niveles de SPAP. Los valores de CE50 para los compuestos se determinaron 'entonces como una relación del agonista no selectivo N-etil carboxamid adenosina ( ECA) . (2) Acumulación de esosinófilos en el pulmón inducida por antígeno en cobayos sensibilizados.

Los cobayos sensibilizados con ovoalbúmina se dosificaron con mepiramína (1 mg/kg ip) para protegerlos contra el broncoespasmo ana filáctico . A continuación se dio un compuesto de la invención por la ruta inhalada (30 minutos de respiración de un aerosol del compuesto) inmediatamente antes del desafío con ovoalbúmina (30 m_ utos respirando de un aerosol generado de una solución de 50 ug/ml de ovoalbúmina) . Veinticuatro horas después del desafío, los cobayos fueron sacrificados y los pulmones lavados. A continuación se obtuvieron las cuentas de leucocitos totales y diferenciales para el fluido del lavado broncoalveloar y se determinó la dosis de prueba del compuesto que dio una reducción del 50% en la acumulación de eosinófilos (DE50) (Sanjar et al. 1992) .

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La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos: Ejemplos Detalles experimentales generales En donde los productos fueron purificados por cromatografía en columna "sílice instantánea" se refiere al gel de sílice para cromatografía, malla de 0.040 a 0.63 mm (por ejemplo Merck Art 9385), en donde la elución de la columna se aceleró por una presión de nitrógeno aplicada de hasta 5 p.s.i. En donde se usó cromatografía en capa fina (CCF) se refiere a la CCF en gel se sílice usando placas 60 F254 de gel de sílice de 5 x 10 cm (por ejemplo Merk Atr 5719) .

En donde los productos fueron purificados por CLAP preparativa, esta se llevo a cabo sobre una columna en fase invertida de C18 (Dynamax de 1 " ) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (con un contenido del 0.1% de ácido trifluoroacético ) en agua (con un contenido del 0.1% de ácido trifluoroacético ) y los compuestos aislados como sus sales de trifluoroacetato a menos que se especifique otra cosa.

Columna, Condiciones y Eluyentes para la CLAP Preparativa Automatizada Estándar.

La cromatografía líquida de alto funcionamiento preparativa, automatizada (CLAP autoprepara t iva ) se llevo a cabo usando una columna Supleco ABZ+ 5 µm de 1000 mm x 22 mm de d.i eluída con una mezcla de solventes que consistió de i) ácido fórmico al 0.1% en agua e ii) ácido fórmico al 0.05% en acetonitrilo, el eluyente se expresó a una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se establezca otra cosa el eluyente se usó como un gradiente del 5-95% durante 20 minutos.

Sistema de CL/EM Los sistemas de Cromatografía Líquida y Espectroscpopia de Masas (CL/EM) usados: Sistema CL/EM A - columna A Supleco ABZ + , 3.3 cm x 4.6 mm de d.i., eluyendo con solventes : A -ácido fórmico al 0.1% volumen/volumen + acetato de amonia al 0.077% en peso/volumen en agua, y B -acetonitrilo : agua 95:5 + ácido fórmico al 0.05% volumen/volumen . Se uso el siguiente protocolo de gradiente: 100% de A durante 0.7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente de 0 - 100% de B durante 3.5 minutos; mantener el 100% durante 3.5 minutos: regresar a 0% de B durante 0.3 minutos. Se empleó ionización por electrorrocio positiva y negativa .

Sistema CL/EM A- columna A Supleco ABZ+, 5cm x 2.1 mm de d.i., eluyendo con solventes: A - ácido fórmico al 0.1% volumen/volumen + acetato de amonio al 0.077% en peso/volumen en agua, y B -ace toni trilo : agua 95:5 + ácido fórmico al 0.05% volumen/volumen . Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 0 - 100% de B durante 3.5 minutos; mantener el 100% de B durante 1.50 minutos; regresar a 0% de B durante 0.50 minutos. Se empleó ionización por electrorrocí o positiva y negativa.

Intermediario 1.

Acido (3aS , 4A, 6R, 6aR) -metoxi-2 , 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [1,3] dioxo1-4 -carboxilico .

Se cargo un recipiente de reacción con D-ribosa (1 peso) , y acetona (8 volúmenes) , 2,2-dime toxipropano (2 volúmenes), y ácido percloríco (HC104, 0.4 volúmenes) . La reacción se agito durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Se agrego metanol (1.4 volúmenes) y la reacción se agito durante 2-3 horas. La reacción se enfrío a 5-10°C y se neutralizó con carbonato al 30% (2-3 volúmenes) . El precipitado resultante se enfrío y la torta salina se llevó con acetato de etilo (1 volumen) . El filtrado se concentro in va cu o hasta ca . , 4 volúmenes residuales. Se agrego agua de proceso_ (4 volúmenes) y acetato de etilo (8 volúmenes) y las capas se separaron después del mezclado adecuado. La capa acuosa se extrajo entonces en acetato de etilo (2x4 volúmenes) . Las capas de acetato de etilo combinadas se concentraron in va cuo hasta ca . , 4 volúmenes residuales. El concentrado se reconstruyo hasta volúmenes de acetato.

Se cargó un recipiente de reacción con el producto del paso previo ( 6R-me t oxi-2 , 2 -dime t il-tetrahiro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d] [l,3]dioxol-4R-il)-metanol) (1 peso) en acetato de etil (concentración típica de 0.124 g/mL) y bicarbonato de sodio al 6% (3.5 volúmenes) . Se agregaron bromuro de potasio (0.5 pesos) y 2,2,6,6-te trame til-1-piperidiniloxi (TEMPO, radical libre, 0.0037 pesos) y la solución se enfrió a -5 a 0°C. Se agregó bicarbonato de sodio ( 0.15 pesos) a una solución de NaOCl (10-13% volúmenes) . La solución blanca se agregó a velocidad que mantuvo la temperatura = 10°C. Tras completar la adiciona, se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1-2 horas a temperatura ambiente. A continuación se agrego una solución de sulfito de sodio al 10% ( 2 volúmenes) a la mezcla de reacción y. se separaron la capas. La fase se ajustó a pH 2 con HCl 4M, seguido por la extracción con acetato de etilo (2x5 volúmenes) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in va cuo a 2-3 volúmenes, se reconstruyeron con 8 volúmenes de ciclohexano y se reconcentraron hasta 2-3 volúmenes. Los cristales se añejaron durante al menos media hora a 17-22°C, se filtraron y la torta se lavó con ciclohexano (2 volúmenes) . El producto se sacó in va c u o durante al menos 18 horas a 45-50° C. Punto de fusión : 126-129 ° C .

Intermediario 1 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico de tres cuellos de 1L equipado con un embudo de adición, sonda de termopar y entrada de nitrógeno se agregó D-ribosa (50 g) y acetona (400 mL) . La mezcla se enfrió a - 5°C y a continuación - se agregó 2 , 2-dime toxipropano (100 mL ) seguido por ácido perclórico (20 mL ) . La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante un periodo breve. Se agregó metanol (70 mL ) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución de reacción se enfrió a ca . , 5°C y se agregaron por goteo ca . ,' 95 mL de carbonato de sodio al 30%. La mezcla se dejó calentar y a continuación se filtró. La torta resultante se lavó con acetato de etilo (50 mL) . El filtrado se concentro in va cuo a ca . , 200 mbar hasta que quedaron 250 mL de volumen residual, se diluyó con acetato de etilo (200 mL ) y se reconcentró a un volumen residual de 170 mL . Se agrego acetato de etilo (200 mL ) y agua (200 mL) y las fases se mezclaron y separaron. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (200 mL ) las capas se separaron. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen residual de 200 mL se diluyeron con acetato de etilo (200 mL ) para proporcionar una solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- ( 3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [l,3]dioxol-4R-il) -metanol .

A un matraz de fondo esférico de tres cuellos de 2L se agregó la solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2, 2 -dimetil -tetrahiro- (3aR, 6aR) -furo [3 , 4 -d] [ 1 , 3] dioxol-4R-il ) -metanol, bicarbonato de sodio al 6% (158 mL ) , bromuro de potasio (2.3g), y TEMPO (0.167g) . La mezcla de reacción se enfrio a -7°C. Aunque el bicarbonato de sodio (6.8 g) se disolvió en hipoclorito de sodio al 10-13% (400.5 mL) . La solución blanca se agregó por goteo durante ca . , A O minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla de reacción se agito durante ca . , 2 horas y se le agregó solución de sulfito de sodio al 10% (47 mL ) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se separaron las fases y la fase acuosa se ajusto a pH 2 con HCl 4M y se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 mL ) . Los extractos de acetato de etilo se concentraron in va cuo para proporcionar un residuo blanco el cual se trituró con ciclohexano (90 mL ) . Los sólidos se filtraron y secaron i n va cuo a 45°C para proporcionar el producto del título (33.6 g) (rendimiento de D-ribosa del 46%) como un sólido blanco: p.f. 126-129°C.

Intermediario 2.

Amida del ácido (3aS , 4S , 6R, 6aR) -metoxi-2 , 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [1,3] dio ol-4-carboxílico .

Se cargó un recipiente de reacción con Intermediario 1 (1 peso), y acetato de etilo (8 volúmenes) . Se agregó cloruro de tionilo (0.47 volúmenes, 1.4 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 50-55°C durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C. Se burbujeó lentamente amoniaco anhidro (0.8-1.2 pesos, 10-15 eq) a través de la mezcla de reacción a una velocidad tal que la temperatura permaneció = 60°C. La reacción se enfrió a 15-20 °C, se agrego agua de proceso (6 volúmenes) y las .capas se separaron después de mezclar adecuadamente. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 4 volúmenes) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in va cu o a 25-45°C a 3 volúmenes residuales, se reconstruyeron con 8 volúmenes de ciclohexano y se reconcentraron hasta 3 volúmenes. El producto se agitó a 18-22°C durante media hora, se filtro y la torta se lavó con ciclohexano (2 volúmenes) . El producto se secó in va cu o a 45-50°C durante al menos 18 horas. Punto de fusión: 134-136 °C. CCF (cloroformo/me tanol / ~5 gotas de TFA 95/5 por rocío de 50 mL/acido f.os fomolíbdico ) rf= 0.49.

Intermediario 2 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico de tres cuellos de 500 mL se agregó Intermediario 1 (20 g) y acetato de etilo (160 mL ) seguidos por cloruro de tionilo (9.4 mL ) . La solución de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. Se agregó amoniaco gaseoso (16 g) a una velocidad tal que la temperatura permaneció entre 40-60°C Se agrego (120 mL ) . Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (80 mL) . Los lavados orgánicos combinados se concentraron in va cu o hasta sequedad. El residuo se trituró con ciclohexano (40 mL) y se filtraron los sólidos. La torta se lavó con ciclohexano (40 mL) y los sólidos se secaron in va cuo a 45°C para proporcionar el producto del título (16.7 g) (rendimiento del 83.9%) como un sólido color canela claro: p.f. = 134-136°C; CCF ( cloroformo/met anol/~5 gotas de TFA 95/5 por rocío de 50 mL/acido fos fomolíbdico ) rf=0.49.

Intermediario 3. (3aS , 4A, 6R, 6aR) -Metoxi-2 , 2 -dime il-te rahidro-furo [3,4-d] [1,3] d oxol-4 -carboni rilo .

Un recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y cargó con Intermediario 2 (1 peso, 1 eq) , acetato de etilo (12 volúmenes), DMF (1.97 volúmenes, 5.5 eq) , y trietilamina (3.3 volúmenes, 5.2 eq) . La mezcla de reacción se enfrió ca . , 5°C. Se agregó oxicloruro fosforoso (2.14 volúmenes, 5 eq) a una velocidad tal que la temperatura de baño permaneció = 40-45°C. La reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ca . , 5°C. La capa orgánica se enfrió con carbonato ácido de potasio al 20% (10 volúmenes) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (5 volúmenes) , se separaron las capas. Los extractos orgánicos combinados se lavaron nuevamente con carbonato ácido de potasio al 20% (2x5 volúmenes) . La capa orgánica se concent ó para proporcionar el compuesto de título como un aceite. CCF (Acetato de etilo/ciclohexano 1:1; revelado con ácido fos fomolíbdico ) rf= 0.73.

Intermediario 3 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico de tres bocas de 22 L se agregó Intermediario 22 (643 g) , acetato de etilo (7.72 L, N , N-dimetil formamida (1.26 L), y trietilamina (2.15 L) . La solución de reacción se enfrió a ca . , 0°C y a continuación se le agrego oxicloruro fosforoso (1.38 L) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 25°C. La reacción se agito durante una hora y media. Se agregó por goteo carbonato ácido de potasio acuoso (20% 6.5 L) manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Se separaron las capas y la capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo (3.5 L) Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con carbonato ácido de potasio al 20% (3.5 L) y se concentraron hasta un volumen residual de ca . , 1 L. Se agregó carbón activado (15 gramos) al aceite delgado y la mezcla se filtró a través de celita (80 g) . La gota se lavó con acetato de etilo (100 mL) . El filtrado se concentró in va cu o para proporcionar el producto del título (519 g) (rendimiento del 88%) como un aceite anaranjado rojizo: CCF (acetato de etilo/ciclohexano 1:1; reactivo revelador ácido fos fomolíbdico ) rf=0.73.

Intermediario 4. - (6R- Metoxi -2 , 2-dimetil -tetrah lidro- (3aR, 6aR) -fu ro[3 ,4- -d]- [1, r 3] dioxol- 4R-il) - lH-te ¡trazo ?l.

Se cargó un recipiente de reacción con Intermediario 3 (1 en peso), tolueno (10 vol), azida de TMS (2.5 eq, 1.67 vol) y óxido de dibutil estaño (0.1 eq, 0.12 pesos) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se destiló (hasta 2-3 vol residuales) removiendo tanto el tolueno como el exceso de azida de TMS. Se agregó tolueno (3.5 vol) y la solución se reconcentró a 2-3 vol. El agua (1.1 eq, 0.05 vol) y el tolueno (2 vol) y la solución se agitaron durante 1-2 horas. La solución se concentró a 2-3 volúmenes, se agregó tolueno (3 vol) , y la solución se calentó a ca . 75°C seguido por un enfriamiento lento a temperatura ambiente y sembrando con el compuesto apropiado. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró el producto, se lavó con tolueno (ca. 1.5 vol) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino de blanco a blanco mate. Punto de fusión: 122-127°C.

Intermediario 4 (proceso alternativo) .

A un recipiente de reacción se agregó el Intermediario 3 (26 g), N , -dimet ilfomamida (650 mL) y cloruro de amonio (14.5 g) . La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se le agregó en porciones azida de sodio (17.2 g) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora y a continuación se elevó lentamente hasta 90°C durante un periodo de 2 horas y media. La reacción se agitó durante la noche a 90°C y a continuación se enfrió a 5°C. Se agregó agua (600 mL) seguida por solución de nitrito de sodio al 6% (216 mL) y a continuación la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El pH se ajustó a pH 1-3 con ácido sulfúrico 2M. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo (1 L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuso saturado (1 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentro para dar el producto del título (31.85 g) (rendimiento del 100%) como un aceite amarillo.

Intermediario 4 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico de tres bocas, de 3 L, se agregó el Intermediario 3 (200 g) , tolueno (2 L), a zidotrimetilsilano (332 mL) y óxido de dibutilestaño (24.9 g) . La mezcla de reacción se calentó durante 60°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentro in va cuo hasta un volumen residual de ca . , de 300 mL . Se agregó tolueno (1 L) y la solución se reconcentró hasta un volumen residual de ca . , 470 mL . Se agregaron tolueno (400 mL ) y agua (19.8 mL ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró para proporcionar ca . 250 mL de residuo. El residuo se disolvió en tolueno (800 mL ) con calentamiento y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó > 3 días. Los sólidos se filtraron y lavaron dos veces con tolueno (250 mL ) . El producto se secó in va cuo para proporcionar el producto del título (135 g) (rendimiento del 55%) como un sólido blanco: pf 130°C. .

Intermediario 5. 2-Etil-5- (6R-metoxi-2 , 2 -dimetil- etrahidro- (3aR, 6aR) -furo- [3 ,4-d] [1 , 3 ] dioxol-4R-il ) -2H-tétrazol .

Se agregó yoduro de etilo (1.3 eq) a una suspensión de Intermediario 4 (1.0 eq) y carbonato de potasio (1.3 eq) en acetona (7 vol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 40-45°C y se agito durante 3 a 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ciclohexano (7 vol) y a continuación se filtró para remover los productos inorgánicos. El filtrado se concentro hasta aproximadamente 4 vol, a continuación se diluyo con ciclohexano (7 vol) y se cristalizo a 0-5°C durante 18-48 horas. El material cristalizado se removió por filtración, y el filtrado se concentró hasta un aceite. El acei e puede requerir recristalización adicional ae ciclohexano para llevar la relación de tetrazoles etilados N2:N1 a aproximadamente 94/6. CCF: Si02, (acetato de etilo al 20% en ciclohexano) Rf=0.21 Intermediario 5 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico de tres bocas de 1L se agregó Intermediario 4 (31.8 g), carbonato de potasio (12.7 g) y acetona (238 mL) . Se agregó yoduro de etilo (14.1 mL) ví a una jeringa y la mezcla de reacción se calentó a 42°C durante 2.5-3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se le agregó ciclohexano (238 mL ) . El precipitado resultante se filtró y la torta se llevó tres veces con ciclohexano (65 mL) . El filtrado se concentró hasta un volumen residual de 195 mL y a continuación se enfrió a 0-5°C durante 3 días y el sólido cristalino resultante (producto de alquilación NI) se filtró y lavó tres veces con ciclohexano (65 mL ) . Los filtrados combinados se concentraron in va c u o para proporcionar el producto del título grado in ermediario como un aceite. El aceite se disolvió en ciclohexano (200 mL) a 60°C y la solución se dejo' enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El sólido cristalino resultante se filtró y lavó tres veces con ciclohexano (65 mL ) . El filtrado combinado se concentro para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo: CCF (Acetato de acetilo/hexano 1:1; reactivo de visualización ácido fos fomolíbdico ) rf=0.68 Intermediario 6.

Es er 4R, 5-diace oxi-2R- (2-e il-2H-te razol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico del ácido rel-acético.

A una solución de Intermediario 5 (3.90 g, 14.4 mmol) en agua (1 ml ) y ácido trifluoroacético (9.5 ml ) se agitó a 21°C durante 6 h. antes de concentrar in va c u o . El residuo se hizo azéotropo varias veces con tolueno para remover cualquier humedad residual. El liquido incoloro resultante se disolvió en piridina (35 ml ) y se le agregó anhídrido acético (24 ml , 288 mmol) . La mezcla de reacción se agito a 21°C durante 20 horas antes de concentrar ip va c u o . Este material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo al 50% en ciclohexano dando el compuesto del título como una mezcla inseparable de anómeros a y ß como una goma clara (2.86 g) . CCF: Si02 (acetato de etilo al 50% en ciclohexano) Rf=0.36 Intermediario 6 (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico se agregó el Intermediario 5 (5.0 g) . Se agrego una solución de cloruro de acetilo (0.73 g) en metanol (50 mL) a un matraz y la solución de reacción se calentó a reflujo a una presión de 300 mbar. La reacción se diluyo durante un periodo de 8-9 horas y se le agregó metanol (135 mL) en porciones durante este tiempo para rees tablecer. el volumen de reacción. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le agregó piridina (15 mL ) . La mezcla se concentro in va cu o y se rediluyó con piridina. Se agregaron acetato de etilo (25 mL ) y anhídrido acético (6.6 g) a la solución de piridina y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C y se le agrego ácido sulfúrico aproximadamente 2M ( ca 45 mL) por goteo durante 20 minutos mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 10°C. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con ácido sulfúrico aproximadamente 0.7 M ( ca 25 mL ) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y a continuación se concentró in va cu o para producir un aceite amarillo pálido que se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. Se agregaron anhídrido acético (3.04 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.65 g) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante ca . , 3.5 horas. La reacción se detuvo con solución de bicarbonato de sodio saturado (25 mL ) . La capa orgánica se concentro in va cu o para proporcionar el producto de título (5.1 g) (rendimiento de 82%) como un aceite amarillo: CCF (Acetato de etilo/hexano 1:1; reactivo de visualización ácido fos fomolídbico ) rf=0.44.

Intermediario 7.

Ester 4R-acetoxi-2R- (2 , 6-dicloro-purin-9-il) -5R- (2-e l-2H-te razol-5-il) - etrahidro- uran-3R-ilico del ácido acético.

A una mezcla del Intermediario 6 (2.69 g, 7.86 mmol) y 2,6-diclorpurina (1.92 g, 10.2 mmoles) en acetonitrilo seco (34 L ) bajo nitrógeno se agregó 1 , 8 -diazobiociclo- [ 5.4.0 ] -undec-7 -eno (1.76 ml , 11.8 mmol) seguido por la adición por goteo de triflato de trimetilsililo (2.58 ml, 13.4 mmol) . La mezcla se agitó a 20°C durante 20 horas y a continuación se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La reacción enfriada se detuvo con H20 (200 mL ) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml ) , se seco (MgS0 ) . La remoción del solvente dio una goma marrón claro, la cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilociclohexano 30-50% para dar el compuesto del título como una espuma blanca (3.26 g) . Espectro de masas m/z A l l (MH+ para C16H1635C12N805) .

Intermediario 8 .

Ester 4R-acetoxi-2R- (2-cloro-6-(2,2 di eniletilamino) -purin-9-il) -5R- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3R-ilico del ácido acético .

Se agregó 2 , 2-difenile tilamina (0.544 g, 2.76 mmol) a una mezcla con agitación de Intermediario 7 (l,00g, 2.12 mmol) y diisopropiletilamina (0.551 ml , 3.18 mmol) en isopropanol (33 ml ) y se calentó a 50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se ^evaporó in va cu o hasta una espuma, la cual se purifico por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de et ilo-ciclohexano al 30% para dar al compuesto del título como una espuma blanca (1.39 g) . Espectro de masa m/z 632 (MH+ para C3oH3o35CIN9?5) .

Intermediario 9. (2R,3R,4S,5R)-2- [2 -Cloro- 6- (2 ,2 -di eniletilamino) -purin-9-il-5- (2-etil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidro-f ran-3 , 4-diol .

El Intermediario 8 (0.660 g) se disolvió en metanol anhidro (4 i) y se trató con etóxido de sodio (al 25% en peso metanol; 0.043 ml ) y la mezcla se dejó agitar a 21°C durante 16 horas. La resina de intercambio iónico (forma H+ de la Amberlita, IR-120; 0.600 g) se lavó con metanol y se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a 21°C durante 5 minutos. La resina se filtro y se lavó con metanol. El filtrado se evaporo in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.46g) . CL-EM m/z 548 (MH+ para C26H30N?0O3 ) .

Intermediario 10. (2R,3R,4S,5R) -2- [6- (2 , 2 -Difenil-etilamino ) -2- (pirrolodin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5 -il-tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

Una mezcla del Intermediario 9 (0.981 g), pirrolidin-3R-ilamina (1.54 g) en dimetiisulfóxido (5 ml ) se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió acetato de etilo (250 ml ) y agua (250 ml ) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (250ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron in va c u o dejando un aceite anaranjado. Esta material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con ¿i clorómet ano-e tanol -amoniaco 880 (100:8:1 dando ei compuesto de título como un aceite incoloro. (0.736 g) .

CL -EM m/z 5 9 8 ( MH+ pa r a C3oH35N? ??3 ) .

Intermediario 11.

Ester 4R-acetoxi-2R- (2-cloro-6- enetilamino-purin-9-il) -5R- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- ran-3R-ilico del ácido acético.

Una mezcla de Intermediario 7 (2.20 g, 4.67 mmoles), diisopropiletilamina (1.2 ml 7.01 mmoles) y 2-fenile tilamina (0.586 ml , 6.07 mmoles) en propan-2-ol (70 ml ) bajo nitrógeno se calentó bajo reflujo durante 20 horas. El solvente se removió in va c u o y el residuo se purificó por cromatrografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo : ciclohexano ((1:1), (3:1), (4:1)) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (2.26 g) . CCF Si02 (acetato de etilo : ciclohexano (1:1)) Rf= 0.32 m/z 556 (MH+) para C24H2o35CIN905 ) .

Intermediario 12. (2R,3R,4S,5R) -2- ( 6-Amino-2-cloro-purin-9-il ) -5- (2-e il -2H-te razol-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

Una solución del Intermediario 7 (4.25 g, 9.02 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml ) se enfrió a 4°C y se le burbujeó a su través con agitación durante 45 minutos. La mezcla heterogénea se dejó calentar a 20°C y se agitó durante 24 horas. La mezcla se reenfrió entonces a 4°C y se le burbujeó amoniaco nuevamente a su través durante 45 minutos, y la mezcla de reacción se agitó nuevamente durante 24 horas a 20°C. A continuación se removió el solvente in va cuo , y el residuo se trató con metanol anhidro (250 ml ) seguido por metóxido de sodio (0.9 ml de una solución 0.5M en metanol) . Después de agitar durante 1 hora bajo nitrógeno a 20°C, se agregó metoxido de sodio adicional (0.9 ml de solución al 25% en peso/peso en metanol) y se continuó agitando durante 3 horas o más. El solvente se removió in va cuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con metanol : diclorometano ( (1:19) , (7.93) para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate (3.2 g) . MS m/z 368 (MH+ para C12H1435CIN903) .

Intermediario 13. - (6R-Metoxi-2 , 2 -dimetil-tetrahidro- (3aR-6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4R-il) 2 -me il-2H- e razol .

Una solución de Intermediario 4 (10.08 g, 32.0 mmoles) en N , N-dimetilformamida anhidra (64 ml ) se trató con carbonato de potasio (5.30 g, 38.4 mmoles) con agitación bajo nitrógeno. Se agregó yoduro de metilo (3.00 ml, 47.9 mmol) y la solución resultante se agitó a 21°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentro in va cu o , se diluyó con agua (250 ml ) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml , 2 x 100 ml ) , se secó (MgS0 ) y el concentrado in va cuo para dar una mezcla de isómeros N2 : NI como un aceite marrón. La mezcla ^se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo al 20%-25% en ciclohexano para dar el compuesto de título; como un aceite incoloro (3.86g), CCF Si02 (25% de acetato de etilo en ciclohexano) Rf = 0.17.

Intermediario 14 Ester 4R,5S -diacetoxi--2R- (2-me il-2H-terazol- 5-il) --tetrahidro-•f ran-3R-ilico de ácido acético.

Una solución del Intermediario 13 (3.86 g, 15.1 mmoles) en agua (0.7 ml ) y ácido triflluoroacé tico (13 ml ) se agitó a 21°C durante 5 horas antes de concentrar in va cu o . El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (x3) y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (46 ml ) y se enfrió a 0°C. A esta solución bajo nitrógeno se agregó 4 -dimet illaminopiridina (0.55 g, 4.5 mmoles) trietilamina (94.6 ml , 679 mmol) seguida por anhídrido acético (28.5 ml , 302.0 mmoles) . La mezcla de reacción se dejo calentar a 21°C y se agitó durante 4 días antes de concentrarse in va cu o y hacerse azeotrópica con tolueno (x3) . La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo (30-60%) en cilclohexano para dar el compuesto del título como una goma clara (1.38g) . CCF Si02 (70% de acetato de etilo en ciclohexano) Rf = 0.71.

Intermediario 15.

Ester 4R-ace oxi-5-metoxi-2R- (2-me il-2H-tetrazol-5--il-tetrahidro-f ran-3R-ilico de ácido acético Intermediario 16.

Ester 4R, 5R-diacetoxi-2R- (2 -metil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3R-ilico de ácido acético.

Las impurezas, Intermediario 15 (CCF Si02 (70% de acetato de etilo en ciclohexano) Rf = 0.66), y el Intermediario 16, (CCF Si02 (70% de acetato de etilo en ciclohexano) Rf = 0.56) se obtuvieron como una mezcla inseparable como una goma clara (1.59 g) en el recurso del paso de cromatografía final descrito para el Intermediario 14.

Intermediario 17.

Ester 4R-acetoxi-2R- (2 , 6-dicloro-purin-9-il) -5R- (2 -metil-2H- etrazol-5 -il) -tetrahidro-furan-3R-ilico del ácido acético.

A una mezcla combinada de Intermediario 14 e Intermediario 15 (2.97 g, 9.04 mmol) y 2,6-diclopurina (2.22 g, 11.8 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml ) bajo nitrógeno se agregó 1,8-diazobiciclo [ 5.4.0 ] -undec-7-eno (2.11 g 13.6 mmoles) seguido por la adición por goteo de triflato de tri etilsililo (2.97 ml , 15.4 mmoles) . La mezcla se agitó a 20°C durante 5 días y a continuación se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción enfriada se detuvo con NaHC03 acuoso saturado (20 ml ) , se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml ) , se secó (MgS04) . La remoción del solvente in va cu o proporcionó una goma marrón ligero la cual se purificó por cromatrografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano 40-50% para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (2.94 g) . CCF Si02, (acetato de etilo al 50% en ciclohexano) Rf=0.21.

Intermediario 18. 2 -Isopropil-5- ( 6-me oxi-2 , 2 -dimetil-tetrahidro-furo [3 ,4-d] - [1 , 3] dioxol-4-il) -2H- e zol .

A una solución de Intermediario 4 (8 g, 33.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (12 ml ) se trató con carbonato de potasio (5.48 ml , 39.7 mmoles) con agitación bajo nitrógeno. Se agregó 2-yodopropano (4.96 ml , 49.6 mmoles) y la solución resultante se agito a 21°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y a continuación se concentró in va cu o . El residuo marrón se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo al 16% en ciclohexano dando el compuesto del título como un aceite incoloro (6.4 g) . CCF Si02, (acetato de etilo al 25% en ciclohexano) Rf=0.38 Intermediario 19.

Ester 4R, 5S-diacetoxi-2R- (2 -isopropil -2H-teetrazol-5-il) etrahidro-furan-3R-xlico del ácido acético Una solución de Intermediario 18 (6.00 g, 21.0 mmoles) en agua (1.4 ml ) y ácido trifluoroacético (20.5 ml ) se agitó a 21°C durante 6 horas antes de concentrar in vacuo. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (x3) . El residuo resultante se disolvió en piridina (50 ml ) y se le agregó anhídrido acético (35 ml ) a 0°C y se dejó agitar durante 12 horas a 20°C. La mezcla de reacción se concentro in vacuo dejando un aceite marrón. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo al 25% en ciclohexano dando el compuesto del título como una goma clara (1.25 g) . CCF Si02, (acetato de etilo al 25% en ciclohexano) Rf=0.19.

Intermediario 20 Ester 4R-acetoxi-2R- (2 , 6-dicloropurin-9-il) -5R- (2-isopropil-2H- tetrazol-5il) -tetrahidro-furan-3R del ácido acético.

A una mezcla de Intermediario 19 (1.20 g, 3.4 mmoles) y 2 , 6-dicloropurina (0.83 g, 4.4 mmoles) en acetonitrilo seco (15 ml ) bajo nitrógeno se agregó 1 , 8 -dia z obi ci cío [ 5.4.0 ] -undec-7 -eno (0.76 ml , 5.1 mmoles) seguido por la adición por goteo de triflato de trimet ilsililo (1.10 ml , 5.78 mmoles) . La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas y a continuación se calentó bajo reflujo durante 3 horas . La reacción enfriada se evaporó hasta sequedad dejando una goma marrón claro la cual se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con acetato de etilo al 50%-ciclohexano para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.58 g) . CCF Si02, (acetato de etilo al 50% en ciclohexano) Rf=0.40.

Intermediario 21. 2- [N,N-Bis ( trimetilsilil) amina] -6-metilpiridina A una solución de 2 -amino- 6-pi colina (17.30 g, 160 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml ) bajo nitrógeno se agregó n-butil litio (1.6 M en hexano, 250 ml , 400 mmoles) a -20 a -30°C por goteo durante 1 horas con agitación. La mezcla se agitó a -8 a -10°C durante 30 minutos, a continuación se agregó clorot rime tilsilano (50.7 ml, 400 mmoles) a -25 a-5°C durante 40 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a 20°C y se agito durante 16 horas, antes de filtrar a través de una almohadilla de Keiselgel 60 (Merk 9385, 50 g), se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado combinado se concentró in vacuo y el aceite residual se destiló bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido a 10 mbar en intervalo de ebullición de 106-114°C.

CCF Si02, (ciclohexano al 25% en acetato de etilo) Rf=0.70.

Intermediario 22. 2- (E ilacetato) -6-aminopiridina A una solución de n-butil litio (1.6 M en hexano, 50 ml , 79.2 mmoles) se agregó por goteo a una solución de Intermediario 21 (10,0 g, 39.6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml ) bajo nitrógeno a -30 a -40°C durante 30 minutos antes de agitar la mezcla de reacción durante 30- minutos a 20°C. La mezcla resultante se agregó en porciones a dióxido de carbono sólido (granulos, 100 g) , con agitación. Se continuó agitando hasta que obtuvo una temperatura de 20°C después de lo cual el solvente se removió al vacío. Al residuo se agregó etanol (100 ml ) seguido por la adición lenta a -5 a -10°C de ácido clorhídrico anhidro (30%) en etanol (66 ml) . Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso adicional a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0-5°C y la solución resultante se agitó a 15°C durante 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml ) , se lavó con acetato de etilo (3 x 200 ml) . El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 7 con la adición de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 ml ) , se secaron sobre MgS04 y el solvente se removió in va cu o . El residuo impuro se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexno al 20% en acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.10 g) . CCf Si02, (ciclohexano al 25% en acetato de etilo) Rf=0.36.

Intermediario 23 2- (Acetamida) -6-aminopiridina El intermediario 22 (0.800 g, 4.43 mmoles) se disolvió en metanol (5 ml) saturado con amoniaco y se agitó a 20°C durante 5 días. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 días y el solvente se removió in va cuo dejando un sólido marrón. El residuo se disolvió en metanol (5 ml ) y se le agregó amoniaco líquido (20 ml ) . La mezcla de reacción contenida dentro de una recipiente a presión se calentó gradualmente a 20°C durante 4 horas. La solución se dejo evaporar a la atmósfera abierta antes de concentrar in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con metanol al 5% en diclorometano dando el compuesto título como un sólido crema pálido (0.371 g) . Espectro de masas m/z 151.9 (MH+ para C7H?0N3O) .

Intermediario 24 2- (2-Aminoetil) -6-aminopiridina El Intermediario 23 (0,350 g, 22.32 mmoles) se agregó en porciones a una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (5.8 ml , 5.79 mmoles) bajo nitrógeno a 20°C y se agitó a 20°C durante 24 horas. Se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso (1 M) hasta que cesó la efervescencia, se filtró el precipitado, de lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se seco sobre MgS04 y se concentro in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.272 g) . CCF Si02, (metanol al 25% en diclorometano) Rf=0.08.

Intermediario 25.

Ester 4R-acetoxi-2R- ( 6-amino-2-fluoro-purin-9-il) -5R- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro uran-3R-xlico del ácido acético.

A un matraz de fondo esférico equipado con un embudo de adición se agregó 2 -fluoroadenina (12 g) y acetonitrilo anhidro (240 mL ) . Se agregó por goteo bis trimet ilsililacetamida (57.9 mL ) durante 3 minutos y la suspensión resultante se calentó durante 1 hora y 45 minutos. La .solución se enfrió a temperatura ambiente y el Intermediario 6 ( ca . 27 g) en acetonitrilo (70 mL ) se agregó vía una jeringa seguido por la adición de 17 mL de triflato de TMS (17 mL ) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y el aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (200 mL ) y se vertió sobre agua de hielo ( ca 150 mL ) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno (150 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL ) y salmuera (250 mL ) , se secaron sobre sulfato de sodio (33 g) y se concentraron in va cuo para proporcionar el producto del título grado intermediario como un sólido amarillo. Se agregó etanol (100 mL ) al sólido y la suspensión se calentó a 50°C. La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua durante 1 hora y a continuación se filtró. El producto resultante se secó in va c u o a 50°C durante 3 dias para proporcionar el producto del título (23.4 g) (rendimiento del 67%) como un polvo blanco mate; p.f. 208-210°; CCF (cloruro de metileno/metanol 90:10) rf=0.53.

Intermediario 26 (2R, 3R, 4S, 5R) -2 -(6--Am:ino-2-fluoro -purin--9-il) -5- (2-e ¡til -2H -tetr;azol-5 • -il) -tetrahidrofurano -3, 4-diol A un matraz de fondo esférico se agregó Intermediario 25 (3.0 g) en alcohol isopropílico (23 mL ) , agua (4.9 mL ) y carbonato de potasio (1.91 g) . La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y medio y a continuación se diluyó con acetato de etilo (50 mL ) . La mezcla de reacción se vertió sobre agua (40 mL) y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml ) y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto del título (2.42 g) (rendimiento del 100%) como un sólido blanco: CCF (cloruro de me tileno/me tanol 90:10 y a continuación hexano/acetato de etilo 1:1) rf=0.50.

Intermediario 27. 2- (Piridin-2-ilamino) -etilamina.

Se agr.egó por goteo 2 -bromopiridina (10.00 g, 63.3 mmoles) a 1 , 2 -diaminoetaño (76.00 g, 126.6 mmoles) bajo nitrógeno a 20°C con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 4 horas y continuación se purificó bajo reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in va c u o y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con diclorometano, etanol y amoniaco (30:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite rojo (1.23 g) • CCF Si0 , (Diclorometano, etanol, amoniaco; 30:8:1) Rf=0.14. Espectro de masas m/z 138 (MH++ para C7HnN3) .

Intermediario 28.

Ester 4R-acetoxi-2R- [2cloro-6- (3 , 3-dimetil-butilamino) -purin-9-il] -5R- (2-etil-2H-tetrazol-5il) -tetrahidro-furan-3R-xlico El Intermediario 7 (0.188 g, 0.40 mmol), 3,3-dimetilbutilamina (0.040 g, 0.40 mmol) y diisopropiletilamina (0.052 g, 0.40 mmol) en isopropanol (12 ml ) se agitó a 20°C durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo dejando el compuesto del título como un sólido incoloro (0.214) . SISTEMA CL/EM A Rt=4.89 min SISTEMA CL/EM A m/z 536 (MH+) .

Intermediario 29 2-Hidroximetilbencilamina .

Se agregó hidruro de litio y aluminio (12.4 ml , 1.0 M en éter dietilico) cautelosamente a benzoato de 2 -cianome t ilo (1.00 g, 6.2 mmoles) en éter dietílico anhidro (40 ml ) bajo nitrógeno con agitación durante 10 minutos asegurándose a la vez de que la temperatura no fuera mayor de 15-25°C usando un baño de hielo. Después de que la adición fue completa, la mezcla de reacción se dejo enfriar a 21°C y a continuación se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -10°C. Se trató cautelosamente por goteo con agua (0.5 ml ) , hidróxido de sodio acuoso al 20% (0.37 ml ) y agua (1.74 ml ) . La mezcla heterogénea verde resultante se filtró y el residuo se lavó con éter dietílico (150 ml ) , los lavados y el filtrado combinado se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite verde (0.805 g) . Espectro de masas m/z 138 (MH+ para C8H?2NO) .

E emplo 1. reí- (2R,3R, S,5R) -2- [2- ( trans-4-Amino-ciclohexil mino) -6- (2 , 2-difenil-e ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4 -diol .

Una mezcla de Intermediario 8 (0.942 g, 1.72 mmol) y tran s 1 , 4 -diaminociclohexano (preparable siguiendo los métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional W094/17090) (1.19 g, 10.3 mmol) en dimetiisulfóxido seco (5 ml ) se calentó a 120°C durante 60 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (100 ml ) y salmuera (100 ml ) . Se separó la fase orgánica, se lavó con una mezcla de H20 y salmuera (1:1, 100 ml ) . La solución acuosa combinada se extrajo con acetato de etilo i, 100 ml ) . La solución orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó in va cu o para dar una goma blanco mate (1.22 g), la cual se purificó por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con CH2Cl2-MeOH-880 NH3 (40:10:1) dando el producto en forma de base libre como un sólido de color caqui (0.785 g) . CCF Si02, (CH2 Cl2: metanol: 880 NH3; 40:10:1) = Rf 0.36 E emplo la Clorhidrato de rel-- (2R,3R,4S,5R) -2- [2- (trans-4-amino-ciclohexilamino) -6- (2 , 2-difenil-e ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El compuesto del Ejemplo 1 (base libre) (0.780 g, 1.25 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (3 ml ) y acetato de etilo (20 ml ) y se trató con cloruro de hidrógeno en éter (1M, 2.5 mmoles) e inmediatamente se formó un precipitado blanco. Se agregó éter (40 ml ) a esta mezcla heterogénea y se agitó a cielo abierto durante 18 horas a 20°C. El sólido blanco se filtró, se lavó con éter (3 x 10 ml ) , se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.84 g) . P.f. 141.2°C (con descomposición CL-EM m/z 626 (MH+ para C32H39N11O3) . Análisis Encontrado (C 53.35%; H 6.35%; N 21.03% C32H39N??03-2HCl 1.4 H20 C 53.10%; H 6.10%; N 21.28% .

Ejemplo Ib Sulfato de rel-- (2R, 3R, 4S,r5R)--2- [2- ( tra s--4- amino-ciclohexilamino) -6-(2,2 -difeni ,1-e ¡tilamino) ~P'urin- 9-- l] -5- (2-etil-2H- tetrazo 1-5- il) -tetrahidro _ furan-3 , 4-diol .

El producto del Ejemplo 1 (base libre) (0.305 g, 0.49 mmol) se disolvió en espíritu metilado industrial (3 ml ) y se trató por goteo durante 30 min. con espíritu metilado industrial (2 ml ) que contenía ácido sulfúrico (0.49 ml ) e inmediatamente se formó un precipitado blanco. Se agregó espíritu metilado industrial (1 ml ) a esta mezcla heterogénea y se agitó durante 24 horas a 20°C. El sólido blanco se filtró, se lavó con espíritu metilado industrial (2 ml ) , y se recristalizó de una mezcla de metanol (60 ml ) , etanol (10 ml ) e isopropanol (3 ml ) , dando el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco (0.263 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.79 min; SISTEMA CL/EM A m/z 626 (MH+) .

Ejemplo 2.

Tris (trifluoroacetato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 9 (0.050 g, 0.091 mmol), 3-amipirrolidina (0.040 g, 0.45 mmol) en n-butanol (0.5 ml ) se calentó a 130°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml ) , se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 20-70% y el solvente se removió in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido marrón (0.034 g) CCF Si02, (metanol al 16% en diclorometano) Rf=0.12 EM Masa aguda por electrorrocí o ; MH+ medido a 598.301184, calculado para C30H36N??O3= 598.300259.

Ejemplo 3. (2R,3R,4S,5R) -2- (2 -Etil-2H- tetrazol -5- { 6- (3 -yodo-bencilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) etilamino] purin-9-il } -tetrahidro-furan-3 , 4-diol.

El Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol), se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 mi), que contenía diisopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de 3 -yodobencilamina (0.002 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 12 horas después de lo cual se agregó 1-me tilhi st amina (0.038 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (6 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 días. De manera concurrente el Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , y se le agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenia diisopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de 3-yodobencilamina (0.002 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 12 horas después de lo cual se agregó metóxido de sodio (0.001 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) con dimetilsufóxido (3 gotas) . 6 horas después a 20°C, se agregó 1-metilhis tamina (0.038 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente. se purgó bajo una corriente de nitrógeno. La goma residual se resuspendió en dimetiisulfóxido (6 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 días. Las mezclas de reacción de esos dos experimentos se combinaron y purificaron usando cartuchos (NH2 aminopropil Bondelute) de cromatografía de Extracción en Fase Sólida (SPE), el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml ) y se aplicó a un cartucho de SPE (cartucho de 5 ml ) , el cartucho se lavó posteriormente con diclorometano (5 ml ) , cloroformo (5 ml ) , éter dietílico (5 ml ) , acetato de etilo (2 x 5 ml ) , acetonitrilo (2 x 5 ml ) y acetona (2 x 5 ml) . Las fracciones de acetona combinadas se concentraron in va c u o y se sometieron a purificación adicional con el residuo siendo disuelto en diclorometano (1 ml ) y aplicado a 1 cartucho SPE (cartucho de 1 ml ) , el cartucho se lavó secuencialmente con diclorometano (1 ml ) , cloroformo (1 ml ) , éter dietílico (1 ml ) , acetato de etilo (2 x 1 ml ) acetonitrilo (2 x 1 ml ) y acetona (2 x 1 ml ) , Las fracciones de acetona combinadas se concentraron in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.008 g) - SISTEMA CL/EM A Rt=3.62 min; SISTEMA CL/EM A m/z 673 (MH+) .

Ejemplo 4. diclohidrato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5-{2-[2- (l-metil-lH-imidazo-4-il) -etilamino] -6-fenetilamino-purin- 9-il } -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

A una solución de hidróxido de sodio (2.52 g, 63.0 mmoles) en metanol (90 ml ) se trató con bisclorhidra to de 1-met ilhi st amina (6.50 g 32.5 mmoles) , y se agitó a 2 0 ° C durante 15 minutos. La solución se redujo a un cuarto del volumen in vacuo, se trató con el Intermediario 11 (2.26 g, 4.07 mmoles), y la mezcla heterogénea se agitó a 20°C durante 30 minutos. El solvente se removió soplando con nitrógeno para dejar un residuo el cual disolvió en dimentilsulfóxido (2.0 ml ) , a continuación se calentó a 115°C durante 24 horas y se dejó enfriar. La mezcla se repartió entre diclorometano (300 ml ) y agua (30 ml ) . La fase orgánica se lavó con agua (30 ml ) , cloruro de sodio acuoso diluido (50 ml ) , a continuación se secó (MgS0 ) y se evaporó in va cuo para dar una espuma anaranjada. Esta se purificó por CLAP preparativa (perfil de gradiente acetonitrilo al 17-38%/agua acidificada con ácido acético al 0.1%, Rt 12 min) para dar un sólido caqui. Este se disolvió en una mezcla de agua (75 ml), 1,4-dioxano 82.5 ml ) , acetonitrilo acidifiacado con ácido acético al 0.1% (50 ml ) y metanol (20 ml ) , y se liofilizó para dar un sólido caqui. Este sólido se disolvió en diclorometano (200 ml ) , y la solución se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado. (3 x 30 ml ) y agua (39 ml ) a continuación se secó (MgS0 ) , y se concentró in vacuo para dar una espuma amarilla. Esta se disolvió en metanol (15 ml ) , acetato de etilo (20 ml ) y éter dietílico (20 ml ) , a continuación se trató con cloruro de hidrógeno (6.1 ml de solución 1 M en éter dietílico) . A continuación se agregó en porciones durante 5 min. éter dietílico (120 ml ) y la mezcla heterogénea se agitó a 20°C durante 1 horas. El sólido resultante sobre las paredes del matraz se desprendió, y la suspensión se agitó durante 10 minutos adicionales. A continuación se removió el sobrenadante. El sólido se trató con éter dietílico (250 ml ) , la mezcla se agito durante 15 minutos, a continuación se removió el sobrenadante. El sólido se trató nuevamente con éter dietílico (250 ml ) se agitó durante 15 minutos, a continuación se removió el sobrenadante y el sólido se secó por soplado bajo flujo de nitrógeno para dar el compuesto del título como un polvo blanco mate (1.92 g) . Análisis Encontrado: C, 46.5; H, 5.9; N, 23.9; El C26H32N?203.2.OHCl .2.5H20 requiere C, 46.4; H, 6.0; N, 24.2% Espectro de masas m/z 561 (MH+ para C26H32N1203) .

Ejemplo 5 . (2R,3R,4S,5R-2-{ 6-Bencilamino-2- [2- ( 1-me il-1H-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il }-5-(2-etil- 2H— etrazol-5-il) -tetrahidro-f ran-3 , 4-diol .

El ejemplo 5 se preparó de manera análoga al Ejemplo 3 usando becilamina (0.003 g, 0.025 mmol) .

El compuesto del título se obtuvo después de la evaporación del solvente in vacuo como un sólido blanco (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.42 min; SISTEMA CL/EM A m/z 547 (MH+) .

Ejemplo 6.

Acetato de (2R,3R,4S,5R) -2 -{6- (1-etil-propilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-etil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenía diisopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de 3-pent ilamina (0.002 g, 0.25 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 12 horas después de lo cual se agregó 1-met ilhistamina (0.038 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (3 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. El producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparativa . Para dar el compuesto del titulo después de liofilizar como un sólido (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.36 min; SISTEMA CL/EM A m/z 527 (MH+) .

E emplo 7 Acetato de (2R ,3R, 4S ,5R) - (2- {6--ciclopen ilamino- 2- [2- (1 -metil -1H-•imidazol-4--il) -etilamino] -purin-9 il} -5 -(2 -et.il-2H-tetrazol--5-i •1) -tetrahidro--furan 3,4-diol.

El Ejemplo 7 se preparó de manera análoga al Ejemplo 6, usando ciclopent ilamina (0.025 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido (0.005 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt=3.29 min; SISTEMA CL/EM A m/z 525 (MH+) .

Ejemplo 8.

Acetato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - (2 -etil-2H- etrazol-5-il) -5-{6- (lS-hidroximetil-2 -fenil -etilamino) -2- [2- ( 1 -metil-1H-imidazol-4 -il) e ilamino] -purin-9-il } -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 8 se preparó de manera análoga al Ejemplo 6, usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3 -fenil-1-propanol (0.004 g, 0.025 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.37 min; SISTEMA CL/EM A m/z 591 (MH+) .

Ej emplo 9.

Acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3-dimetil-butilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4 -il ) -etilamino] -purxn- 9-il}-5-(2 -etil-2H- e razol-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 9 se preparó de manera análoga al Ejemplo 6, usando 3 , 3-dime tibutilamina (0.004 g, 0.025mmo1 ) . El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido (0.004 g) . SISTEMA CL/EMA Rt=3.53 min; SISTEMA CL/EM A m/z 541 (MH+) .

Ejemplo 10 .

Clorhidrato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-amino-2- (2R-hidroxiciclopent-lR-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-e il-2H- te razol-5-il) -te rahidro-fura -3 , 4 -diol .

El Intermediario 12 (2.00 g, 5.4 mmoles) y (R, R) -aminociclopentan-2-ol [véase la WO94/17090; Ref. L. E. Overman y S. Sugai, J . Org . Chem. , 1985, 5_0, 4154] (3.74 g, 27.0 mmoles) en dimetiisulfóxido seco (4 ml ) se agitaron a 11°C durante 64 horas antes de la concentración in va c u o . El producto crudo se purificó usando cartuchos (NH2 aminopropil Bondelute) de cromatografía de Extracción en Fase Sólida (SPE), el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml ) y se aplicó a 5 cartuchos SPE (20 ml por cartucho) , los cartuchos fueron lavados de manera secuencial con diclorometano (5 x 50 ml ) y acetonitrilo (5 x 50 ml ) y el producto crudo se eluyó con matanol (5 x 50) . Las fracciones metanólicas combinadas se concentraron in vacuo y se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice instantánea eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para dar un producto impuro (1.00 g) . Este material impuro se purificó por CLAP preparativa (acetonitrilo al 14% en agua (modificador de ácido acétilico) durante 30 minutos, ? = 254) y para dar después de la liofili zación una espuma blanca (502 mg ) . El producto se disolvió en agua (50 ml ) y se le agregó ácido clorhídrico 2 N acuoso (0.44 ml ) . La solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título como una espuma blanca (497 mg) . Análisis Encontrado: C, 42.52%; H, 5.56%; N, 28.75% El C2?H26N?0O . HCl .0.8H20 requiere C, 42.25%; H,5.55%; N, 28.98%. CLAP analítica (perfil de gradiente acetonitrilo 10-60% en agua 25 min. [modificador de ácido trifluoroacético ] , Rt 9.59 min.

Ej emplo 11. (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6-Amino-2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etil-amino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

A una mezcla de ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1-propanol (1.403 g, 9.3 mmoles), Intermediario 12 (0.683 g, 1.86 mmoles) y bicarbonato de sodio (0.393 g, 4.68 mmoles) en dimetiisulfóxido (2 ml ) se calentó con agitación a 120°C durante 48 horas, a continuación se dejó enfriar antes de que el solvente fuese removido bajo presión reducida a 75°C. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml ) y se aplico a dos cartuchos (NH2 aminopropil Bondelute) por cromatografía de Extracción en Fase Sólida (SPE), los cartuchos se lavaron secuencialmente con diclorometano (25 ml ) y acetonitrilo (25 ml ) y el producto crudo se eluyó con metanol (3 x 25 ml ) . Las fracciones metanólicas combinadas se concentraron in va c u o y este material impuro se purificó por CLAP prepa ativa (acetonitrilo al 22% en agua (modificador de ácido acético) durante 30 minutos, ? = 254) y el solvente se removió in va cu o dando la base libre como una espuma blanca (379 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt= 3.54 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo 11 (proceso alternativo) A un matraz de fondo esférico de tres bocas de 100 ml se agregó Intermediario 26 (1.21 g) , L-fenilalaninol (1.09 g), dimetil sulfóxido (3.0 mL) y diisopropiletilamina (9.0 mL ) . La mezcla se calentó a reflujo durante ca . , 23 horas y a continuación se concentró in va cu o . El aceite resultante se trató con agua (20 mL ) y acetato de etilo (25 mL ) . Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con salmuera 20 (20 mL ) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in va c u o para proporcionar el producto del título grado intermediario como un aceite. El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice malla 230-400 (42 g) . La elución con diclorometano : met anol 90:10 aio el producto del título (1.33 g) (rendimiento del 80% como un sólido marrón: CCF (cloruro de me tileno/me tanol 90:10, a continuación hexano/acetato de etilo 1:1) rf=0.45.

Ejemplo lia Clorhidrato de (2R, ,3R,4S, 5R) -•2-[6--amino -2 -(1S-hidroximetil--2-feni ,1-etilamino) -purin- 9--il]--5- (2-etil -2H-tetrazol--5- il)-tetrahidro -furan--3,4-•diol.

El compuesto del Ejemplo 11 (base libre) (0.379 g, 0.79 mmol) se disolvió en agua (50 ml ) y se agregó ácido clorhídrico 2 N acuoso (0.39 ml ) . La solución resultante se liofilizó para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.368 g) • p.f. 174°C (con descomposición) Análisis Encontrado: C, 46.35; H, 5.40; N, 25.58%; C2?H26N?0O4.1.00 HCl. 1.2H20 C, 46.66; H, 5.48%; N, 25.91% . Espectro de masas m/z 483 (MH+ para C21H26N?004) .

Ejemplo 11b. l-Hidroxi-2-naf oato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-amino-2- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etila ino) -purin-9-il] -5- (2 -e il-2H-te razol-5-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol.

El compuesto del Ejemplo 11 (base libre) (0.300 g, 0.62 mmol) se disolvió en espíritu metilado industrial (3 ml ) , cualesquier productos insolubles fueron filtrados y lavados con espíritu metilado industrial (0.5 ml ) . El ácido 1-hidroxi-2-naftoico (0.117 g, 0.62 mmol) se disolvió en espíritu metilado industrial (1.5 ml ) , se filtro y se lavó/enjuagó con espíritu metilado industrial (0.5 ml ) . Las dos soluciones se combinaron, se mezclaron bien y se formó una suspensión turbia.

La mezcla se dejó reposar a 20°C durante 19 horas, el sobrenadante se removió y el sólido cristalino se lavó con espíritu metilado industrial (3 x 1 ml ) y se secó en aire dando el compuesto del título como un sólido cristalino purvurulento blanco mate (0.296 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.57 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo 11c .

Sulfato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6-animo-2- (1S-hidroximetil-2- enil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol El compuesto del Ejemplo 11 (base libre) (0.325 g, 0.67 mmol) se disolvió en e.spíritu metilado industrial (6 ml ) y se trató por goteo durante 30 minutos con espíritu metilado industrial (4 ml), que contenia ácido sulfúrico (0.67 ml ) . La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas después de lo cual se observó una suspensión turbia. La mezcla se mantuvo a 4°C durante 72 horas y se formó una goma. Después de desprender con una espátula y dejar durante 30 minutos, se formó un sólido cristalino blanco. Se agregó espíritu metilado industrial (5 ml ) y se filtró un sólido blanco. El filtrado se combinó con goma residual y se agitó durante 30 minutos adicionales, el volumen se redujo in va cu o y se formó un sólido blanco, el cual recris t ali zó del enfriamiento del espíritu metilado industrial y se combinó con e-1 cultivo previo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0.242 g) . SISTEMA CL/EM A Rt=3.43 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo lid.

Mesilato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6-amino-2- (1S-hidroximetil-2- enil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 etil-2H- tetrazon-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

Una solución del Ejemplo 11 (base libre) (0.300 g, 0.62 mmol) en espíritu metilado industrial (3ml) se trató por goteo con una solución de ácido metansulfónico (0.042g, 0.62 mmol) en espíritu metilado industrial (3 ml ) . La solución turbia formada se enfrió a ca . 4°C durante 16 horas, antes de que el sobrenadante fuese removido y el sólido fuese lavado con espíritu metilado industrial dos veces, se filtró y secó bajo vacío para dar el compuesto del título como "un sólido blanco (0.306g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.56 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo lie.

Maleato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6-amino-2- (1S-hidroximetil-2- enil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , -diol .

El compuesto del Ejemplo 11 (base libre) (0.301 g, 0.62 mmol) se disolvió en espíritu metilado industrial (2.5 ml ) , cualesquier productos solubles se filtraron y lavaron con espíritu metilado industrial (0.5 ml ) . Se disolvió ácido maleico (0.072 g, 0.62 mmol) en espíritu metilado industrial (1 ml ) se filtro y lavó/enjuagó con espíritu metilado industrial (0.2 ml ) , las dos soluciones se combinaron y mezclaron bien y se formó una solución turbia. La mezcla se dejó reposar a 20°C durante 19 horas y se formó una pequeña cantidad de sólido. La mezcla se calentó de manera breve suavemente y se dejó reposar a 20°C durante 4 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con espíritu metilado industrial (l x l ml , 1 x 2 ml ) y se secaron en aire para dar el compuesto del título como un sólido cristalino pulverulento blanco (0.290) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.54 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo lie (proceso alternativo) .

A un matraz de fondo esférico se agregó el compuesto del Ejemplo 11 (base libre) (1.29 g) y I metanol-e t anol al 10% (10 mL) . La mezcla se calentó y filtró a través de papel filtro Whatman del No. 2. El filtro se lavó con me tanol-et anol al 10% (2.1 mL ) y se agregaron 2 mL adicionales de metanol-etanol al 10% al filtrado cuando la solución turbia se puso clara. Se agregó una solución de ácido maleico (311 mg en 2 mL de metanol-etanol al 10%) a esta solución. La solución se sembró con los cristales apropiados y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas y media. La mezcla se filtro y la torta se lavó con etanol absoluto (3 mL ) . La solución se seco a 60°C para proporcionar el producto del título (1.42 g) (rendimiento del 89%) como un sólido blanco cristalino: p.f. 169.5 ° C ; CCF (cloruro de met ileno/met anol 9°:10 rf=0.45.

Ejemplo 12. bis (trifluoroacetato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- ( 6-amino-2-ciclopentilamino-purin-9-il) -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mg) y ciclopentilamina (0.08 ml , 0.68 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.1 ml ) se calentó a 120°C durante 7 días. Una porción adicional de ciclopentilamina (0.04 ml , 0.34 mmol) con dimetiisulfóxido adicional (2 gotas) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C otras 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 10-60%) . El solvente se removió in va c u o , el residuo se hizo azeotrópico con metanol y se secó in va cu o . Después de la trituración con éter dietílico el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.034 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.34 min; SISTEMA CL/EM A m/z A l l (MH+) .

Ejemplo 13.

Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-amino-2- (4-fluoro-fenilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 13 se preparó de manera análoga al Ejemplo 12 usando 4 -fluoroanilina (0.06 ml , 0.68 mmol) y calentando a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 10-60%) . El solvente se removió in va c u o , el residuo se hizo azeotrópico con metanol y se secó in va cu o para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate (0.049 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.34 min; SISTEMA CL/EM A m/z 443 (MH+) .

Ejemplo 14.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2- { 6-amino-2- ( 4 -fluorofenil) -etilamino) -purin- 9-il } -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol .

El Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mmol) y 2- ( 4 -aminofeniletil ) amina (0.074 g, 0.68 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante 48 horas y la mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparati va . El solvente se removió in va cu o para dar el compuesto del título como una película de color amarillo (0.032 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.21 min; SISTEMA CL/EM A m/z 468 (MH+) .

Ejemplo 15.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - { 6-amino-2- [ 2- ( 3 , 4-dihidroxifenil) -etilamino] -purin-9-il }-5-(2-etil-2H- etrazol-5-i1) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Intermediario 12 (0.030 g, 0.08 mmol) y 3-hidroxi tiramina (0.112 g, 0.82 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) se calentó a 115°C bajo nitrógeno durante 24 horas y la mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparat i va . El solvente se removió in va cu o para dar el compuesto del título como una película de color marrón (0.043 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.53 min; SISTEMA CL/EM A m/z 485 (MH+) .

Ejemplo 16.

Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) - 2- { 6-amino--2--[2- (4-hidroxi -fenil) -etilamino ]-purin -9 -il} -5-(2 -etil- 2H-tetrazol' -5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-dio 1.

El Ejemplo 16 se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 usando tiramina (0.112 g, 0.82 mmol) . La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparati va . El solvente se removió in va cu o para dar el compuesto del título como una película de color marrón (0.033 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.53 min; SISTEMA CL/EM A m/z 469 (MH+) .

Ejemplo 17.

Formiato de 4- (2-{6-amino-9- [5R- (2-etil-2H-tetrazol--5-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2R-Í1] 9H--purin-2 -ilamino } etil) -bencenosulfonamida .

El Ejemplo 17 se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 usando 4-(2-aminoetil ) bencenosulfonamida (0.163 g, 0.82 mmol) . La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparati va . -El solvente se removió in va cu o para dar el compuesto del título como una película de color amarillo (0.038 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.42 min; SISTEMA CL/EM A m/z 532 (MH+) .

Ejemplo 18 Formiato de (2R, 3R, 4S ,5R) -2 -{6--amino -2- [2 -(4-metoxi -feni D-etilamino] -purin--9- il} -5- (2--et.il--2H-tetrazol-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 18 se preparó de manera análoga al Ejemplo 15 usando 4 -me toxi fene til amina (0.12 ml , 082 mmol) . La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparativa . El solvente se removió in va cu o para dar el compuesto del titulo como una película clara e incolora (0.024 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.80 min; SISTEMA CL/EM A m/z 483 (MH+) .

Ejemplo 19 Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-amino-2- (biciclo[2.2.1] hept-2 -ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Intermediario 12 (0.030 g, 0.08 mmol) y (±) - exo-2 -aminoborano (0.10 ml , 0.82 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) se calentó a 115°C bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se combinó con el producto de reacción crudo obtenido del Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mmol) y ( + ) -exo-2-aminoborano (0.10 ml , 0.82 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) , se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante 16 horas esta mezcla se calentó a 115 °C durante 96 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparativa. El solvente se removió in va cu o para dar el producto impuro el cual se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 10-60%) . El solvente se removió in va cu o , el residuo se hizo azeotrópico conmetano y se secó in va cuo dando el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.009 g ¡ .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.70 min; SISTEMA CL/EM A m/z 443 (MH+) .

Ejemplo 20.

Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- { 6-amino-2- [3 , 2 -dime oxi-fenil) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-etil-2H- etrazol-5 -il) -tetrahidro- uran-3 , 4-dxol .

El Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mmol) y 3 , 4 -dime t oxifenetilamina (0.123 ml , 0.68 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.1 ml ) se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 ml ) y se purificó CLAP preparativa (acetonitrilo al 10-60%) . El solvente se removió ín va c u o , el residuo se hizo azeotrópico con metanol y se secó in va cu o dando el compuesto del título como una goma amarilla (0.089 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.61 min; SISTEMA CL/EM A m/z 513 (MH+) .

Ejemplo 21 Diclorohidrato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2-• (pirrolidin -3R--ilamino )-p?arin--9--i 1]- 5 "(2 -etil-2H- tetrazol -5-iD-•tetrahidro' -furan--3 ,4-diol .

El Intermediario 10 (0.849 g, 1.42 mmol) se disolvió en metanol (4 ml ) , acetato de etilo (20 ml ) y se trató por goteo con cloruro de hidrógeno etéro (1M; 2.84 ml) . Se agregó éter (30 ml ) y la mezcla se agitó durante 0.75 horas. La goma se disolvió en metanol, y se le agregó éter gradualmente mientras se agitaba hasta que la mezcla se puso turbia, después de lo cual se agregó acetato de etilo-éter (1:1) gradualmente generando otra goma. La goma se disolvió en metanol y se le agregó gradualmente éter hasta que no se formó más precipitado. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dejó sedimentar y el solvente se decantó. El precipitado se lavó con éter. Se sopló nitrógeno sobre la suspensión durante 0.5 horas. El solvente se removió in va cu o produciendo el compuesto del título como un sólido crema (0.77 g) • SISTEMA CL/EM m/z 598 (MH+ para C30H35N??O3) . CCF Si02 ( diclorometano : etanol : amoniaco 880 100:8:1) Rf = 0.1.

Ej emplo 22. tris (trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [2- [2- ( 6-amino-piridin-2-il) -etilamino] -6- (2 ,2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Intermediario 9 (0.040 g, 0.07 mmol) y el Intermediario 24 (0.050 g, 0.36 mmol) en dimetiisulfóxido (0.5 ml ) se calentó a 130°C bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (8 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 20-90%) . El solvente se removió in va cu o , el residuo se hizo azeotrópico con metanol y se secó in va cu o dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.03 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.76 min; SISTEMA CL/EM A m/z 649 (MH+) .

Ejemplo 23 Difopnatio de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - (2 -etil-2H-tetrazol-5-il ) -5 - [ 6- (3 -yodo-bencilamino) -2 - (pirrolidin-3R-ilamino ) -purin- 9-il] -tetrahidro- ran-3 , 4 -diol .

El Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 ml) que contenía di-isopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 16 horas después de lo cual se le agregó pirrolidin-3R-ilamina (0.026 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente se purgó bajo corriente de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (0.1 ml ) y la mezcla se calentó a 120°C durante 60 horas. El producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparati va . Para dar el compuesto del título después de liofilizar como un sólido blanco (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.13 min; SISTEMA CL/EM A m /z 634 (MH+) .

Ej emplo 24.

D iformiato de (2R, 3R, 4S ,5R)--2-[6-"(1- etil-propilamino ')- 2- (2-p:iPeridin -1- il--etilamino )-purin- 9 -il] -5-(2-meiti 1-2H' - etrazo 1-5 -il) -te rahidro _ furan-3 , 4-diol El Intermediario 17 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en ispropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenía diisopropiletilamina (0.003 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de 3-pent ilamina (0.002 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 48 horas después de lo cual se le agregó 2 -piperidinoet ilamina (0.032 g, 0.25 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (3-5 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 24 horas. EL producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparativa , para dar el compuesto del título después de liofilizar como un sólido marrón (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.59 min; SISTEMA CL/EM A m/z 515 (MH+) .

Ejemplo 25 Diformiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-ciclopentilamino- 2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il) -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 25 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y usando 2-piperidinoetilamina (0.032 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 40 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color marrón (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.20 min; SISTEMA CL/EM A m/z 514 (MH+) .

Ejemplo 26.

Diformiato de (2R, 3R, 4s , 5R) -1- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3,4-diol.

El Ejemplo 26 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 2 , 2 -di fenilet ilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y usando 2-piperidinoet ilamina (0.032 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 96 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido color caqui (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.78 min; SISTEMA CL/EM A m/z 626 (MH+) .

Ejemplo 27.

Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2 ,2 -difeniletilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5 - (2 -metil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 27 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 2 , 2 -di fenile t ilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y usando 1-metilhis tamina (0.032 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.006 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.71 min; SISTEMA CL/EM A m/z 623 (MH+) .

Ejemplo 28.

Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3 -dimetil-butilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il ) -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 28 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3 , 3-dime t ilbutilamina (0.003 g, 0.025 mmol) y 1-metilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.45 min; SISTEMA CL/EM A m/z 527 (MH+) .

E emplo 29.

Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6- (3 -yodo-bencilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 29 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) y 1 -me tilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo pálido (0.006 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 3.57 min; SISTEMA CL/EM A m/z 659 (MH+) .

Ejemplo 30.

Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2 - { 6-bencilamino-2- [2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- ( 2 -metil-2H-tetrazol-5 -il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol.

El Ejemplo 30 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando bencilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas y usando 1-me tilhis tamina (0.032 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una goma anaranjada (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.32 min; SISTEMA CL/EM A m/z 533 (MH+) .

Ejemplo 31.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2- { 6- (2-ciclohexil-etilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 31 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 2-ciclohexiletilamino (0.003 g, 0.025 mmol) y 1-me tilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una goma amarillo (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.62 min; SISTEMA CL/EM A m/z 553 (MH+) .

Ejemplo 32.

Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- { 6- (lS-hidroximetil-2-fenil-eti amino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 32 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil -1-propanol (0.004 g, 0.025 mmol) y 1 -meti lhi s tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color marrón claro (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.32 min; SISTEMA CL/EM A m/z 577 (MH+) .

E emplo 33.

Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2-{6-(3-etil-propilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 33 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3 -pent i lamina (0.002 g, 0.025 mmol) y 1-met ilhi s tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.26 min; SISTEMA CL/EM A m/z 513 (MH+) .

Ejemplo 34 Formiato de (2R( ,3R, 4S, , 5R) -2-"{2- [2-(l -metil' -1H-imidazol--4--il)--etilamino] - 6-fenetilamino--purin- 9-il}-5- (2--mestil--2H-tetrazol -5-il) -tetrahidro-f ran- 3 , 4-diol .

El Ejemplo 34 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 2-feniletilamina (0.003 g, 0.025 mmol) y 1-metilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) calentando a 100°C durante 16 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color crema (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.40 min; SISTEMA CL/EM A m/z 547 (MH+) .

Ejemplo 35. bis (formiato) de (2R,3R,4S,5R) -2-[2- (trans -4-amino-ciclohexilaminao) -6- ( lS-hidroximetil-2 -fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 35 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas y usando trans-ciclohexan-1 , 4 -diamina (preparable siguiendo los métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO94/17090) (0.029 g, 0.25 mmol) calentando a 130°C durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.38 min; SISTEMA CL/EM A m/z 566 (MH+) .

Ejemplo 36 Formiato de (2R, 3R , 4S , 5R) -2- [ 6-ciclopentilamino-2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5-(2-metil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol.

El Ejemplo 36 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas y usando (S)-(-)-2-amino-3 -fenil-1-propanol (0.038 g, 0.25 mmol) calentando a 130°C durante 40 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido color crema (0.004 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 4.03 min; SISTEMA CL/EM A m/z 537 (MH+) .

Ejemplo 37.

Formiato de (2R, 3R,r 4S,5R) -2 - [ 6 --amino--2--<1S-hidroxime i 1 -2- feni 1-etilamino) -purin- 9-il}-5- (2-me il--2H- tet:razol--5 -?i) -tetrahidro-• uran-3 , 4 -diol .

Se burbujeó amoniaco gaseoso a través de tetrahidrofurano frío (en baño de hielo) (10 ml ) durante 1 hora, se agregó el Intermediario 17 (0.12 g, 0.25 mmol) y la solución resultante se agitó a 20°C durante 20 horas. Nuevamente se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 1.5 horas antes de agitar a 20°C durante 18 horas adicionales. Nuevamente se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 1.5 horas antes de agitar a 20 ° C durante 15 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad i n va c uo dejando un sólido blanco el cual se disolvió en una mezcla de diclorometano (2 ml ) y dimetiisulfóxido (2 ml ) . Una alícuota de esta solución (0.7 ml , 0.025 mmol) se dispensó y se concentró por evaporación en solvente, el residuo se agregó ( S ) - ( - ) -2 -amino-3 -fenil-1-propanol (0.038 g, 0.25 "mmol) puro. La mezcla se calentó a 130°C durante 42 horas y la mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autopreparativa , para dar el compuesto del titulo después de liofilizar como un sólido de color marrón (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.43 min; SISTEMA CL/EM A m/z 469 (MH+) .

Ejemplo 38 Formiato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- { 6-amino-2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etilamino) -purin-9-il} -5- (2-metil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 38 se preparó de manera análoga al Ejemplo 37 usando 2 -( 3 , 4 -dimetoxi fenil ) -eti lamina (0.038 g, 0.25 mmol) y calentando a 130°C durante 20 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un aceite amarillo (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.44 min; SISTEMA CL/EM A m/z 499 (MH+) .

Ejemplo 39.

Formiato de (2R, 3R, 4S,5R)-2-[ 6-amino-2- (biciclo) [2.2.1] hept-2 -ilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-fura -3 , 4-dxol .

El Ejemplo 39 se preparó de manera análoga al Ejemplo 37 usando ( + ) -exo-2 -aminonorborano (0.028 g, 0.25 mmol) y calentando a 130°C durante 42 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido color crema (0.003 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 3.57 min; SISTEMA CL/EM A m/z 429 (MH+) .

Ejemplo 40 Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- { 6- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4 -il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2 -isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermadiario 20 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenía diisopropiletilamina (0.003 g, 0.025 mmol), seguido por la adición de ( S ) - ( - ) -2-amino-3-fenil- 1-propanol (0.004 g, 0.025 mmol) en isopropano (0.25 ml) . La mezcla se dejó a 20°C durante 12 horas después de lo cual se le agregó 1-me tilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente se purgó bajo una corriente de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (3-5 gotas) y la mezcla se calentó a 130°C durante 12 horas. El producto crudo de la reacción se purificó usando CLAP autoprep., para dar el compuesto del título después de liofilizar como un sólido marrón pálido. (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.63 min; SISTEMA CL/EM A m/z 605 (MH+) .

Ejemplo 41 Formia ,to de (2R, 3R ,4S ,5R) -2-{6--ciclopentilamino- 2- [2- (1-metil--lH-imidazo?l-4--il) -e ¡tilamino] -purin-9 il} -5- (2 -isopropil-•2H- tetrazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 41 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) y 1-metilhisatamina (0.031 g, 0.25 mmol) . El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón pálido (0.005 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.62 min; SISTEMA CL/EM A m/z 539 (MH+) .

Ejemplo 42.

Formiato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- { 6-amino-2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol.

Se burbujeó amoniaco gaseoso a través de tetrahidrofurano frío (en baño de hielo) (5 ml ) durante 1 hora. Se agregó el Intermediario 20 (0.12 g, 0.25 mmol) y la solución resultante se agitó a 20°C durante 12 horas. Nuevamente se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 2 horas antes de agitar a 20°C durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad dejanao un sólido blanco, el cual se disolvió en dimetiisulfóxido (4 ml ) . Se agregó una alícuota de esta solución (0.4 ml , 0.025 mmol) a un frasco sellado ( ReactivalMR) ( lml ) seguida por la adición de 2- ( 3 , 4 -dimetoxi -fenil ) -etilamina (0.45 g, 0.25 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 días y la mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autoprepara tiva , para dar el compuesto del título después de liofilizar como un sólido (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.92 min; SISTEMA CL/EM A m/z 527 (MH+) .

Ejemplo 43. tris (trifluoroacetato) de (2R , 3R , 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino] -2- (2-pirrolidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -etil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 9 (0.050 g, 0.09 mmol) y 1-( 2 -aminoetil ) irrolidina (0.052 g, 0.46 mmol) en dimetiisulfóxido (0.5 ml ) se calentó a 130°C bajo nitrógeno durante 20.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo 20-100%) . El solvente se removió in va cuo y se secó in vacuo produciendo el compuesto del titulo como un sólido amarillo marrón (0.046 g) . Espectro de Masas m/z (MH+ para C32H40NnO3) . Análisis Encontrado C. 46.94%; H 4.48%; N 16.19% . C32H39NnO3-2.7C2HF3O2-l. OH2O C, 47.21%; H 4.63%; N 16.19% .

Ejemplo 44. tris (tri luoroacetato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino] -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 9 (0.050 g, 0.09 mmol) y 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (0.059 g, 0.46 mmol) en dimetiisulfóxido (0.5 ml ) se calentó a 130°C bajo nitrógeno durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo 20-100%) . El solvente se removió in vacuo y se secó in vacuo produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.053 g) .

CCF Si02 (Diclorometano, metanol, 5:1) Rf 0.52 Espectro de Masas m/z (MH+ para C32H4oNnO< Ejemplo 45 bis (trifluoroacetato) de (2R ,3R ,4S, , 5R) -•2- [2- (1, 1-dioxo -tetrahidro -1. lambda .6-tiofen-3 -ilamino) • -6- (2, 2-difenil--etilamino) -purin- 9-ii}-5-(2 -etil' -2H tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

Se calentaron el Intermediario 9 (0.040 g, 0.07 mmol) y te trahidro-3 - t iofenamin-1 , 1-dióxido (0.099 g, 0.73 mmol) a 130°C bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se purificó usando CLAP preparativa (20-100% de acetonitrilo) . El solvente se removió in va cuo y se secó in va cu o produciendo el compuesto del título como un sólido marrón (0.052 g) . CCF Si02, (Diclorometano, metanol; 5:1) Rf = 0.54 Espectro de Masas m/z 647 (MH+ para C30H35N10O5S ) .

E emplo 46. bis (trifluoroacetato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2 - [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino] -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol .

Se calentaron el Intermediario 9 (0.050 g, 0.09 mmol) y 2 -e tilaminopiridina (0.117 g, 0.91 mmol) a 130°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (20-100% de acetonitrilo) . El solvente se removió in va cu o y se secó irr va cu o produciendo el compuesto del título como una espuma amarillo pálido (0.049 g) . CCF Si02, (Diclorometano, metanol; 5:1) Rf = 0.24 Espectro de Masas m/z 640 (MH+ para C33H 2Nn?3) .

Ejemplo 47 Trif1uoroacetato de (2R r3R, 4S , 5R) --2-[6- (2, 2-difenil- etilamino] -2- (2--hidroxi-etilamino) -purin 9-il] -5- (2--etil-2H - tetrazo 1-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol Se calentaron el Intermediario 9 (0.050 g, 0.09 mmol) y 2-aminoetanol (0.056 g, 0.91 mmol) a 130°C bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (20-100% de acetonitrilo) . El solvente se removió in va cu o y se seco in va cu o produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (0.042 g) . CCF Si02, (Diclorometano, metanol; 5:1) Rf = 0.50 Espectro de Masas m/z 573 (MH+ para C28H33N?o0 ) .

Ejemplo 48. (2R,3S,4R,5R)-2- (2 -etxl-2H- etrazol-5 -il) -5- [6- (3-yodo-bencilamino) -2- (2 -morfolin-4-il-etilamino) -?urin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 7 (0.0"12 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se le agregó isopropanol (0.25 ml ) el cual contenia diisopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol) y 3-yodobencilamino (0.002 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó reposar a 20°C durante 12 horas, después de los cuales se agregó 4 - ( 2 -aminoe t il ) mor folina (0.039 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml) y el solvente se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (6 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 días. De manera concurrente, el Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 mol) , se le agregó isopropanol (0.25 ml ) el cual contenía diisopropiletilamina (0.006 g, 0.025 mmol) y 3 -yodobencilamina (0.002 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 12 horas, tas lo cual se agregó metóxido de sodio (0.001 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) con dimetiisulfóxido (3 gotas) . Después de 6 horas a 20°C, se agregó 4-(2-aminoet il ) mor folina (0.039 g, 0.30 mmol) en isopropanol (0.50 ml ) y el solvente purgó bajo una atmósfera de nitrógeno. La goma residual se suspendió en dimetiisulfóxido (6 gotas) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 días. Las mezclas de reacción de esos experimentos se combinaron y purificaron utilizando cartuchos de cromatografía de Extracción en Fase Sólida (SPE) (NH2 aminopropil Bondelute) , el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) y se aplicó a un cartucho 1 SPE (cartucho de 5 ml ) , el cartucho se lavó secuencialmente con diclorometano (5 ml ) , cloroformo (5 ml ) , éter dietílico éter (5 ml ) , acetato de etilo (2 x 5 ml ) , acetonitrilo (2 x 5 ml ) , acetona (2 x 5 ml ) y metanol (2 x 5 ml ) . Las fracciones metanólicas combinadas se concentraron in vacuo y se sometieron a purificación adicional con el residuo disuelto en diclorometano (1 ml ) y se aplicaron a 1 cartucho SPE (1 cartucho de 1 ml ) , el cartucho se lavó secuencialmente con diclorometano (1 ml ) , cloroformo (1 ml ) , éter dietílico (1 ml ) , acetato de etilo (2 x 1 ml ) , aceonitrilo (2 x 1 ml ) acetona (2 x 1 ml ) y metanol (2 x 1 ml) . Las fracciones metanolicas combinadas se concentraron in vacuo dando el compuesto del título como un sólido colorido caqui (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.62 min; SISTEMA CL/EM A m/z 378 (MH+) .

Ejemplo 49. (2R,3S,4R,5R) -2- ( 2 -etil-2H- etrazol-5-il) -5- [2- (2-mor olin-4-il-etilamino) -6- (fenetilamino-purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 49 se preparó de manera análoga al Ejemplo 48 utilizando 2-fene tilamina (0.003 g, 0.025 mmol) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido color caqui (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.50 min; SISTEMA CL/EM A m/z 566 (MH+) .

Ejemplo 50.

Diacetato de (2R, 3S , 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2-(2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -6- (2 -morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 50 se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 4 - ( 2-aminoetil ) morfolina (0.002 g, 0.025 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como, un sólido (0.008 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 2.86 min; SISTEMA CL/EM A m/z 570 (MH+) .

E emplo 51.

Acetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2-{ 6- (3 , 3 -dimetil-butilamino) -2- [2- (piridin-2-ilamino) -etilamino] -purin-9-il} -5- (2 -etil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 7, 3 , 3-dimet ilbutilamina (0.188 g, 0.4 mmol) y diisopropiletilamina (0.51 g, 0.4 mmol) en alcohol isopropílico (12 ml ) se agitaron a 20°C durante 16 horas. Se agregó una alícuota de esta reacción (0.75 ml ) en alcohol isopropílico al Intermediario 27 (0.034 g, 0.25 mmol) y el solvente se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno antes de agregar dimetiisulfóxido (0.25 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas, y el producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparati a , para producir el compuesto del título después de liofilizar como un sólido (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.61 min; SISTEMA CL/EM A m/z 533 (MH+) .

Ejemplo 52.

Acetato de (2R,3S, 4S,5R) -2- [6- (3 , 3-dimetil-butilamino) -2- [ lS-hidroximetil-2- enil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 52 se preparó de manera análoga al Ejemplo 51 utilizando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3 -fenil - 1-propanol (0.038 g, 0.025 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.28 min; SISTEMA CL/EM A m/z 567 (MH+) .

Ej emplo 53. (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6-amino-2- ( trans -4 -amino-ciclohexilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mmol), tran s- 1 , 4 -diaminociclohexano (0.154 g, 1.4 mmol) y el dimetiisulfóxido (0.2 ml ) se calentaron a 120°C durante 16 horas. El producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparativa , para producir el compuesto del título después de hacerlo azeotrópico con metanol (x3) como una película marrón claro (0.013 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 2.89 min; SISEMA CL/EM A m/z 446 (MH+ ) .

Ejemplo 54.

Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-amino-2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il} -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

Se combinaron el Intermediario 12 (0.030 g, 0.08 mmol) y 1 -met ilhis tamina (0.101 g, 0.82 mmol) en isopropanol (1.63 ml ) y el solvente se removió bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) y se calentó a 115°C bajo nitrógeno durante 24 horas, y el producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autopreparativa . El solvente se removió in va cu o para producir el compuesto del título como una película de color marrón (0.013 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.06 min; SISTEMA CL/EM A m/z 457 (MH+) .

Ejemplo 55 Trifluoroacetato de ¡ (2R,3R; -4S,r5R)--2- { 6-amino- 2--[2-piridin--2- ilamino >)etilamino ]-purin -9' -il} -5- (2 — etil-2H--te ¡trazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3,4 -dio 1.

El Ejemplo 55 se preparó de manera análoga al Ejemplo 54 usando 2- (piridin-2-ilamino ) -etilamina (0.112 g, 0.82 mmol) . La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP autoprepara tiva y posteriormente se purificó usando CLAP preparativa (10-40% de acetonitrilo) . El solvente se removió in va c u o y el residuo se hizo azeótropo con metanol para dar el compuesto del título como una goma marrón (0.006 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.13 mm; SISTEMA CL/EM A m/z 469 (MH+ ) .

Ejemplo 56.

Formiato de (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3 -dime il-butilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin- 9-il } -5- (2 -isopropil-2H- etrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 56 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando 3 , 3-dime t ilbutilamino (0.003 g, 0.025 mmol) y 1 -metilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón pálido (0.004 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 3.88 min; SISTEMA CL/EM A m/z 555 (MH+) .

Ej emplo 57.

Formiato de (2R,3S,4R,5R) -2- (2 -isopropil-2H-tetrazol-5 -il) -5- {2- [2- ( -metil-1H-imidazol-4-il) -etilamino] -6-fenetilamino-purin- 9-il } -te rahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 57 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando 2 - fenetilamina (0.003 g, 0.025 mmol) y 1 -metilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón pálido (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.81 min; SISTEMA CL/EM A m/z 575 (MH+) .

Ejemplo 58.

Formiato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- { 6-bencilamino-2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 58 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando bencilamina (0.003 g, 0.025 mmol) y 1 -me tilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón pálido (0.013 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.72 min. SISTEMA CL/EM A m/z 561 (MH+) .

Ej emplo 59.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - { 6-etil-propilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 59 se preparó de manera análoga al Ejemplo 40 usando 1-e tilpropilamina (0.002 g, 0.025 mmol) y 1 -me tilhis tamina (0.031 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón pálido (0.001 g) - SISTEMA CL/EM A Rt = 3.71 min; SISTEMA CL/EM A m/z 541 (MH+) .

Ejemplo 60. bis (tri luoroacetato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (3 , 3-dimetil-butilamino) -2- (2R-hidroxi- (R) -ciclopentilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tet azol-5-il) -tetrahidro-fura -3 , 4 -diol .

El Intermediario 8 (0.030 g, 0.06 mmol) y (R, R) -aminociclopentan-2-ol (0.100 g, 0.99 mmol) en dimetiisulfóxido (0.5 ml ) se calentó a 130°C bajo nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó usando CLAP preparativa (aceonitrilo al 10-100%) . El solvente se removió in va c u o y se secó in va c uo dando el compuesto del título como una goma marrón (0.015 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.13 min; SISTEMA CL/EM A m/z 517 (MH+) .

Ejemplo 61.

Formiato de (2R ,3R, 4S, ,5R)--2- [6--bencilamino-2--(1S-hidroximetil--2-fenil -etilamino) -purin-9 -ilj -5- (2-etil-2H- tetrazol-•5-i D-tetrahidrofuran-3,4-dio 1.

El Ejemplo 61 de preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando bencilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas y ( S ) - ( - ) -2 -amino-3 -fenil-1-propanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 40 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.005 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.24 mm; SISTEMA CL/EM A m/z 573 (MH+) .

Ejemplo 62.

Bis (formiato) de (2R, 3S , 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [6- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 62 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil -1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3R-ilamina (0.022 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 40 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt - 2.28 min; SISTEMA CL/EM A m/z 552 (MH+) .

Ejemplo 63.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - [ 6- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- (2-piridin-2-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 63 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol ) y ( S )-(-) -2 -amino-3-fenil-1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y el 2 - ( 2 -aminoet il ) piridina (0.031 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 40 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.79 min; SISTEMA CL/EM A m/z 528 (MH+) .

Ejemplo 64.

Bis ( ormiato) de (2R, 3R,4S , 5R) -2-[6-(lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- (2 -pirrolidin-3S-ilamino) -purin-9-il] -5- (2 -isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 64 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol ) y ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1-propanol (0.004 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3R-ilamina (0.021 g? 0.25 mmol) a 130°C durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.002 g ) . Espectro de Masas m/z 556 (MH+ para C26H35 11O4) .

Ejemplo 65.

Bis ( ormiato) de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- [2 - ( 1 -bencil-pirrolidin-3-ilamino) -6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 65 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 1 -e tilpropilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas y l-bencil-3-aminopirrolidina (0.044 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.73 min; SISTEMA CL/EM A m/z 578 (MH+) .

Ej emplo 66.

Bis (formiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [2- (1-bencil-pirrolidin-3 -ilamino) -6-ciclopentilamino-purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3,4 -diol .

El Ejemplo 66 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y l-bencil-3-ammopirrolidina (0.044 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.73 min; SISTEMA CL/EM A m/z 578 (MH+ ) .

Ejemplo 67.

Bis (formiato) de (2R,3R,4S,5R)-2-[2- (trans -4-amino-ciclohexil-amino) -6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (2-isopropil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 67 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol) y 1 -etilpropilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y t ra n s 1,4-dia inociclohexano (0.029 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.47 min; SISTEMA CL/EM A m/z 530 (MH+) .

Ejemplo 68.

Bis ( ormiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2-[6- (1-etil-propilamino) -2- (piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 68 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmo1 ) y 1 -etilpropilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y 2-piperdinoe tilamina (0.032 g, 0.25 mmol) 130sC durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.001 g) . Espectro de Masas m/z 544 (MH + para C25H41N??03) .

E j emp lo 69.

Formiato de (2R , 3S , 4R, 5R) -2- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -6- (2-piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] - tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 69 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 2 -piperidinet ilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y (S)-(-)-2-amino-3 -fenil-1 -propanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt =3.64 min; SISTEMA CL/EM A m/z 594 (MH+) .

Ejemplo 70 Diformiato de (2R, 3R,4S ,5R)-2 -[6- (1- etil-propilamino ')-•2- (2-morfolin-4-il-e ¡tilamino) -purin- 9 -il] -5- (2-isopropil--2H -tetrazol- 5-il) -• te rahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 70 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol) y 1 -eti lpropilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y 4-(2-aminoetil ) morfolina (0.033 g, 0.025 mmol) a 130°C durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (Q.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.52 min; SISTEMA CL/EM A m/z 546 (MH+ ) .

Ejem lo 71.

Formiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - [ 6-ciclopentilamino-2-(lS-hidroxi-metil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -te rahidro uran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 71 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y (S) - (-) -2-amino-3-fenil-1-?ropanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.08 min; SISTEMA CL/EM A m/z 551 (MH+) .

Ejemplo 72 Diformiato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2-ciclohexil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -te rahidro uran-3 , 4-diol.

El Ejemplo 72 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 2 -ciclohexilet ilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3R-ilamina (0.021 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo pa'lido (0.002 g) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.08 min; SISTEMA CL/EM A m/z 528 (MH+) .

Ejemplo 73.

Bis (formiato) de (2 , 3R , 4S , 5R) -2 - [ 6- (2 -ciclohexil-etilamino) -2- (pirrolidin-3S-ilamino) -purin-9-il] -5- (2 -etil -2H-tetrazol -5 -il) -tetrahidro uran-3 , 4-diol.

El Ejemplo 73 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 2 -ciclohexiletilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3S-ilamina (0.021 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.79 min; SISTEMA CL/EM A m/z 528 (MH+) .

Ejemplo 74 Bis (formiato) de (2R, 3S , 4R , 5R) --2- - 12 - etxl--2H-tetrazol -5 -il) -5- [6-fenetilamino- 2-(pirrolidin--3R-ilamino) "Puri -9--il] -tetrahidrof ran- 3, 4-diol .

El Ejemplo 74 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando fenetilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3R-ila ina (0.021 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.002 g) . SISTEMACL/EM A Rt = 3.71 min; SISTEMA CL/EM A m/z 522 (MH+) .

Ejemplo 75.

Bis (formiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [2- (1-bencil-pirrolidin-3-ilamino) -6-fenetilamino-purin-9-il] -5- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) - e rahidrofuran-3 , 4 -diol.

El Ejemplo 75 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando fenetilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y l-bencil-3-aminopirrolidona (0.044 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo ( 0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.09 min; SISTEMA CL/EM A m/z 612 (MH+) .

E emplo 76.

Bis (formiato) de (2R, 3S , 4R, 5R) -2- (2-e il-2H-tetrazol-5-il) -5- [6- (3-yodo-bencila ino) -2- (pirrolidin-3S-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 76 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 3-yodo-bencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y pirrolidin-3R-ilamina (0.021 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.86 min; SISTEMA CL/EM A m/z 634 (MH+) .

Ejem lo 77.

Bis (formiato) de (2R , 3R , 4S , 5R) -2- [2 - ( 1-bencil-pirrolidin-3-ilamino) -6- (3-yodo-bencilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H- tetrazol-5-il ) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 77 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 3-yodo-bencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y l-bencil-3-aminopirrolidina (0.044 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.001 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.17; SISTEMA CL/EM A m/z 724 (MH+) .

Ejemplo 78.

Formiato de (2R , 3S , 4R , 5R) -2- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [6- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) - (2-mor olin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 78 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil - 1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y 4 - ( 2 -aminoetil ) morfol in (0.033 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una goma amarillo marrón (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.43 min; SISTEMA CL/EM A m/z 552 (MH+) .

Ejemplo 79 Formiato de (2R , 3S , 4R , 5R) -2- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -6-fenetilamino-purin-9-il] -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 79 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando fenetilamina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1-propanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo pálido (0.001 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.34 min; SISTEMA CL/EM A m/z 587 (MH+) .

Ejemplo 80.

Bis (formiato) de (2R,3R,4S,5R) -2- [6-ciclopentilamino-2- (2 -piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -isopropil-2H- etrazol-5-xl) -tetrahidrofuran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 80 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol) y usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y 2-piperidinoet ilamina (0.032 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.002 g ) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.71 min; SISTEMA CL/EM A m/z 540 ( [M-l] H+) .

Ejemplo 81.

Diformiato de (2R ,3R, 4S , 5R) -2- [ 6-ciclopentilamino- 2- (2 -pirrolidin-1- il-eti lamino) -purin--9-il]--5- (2-iso ropil- 2H- tetrazol -5- il) -- tetrahidrofuran--3, 4-diol El Ejemplo 81 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando el Intermediario 20 (0.012 g, 0.025 mmol) y ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y 1 -( 2 -etilamina ) -pirralidina (0.029 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 14 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como una espuma marrón (0.002 g) . Espectro de Masas m/z 528 (MH+ para C24H37Nn03) .

Ejemplo 82.

Bis (trifluoroacetato) ) de N- (2- { 6- (2 , 2 -difeniletilamino) -9- [5R- (2 -etil-2H-tetrazol-5 -il) -3R, 4S-dihxdroxi-tetrahidro-furan-2R-il] -9H-purin-2-ilam no } -etil) -guanidina .

El Ejemplo 83 (0.050 g, 0.09 mmol), clorhidrato de pirazol carboxamidida (0.043 g, 0.30 mmol), imidazol (0.022 g, 0.32 mmol) en metanol anhidro (3 ml ) se calentaron bajo nitrógeno a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se purificó usando CLAP preparativa ( ace onitxilo al 15-65%) . El solvente se removió in va cu o y el residuo se hizo azeotrópico con metanol (x3) y se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.070 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.80 min; SISTEMA CL/EM A m/z 614 (MH+) .

Ejemplo 83. (2R,3R,4S,5R) -2-[2- (2 -amino-etilamino) -6- (2 , 2-dif nil-etil-amino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Intermediario 8 (0.200 g, 0.32 mmol) y etilendiamína (0.422 ml , 6.40 mmoles) en dimetiisulfóxido (1.0 ml ) se calentaron a 120°C durante 2 A horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml ) y agua (50 ml ) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml ) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 ml ) , se secó (Mg2S04) y el solvente se removió in va cu o dando el compues to del t i tulo como un sólido amarillo marrón (0.060 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 3.98 min; SISTEMA CL/EM A m/z 570 (MH+) .

Ejem lo 84.

Bis (trxfluoroacetato) de (2R , 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-di enxl-etilamino) -2- (pirrolidin-3S-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 8 (0.050 g, 0.08 mmol) y pirrolidin-3S-ilamina (0.068 g, 0.80 mmol) en dimetiisulfóxido anhidro (0.2 ml ) se calentaron bajo nitrógeno con agitación a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 20-75%) . El solvente se removió in va c u o y el residuo se hizo azeotrópico con metanol (x3) dando el compuesto del título como un sólido vitreo de color caqui (0.060 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.97 min; SISTEMA CL/EM A m/z 598 (MH+ ) .

Ejemplo 85.

Formiato de (2R , 3 , 4S , 5R) -2- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [2- (ÍS -hidroxime il-2 -fenil-etilamino) -6- (2-morfolin-4-il-etil-amino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 85 se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando 4 - ( 2-aminoe til ) morfolina (0.003 g, 0.025 mmol) a 21°C durante 20 horas, y (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1 -propanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 120°C durante 60 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo pálido (0.001 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.51 min; SISTEMA CL/EM A m/z 596 (MH+) .

Ejemplo 86.

Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6-amino-2- (2-hidroximetil-bencilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Intermediario 12 (0.050 g, 0.14 mmol), y el Intermediario 29 (0.112 g, 0.82 mmol) en dimetiisulfóxido (0.2 ml ) se calentaron a 120°C durante 24 horas. El producto de reacción crudo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 50% en diclorometano produciendo el producto impuro como una película marrón. El producto impuro se disolvió en metanol (3 ml ) y se purificó usando CLAP preparativa (acetonitrilo al 10-60%. El solvente se removió in va cuo y el residuo se hizo azeotrópico con metanol (x3) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (0.037 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 3.42 min; SISTEMA CL/EM A m/z 469 (MH+) .

Ejemplo 87 Diformato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [2- ( rans-4-amino-ciclohexi .1-amino) --6- (i--etil -propilamino) -purin -9-il] -5-(2-me :til--2H--tetrazol-5-il) - tetrahidro--fu:ran- 3,4-diol.

El Ejemplo 87 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3 -pentilamma (0.002 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando trans 1,4- diaminociclohexano (0.029 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de remover el solvente in va cuo como una espuma marrón. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.43 min; SISTEMA CL/EM A m/z 502 (MH+ ) .

Ejemplo 88.

Diformato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2-[6-(l-etil-propilamino) -2- (2R-hidroxi- (R) -ciclopentilamino) -purin-9-il] -5- (2 -metil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 88 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3-pent ilamina (0.002 g, 0.25 mmol) a 20°C durante 48 horas y usando (R,R)-aminociclopenta-2-ol (0.025 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de remover el solvente in va cuo como un sólido. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.83 min; SISTEMA CL/EM A m/z 489 (MH+) .

Ejemplo 89.

Diformato de (2R, ,3R, 4S ,5R)-2- [6 - (1-etil-propilamino) -2--(2--piridin-2 -il -etilamino) --purin-9-il] -5- (2-metil--2H--tetrazol-5-i D-tetrah;idro-furan- 3,4-diol El Ejemplo 89 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3-pentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas y usando 2-(2-aminoetil ) piridina (0.031 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de remover el solvente ín va cu o como un sólido. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.66 min; SISTEMA CL/EM A m/z 510 (MH+) .

Ej emplo 90.

Diformiato de (2R, 3R , 4S , 5R) -2- [6- (1-etil-propilamino) -2- (2-pirrolidin-l-il-etxlamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H- tetrazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 90 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3 -pentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando amina 10 (0.029 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del- título se obtuvo después de remover el solvente in va c uo como un sólido. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.42 min; SISTEMA CL/EM A m/z 502 (MH+) .

Ej emplo 91 Diformiato de <2R ,3R, 4S,5R) -2- [6-- (1-etil- Propilamine ') - 2- (2-morfolin-4-i 1-etilamino) -purin- 9 -il] -5- (2-me ¡ti 1-2H--tetrazo 1-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 91 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando 3 -pent ilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando 4-(2-a inoetil ) morfolina (0.033 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de remover el solvente in va cu o como un sólido. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.48 min; SISTEMA CL/EM A m/z 518 (MH+) .

Ejemplo 92 Diformiato d<e (2R , 3R ,4S,5R) -2-[2- ( rans-•4-amino-ciclohexil--amino) -6- cic ¡lopentilamino-purin -9 -il]- 5- (2 -metil--2H--tetrazol- 5-il) - tetrah.idro-fu:ran-3 , 4-diol El Ejemplo 92 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando trans 1,4-diaminociclohexano (0.029 g, 0.25 mmol) a 130°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de remover el solvente in va cu o como un sólido. SISTEMA CL/EM A Rt = 3.40 min; SISTEMA CL/EM A m/z 501 (MH+) .

Ejem lo 93.

Diformiato de (2R , 3R , 4S , 5R) -2 - [2 - ( trans-4-amino-ciclohexil-amino) -6- (2 , 2 -difenil-e xlamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El ejemplo 93 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado ( ReactivalMR) con 2 , 2 -di feniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando trans 1,4-diaminociclohexano puro (0.029 g, 0.025 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.012 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.69 min; SISTEMA CL/EM A m/z 612 (MH+) .

Ejem lo 94.

Diformiato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2 - [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -?urin-9-il] -5- (2 -metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 94 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un ReactivalMR con 2,2-difeniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando pirrolidin-3R-ilamina pura (0.022 g, 0.25 mmol) a 100 ° C durante 90 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.002 mg ) .

SISTEMA CL/EM A Rt = 3.73 min; SISTEMA CL/EM A m/z 584 (MH+) .

Ejemplo 95.

Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6- (2 ,2 -difeniletilamino) -2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 95 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado ( Reacti valMR) con 2 , 2 -di feniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3 -fenil-1-propanol (0.038 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.001 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.46 min; SISTEMA CL/EM A m/z 649 (MH+) .

Ejemplo 96 Formiato (2R,3R,4S,5R) -2- [6- (2 ,2 -difeniletilamino) -2- (2R-hidroxi- (R) ciclopentilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 96 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado (React ivalMR) con 2 , 2 -di feniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando (R,R)-aminociclopentan-2 -ol (0.025 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del titulo de obtuvo después de liofilizar como un sólido caqui (0.001 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.32 min; SISTEMA CL/EM A m/z 599 (MH+) .

Ejemplo 97 Difor iato de (2R, 3R,4S, 5R) --2-[6- (2 ,2--difenil-etilamino) -2--(2 -P'iridin-2 -il -etilamino) --purin-9-il] -5- (2 -me ¡til- 2H -tetrazol -5 -il) -tetrahidro-furan- 3,4-diol El Ejemplo 97 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado (ReactivalMR) con 2 , 2 -difeniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando 2-(2-aminoe til ) pi ridina pura (0.030 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del titulo se cobtuvo después de liofilizar como un sólido de color crema (0.007 mg ) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.96 min; SISTEMA CL/EM A m/z 620 (MH+) .

Ejemplo 98.

Diformiato de (2R,3R,4S,5R) -2- [6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- (2 -morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3,4-diol .

El Ejemplo 98 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado ( ReactivalMR) con 2 , 2 -di feniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando 4-(2-aminoe il ) morfolina pura (0.033 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color caqui (0.005 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.70 min; SISTEMA CL/EM A m/z 628 (MH+) .

Ejemplo 99.

Formiato de (2 , 3R, 4S , 5R) -2- [6- (2 , 2-difeniletilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-metil-propilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 99 se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 usando un frasco sellado ( ReactivalMR) con 2 , 2 -difeniletilamina (0.005 g, 0.025 mmol) a 20°C durante 48 horas, y usando ( S ) - ( + ) - 2 -amino-3-metil-1-butanol puro (0.026 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 90 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.001 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.54 min; SISTEMA CL/EM A m/z 601 (MH+) .

Ejemplo 100.

Diformiato de (2R, , 3R ,4S ,5R) -2 -[2- ( trans- 4-amino-ciclohexil-amino ) -6- (3--yodo-bencilamino) -purin-9-il] -5- (2-et Í1-2H -tetrazol-•5-il) - tet;rahidro -furan- 3,4-diol El Intermediario 7 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) , se agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenía diisopropiletilamina (0.003 g, 0.025 mmol), seguidos por la adición de 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml ) . La mezcla se dejó a 20°C durante 16 horas, tras lo cual el solvente se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno. El residuo se disolvió en dimetiisulfóxido (0.15 ml ) y se transfirió a un frasco sellado ( ReactivalMR) , se agregó trans 1,4-diaminoci clohexano puro (0.029 g, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 36 horas . Los volátiles se removieron por calentamiento de la mezcla de reacción a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, y el producto de reacción crudo se purificó usando CLAP autoprepara tiva , para producir el compuesto del título después de liofilizar como un sólido blanco (0.001 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.62 min; SISTEMA CL/EM A m/z 662 (MH+) .

Ejemplo 101.

Bis (formiato) de (2R ,3R, 4S,5R) -2-[2-- ( trans-•4-amino -ciclohexil-amino) -6-ciclopentilamino-purin 9-il] -5-(2 -etil--2H-tetrazo 1-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 101 se preparó de manera análoga al Ejemplo 100 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) y t ra n s 1 , 4 -diaminociclohexano (0.029 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón claro (0.002 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.27 min; SISTEMA CL/EM A m/z 514 (MH+) .

Ej emplo 102 Diformiato de (2R, 3S , 4R, 5R) -2- [2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [ 6-fenetilamino-2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 102 se preparó de manera análoga al Ejemplo 100 usando fenetilamina (0.003 g, 0.025 mmol) y 2 -piperidinoe tilamina (0.032 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.59 min; SISTEMA CL/EM A m/z 564 (MH+) .

Ejemplo 103.

Bis (formiato) de (2R, 3S ,4R, 5R) -2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -5- [6- ( lS-hidroximetil-2 -fenil-etilamxno) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -te rahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 103 se preparó de manera análoga al Ejemplo 100 usando ( S ) - ( - j -2 -amino-3 -fenil-1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) y 2 piperidine ti lamina (0.032 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.006 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.45 min; SISTEMA CL/EM A m/z 594 (MH+) .

Ejemplo 104.

Bis (formiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6-ciclopentilamino-2 - (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-f ran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 104 se preparó de manera análoga al Ejemplo 100 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) y 2 -piperidinoe tilamina (0.032 g, 0.25 mmol) . El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.004 mg) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3-44 min; SISTEMA CL/EM A m/z 528 (MH+) .

Ejemplo 105 B i s ( f ormiato ) de (2R , 3S , 4R , 5R) -2 - ( fcraps-4 -amin o • ciclohexi .1- amino) --6- (3--yodo -benci lamino) -purin -9-il] -5- (2-me til--2H--tetrazo 1- 5-il) - tetrahidro--fu:ran- 3 , 4 -diol El Intermediario 17 (0.012 g, 0.025 mmol) se disolvió en isopropanol (0.25 ml ) en un frasco sellado (ReactivalMR) , se agregó isopropanol (0.25 ml ) que contenía diisopropiletilamina (0.003 g, 0.025 mmol) , seguidos por la adición de 3-yodobencíl amina (0.006 g, 0.025 mmol) en isopropanol (0.25 ml) . La mezcla se dejó a 20°C durante 20 horas, tras lo cual el solvente se purgó bajo una atmósfera de nitrógeno. El residuo se disolvió en dimetiisulfóxido (3 gotas) y se agregó tra n s 1 , 4 -diaminociclohexano (0.029 g, 0.25 mmol) y la mezcla se calentó a 130°C durante 72 horas. El producto de reacción se purificó usando CLAP autopreparativa , para producir el compuesto del título después de liofilizar como un sólido de color caqui (0.004 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.69 min; SISTEMA CL/EM A m/z 648 (MH*) - Ej emplo 106.

Bis (formiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6- (3-yodo-bencilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 106 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 ml ) y 2 -piperidinoetilamina pura (0.032 g, 0.25 mmolj a 100°C durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo desjpués de liofilizar como un sólido de color crema (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.81 min; SISTEMA CL/EM A' m/z 662 (MH+) .

Ejemplo 107.

Bis ( ormiato) de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- (2 -piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 107 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1 -propanol (0.004 g, 0.025 mmol) y 2-piperidinoetilamina pura (0.032 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 48 horas. El compuesto del titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.003 g) . SISTEMA CL/EM *A Rt = 3.50 min; SISTEMA CL/EM A m/z 580 (MH+ ) .

Ej emplo 108.

Bis (formiato) de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [6- (3 -yodo-bencilamino) -2- (2 -pirrolidin-1-il-etilamino) -purin-9-ilj -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- uran-3 , 4-diol .

El Ejemplo 108 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 mmol) y 1 -( 2 -eti lamina ) -pi rrolidina pura (0.029 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 48 horas. El compuesto de_l titulo se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color crema (0.002 g) - SISTEMA CL/EM A Rt = 3.76 min; SISTEMA CL/EM A m/z 648 (MH+) .

Ejemplo 109.

Formiato de (2R, 3R , 4S , 5R) -2 - [2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etil-amino) -6- (3-yodo-bencilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H- etrazol-5 -il ) -tetrahidro-furan-3,4-diol.

El Ejemplo 109 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando 3-yodobencilamina (0.006 g, 0.025 ml) y ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1-propanol puro (0.038 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido blanco (0.001 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.65 min; SISTEMA CL/EM A m/z 685 (MH+) .

Ej emplo 110.

Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [2 , 6 -bis- (1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H- tetrazol-5 -il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 110 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando 2 -piperidinoetilamina (0.004 g, 0.025 mmol) y ( S ) - ( - ) -2 -amino-3-fenil-1-propanol puro (0.038 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido de color crema (0.008 g) • SISTEMA CL/EM A Rt = 4.07 min; SISTEMA CL/EM A m/z 603 (MH+) .

Ejemplo 111 Bis (formiato) de (2R r3R, 4S ,5R)-2- [6-(lS-hidroximetil-2-feni 1-e tilamino) -2- (2--pirrolidin-1-il-etxl mino) -purin -9-il] -5 -(2-metil--2H-tetrazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 111 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando 2 -piperidinoetilamina (0.004 g, 0.025 mmol) y 1 -( 2 -etilamina ) -pirrolidina pura (0.029 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.45 min; SISTEMA CL/EM A m/z 566 (MH+ ) .

Ejemplo 112.

Bis (formiato) de (2R , 3R , 4S , 5R) -2- [6-ciclopentilamino-2 - (2 -pirrolidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2 -metil-2H-tetrazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 112 se preparó de manera análoga al Ejemplo 105 usando ciclopentilamina (0.002 g, 0.025 mmol) y 1 -( 2 -etilamia ) -pirrolidina pura (0.029 g, 0.25 mmol) a 100°C durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido amarillo (0.003 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 3.43 min; SISTEMA CL/EM A m/z 501 (MH+) .

Ejemplo 113.

Trifluoroacetato de (2R , 3R, 4S , 5R) -2-[6-(2,2-difenil-e ilamino) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H- tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Intermediario 8 (0.124 g, 0.19 mmol), 4-aminot et rahidropiran1 (0.089 g, 0.88 mmol), dimetiisulfóxido (0.4 ml ) en N,N-diisopropile tilamina (2 ml) se calentaron a 90°C durante 16 horas, a continuación a 125°C durante 120 horas. El solvente se removió in va c u o . El material crudo se purificó por CLAP preparativa (aceonitriio al 10-100% durante 22 minutos) . El solvente se removió in va cu o y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (0.019 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.27 min; SISTEMA CL/EM A m/z 613 (MH+) . 1 Preparable de acuerdo al método de: Johnston, Thomas P.; McCAler, George S.; Opliger, Pamela S.; Laster, W. Russell; Montgomery, John A., J. Med. Chem., 1971, 14, 600-14.

Ejemplo 114 Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R) -2-[6-(2,2-difenil-etilamino) -2- ( te rahidro- iopiran-4-ilamino) -purin-9-il] -5- (2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol .

El Ejemplo 114 se preparó de manera análoga al Ejemplo 113, usando 4 -aminotet rahidrot iopiran1 (0.102 g, 0.87 mmol) a 90°C durante 16 horas, a continuación a 125°C durante 120 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón (0.020 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.55 min; SISTEMA CL/EM A m/z 629 (MH+) . 1 Preparable de acuerdo al método de: Subramanian, Pullachipa tti K.; Ramalingam, Kondareddiar ; Satyamurthy, Nagi chettiar ; Berlin, K. Darrell. J. Org. Chem., 1981, 46, 4376-83.

Ejemplo 115.

Trifluoroacetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino) -2- ( 1 , 1-dioxo-he ahidro-1. lambda .6 -1iopiran-4 -ilamino) -purin- 9-ilj -5- (2-etil -2 H- te trazol-5-il) -te rahidro-furan-3 , 4 -diol .

El Ejemplo 115 se preparó de manera análoga al Ejemplo 113, usando 1 , 1 -dioxo-hexahidro- 1. lambda .6 -tiopiran- 4 -ilamina1 (0.131 g, 0.88 mmol) a 90°C durante 16 horas, a continuación a 125°C durante 120 horas. El compuesto del título se obtuvo después de liofilizar como un sólido marrón ( 0.021 g) . SISTEMA CL/EM A Rt = 4.17 min; SISTEMA CL/EM A m/z 661 (MH+) . 1 Preparaole de acuerdo al método de: Barkenbus, C. Y Wuellner, J.A., J. Am . Chem. Soc., 1955, 77, 3866-69.

Datos Biológicos .

(A) Actividad agonista contra subtipos del receptor .

Los compuesto de los Ejemplo 1 a 115 se probaron en el tamiz (1) (actividad agonista contra s ubtipos del receptor) y los resultados obtenidos fueron los siguientes: 97 Los datos biológicos serán el promedio de todas las versiones probadas.

Los valores dados en la tabla son los valores de la CE5lj con una relación de ÑECA.

Las versiones (cuando difirieron de aquellas descritas en los Ejemplo) se prepararon a partir de la base libre por tratamiento (por ejemplo en cromatografía o de otro modo) con el ácido apropí ado .

(B) Acumulación de eosinófilos en pulmón i nducida por antígeno en cobayos sensibilizados .

Los compuestos de los Ejemplo la y lia se probaron en el tamiz (2) (acumulación de eosinófilos en pulmón de cobayos) y los resultados obtenidos fueron los siguientes: Los valores dados en la Tabla son los valores de DE50 medidos como la concentración en la corriente de aire en µg/l.

ABREVIATURAS TMS Trimetilsililo TFA ácido trifluoroacético DMF N, N-dimetilformamida ÑECA N-et ilcarboxamidoadenos ina DMAP 4 -dimet i laminopiridina TEMPO 2,2,6, 6- tetrametil-1 -piperidiniloxi, radical libre TMSOTf trimetilsilil trifluororne til sulfonato DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno BSA bis trimetilsililacetamida DCM diclorometano DAST trifluoruro de dietilaminosul furo Ph fenilo CDl carbonildiimidazol NSAID Fármaco antiinflamatorio no esferoidal Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Haciéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (41)

Reivindicaciones

1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque R. y R representan independientemente un grupo seleccionado de: i) cicloalquilo de C3-8-; ii) hidrógeno; iii) aril2CHCH2-; (iv) cicloalquilo de C3-8alquil de C?_6-; v) alquilo de C?-8~; vi ) arilalquilo de C?-6-; vii) R4R5N-alquilo de C1-6-; viii) alquilo de C?_6-CH ( CH2OH ) - ; (ix) arilalquilo de C?-5-CH ( CH2OH ) - ; x) arilalquilo de C1-5-C ( CH2OH ) 2- ; xi) cicloalquilo de C3_8 sustituido independientemente por uno o más grupos CH2)PR6; (xii) H2NC(=NH)NH alquil de C?_6-; xiii) un grupo de fórmula o un grupo tal en el cual un átomo de carbono de metileno está adyacente a X, o ambos si existe tal, está sustituido por metilo; (xiv) -alquilo de C?_6-OH; (xv) -haloalquilo de C?_8; (xvi) un grupo de fórmula (xvii) arilo; R representa metilo, etilo o isopropilo; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo de - , arilo, arilalquilo de Ci_6- o NR4R5 juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo; acetidinilo, acepinílo, piperacinilo o N- al quilo de C?_6 piperacinilo; R6 representa OH, NH o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquilo de C?_6 o alquilarilo de Ci_6 ; X representa NR7, O, S, SO ó S02; P representa 0 ó 1; a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté intervalo de 3 a 5; c, d y e representan independientemente un número entero de 0 a 3 siempre que c+ d + e estén en el intervalo de 2 a 3; y las sales y solvatos de los mismos.

2. Ei compuesto de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de: (i) cicloalquilo de C3_s - ; (ii) hidrógeno; (iii) aril2CHCH2-; (iv) cícloalquilo de C3-8alquil de Ci-6- ; (v) alquilo de C?_8-; (vi! arilalquilo de C?_6-; (vil) R4R5N-alquilo de C?_6-; (viii) alquilo de C?_6-CH (CH20H) -; (ix) arilalquilo de C1-5-CH ( CH2OH ) - ; (x) arilalquilo de C1-5-C (CH2OH ) 2- ; (xi) cicloalquilo de C3-8 sustituido independientemente por uno o más grupos (CH2)PR6; (xii) H2NC(=NH)NH alquil de C?_6-; (xiii) un grupo de fórmula xiv) un grupo de fórmula (xv) arilo; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-e , arilo, arilalquilo de C?-6- o NR4R juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo; acetidinilo, acepinilo, piperacinilo o N-alquilo de C?-6 piperacinilo; R6 representa OH, NH2 o halógeno; X representa NR7, O, S, SO ó S02; P representa 0 ó 1; a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté intervalo de 3 a 4.

3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa Ph CHCH2-, arilalquilo de Ci-g-, alquilo de Ci-s, arilalquilo de C?_5CH ( CH2OH ) - cicloalquilo de C3-8, cícloalquilo de C3-8alquil de C1-6-, R4RsN-, alquilo de Ci-g-, hidrógeno, te t rahidropiran-4 -ilo , tetrahidrotiopiran-4 -ilo y 1 , 1-dioxo-hexahidro-1. lam da.6-tiopiran-4-ilo .

4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa Ph2CHCH2-, PhCH2-, (CH3) 3C (CH2) 2-, PhCH2CH2-, arilCH2-, PhCH2CH (CH2OH) -, ciclopentilo, Et2CH-, (ciclohexil) (CH2) 2-, (pirrolidin-1-il ) (CH2)2> (morfolin- 1 -il ) (CI- , o hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es R4R5N-alquilo de C?_6, arilo, cicloalquilo de C3_ 8alquilo de C?_6, alquilo de C?_6-OH, arilalquilo de C?_5CH (CH2OH) -, tetrahidro-1, 1-dióxido, tiofen-3-ilo, cicloalquilo de C3_8, H2NC(=NH)NH alquilo de C?-6-; cicloalquil de C3-8 sustituido independientemente por uno o más grupos -(CH2)PR6, alquilo de C?_6-CH ( CH20H ) - , ariralquilo de C?-6, o pirrolidin-3-ilo , 2 -oxopirrolidin-4 -ilo , 2-oxopirrolidin-5-ilo , piperidin-3 -il o o piperidin-4-ilo en los cuales el nitrógeno del anillo está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6 o arilalquilo de ?-ß , o tetrahidropiran-4 -ilo , tetrahidrotiopiran- -ilo y 1 , 1 -dioxo-hexahidro-1. lamda .6-tiopiran-4-ilo.

6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque R2 representa arilo, (morfolin-1-il (CH2) 2-, (pi rrolidin- 1 -il ) (CH2)2-, norbornil, (ciclohexil) (CH2)2-, NH2(CH2)2-, PhCH2CH (CH2OH) 2-, ciclopentilo, -(CH2)2OH, pirrolidin-3-ilo , 2-hidroxiciclopentilo , Me2CHCH (CH20H) -, tetrahidro-1, 1-dióxidotiofen-3ilo, N-bencil-pirrolidin-3-ilo, 4-amino-ciclohexilo, (piridin-2il) NH (CH2) 2 , H2NC ( =NH ) NH ( CH2 ) 2 ~ r aril(CH2)2-, ( 3 -CH20H ) fenil ( CH2 ) , (2-CH2OH) fenil (CH2) - o ( piperidin- 1 -il ( CH2 ) 2- .

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa etilo.

8. El compuesto de fórmula 1 , caracterizado porque es ( 2R, 3R, S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2-Difeniletilamino) -2- (pirrolidin-3R-ialmino-purin- 9-il ] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3. A -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-2 (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-{2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] - 6 -fene til amino-purin- 9-il }-tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-( trans- A -Amino-ciclohexi lamino) -6- (2, 2 -di fenil -etilamino) -purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol; o una sal o solvato de cualquier de los mismos.

9. El compuesto de fórmula , caracterizado porque es ( 2R, 3R, 4 S , 5R, ) -2 - [ 6-Amino-2 - ( 2R-hidroxi-ciclopent-lR-i lamino ) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazo-5-il ) -tetrahidro-furan-3 , -diol o una sal o solvato del mismo.

10. El compuesto de fórmula I, caracterizado porque es ( 2R, 3R, S , 5R) -2 - [ 6-Amino-2 - ( 1S- hidroximetil -2-fenil-etilamino ) -purin- 9-il] -5- (2- etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol o una sal o solvato del mismo.

11. El compuesto de fórmula I, caracterizado porque es clorhidrato de ( 2R, 3R, 4 S , 5R) -2 - [ 6-Amino-2- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol.

12. El compuesto de fórmula I, caracterizado porque es maleato ( 2R , 3R , 4 S , 5R ) -2 - [ 6 -amino-2 - ( 1 S -hidroximetil -2 -fenil -etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-uil) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol.

13. El compuesto de fórmula I, caracterizado porque es ( 2R, 3R, 4 S , 5R ) -2 - [ 6- ( 2 , 2 -Di fenil -etilamino) -2- (pirrolidin-3-ilamino) -purin- 9-il] -5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan- 3. A -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-{6-(-3 yodobencilamino) -2- [2- (1 -metil- 1H-imidazol -4 -il ) -etilamino] -purin- 9-il }-tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6 -Bencil amino-2 - [2- ( 1-metil- 1H-imidazol-4 -il ) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, , -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( 1 -Etil -propil amino ) -2- [2-(l-metil-lH-imidazol-4 -il ) -etilamino] -purin-il}-5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -terahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Ci clopentilamino-2 - [2- (1-metil' lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-{6- ( lS-hidroximetil-2 -fenil-etilamino) -2- [2- (1 -metil -lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3 -Dimetil -butilamino ) -2- [2- ( 1 -metil-lH- imidazol -4 -il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4-dio1 ; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 6 -Amino -2 -ciclopentilamino-purin-9-il) -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-( 6 -Amino -2- ( 4 -flúoro- fenilamino ) -purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Amino-2-2 [2- ( 4 -amino- fenil ) -etilamino] -purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R) -2-{Amino-2- [2- ( -4 -dihidroxi -fenil ) • etilamino] -purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R) -2 - { 6 -Amino-2 - [2- ( 4 -hidroxi- feni 1 ) -etilamino ] -purín-9-il}-5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; 4- (2-{ 6 -Amino- 9- [5R-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) - 3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il] -9H-purin- 2 -ilamino } -e til ) -bencensulfonamida; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Amino-2- [2- ( 4 -metoxi-fenil ) -etilamino] -purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [6-Amino-2- (biciclo[2.2.1] hept-2-ílamino) -purin- 9-il] -5-il ) -trahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-2{ 6 -Amino- 2- [2- (3, 4 -domet oxi -fenil) -etilamino] -purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[2- ( 6-Amino-piridin-2 - il ) -etilamino] -6- (2, 2 -di fenil -etilamino) -purin- 9-il] - 5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(3- yodo-bencilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino ) -purin- 9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil -propil amino ) -2- (2-piperidin- 1-il -eti lamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -metil - 2H-tetrazo-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [ 6-Ci clopentilamino-2 - (2-piperidin- 1-il -eti lamino ) -purin-9-il] -5- (2 -metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-etilamino ) -2- (2-piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2, 2 -difenil-etilamino ) -2- [2- ( l-metil-l.H-imidazol-4 -il ) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4-di o 1 ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3 -Dime til-but ilamino ) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( 3 -yodo-benci lamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin- 9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Benci 1 amino-2 - [2- (1-metil- lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-metil-2H- tetrazol-5 -il ) - tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( 2 -Ciclohexil -etilamino ) -2- [2- ( 1 -metil-lH- imidazol -4 -il ) -etilamino] -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( 1 S-Hidroximet il -2 -fenil -etilamino) -2 - [2- ( 1 -me til-lH-imidazol-4 -il ) -eetilamino] -purin-9-ll}-5- ( 2 -metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( 3 -Etil -propilamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino ] -purin-9-il } -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{2- ( 1 -Me til -1H- imidazol- 4 -i 1 ) -etilamino ] -6-fenetilamino-purin-9-il}-5- ( 2 -metil -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( t rans - 4 -Amino -ciclohexilMINO ) -6- (ls-hidroximetil-2 -fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5 - ( 2 -me til-2H- 1 e trazol-5-il ) -tetrahidro- furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6-Ci clopenti lamino -2 - (1S-hidroximetil-2 -fenil -etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 - e til-2H- te t razol-5-il ) -tetrahidro-furan-3.4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [6-Amino-2- ( lS-hidroximet i 1-2 - fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2- [6 -Amino -2- [2- (3, 4-dimetroxi-fenil) -etilamino) -purin-9-il}-5- (2-metil-2H-tetrazo-5-il) - te trahidro-furan-3 , 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6-Amino-2- (biciclo) [2.2.1]hept-2-ilamino ) -purin-9-il] -5- ( 2 -metil-2H-tetrazol-5-il ) • tetrahidro-furan-3 , -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{6- ( lS-Hidroximetil -2 -feniletilamino) -2 - [2 - ( l-metil-lH-imidazol-4 -il ) -etilamino ] -purin-9-il}-5- (2 -isopropil -2H-tetrazol-5-il ) -tetrahidro- furan-3.4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Ci clopentilamino-2 - [2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino ] -purin-9-il}-5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Amino-2- [2- (3, 4 -dimetoxi -fenil) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-etilamino] -2- (2-pirrolidin-1-il -etilamino ) -purrin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 - Difeni 1 -etilamino ] -2- (2-morfolin-4 -il -etilamino) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l,l-Dioxo-tetrahidro-1. lambda .6- tiofen-3 -ilamino ) -6- (2, 2-difenil-etilamino ) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-etilamino ) -2- (2-piperidin-1-l-il-e tilamino ) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-Difenil-etilamino) -2- (-hidroxi -etilamino ) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(3-yodo-bencílamino) ) -2- (2-morfolin-4-il-eilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-34-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil.2H-tetrazol-5-il)-5-[2-moefolin-4 -il -etilamino ) -6- (fenetilamino-purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3S, 4R, 5R (-2- (2-Etil-2H. tetrazol-5-il) -5- [2. (2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] - 6- ( 2 -morfolin- 4 -i 1 -etilamino) -purin- 9-il] -tetrahidrofuran.3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3, 3 -Dimeti 1-butilamino ) -2-[2- (piridin-2 -ilamino) -etilamino] -purin-9-il}-5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3S,4S,5R)-2-[6-(3, 3 - Dimeti 1-butilamino ) -2- [1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [6 -Amino-2- ( t rans -4 -aminocidohexil amino ) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( 1 -me til - lH-imida zol- 4 -il ) -etilamino ] -purin- 9-il) -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6 -Amino- 2- [2-(piridin-2-ilamino ) etilamino] -purin- 9-il} -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(3, 3 -Dime til -but i lamino ) -2- [2-(l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3 , 4 - di o 1 ; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- (2-Isopropil-2H-tetrazol-5-il) -5-{2- (1 -metil- lH-imidazol-4-il) -etilamino] - 6-fene tilamino-purin- 9-il}-tetrahidro-furan-3, 4-di o1 ; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6 -Benci lamino-3 - [2- ( 1-metil-lH-imidazol -4 -il ) -etilamino] -purin-9-il) -5- (2- isopropil -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-{ 6-Etil -propil amino ) -2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il) -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3.4-diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(3, 3 - Dime til -but ilamino ) -2- (2R-hidroxi- (R) -ciclopentilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3.4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6 -Benci lamino -2 - ( 1 S -hidroximetil -2-fenil-etilamino) -purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4 di o1 ; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-( 1 S -hidroximetil -2 - fenil -etilamino ) -2- (pirrolidin-3R- i lamíno ) -purin- 9-il] -tetrahidro- furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( ÍS -Hidroximetil -2 -feniletilamino) -2- (2-piridin-2 -i 1 -etilamino ) -purin- -il] -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran -3 , 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(lS-Hidroximetil-2-fenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3 S -ilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -isopropil-2H- t etrazol-5 -il ) - te trahidrofuran-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-Bencil-pirrolidin-3-il-amino) -6- (1-etil-propilamino) -purin-9-il-] -5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2( 1 -Bencil -pirrol idin -3 -ilamino ) - 6-ciclopentilamino-purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( t rans - 4 -Amino-ci cl ohexil -amino ) -6- (1-etil-propilamino) -purin- -il] -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il-tetrahidrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil-propil amino ) -2-(2-piperidin- 1-il -eti lamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -isopropil-2H-tetrazol-5-il) -5- ( 2 -isopropil -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3.4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2- (lS-hidroximetil-2 -fenil -etilamino) -6- ( 2 -piperidin- 1-il-etilamino ) -purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; Di (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil -propi lamino ) -2- ( 2 -morfolin-4 -il-e tilamino ) -purin-9-il] -5- (2-isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, 4 -di o 1 ; (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6 -Ci clopenti 1 amino -2 - (IS-hidroxi-metil-2 -fenil-e tilamino ) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il-tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 2 -Ci clohexi 1-etilamino ) -2- ( pi rrolidin-3R-i1 -amino) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 2 -Cicl ohexil -eti lamino ) -2- (pirrolidin-3S-il -amino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[2-Etil-2H-tetrazol-5-[6-fenetilamino-2- (pirrolidin-3R-il-amino ) -purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(l-Bencil-piorrolidin-3-il-amino) - 6-fene ti lamino-purin- 9-il ] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(3-yodo-benci lamino ) -2- (pirrolidin-3S-ilamino ) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R,4S,5R) -2- [2- (1-Bencil-pirrolidin-Silamino ) -6- (3-yodo-bencilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-i.l)-5-[6-( lS-hidroximet il-2 -fenil-e tilamino ) -2- (2-morfolin-4 -il -etilamino) -purin- 9-il] -tetrahidrofuran- 3, 4 -diol ; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-[2-(lS-hidroxime til-2 -fenil-etilamino) -3-fenetilamino-purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [ 6-Ci clopentil ami o-2 - (2-piperidin-1-il-etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -isopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, -diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [ 6-Ciclopentilamino-2 - (2-pirrolidin-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (2-idopropil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, 4 -diol; N- (2-{ 6- (2, 2 -Difenil-eti lamino) -9-[5R-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidrofuran-2R-il] -9H-purin-2 -i lamino} etil) -guanidina; (2R,3R,4S-5R)-2-[2- ( 2 -Amino-et ilamino ) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Di fenil-etil-amino ) -2-pirrolidin-3S-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4.diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2- ( lS-hidroximee t il-2 -fenil-etilamino ) - 6- ( 2 -morfolin-4-il-etilamino) -purin- 9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [6 -Amino-2- ( 2 -hidromet il-bencilamino ) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( trand-4 -Amino-ciclohexilamino ) -6- ( 1 -ee til-propilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil -propi lamino ) -2- (2R-hidroxi- (R) -ciclopentilamino) -purin- 9-il] -5- (2-metil-2H- tretrazol-5-il ) -tetrahidrofuran-3, -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil-propil amino ) -2- (2-piridin-2-il -etilamino) -purin-9-il] -5- ( 2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -Etil-propi lamino ) -2- (2-pirrolidin- 1-il -etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -metil -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 1 -Eti 1 -propi lamino ) -2- (2- _ morfolin-4 -il -etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -me til -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3RR,4S,5R)-2-[2- ( t rans - 4 -A ino-ciclohexila ino ) - 6-ciclopentilamino-purin-9-il ] -5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( t ran s - 4 -Amino -ciclohexilamino) -6- (2, 2-di fenil-e tilamino ) - ) -purin-9-il] -5- ( 2 -me t il-2H- te trazol-5-il ) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Defenil-e tilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-me til-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-etilamino ) -2- (1S-hidroximetil-2 -fenil -etilamino) -purin- -il) -5- ( 2 - e til -2H-tetrazo1-5 -il ) -tetrahidrofuran-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Di fenil-e ti lamino ) -2- (2R-hidroxi- (R) -ciclopentilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 - e ti 1 -2 H- 1e tra z o1 - 5 -i 1 ) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-etilamino ) -2- (2-piridin-2-il -etilamino ) -purin- 9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) - te trahidrofuran-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Di fenil -eti lamino ) -2- (2- orfolin- -il-etilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6(2, 2 - Di fenil -etilamino ) -2- (1S-hidroximetil-2 -metil-propilamino ) -purin-9-il) -5-(l-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-di o1 ; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( trans -4 -Amino-ciclohexilamino ) - 6-ciclopentilamino-purin-9-il ] -5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, 4 -diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-fenetilamino-2- ( 2 -piperidin-1 -il -etilamino ) -purin- 9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6- (lS-hidroximetil-2 -fenil-etilamino ) -2 - ( 2 -piperidin- 1-il-e tilamino ) -purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6-Ci clopetil amino-2 - (2-piperidin-1 -i 1 -etilamino) -purin- 9-il] -5- (2-etil.2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( t rans-4 -Amino-ciclohexilamino ) -6- ( 3 -yodo-bencilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 3-yodo-benci lamino ) -2- (2-piperidin- 1-il-e tilamino ) -purin-9-il] -5- (2 -metil-2H- tetrazol- 5-il) -tetrahidro- furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( i S -Hidroximetil -2 - fenil -etilamino) -2- (2 -piperidin-1 -i 1 -etilamino ) -purin- 9-il ] -5- ( 2-metil-2H-tetrazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 3 -yodo-bencilamino ) -2- (2-pirrolidin-1 -il -etilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( 1 S-Hidroximet i 1-2-feniletilamino) -6- ( 3-yodo-bencilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[2,6-Bis ( 1 S -Hidroximetil -2 - feni 1 -etilamino) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( lS-Hidroximet i 1-2 -feniletilamino) -2- ( 2 -pirrolidin-1-il -etilamino ) -purin-9-il] -5- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- [ 6-Ci clopentilamino ) -2- (2-pirrolidin- 1-il -etilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -metil -2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Defenil-etilamino ) -2- (tetrahidro-piran- 4 -ilamino) -purin- 9-il] -5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 -Difenil-e tilamino ) -2-( te t rahidro- tiopirin-4 -ilamino) -purin-9-il] -5- ( 2 -etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2 - Defeni 1 -etilamino ) -2- (1, 1-dioxo-hexahidro-1. lambda .6-tiopiran-4-ilamino) -purin-9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; o una sal o solvato de cualquiera de los mismos.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en mezcla con uno o más diluentes o portadores fisiológicamente aceptables .

15. El compuesto de fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para usarse como un fármaco .

16. El uso de un compuesto de fórmula (I) , como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

17. Un método de tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias, por ejemplo asma o COPD, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

18. Un compuesto de fórmula II caracterizado porque Hal representa halógeno y R1 es como se definió, en la reivindicación 1, o un producto derivado del mismo.

19. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 18, caracterizado porque Hal representa cloro.

20. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 18, caracterizado porque Hal representa flúor.

21. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque R1 representa hidrógeno.

22. Un compuesto de fórmula III caracterizado porque R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, o un derivado protector del mismo .

23. Un compuesto de fórmula IIIA caracterizado porque R es como se definió en la reivindicación 1, y Hal representa halógeno, o un derivado protector del mismo.

24. Un compuesto de fórmula IV caracterizado porque Hal y Hal2 representan independientemente halógeno y R3 es como se definió en la reivindicación 1, o un derivado protector del mismo.

25. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque Hal y Hal2 representan cloro.

26. Un compuesto de fórmula V caracterizado porque R es como se definió en la reivindicación 1, y L es un grupo saliente, o un derivado protector del mismo.

27. El compuesto de acuerdo la reivindicación 26 de fórmula Va caracterizado porque R es como se definió en la reivindicación 1.

28. El compuesto de acuerdo la reivindicación 26 de fórmula (VI) caracterizado 'porque alq representa alquilo de Ci-6, especialmente metilo y en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1.

29. El compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 18 a 28, caracterizado porque R3 representa etilo.

30 Un compuesto de fórmula (VII1 caracterizado porque L representa un grupo saliente o un derivado protector del mismo.

31. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 30 de fórmula (VII1a) caracterizado porque alq representa alquilo de Ci-6, especialmente metilo.

32. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II en donde Hal representa halógeno y R1 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, o un derivado protector de los mismos con un compuesto de fórmula R2NH2 en donde R2 es como se definió en la reivindicación 1 o un derivado protector del mismo ; (b) preparar un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 representa hidrógeno mediante la reducción de un compuesto de fórmula III (111). y R y R son como se definieron en la reivindicación 1 o un derivado protector de los mismos; o (c) desproteger un compuesto de fórmula I el cual está protegido y en donde se desea o es necesario, convertir un compuesto de fórmula I o una sal del mismo en otra sal del mismo.

33. El proceso de acuerdo a la reivindicación 32, caracterizado porque Hal representa flúor.

34. El proceso de acuerdo a la reivindicación 32, caracterizado porque Hal representa cloro.

35. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula II o un derivado protector del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V

(V) en donde R es como se definió en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente o un derivado protector del mismo con un compuesto de fórmula VIII en donde R1 es como se definió en la reivindicación 1 y Hal representa halógeno, seguido opcionalmente por una reacción de desprotección o desprotección y reprotección. 36. El proceso de acuerdo a la reivindicación 35 en donde Hal representa flúor.

37. El proceso de acuerdo a la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque R1 representa hidrógeno .

38. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizado porque L representa acetiloxi y dos de los grupos hidroxi del compuesto de fórmula V son cada uno protegidos como el acetil éster.

39. El proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado porque comprende además los pasos de convertir el compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula I por cualesquier medios conocidos.

40. El proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 32 a 39, caracterizado porque R3 representa etilo.

41. El proceso de acuerdo a la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es (2R,3R,4S,5R)-2-[ 6 -amino -2- ( 1 S -hidroxime ti 1 -2 -fenil -etilamino) -purin- 9-il] -5- (2-etil-2H-tetrazol-5 -il ) - tetrahidro-furan-3 , 4 -diol o una sal o solvato del mismo.