MXPA00007793A - Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol - Google Patents

Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol

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MXPA00007793A
MXPA00007793A MXPA/A/2000/007793A MXPA00007793A MXPA00007793A MX PA00007793 A MXPA00007793 A MX PA00007793A MX PA00007793 A MXPA00007793 A MX PA00007793A MX PA00007793 A MXPA00007793 A MX PA00007793A
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MXPA/A/2000/007793A
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Richard Peter Charles Cousins
Brian Cox
Hazel Joan Dyke
Chuen Chan
Caroline Mary Cook
Frank Ellis
Joanna Victoria Geden
Stephen Swanson
David Bays
Original Assignee
David Bays
Chuen Chan
Caroline Mary Cook
Richard Peter Charles Cousins
Brian Cox
Hazel Joan Dyke
Frank Ellis
Joanna Victoria Geden
Glaxo Group Limited
Stephen Swanson
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Abstract

Se proporcionan de conformidad con la invención, nuevos compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se describe en la especificación, procesos para prepararlos, formulaciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de padecimientos inflamatorios. (Ver Fórmula)

Description

Derivados de 2- (Purin-9-il) -tetrahidrofuran-3 , -diol CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, a procesos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es una respuesta primaria al daño del tejido o la invasión microbiana y está caracterizada por la adhesión de leucocitos a la diapédesis del endotelio y a la activación dentro del tejido. La activación con leucocitos puede resultar en la generación de especies de oxigeno tóxicas (tales como el anión superóxido), y en la liberación de productos granulares (tales como las peroxidasas y las proteasas) . Los leucocitos circulantes incluyen los neutrófilos, los eosinófilos, los basófilos, los monocitos y los linfocitos. Las diferentes formas de inflamación REF..122074 involucran diferentes tipos de leucocitos infiltrantes, el perfil particular es regulado por el perfil de adhesión de la molécula, las citocinas y la expresión del factor quimiotáctico dentro del tejido.
La función primaria de los leucocitos es defender al huésped ae los organismos invasores tales como las bacterias y los parásitos. Una vez que un tejido es dañado o infectado, ocurre una serie de eventos que provocan el reclutamiento local de leucocitos de la circulación en el tejido afectado. El reclutamiento de los leucocitos es controlado para permitir la destrucción apropiada y la fagocitosis de las células muertas o extrañas, seguido por la reparación del tejido y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en los estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento frecuentemente es inapropiado, la resolución no es controlada adecuadamente y la reacción inflamatoria provoca la destrucción del tejido.
Existe una evidencia de estudios t an t o i n vi tro como i n vi vo que sugieren que los compuestos activos del receptor A2a de la adenosina tend.rán acciones antiinflamatorias. El área ha sido revisada por Cronstein (1994). Los estudios en los neutrófilos aislados muestran una inhibición mediada por el receptor A2 de la generación del superóxido, la desgranulación, la agregación y la adherencia (Cronstein et al, 1983 y 1985; Burkey y Webster, 1993; 1992; Skubitz et al, 1998. Cuando los agentes selectivos para el receptor de A2a sobre el receptor A2b (por ejemplo CGS21680) han sido utilizados, el perfil de inhibición parece consistente con una acción sobre el subtipo del receptor A2a (Dianzini et al, 1994) . Los agonistas de adenosina también pueden regular descendentemente otras clases de leucocitos (Elliot y Leonard, 1989; Peachell et al, 1989) . Los estudios sobre animales completos han mostrado que los efectos antiinflamatorios del metotrexato van a ser mediados por medio de la adenosina y la activación del receptor A2 (Asako et al, 1993; Cronstein et al, 1993 y 1994). La propia adenosina, y los compuestos que elevan los niveles circulantes de la adenosina también muestran efectos antiinflamatorios in vivo (Green et al, 1991; Rosengren et al, 1995).
Adicionalmente, los niveles elevados de la adenosina circulante en el hombre (como un resultado de la deficiencia de la adenosina desaminasa) conducen a la inmunosupresión (Hirschorn, 1993).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora un grupo de compuestos con propiedades antiinflamatorias amplias los cuales inhiben el reclutamiento y la activación de los leucocitos y los cuales son agonistas del receptor 2a de adenosina. Los compuestos son por lo tanto de beneficio terapéutico potencial en la provisión de protección del daño del tejido inducido por los leucocitos en las enfermedades en donde los leucocitos están implicados en el sitio de la inflamación. Los compuestos de la invención también pueden representar una alternativa más segura a los corticosteroides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cuyos usos pueden ser limitados severamente por sus perfiles de los efectos laterales .
Más particularmente, los compuestos de está invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre los agonistas selectivos de A2a conocidos porque los mismos generalmente carecen de actividad agonista en el receptor A3 humano. Los mismos pueden poseer aún una actividad antagonista en el receptor A3 humano. Este perfil puede ser considerado de beneficio porque los receptores A3 también son encontrados sobre los leucocitos (por ejemplo los eosinófilos) y otras células inflamatorias (por ejemplo las células mástil) y la activación de estos receptores puede tener efectos proinflamatorios (Kohno et al, 1996; Van Schaick et al 1996) . Aún se considera que los efectos broncoconstrictores de la adenosina en asmáticos pueden ser mediada por medio del receptor A3 de adenosina (Kohno et al, 1996) .
Por consiguiente, de acuerdo con la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (1) : en donde R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de: (i) C3-8cicloalquilo- ; (ii) hidrógeno; (iii) Aril2CHCH2-; (iv) C3_8cicloal quilC?-6al quilo-; (v) Ci-ealquilo-; (vi) arilC?_6alquilo-; (vii) R4R5N-C?-6alquilo-; (viii) C?-6alquilo-CH(CH2OH) -; (ix) arilC?-5alquilo-CH (CH2OH) -; (x) arilC?-5alquilo-C (CH20H) 2_; (xi) C3-8CÍcloalquilo substituido independientemente por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos de -(CH2)pRd; (xii) H2NC (=NH) NHC?_6alquilo-; (xiii) un grupo de la fórmula o un grupo tal que un átomo de carbono del metileno adyacente a X, o ambos si es que existe alguno, esté substituido por metilo; (xiv) -C?-5alquilo-OH; (xv) -C?-8haloalquilo; (xvi) un grupo de la fórmula (xvii) arilo; y (xviii) - (CH2) fS02NHg(C1-4alquil-)2-g o - (CH2) fS02NHg (arilC?-4alquil-)2-g R representa metilo, etilo, -CH=CH2, n-propilo, -CH2CH=CH2, CH=CHCH3, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, -CH(OH)CH3, - (CH2 ) qhalógeno, - (CH2) hY (CH2) H, -COO(CH2)?H, -CON ( CH2 ) mH ( ( CH2 ) nH) , -C0(CH2)oH, ó -C ( (CH2) UH) =NO (CH2) VH; Y representa O, S o N(CH2)jH; a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté en el intervalo de 3 a 5; c, d y e representan independientemente un número entero de 0 a 3 siempre que c + d + e esté en el intervalo de 2 a 3; f representa 2 o 3 y g representa un número entero de 0 a 2; p representa O o 1; q representa un número entero de 1 a 2; h representa un 1 a 2 e i representa un número entero de 0 a 1 tal que h+i esté en el intervalo de 1 a 2; representa un número entero de 0 a 1 tal que h+i+j esté en el intervalo de 1 a 2, 1 representa 1 o 2; m y n representan independientemente un número entero de 0 a 2 tal que m+n esté en el intervalo de 0 a 2; o representa un número entero de 0 a 2; u y v representan independientemente 0 o 1 tal que u+v esté en el intervalo de 0 a 1; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilCi-6alquilo- o NR4R5 juntos pueden representar piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-C?-6alquilpiperazinilo; Re representa OH, NH2, NHCOCH3 o halógeno; R7 representa hidrógeno, -C?_6alquilo, -C?_6alquilarilo o -COC?_6al quilo; X representa NR7, O, S, SO o SO?; y las sales y solvatos de los mismos.
Las referencias a alquilo con 1 a 6 átomos de carbono incluyen las referencias a los grupos de hidrocarburos alifáticos que contienen x a y átomos de carbono los cuales pueden ser de cadena recta o ramificados y pueden ser saturados o insaturados. Las referencias a alcoxi también pueden ser interpretadas de manera similar. Preferentemente estos grupos serán saturados.
Las referencias a arilo incluyen las referencias a anillos aromáticos carbociclicos mono y biciclicos (por ejemplo fenilo, naftilo) y anillos aromáticos heterociclicos, que contienen por ejemplo 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, imidazolilo, quinolinilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo) la totalidad de los cuales pueden ser substituidos opcionalmente, por ejemplo por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, S02NH2 o -CH2OH. t?itt^ MUm i^^ Los ejemplos de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono para R1 y R2 incluyen grupos de alquilo monociclicos (por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo) ' y grupos de alquilo biciclicos (por ejemplo norbornilo tales como exo-norborn-2-i lo ) .
Los ejemplos de (aril ) 2CHCH2- para R1 y R2 incluyen Ph CHCH2- o un grupo en el cual una o ambas porciones de fenilo están substituidas, por ejemplo por halógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de C3-8CÍcloalquilC?-6alquil-para R1 y R2 incluyen etilciclohexilo .
Los ejemplos de alquilo con 1 a 8 átomos de carbono para R1 y R2 incluyen - (CH2) 2C (Me) 3, -CH(Et)2 y CH2=C (Me) CH2CH2- .
Los ejemplos de arilC?-6alquilo- para R1 y R2 incluyen -(CH2) Ph, -CH2Ph o cualquiera en el cual Ph esté substituido (una o más veces) por halógeno (por ejemplo yodo), amino, metoxi, hidroxi, -CH2OH o S02NH2; - (CH2) 2piridinilo (por ejemplo (CH2) 2piridin-2-ilo) substituido opcionalmente por amino; (CH2) 2imidazolilo (por ejemplo lH-imidazol-4- ilo) o este grupo en el cual imidazol es N-substituido por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono (especialmente metilo) .
Los ejemplos de R4R5N-C?-6alquilo- para R1 y R2 incluyen etil-piperidin-1-ilo, etil-pirrolidin-1-ilo, etil-morfolin-1-ilo, - (CH ) 2NH (piridin-2-i lo) y - (CH2) 2NH2.
Los ejemplos de C?-6alquil-CH (CH20H) - para R1 y R2 incluyen Me2CHCH ( CH20H) - .
Los ejemplos de arilC?-5alquil-CH (CH20H) para R1 y R2 incluyen PhCH2CH (CH2OH) - particularmente.
Los ejemplos de arilC?-5alquil-C (CH2OH) 2- para R1 y R2 incluyen PhCH2C (CH2OH) 2- .
Los ejemplos de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono substituido independientemente por uno o más grupos -(CH2)PR6 (por ejemplo 1, 2 o 3 de tales grupos) para R1 y R2 incluyen 2-hidroxi-ciclopentilo (especialmente trans- 2-hidroxi-ciclopentilo) y 4-aminociclohexilo (especialmente trans-4-amino-ciclohexilo ) .
Los ejemplos de H2NC (=NH) NHCt._6alquilo para R1 y R2 incluyen H2NC (=NH) NH (CH2 ) 2- .
Los ejemplos de grupos de la fórmula para R1 y R2 incluyen pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidro-1 , 1-dioxido de tiofen-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo y 1 , 1-dioxo-hexahidro-1. lambda .6-tiopiran-4-ilo, o un derivado en el cual el nitrógeno del anillo está substituido por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), C?-6alquilacilo (por ejemplo acetilo), arilCi_6alquil-(por ejemplo bencilo) .
Los ejemplos de grupos -C?-6alquil-OH para R1 y R2 incluyen -CH2CH2OH y -CH (CH2OH) CH (CH3 ) 2 Los ejemplos de Ci-shaloalquilo para R1 y R' incluyen -CH2CH2C1 y ( CH3 ) 2C1C (CH2 ) 3- Los ejemplos de los grupos de la fórmula para R1 y R2 incluyen 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-pirrolidin-3-ilo o un derivado en el cual el nitrógeno del anillo está substituido por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo) o bencilo.
Los ejemplos de arilo para R1 y R2 incluyen fenilo substituido opcionalmente por halógeno (por ejemplo flúor, especialmente 4-flúor) .
Un ejemplo de un grupo - (CH2) fS02NHg (Ci-4alquil)2-g para R1 y R2 es - (CH2) 2S02NHMe, y un ejemplo de un grupo ( CH2 ) fS02NHg ( ari lC?_4alquil ) 2-g para R1 y R2 es - (CH2) 2S02NHCH2Ph.
•MaMH Ariitf Un ejemplo de alquilo con 1 a 6 átomos de carbono para R7 es metilo, un ejemplo de alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono para R7 es bencilo y u ejemplo de -COC?-6alquilo para R7 es acetilo.
Se prefiere que R1 y R2 no representen ambos hidrógeno .
Se prefiere R1 para representar aril2CHCH2- Se prefiere también que R1 represente Ci-ealquilo, C3-8cicloalquilC?-6alqui lo- , arilCí-6alquilo-, o hidrogeno.
Se prefiere que R2 represente CH (CH2OH) Ci- 3alquilo, 4-aminociclohexilo, pirrodinilo (particularmente pirrolidin-3-ilo) o arilCH2CH2-, especialmente donde arilo representa ( 1-C?_3alquil-1H-imidazol-4-ilo) .
También se prefiere que R2 represente pirrolidin-3-ilo N-substi tuido por alquilo C?-6 o bencilo, R4R5NC?-6alquilo, alquiloC?-6-OH, arilo (especialmente en donde arilo representa fenilo substituido por halógeno), arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) -, cicloalquiloC3-8, aril(CH2)2 (especialmente en donde arilo representa piridinilo (particularmente piridin-2-ilo), lH-imidazol-4-ilo, fenilo o fenilo disubstituido por metoxi) o cicloalquiloC3-e independientemente substituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos -(CH2)pR6.
Se prefiere que R3 represente metilo, etilo, n-propilo, -CH2OH, -COOCH3, ó -CH=NOH, más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo o -CH2OH.
Se prefiere particularmente que R3 represente metilo, etilo, N-propilo o ciclopropilo, más particularmente metilo, etilo o ciclopropilo, especialmente metilo o etilo, más especialmente etilo.
Se prefiere que R4 y R5 representen independientemente hidrógeno, alquilo C?_6, arilo, arilC?-6alquilo- o NR4R5 juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo piperazinilo o N-C?-6alquilpiperazinilo.
Se prefiere más particularmente que R4 y R5 independientemente representen hidrógeno, o arilo o NR^3 juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo .
Se prefiere que p represente 0. Se prefiere que R6 represente OH o NH? .
Se prefiere que q represente 1. Se prefiere que h represente 1. Se prefiere que i represente 0. Se prefiere que j represente 1. Se prefiere que 1 represente 1. Se prefiere que m y n representen 0. Se prefiere que o represente 1. Se prefiere que u represente 0. Se prefiere que v represente 0. Se prefiere que Y represente O.
Se prefiere que a represente 2 y que b represente 1 o 2. Se prefiere que X represente NR^ (por ejemplo NH) 0, S o S02, particularmente O, S o NH.
Se prefiere que c represente 0 y ya sea d represente 1 y e represente 1 o d represente 0 y e represente 2. Se prefiere que R7 represente hidrógeno. ijgj^? Se pref iere particul armente que R1 represente Ph2CHC2- .
Se prefiere particularmente que R1 represente CH(CH2CH3)2, feniletilo, ciclohexileti lo, (CH2) 2C (CH3) 3 o hidrógeno.
Se prefiere particularmente que R2 represente -CH (CH2OH) CH (CH3) 2 (particularmente 1S-hidroximetil-2-meti 1-propil ) , trans-4-amino-ciclohexilo, 2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) CH2CH2- o pirrolidin-3-ilo.
Se prefiere también particularmente que R2 represente 2- ( lH-imidazol-4-il ) etilo, morfolin-1-iletilo, pirrolidin-1-iletilo, piridin-2-ilaminoetilo, (+) -exonorborn-2-ilo, 3, 4-dimetoxi feniletilo, 2-hidroxietilo, 4-fluorofenilo, N-bencil-pirrolidin-3-ilo, piridin-2-iletilo, lS-hidroximetil-2-fenilet ilo, ciclopentilo, feniletilo, piperidin-1-iletilo o 2-hidroxipentilo (particularmente trans-2-hidroxipentilo) .
Se prefiere especialmente que R1 represente Ph2CHCH2-, -CH(CH2CH3) 2, hidrógeno o feniletilo.
Se prefiere especialmente que R2 represente 2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) CH2CH2-, 1S-hidroximetil -2-feniletilo, feniletilo, o lS-hidroximetil-2-met ilpropilo .
Los compuestos más preferidos de la fórmula ( I ) son (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-difeni1-etilamino ) -2- [2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-etil- [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2, 4 ] oxadiazol-5-il) -5-{ 6- (1-etil-propi lamino) -2- [2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il)-etilamino] -purin-9-il }-tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6- ( 1-eti 1-propilamino) -2- [2-(l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5-( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-di fenil-eti lamino ) -2-[2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il}-5- ( 3-metil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{ 6-amino-2- [2- (1-metil-lH- ._m«m»aJ^g>-^«a»*— v • *-A* imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-metil- [1, 2, ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{ 6-amino-2- ( lS-hidroximetil- 2-fenil-etilamino) -purin-9-il]-5- ( 3-meti1- [1, 2, ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-fura -3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-amino-2-fenilet ila ino-purin-9-il) -5- (3-metil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-f ran-3, 4-diol; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-ciclopropil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[6- ( 1-eti1-propilamino ) -2- (2- (l-metil-lH-i i azol-4-il) -etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4R,5S)-2-{ 6- feneti lamino-2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4R,5S)-2-[6-(2, 2-di feni 1 -et i lamino ) -2- ( lS-hidroximetil-2-metil-propilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4R,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2- feni letilamino) -purin-9-il] -5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; y las sales y solvatos de los mismos.
La representación de la fórmula (1) indica la estereoquímica absoluta. Cuando las cadenas laterales contienen centros quirales la invención se extiende a las mezclas de enantiómeros (incluyendo las mezclas racémicas) y los diastereoisómeros asi como los enantiómeros individuales. En general se prefiere utilizar un compuesto de la fórmula (I) en la forma de un enantiómero único purificado.
También se proporciona un primer proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), que incluyen la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde L representa un grupo residual por ejemplo halógeno, especialmente cloro o un derivado protegido del mismo; con un compuesto de la fórmula R2NH2 o un derivado protegido del mismo; Dicha reacción generalmente involucrará del calentamiento a una temperatura de 50°C—150°C en la presencia de un solvente inerte tal como DMSO. El compuesto de fórmula (II) puede ser usada en una forma la cual los grupos de dos hidroxilos son protectores por ejemplo con acetonitrilo o grupos acetilo. Compuestos de fórmula R2NH2 son uno u otro conocidos o pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos per se .
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV) un primer proceso que involucra la activación del grupo carboxilo en el compuesto de fórmula (IV) seguido por reacción con un amidoxima de fórmula OH-N=C (R3) H2 en un solvente tal como tetrahidrofurano y después la ciclización a temperatura de 20°C-150°C en un solvente tal como tolueno. Los métodos de activación de carboxilo incluyen reacciones con cloruro del ácido, tal como cloruro de pivalolilo, o un anhidrido del ácido en la presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina. Los agentes de activación usados en química péptida tal como EEDQ pueden también ser usados. Los grupos protectores pueden ser removidos bajo condiciones conocidas por aquellos practicantes en la técnica. Por ejemplo, el acetonido puede ser removido por tratamiento con ácido acuoso tal como ácido trifluoroácet ico o ácido acético a una temperatura de 0°C - 250°C.
Un esquema reaccion preferido que involucra este primer proceso es proporcionado a continuación: ES QUEMA 1 1 TOLUENO , 85" C TF A/AGUA 0°C A TEMP. AMBIENTE (l) («) Preferentemente el grupo residual L es halógeno (particularmente cloro).
Está ilustrado el grupo protegido isopropilidina para los dos grupos hidroxi ribosa en compuestos de la fórmula (III) y (IV) y otros grupos protegidos pueden ser contemplados.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados por un método análogo a los descritos en la preparación 4 (R1 = Ph2CHCH2-) en la Solicitud Internacional de Patente No. WO 94/17090 o por procesos análogos a aquellos descritos aquí. La síntesis de amidoximas se describen en Flora et al, 1978 y Bedford et al, 1986.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados por un proceso de reacción que comprende un compuesto de fórmula (V) en donde L1 y L2 independientemente representan un grupo residual especialmente halógeno (por ejemplo cloro) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R1NH2.
La reacción preferiblemente se realizará en la presencia de una base tal como una base amina (por ejemplo diisopropietilamina) en un solvente tal como alcohol (por ejemplo isopropanol) a temperatura elevada (por ejemplo 50°C) .
También se proporciona un segundo proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) que incluye la etapa de hacer reaccionar a un compuesto de fórmula (VI) o derivados protegidos del mismo con un agente de activación carboxilo, tal como EEDQ y un compuesto amidoxima de fórmula OH-N=C (R3) NH2. Esta reacción puede ser generalmente realizada a una temperatura de 50 °C - 150 °C en la presencia de un solvente inerte tal como dioxano.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados por oxidación del grupo hidroximeti lo de un compuesto de fórmula (VII). Los métodos convenientes de oxidación incluyen reacción del compuesto de fórmula (VII) con un permanganato, tal como permanganato de potasio, en la presencia de una base, tal como hidroxido de potasio acuoso, en un solvente inerte miscible en agua tal como un dioxano a una temperatura de 0°C - 50 °C. Los métodos de oxidación conveniente además incluyen el uso de TEMPO en la presencia de un hipoclorito, tal como hipoclorito de sodio y un bromuro metal, tal como bromuro de potasio, en la presencia de una base, tal como carbonato de sodio hidrogenado, en un solvente acuoso bifásico, tal como acetato de etilo y agua a 0°C - 50°C. Otros métodos de oxidación por personas expertas en la -técnica pueden también ser usados.
Un esquema de reacción preferido que involucra este segundo proceso se proporciona a ,z..r&„ é jfaflf. . iff, continuación E S QUEMA 2 Preferiblemente el grupo residual L es halógeno (particularmente cloro).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con una amina de fórmula R2NH2 en un solvente inerte tal como DMSO a 50 °C-150 °C. Aminas de fórmula R2NH2 pueden ser obtenidas comercialmente o preparadas por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados por un método análogo a los descritos para la preparación 3 (R1 = Ph2CHCH2-) en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/17090.
Se proporciona también un tercer proceso para la preparación de compuestos de fórmula I el cual comprende hacer reaccionar un grupo de fórmula (IX) on un compuesto de fórmula (X) en donde L es un grupo residual o un derivado protegido del mismo.
Se prefiere el uso del compuesto de fórmula (X) donde los grupos hidroxilo 2- y 3- de la ribosa, son protegidos por ejemplo por acetilo. El grupo residual L puede representar OH pero representará preferiblemente alquiloxi C?-6 (por ejemplo metoxi o etoxi) en una porción de ester (por ejemplo acetiloxi o benciloxi) o halógeno. El grupo L preferido es acetiloxi. La reacción puede ser realizada por combinación de reactivos en un solvente inerte tal como MeCN en la presencia de un Acido Lewis (por ejemplo TMSOTf) y DBU.
Este proceso es también conveniente para la preparación de compuestos de fórmula (II), en tal caso s usará un compuesto derivado de fórmula (IX) en donde la porción R2NH es reemplazada por L. Un proceso análogo es también conveniente para la preparación de compuestos de fórmula (V) .
Los compuesto de fórmula (IX) (y los derivados mencionados anteriormente) son ya sea conocidos o pueden ser por métodos conocidos.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados, por ejemplo siguiendo el esquema 3: E S QUEMA 3 Compuesto de la literatura P0CI3, N, N- dlmetll- anllina . MeCN, reflujo (IX) (XI) Los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados por métodos análogos a aquellos descritos aqui para la preparación de compuestos de fórmula (III) .
También se proporciona un cuarto proceso para dMÉfil^MH la preparación de compuestos de fórmula (I) el cual involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ha) en donde L representa un grupo residual, por ejemplo cloro o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R1NH2, bajo condiciones análogas a aquellas descritos por el primer proceso anterior.
Los compuestos de fórmula (Ha) pueden ser preparados por un compuesto reaccionado de fórmula (XI) ' (especialmente donde L representa halógeno por ejemplo cloro) con un compuesto de fórmula (X) bajo condiciones análogas descritas para el tercer proceso.
Los compuestos de fórmula (XI)' pueden ser preparados seguido por el esquema 3 o por un proceso análogo .
También se proporciona un quinto proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en el cual R1 representa hidrogeno, el cual comprende la conversión de un compuesto de fórmula (Hb) por ejemplo bajo tratamiento con PPh3 seguido de agua Los compuestos de fórmula (Hb) pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Va) con un compuesto de fórmula R NH2 bajo condiciones análogas a aquel proceso descrito para el primer proceso anterior.
Los compuestos de fórmula (Va) pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) en donde L1 y L2 independientemente representan un grupo residual especialmente halógeno (por ejemplo cloro) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula NaN3.
Se proporciona además un sexto proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) que incluye la etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (I) el cual es protegido y donde se desea o es necesario, convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otra sal del mismo.
Los compuestos de la fórmula R1NH2, R2NH2 y OH-N=C (R3) NH2 son ya sea conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos.
Los ejemplos de grupos protegidos se refieren a esta solicitud de patente y los medios para su remoción se pueden encontrar en TW Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991) . Convenientemente grupos protegidos hidroxilo incluyen alquilo (por ejemplo metilo), acetal (por ejemplo acetonido) y acilo (por ejemplo acetilo o benzoilo) el cual puede ser removido por hidrólisis y arilalquilo (por ejemplo bencilo) el cual puede ser removido por hidrogenolisis catalítica. Convenientemente grupos protegidos amina incluye sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo por ejemplo benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo ) y arilalquilo (por ejemplo bencilo) el cual puede ser remivido por hidrólisis o hidrogenolisis como sea apropiado.
Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales aceptadas fisiológicamente tal como sales de adición acida derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, l-hidroxi-2-naftoatos , metanesulfonatos y si es apropiado sales de bases inorgánicas tal como sales de metal álcali, por ejemplo sal de sodio. Otras sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales que no son fisiológicamente aceptable pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismo. Los ejemplos de tales sales incluyen trifluoroacetatos y formatos.
Los ejemplos de solvatos aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen hidratos.
Las sales de adición acida de compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidas por tratamiento de una base libre de fórmula (I) con un ácido apropiado.
El potencial de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la función de leucocito puede ser demostrado, por ejemplo, por su capacidad para inhibir la generación del superóxido (02~) a partir de los neutrófilos estimulados con quimioatrayentes tales como N- formilmet ionil-leucil-fenilalanina (fMLP) . En consecuencia, los compuestos de la fórmula (I) son de beneficio terapéutico potencial en la provisión de protección del daño del tejido inducido por los leucocitos en padecimientos en donde los leucocitos están implicados en el sitio de la inflamación.
Los ejemplos de los estados de padecimientos en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos anti-inflamatorios potencialmente benéficos incluyen los padecimientos del tracto respiratorio tales como el síndrome de la angustia respiratoria del adulto (ARDS), la bronquitis (incluyendo la bronquitis crónica), la fibrosis cistica, el asma (incluyendo las reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), el enfisema, la rinitis y la apoplegia séptico. Otros estados de padecimientos relevantes incluyen los padecimientos del tracto gastrointestinal tales como los padecimientos inflamatorios intestinales incluyendo el padecimiento inflamatorio del intestino (por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerativa) , la gastritis inducida por Helicobacter-pylori y los padecimientos inflamatorios intestinales secundarios, por la exposición a la radiación o exposición alergénica, y la gastropatia inducida por los fármacos antiinflamatorios no esteroidales. Además, los- compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar enfermedades de la piel tales como la psoriasis, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central las cuales tienen un componente inflamatorio por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.
Los ejemplos adicionales de los estados de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos incluyen las condiciones cardiacas tales como la enfermedad vascular periférica, el daño por reperfusión post-isquémica y el síndrome hipereosinofilico idiopático.
Los compuestos de la invención los cuales inhiben la función de los linfocitos pueden ser útiles como agentes inmunosupresivos y asi tienen uso en el tratamiento de padecimientos autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la diabetes. ' Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la inhibición de la metástasis o en la promoción de la curación de heridas.
Se apreciará por aquellos expertos en la ^^^H^g^r técnica que la referencia aqui para el tratamiento se extiende a la profilaxis asi como al tratamiento de las condiciones establecidas.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en medicina humana o veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios .
Por consiguiente, se proporcionó como un aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable para su uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias quienes son susceptibles a un daño de tejido inducido por los leucocitos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente -aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias quienes son susceptibles al daño del tejido inducido por los leucocitos.
En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una condición inflamatoria quien es susceptible al daño del tejido inducido por los leucocitos, tal método comprende administrar al paciente humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser formulados para la administración de cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto también incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas para su uso en una terapia anti-inflamatoria, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, si es deseable, con uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables .
También se proporciona un proceso para la preparación de tal formulación farmacéutica que comprende el mezclado de los ingredientes.
Los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden ser formulados para administración oral, bucal, parenteral, tópica o rectal, preferentemente para administración parenteral o tópica (por ejemplo por aerosol) .
Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago de fécula, celulosa o polivinil pirrolidona; rellenadores, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, fécula de maiz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o silice; desintegrantes, por ejemplo, fécula de papa, croscarmelosa sodio o glicolato de fécula de sodio; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentadas como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, mono-oletato de sorbitan o acacia, vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; o preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y/o endulzantes (por ejemplo manitol) cuando sea apropiado.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional.
Los compuestos también pueden ser formulados como supositorios, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser formulados para administración parenteral por inyección del bolo o infusión continua y pueden ser presentados como forma de dosificación unitaria, por ejemplo como ampolletas, pomos, infusiones de volumen pequeño o jeringas prellenadas, o en recipientes de dosis múltiples con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, soluciones amortiguadoras, agentes antimicrobianos y/o agentes ajustadores de la tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes de su uso. La presentación sólida seca puede ser preparada llenando un polvo asépticamente estéril en recipientes estériles individuales o llenando una solución estéril asépticamente en cada recipiente y secando por congelamiento .
Para administración tópica como se utiliza aqui, se incluye la administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de varios tipos de preparaciones para administración tópica incluyen ungüentos, cremas, lociones, polvos, pensarlos, roció, aerosoles, cápsulas o cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador, soluciones para nebulización o gotas (por ejemplo gotas para los ojos o la nariz).
Los ungüentos y cremas, por ejemplo, pueden ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes gelificantes y/o espesantes adecuados y/o solventes. Tales bases pueden asi, por ejemplos, incluir agua y/o un aceite tal como parafina liquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino o un solvente tal como un polietilenglicol . Los agentes espesantes los cuales pueden ser utilizados incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetostearilico, polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abej as .
Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden ser formados con la ayuda de cualquier base de polvo adecuado, por ejemplo, talco, lactosa o fécula. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o no acuosa comprendiendo también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.
Las composiciones para rociado pueden ser formuladas, por ejemplo, como soluciones acuosas o suspensiones o como aerosoles suministrados a partir de paquetes o empaques a presión, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroprop no, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
Los roclos intranasales pueden ser formulados con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales amortiguadoras o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes ajustadores de la isotonicidad o antioxidantes .
Las cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina, o las ampolletas por ejemplo de una hoja de aluminio laminada, para su uso en un inhalador o insuflador pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o fécula.
Las soluciones para inhalación por nebulización pueden ser formuladas con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácidos o álcalis, sales amortiguadoras, agentes de ajuste de la tonicidad o antimicrobianos. Las mismas pueden ser esterilizadas por filtración o calentamiento en una autoclave, o presentadas como un producto no estéril .
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden ser utilizadas en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes anti-inflamatorios (tales como corticosteroides (por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonido de triamcinolona o budesonido) o NSAIDs (por ejemplo cro oglicato de sodio)) o agentes beta adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y las sales de los mismos) o agentes anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).
La invención proporciona por consiguiente, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable fisiológicamente junto con otro agente activo terapéuticamente, por ejemplo un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide o NSAID.
La combinación referida anteriormente puede ser presentada convenientemente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica y por consiguiente las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador aceptable farmacéuticamente de la misma, representan un aspecto adicional de la invención.
Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados ya sea secuencial o simultáneamente en las formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados convenientemente en cantidades, por ejemplo, de 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces diariamente. La dosis precisa dependerá por supuesto de la edad y la condición del paciente y de la ruta de administración particular elegida.
Ciertos compuestos intermedios descritos aqui son nuevos y estos también son provistos como un aspecto de la invención.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que los mismos pueden ser más eficaces, muestran una selectividad más grande, tienen menores efectos laterales, tienen una duración de acción más prolongada, están biodisponibles más fácilmente por la ruta preferida, muestran una actividad menos sistémica cuando son administrados por inhalación o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos conocidos similares.
En particular los compuestos de la invención tienen la ventaja de que los mismos pueden mostrar una selectividad más grande hacia el subtipo del receptor 2a de la adenosina sobre otros subtipos del receptor de adenosina (especialmente los subtipos del receptor Al y A3 ) que los compuestos conocidos hasta ahora.
Los compuestos de la invención pueden ser probados para observar una actividad biológica in vitro e in vivo de acuerdo con las siguientes pruebas o selecciones : 1) Actividad agonista contra los subtipos del receptor de la adenosina 2a, de la adenosina 1 y de la adenosina 3.
La selectividad agonista de los compuestos contra otros receptores de adenosina humanos es determinada utilizando células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el gen para el receptor de adenosina humana relevante, siguiendo un método basado en aquél de Castanon y Spevak, 1994. Las células CHO también son transfectadas con elementos de respuesta de AMP cíclicos que promueven el gen para la fosfatasa alcalina placental secretada (SPAP) (Wood, 1995) . El efecto de los compuestos de prueba puede ser determinado por sus efectos sobre los niveles básales de cAMP (A2a) o sobre la cAMP incrementada con forskolina (Al y A3 ) como se reflejado por los cambios en los niveles de SPAP. Los valores de EC50 para los compuestos pueden ser determinados entonces como una relación con respecto a aquellos agonistas no selectivos de la adenosina N-etilcarboxamida (ÑECA) . (2) Acumulación de eosinófilos del pulmón inducidos por antigenos en cobayos sensibilizados.
Los cobayos sensibilizados con ovalbúmina son dosificados con mepiramina (1 mg/kg ip) para protegerlos contra el broncoespasmo anafiláctico . Un compuesto de la invención es provisto entonces por la ruta inhalada (respiración de 30 minutos de un aerosol del compuesto) inmediatamente antes de la estimulación con ovalbúmina (respiración de 30 minutos de un aerosol generado a partir de una solución de 50 ug/ml de ovalbúmina) . Veinticuatro horas después de la estimulación, los cobayos son sacrificados y los pulmones son lavados. Los conteos de leucocitos totales y diferenciales son obtenidos entonces por el fluido del lavado broncoalveolar y se determina la dosis del compuesto de prueba que da una reducción del 50% en la acumulación de eosinófilos (ED50) (Sanjar et al . 1992) .
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..¿:»¿?S=a¿a-¿, La invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos: Ej emplos Detalles Experimentales Generales En donde los productos fueron purificados por cromatografía en columna, "silice instantáneo" se refiere a un gel de silice para cromatografía, de malla 0.040 a 0.063 mm (por ejemplo Merck Art 9385), en donde la elución de la columna se aceleró por una presión aplicada de nitrógeno hasta 5 p.s.i. "Biotage" se refiere al uso del sistema Biotage Flash 40 que utiliza columnas de silice de fase normal pre-empacadas en donde la elución del solvente se aceleró por una presión aplicada de nitrógeno de hasta 20 p.s.i. En donde se ha utilizado la cromatografía de capa delgada (TLC) , la misma se refiere a TLC con gel de silice utilizando placas de 5 x 10 cm de gel de silice 60 F254 (por ejemplo Merck Art 5719), visualizados por rayos UV a menos que se indiquen de otro modo.
En donde los productos fueron purificados por HPLC preparativa, esta se llevó a cabo sobre una columna de fase inversa de C18 (1" Dynamax™), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) y los compuestos aislados como sus sales de trifluoroacetato a menos que se indique de otro modo.
Columna de HPLC Preparativa Automatizada Estándar, condiciones y eluyente La cromatografía líquida de alta resolución, preparativa, automatizada, (HPLC autoprep.) se llevó a cabo utilizando una columna Supelco™ ABZ+ de 5 µm 100mmx22mm de d.i. eluída con una mezcla de solventes que consiste de i) 0.1% de ácido fórmico en agua y ii) 0.05% de ácido fórmico en acetonitrilo, el eluyente se expresa como el porcentaje de ii) en la mezcla del solvente, a una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se establezca de otra manera el eluyente fue utilizado como un gradiente de 5-95% durante 20 minutos .
Sistema LC/MS Los sistemas de Espectroscopia de Masa por Cromatografía Líquida (LC/MS) utilizados: Sistema A LC/MS - Una columna Supelco™ ABZ+, de 3.3 cm x 4.6 mm de d.i., eluyendo con solventes: A - 0.1 % v/v de ácido fórmico + 0.077 % p/v de acetato de amonio en agua, y B - 95:5 acetonitrilo : agua + 0.05% v/v de ácido fórmico. Se utilizó el siguiente protocolo de gradientes: 100% de A durante 0.7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente 0-100% de B durante 3.5 minutos; mantenido a 100% de B durante 3.5 minutos; regresado a 0% B durante 0.3 minutos. Se emplearon las ionizaciones de electrorocio positivo y negativo.
Sistema B LC/MS - Una columna Supelco™ ABZ+, 5 cm x 2.1 mm de d.i. eluyendo con solventes: A - 0.1 % v/v ácido fórmico + 0.077% p/v de acetato de amonio en agua, y B -95:5 de acetonitrilo : agua + 0.05% v/v de ácido fórmico. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 0-100% de B durante 3.5 minutos; mantenido a 100% de B durante 1.50 minutos; regresado a 0% de B durante 0.50 minutos. Se emplearon las ionizaciones de electrorocío positivo y negativo.
Sistema C LC/MS - Una columna Supelco™ ABZ+, 3.3 cm x 4.6 mm de d.i., eluyendo con solventes: A - 0.1 % v/v de ácido fórmico + 10 mmol de acetato de amonio en agua, y B - 95:5 acetoni trilo : agua + 0.05% v/v de ácido fórmico. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A durante 0.7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente de 0-100% de B durante 3.7 minutos; mantenido a 100% de B durante 0.9 minutos; regresado a 0% de B durante 0.2 minutos. Se emplearon las ionizaciones de electrorocío positivo y negativo .
Intermediarios Intermediario 1: ( 6R- { 6- ( 2 , 2-di fenil-etilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] 1, 3] dioxo1-4R- l ) -metanol .
Se agrego 2-cloro-N- (2 , 2difenil ) -2 , 3, O- ( 1-metilet ilideno) -adenosina, [Preparación 3 de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/17090], (0.20 g, 0.384 mmol) a 2- ( 1-metil-lH-imidazol-4 - il)etilamina (0.24 g, 1.92 mmol, generado del correspondiente bis-clorhidrato por neutralización con una leve deficiencia de hidroxido de sodio en metanol), y el solvente se removió por evaporación. Se añadió DMSO (0.7 ml ) al residuo para formar una lechada, la cual se calentó a 90°C por 25 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (200:5:1 - 200:10:1, DCM : MeOH : NH3) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.226 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.97 minutos, m/z = 611 MH+ Intermediario 2: Acido ( 3aS, 4S, 6S, 6R, 6aR) -6- { 6- ( 2 , 2-difeni1-etilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -2 , 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxilíco.
Una solución de Intermediario 1 (0.226 g, 0.370 mmol) en 1,4 dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se añadió gota a gota a una solución púrpura agitada de permanganato de potasio (0.292 g, 1.85 mmol) e hidroxido de potasio (0.166 g, 2.96 mmol) en agua (1 ml) a 0°C. La solución resultante se agito a 0°C por 3 horas, entonces se trato con metabisulfito de sodio sólido hasta el color púrpura se descargó. La lechada gris resultante se acidifico a pH 3, con una solución de ácido clorhídrico (2 N) y el producto se extrajo en etilacetato (3x 20 ml ) . Los orgánicos fueron lavados con salmuera (20 ml ) y se secaron (MgS04), entonces se concentraron i n va c uo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.100 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 3.96 minutos, m/z = 625 MH+ Intermediario {2-cloro-9-[6S-(3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -2, 2-dimetil-tetrahi ro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6-i 1 } - ( 2 , 2-difenil-etil ) -amina.
Se añadió diisopropiletilamina (0.218 ml, 1.214 mmol) a una mezcla agitada de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2, 2-difeni 1-etilamino ) -purin-9-il]-2, 2-dimeti 1-tetrahidro- furo [3,4-d] [ 1 , 3] dioxole-4-carboxilíco [Preparación 4, de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/17090] (0.50 g, 0.935 mmol), en tetrahidrofuran seco (10 ml ) a 0°C. Se añadió cloruro de pivaloilo (0.150 ml, 1.214 mmol) a la mezcla agitada fría y fue agitada a 0°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota N-hidroxi-propionamidina, (0.160 g, 1.87 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) y la solución resultante se agitó por 1 hora. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agito por unas 20 horas adicionales. La solución se concentró i n va c uo, entonces se azetropió con tolueno (2 x 10 ml ) . El residuo amarillo se re-disolvió en tolueno (15 ml) y se calentó a 80°C con agitación por 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción se concentró i n va cuo para dar un aceite amarillo, el cual se purifico por cromatografía en columna en sílice instantáneo (35-50 % de etilacetato-ciclohexano) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.430 g) . TLC (35 % de etilacetato-ciclohexano) rf = 0.58 Intermediario 4: (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [2-cloro-6- ( 2 , 2-difeni1-et ilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol .
Una solución de Intermediario 3 (0.375 mg, 0.638 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (5.6 ml ) y agua (1.4 ml), se agito a 5-10°C bajo nitrógeno por 8.5 horas, entonces se concentro i n vacuo . El residuo se azetropió con tolueno (2X), para producir el compuesto del titulo como un sólido de color crema (0.340 mg) . Sistema B LC/MS Rt = 3.36 mins, m/z = 548 MH+ Intermediario 5: 2-cloro-N- ( 1-etilpropil ) -adenosina Una mezcla de 2 , 6-dicloro-9- (2 , 3 , 5-tri-0-acetil-ß-D-ribofuranosil) -9H-purina ** (10.1 g, 22.6 mM) , iso-propanol (300 ml ) , K2C03 (5 g) y 1-etilpropilamina (2.17 g, 24.84 mM) se agitó a 20 C por 24 horas. La mezcla de reacción se calentó a 54°C por 73 horas. El solvente se removió i n va cu o, se agrego agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml), los extractos combinados fueron secados (MgS04) proporcionando el compuesto del titulo como una espuma marrón ligeramente cremosa (9.44 g) . Sistema A LC/MS Rt = 2.66 min, m/z = 372 MH* .
** M.J. Robinson and B. Uznanski, Cañad. J. Chem. , 1891, 59(17), 2608 Intermediario 6: { 6R- [2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il]-2, 2-diptetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3] dioxol-4R-il}-metanol .
Una mezcla de Intermediario 5 (9.3 g, 22.6 mmol), 2 , 2-d?metoxipropano (35 ml), acetona (250 ml) y ácido para-toluenosulfónico (8.1 g) se agitó por 22 horas a 20°C. El solvente se removió i n vac uo y el residuo se tomo en acetato de etilo (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio (acuoso, saturado 3 X 70 ml) . Los lavados acuosos se extrajeron nuevamente con acetato de etilo (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió i n va c u o . El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (50%, 60% y después 70% de acetato de etilo - ciciohexano) para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca (5.67 g) . TLC Si02 (50% acetato de etilo en ciciohexano) Rf = 0.17.
Intermediario 7: ácido ( 3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6-(1-etil-propilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d] [1, 3]dioxol-4-carboxilíco.
Una mezcla de Intermediario 6 (5.431 g, 13.2 mmol), KBr (0.157 g, 1.32 mmol), TEMPO, (0.010 g, 0.07 mmol) en acetato de etilo (205 ml) y NaHC03 acuoso saturado (138 ml ) se agitó vigorosamente por 20 minutos a 0°C. Una mezcla elaborada de hipoclorito de sodio (13% cloruro activo, 7.3 ml) NaHC03 sólido (0.420 g) y agua (2 ml ) se añadió gota a gota durante 5 minutos. Después de 30 minutos se agrego más reactivos (KBr, TEMPO, hipoclorito de sodio, NaHC03 sólido y agua en las mismas cantidades como anteriormente). Esta adición fue repetida después de haber transcrurrido unos 30 minutos. Una hora después la mezcla de reacción se vertió dentro en una solución acuosa de Na2S03 (28 g) en agua (400 ml), se diluyó con acetato de etilo (100 ml ) . La mezcla se sacudió vigorosamente y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) . Las capas acuosas saturadas se enfriaron a 0°C y se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 2M, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), se secó (MgS04) y 1 solvente se removió i n va cuo resultando el compuesto del titulo como una espuma blanca (5.03 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.25 min, m/z = 426 MH+ .
Intermediario 8 {2-cloro-9-[6S-(3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6- il)-l (1-etil-propil) -amina Se trató el intermediario 7 (0.7 g, 1.647 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) a 0°C con diisopropietilamina (0.372 ml, 2.14 mmol) y cloruro de pivaloilo (0.263ml, 2.14 mmol). La solución resultante se agitó a 1.5 horas a 0°C, entonces se enfrió adicionalmente a (-10 °C) y se añadió N-hidroxi- propionamida (0.289 g, 3.29 mmol) en tetraidrofurano (5 ml) durante 15 minutos. La solución se agito a 0- 5°C por 1 hora, después a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se concentro i n va cu o entonces se azetropió con tolueno (2x 20 ml) . El residuo se disolvió en tolueno (15 ml), entonces se calentó a 80°C por 1 hora. Una vez enfriada la solución se concentró i n va c uo , entonces se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (53% de acetato de etilo - ciclohexeno) para dar el -compuesto del titulo como un aceite claro (0.780 g) .
TLC Si02 (30% de acetato de etilo en ciciohexano) Rf = 0.26. Sistema B LC/MS Rt = 3.53 min, m/z = 478 MH+ .
Intermediario 9: (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il]-5-(3-etil-[l,2,4]oxadiozol-5- il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se agitó el intermediario 8 (0.78 g, 1.63 mmol) en ácido trifluoroacetico/agua (10:1, 5 ml), a 0°C por 4.5 horas. La mezcla se concentró i n va cu o, se azetropió con tolueno (3 x 10 ml), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido rosa (0.705 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.05 min, m/z = 438 MH+ .
Intermediario 10: { 2-cloro-9- [2 , 2-dimetil-6S- ( 3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro- (3aR, 6aS ) -furo [ 3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il] -9H-purin- 6-il } - ( 1-etil-propil ) -amina . Se trato el intermediario 7 (0.7 g, 1.647 mmol), en tetrahidrofurano anhidros (12 ml) a 0°C con diisopropiletilamina (0.372 ml, 2.14 mmol), y cloruro de pivaloilo (0.263 ml , 2.14 mmol) . La solución resultante se agitó por 1.5 horas a 0°C, entonces se enfrió adicionalmente a (-10°C), y se añadió N-hidroxi-acetamidina (0.244 g, 3.29 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml ) durante 15 minutos. La solución se agitó a 0-5°C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró i n va c uo entonces se azetropió con tolueno (2 x 20 ml ) . El residuo se disolvió en tolueno (15 ml), luego se calentó a 80°C por 1 hora. Una vez enfrida la solución se concentró i n va c uo, entonces se purificó por cromatografía en columna en silice intantánea (35% de acetato de etilo ciciohexano) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro (0.762 g) . TLC Si02 (30% de acetato de etilo en ciciohexano) Rf = 0.24. Sistema B LC/MS Rt = 3.41 min, m/z = 464 MH+ .
Intermediario 11: ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (3-metil- [ 1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se agitó el intermediario 10 (0.76 g, 1.64 mmol) en ácido tri fluoroacet ico/ agua (10:1), (5 ml), a 0°C por 4.5 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se azetropió con tolueno (3 x 10 ml), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido rosa pálido (0.692 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.92 min, m/z = 424 MH+.
Intermediario 12: 2-cloroadenosina Una corriente de amoniaco se bombeo a través de metanol anhidro (25 ml ) por 30 minutos a 0°C. Se añadió la solución a una mezcla de 2 , 6-dicloro-9- (2,3,5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosil) -9H-purina** (2.00 g, 4.5 mmol) en metanol seco (5 ml) y se dejó calentar a 20°C durante 24 horas. Más amoniaco de bombeo a través de la solución unas 6 horas después y subsecuentemente unas 20 horas después. El solvente se removió en vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (acetato de etilo puro) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.152 g) . TLC Si02 (etilacetato puro) Rf = 0.15 ** M.J. Robinson and B. Uznanski, Cañad. J. Chem. , 1981, 59(17), 1608 Intermediario 13: [ 6R- ( 6-amino-2-cloro-purin-9-il ) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3] dioxol-4R-il] -metanol A una solución agitada del intermediario 12 (0.700 g, 2.3 mmol) en acetona (70 ml ) se agregó 2,2- ^^^^^i^^^®^^¿^?^gg^ dimetoxipropano (1.70 m, 13.8 mmol) y ácido para toluenesulfonico (0.438 g, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a 20°C. El solvente se removió i n va cuo y se recupero en acetato de etilo (150 ml) . La suspensión se sacudió con bicarbonato de sodio (acuoso, saturado, 3 x 50 ml) y agua. El lavado acuoso se extrajo nuevamente con acetato de etilo (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió i n va c uo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.651 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro) Rf = 0.33 Intermediario 14: Acido ( 3aS , 4S , 6R, 6aR) - 6- ( 6-amino-2-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3 ] dioxol-4-carboxilico Una solución del intermediario 13 (0.400 g, 1.2 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml ) y agua (4 ml) se agregó gota a gota durante 20 minutos a una solución agitada de Kmn04 (0.924 g, 5.8 mmol) e hidroxido de potasio (0.524 g, 9.4 mmol) en agua (4 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 3 horas adicionales. Se añadió metabisulfito de sodio sólido para vaciarse el u^^tímßa^HuMi^ color púrpura y entonces se acidificó a pH 3 con 2N de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) , las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), el solvente se removió i n va cuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.316 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro) Rf = 0.10 Intermediario 15: 2-cloro-9- [2 , 2-dimet?l-6S- ( 3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro- (3aR,6aS)-furo[3,4-d] [1, 3] dioxol-4R-il] -9H-purin-6-ilamina Se agitaron el intermediario 14 (0.400 g) , diisopropietilamina (0.154 ml) en tetrahidrofurano (lOml) por 15 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente entonces se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de pivaloilo (0.18 ml ) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. La mezcla se trato con N-hidroxi-acetamida (0.196 g) , se agitó a 0°C por 1 hora, entonces se dejo calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró i n va cu o, se agregó tolueno (20 ml ) y la mezcla se calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla enfriada se evaporo i n va cu o . Se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo, se eluyó con [diclorometano : etanol : amoniaco 880 (100:8:1)] para suministrar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.328 g) . TLC Si02 (diclorometano: etanol: 880 NH3 100:8:1) Rf = 0.47 Intermediario 16 2-cloro-9- [6S- (3-etil [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6-ilamina Se enfriaron el intermediario 14 (0.500 g) , diisopropilamina (0.318 ml) en tatrahidrofurano (10 ml) a 0°C y se agitaron por 15 minutos bajo nitrógeno. Se añadió cloruro de pivaloilo (0.225 ml) y la mezcla se agitó por 1 hora a 0°C. La mezcla se trato con N-hidroxi-propionamida (0.246 g) en tetrahidrofurano (2 ml), se agitó por 1 hora a 0°C, entonces se dejo calentar hasta temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fría se evaporo i n va c uo . La purificación por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyo con diclorometano : etanol : amoníaco 880 (100:8:1) para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma amarillo pálida (0.389 g) TLC Si02 (Diclorometano etanol: NH3 880 100:8:1) Rf = 0.5 Intermediario 17: Acetato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- ( 6-amino-2-cloro-purin-9-il ) -5- (3-metil- [1,2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se calentó el intermediario 15 (0.488 g) en ácido acético (20 ml) en agua (5 ml) a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó i n va cu o para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite marrón (0.537 g) TLC Si02 (Diclorometano: etanol: NH3 880 100:8:1) Rf = 0.14 Intermediario Acetato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- (6-amino-2-cloro-purin-9-il ) -5- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se calentó el intermediario 16 (0.381 g) en ácido acético (15 ml) y agua (3 ml) a 100°C por 4.5 horas, entonces a 119°C por 3 horas. Se añadió más ácido acético (5 ml ) y agua (1 ml) y la mezcla de "^^^^^S^^^jgjgtó^^?^i^gj reacción se calentó a 119 °C por 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó i n va cuo para suministrar el compuesto del titulo como un sólido marrón ligero (0.410 g) . TLC SÍO2 (Diclorometano: etanol: NH3 880 100:8:1) Rf = 0.15.
Intermediario 19 : [ 6R- ( 6-amino-2-feniletilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [l,3]dioxol-4R-il] -metanol Se calentó una solución del intermediario 13 (10.0 g, 19.5 mmol) y feniletilamina (12.2 ml, 97.3 mmol) a 110°C por 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con ÍN de HCl. La capa acuosa saturada se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), el solvente se removió i n va cuo y se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluido con 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite marrón (7.61 g) TLC Si02 (Diclorometano: metanol, 10:1) Rf = 0.28 aUMtiMátsiHatti Intermediario 20: Acido ( 3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-amino-2- feniletilamino-purin-9-il ) -2 , 2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d] [l,3]dioxol-4-carboxilíco Se añadió gota a gota una solución del intermediario 19 (4.0 g, 9.38 mmol) en 1,4-dioxano (54 ml) y agua (13.3 ml) durante 30 minutos a una solución agitada de Kmn04 (7.5 g, 46.9 mmol) e hidroxido de potasio (4.24 g, 75 mmol) en agua (84 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora adicional. El exceso de KMn04 se destruyo por la adición en forma de porción de metabisulfito de sodio sólido, la solución se filtro a través de una almohadilla de celite y se lavó con 1,4-dioxano adicional. El filtrado se concentró i n va c u o para un volumen de 20 ml, se acidificó con HCl concentrado. El sólido formado se filtró y se secó durante la noche sobre P2O5 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.25 g) . TLC Si02 (Diclorometano: metanol, 5:1) Rf = 0.44 Intermediario 21: 2- feniletilamino-9- [6S- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiol-5-il) -2, 2-dimeti 1-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6- ilamino Al intermediario 20 (0.500 g, 1.14 mmol) en DME (10 ml ) se añadió N-hidroxi-acetamidina (0.168 g, 2.28 mmol) y EEDQ (0.654 g, 2.28 mmol) y se calentó a reflujo por 2 horas. Se añadió adicionalmente N-hidroxi-acetamidina (0.168 g, 2.28 mmol) y EEDQ (0.654 g, 2.28 mmol) y la reacción se calentó a reflujo por 4 días, el solvente se removió i n va c uo y el residuo se purificó por cromatografía en columna el sílice instantáneo eluido con 5% de metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma amarilla (0.256 g) . TLC Si02 (acetato de etilo: metanol, 19:1) Rf = 0.33 Intermediario 22 : {2-cloro-9-[2, 2-dimetil- 6R- (3-propil- [1, 2, 4] oxadiol-5-il) -tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4S-il ] -9H-purin- 6-il } - (2,2-di fenil-et il ) amina Se agregó diisopropiletilamina (0.181 ml , 1.04 mmol) a una mezcla agitada de ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2, 2-difeni 1-a t ilamino ) -purin-9-il] -2, 2-dimetil- te trahidro -furo [3,4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-carboxilí co [Preparación 4 de la Solicitud de Patente Internacional' No. WO94/17090] (0.428 g, 0.8 mmol) se agrego a una mezcla enfriada y se agitó a 0°C por 1 hora. Se añadió gota a gota N-hidroxi-butiramina (0.163 g, 1.6 mmol) en terahidrofurano seco (7 ml), durante 10 minutos y la solución resultante se agitó por 1 hora a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas adicionales. La solución se concentro in va c uo, entonces se azetropió con tolueno (2 x 10 ml ) . El residuo amarillo se re-disolvió en tolueno (15 ml) y se calentó a 80°C con agitación por 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción se concentró i n va c uo entonces se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (40% de acetato de etilo - ciciohexano) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro (0.392 g) . Sistema A LC/MS Rt = 5.27 mins, m/z = 602 MH+ .
Intermediario 23: ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ cloro-6- ( 2 , 2-difenil-et ilamino ) -purin-9-il] -5- (3-prop?l- [l,2,4]oxadiol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Se agitó una solución del intermediario 22 (0.392 g, 0.652 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 ml) y agua (2.5 ml ) , se agitó a 100 °C bajo nitrógeno por 26 horas, entonces se concentró i n va cu o . El residuo se azetropió con tolueno (2 x 10 ml), para producir el compuesto del titulo como una espuma beige (0.355 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.41 mins, m/z = 562 MH" .
Intermediario 24: { 2-cloro-9- [ 2 , 2-dimeti 1-6S- ( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiozol-5-il) -tetrahidro- (3aR, 6aS) - furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il ] -9H-purin- 6-il }- (2, 2-difenil-etil-amina Se agregó diisopropietilamma (0.063 ml, 0.364 mmol) a una mezcla agitada de ácido (3aS,4S,6S,6aR)-6-[2-cloro-6-(2, 2-di feni 1-eti lamino) -purin-9-il] -2, 2-dimeti 1-tetrahidro-furo[3,4] [ 1 , 3 ] dioxol-4 -carboxilico [Preparación 4 en la Solicitud de Patente Internacional No: WO94/17090] (0.15 g, 0.28 mmol), en tetrahidrofurano seco (4 ml), a 0°C. Se agregó cloruro de pivaloilo (0.045 ml, 0.364 mmol) a la mezcla agitada y se agito a 0°C por 1.5 horas. Se agregó N-hidroxi-acetamidina (0.042 g, 0.56 mmol) en forma de porción durante 10 minutos y la solución resultante se agito por 1 hora a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se ^fiÉtttW^MIh agitó por 20 horas adicionales. La solución se concentro i n va c uo, luego se azetropió con tolueno (2 x 10 ml ) . El residuo amarillo se re-disolvió en tolueno (7 ml ) y se calentó a 80°C con agitación por 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción se concentró i n va c uo para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (0.146 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.58 ins, m/z = 574 MH+ .
Intermediario 25: ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 2-cloro- 6- ( 2 , 2-difeni 1-et i lamino) -purin-9-il ] -5- ( 3-meti 1- [1, 2, 4] oxadiozol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol Se agitó una solución del intermediario 24 (0.146 g, 0.255 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 ml) y agua (2.5 ml ) a 100°C bajo nitrógeno por 37 horas, entonces se concentro i n va cuo . El residuo se azetropió con tolueno (2 x 10 ml) para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.132 g) • Sistema B LC/MS Rt = 3.23 mins, m/z = 534 MH+ .
Intermediario 26 : {2-cloro-9- [6S- ( 3-ciclopropil- [l,2,4]oxadiozol-5-il)-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6- il } - ( 1-etil-propil ) -amina .
Se disolvió el intermediario 7 (2.13 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (33 ml), bajo nitrógeno se enfrió a 5°C, se agregó N, N-diisopropietilamina (1.9 ml, 11 mmol) y cloruro de trietilamina (0.67 ml, 5.5 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del enfriamiento a 5°C se agregó N-hidroxi-ciclopropanocarboxamidma* * (0.61 g, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas dejándose calentar a temperatura ambiente. El solvente se removió i n va cuo y el residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y se calentó a reflujo (120°C) bajo nitrógeno por 24 horas. El tolueno se removió i n va cuo y el producto se purificó por extracción de fase sólida usando un cartucho Variant Mega Bonded Elut (10 g Si02)' eluido con acetato de etilo/ciclohexano (1:2) para proveer el compuesto del titulo como una goma amarilla (2.170 g) . SISTEMA A LCMS R1 = 4.80 mins, m/z = 490 MH+ .
**W.J. Fanshawe, V.J. Bauer, S.R. Safir, D.A.
Blickens and S.J. Riggi, J. Med. Chem., 1969, 12, 381 Intermediario 27: ( 2R, 3R, 4S, 5S) -2- [ 2-cloro-6- ( 1-etil- propi lamino) -purin-9-il] -5- (3-ciclopropil- [1, 2, 4] oxadiozol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvió el intermediario 26 (2.1 g, 4.5 mmol) en ácido trifluoroacético/agua (9:1, 25 ml) a 0°C bajo nitrógeno con agitación por 16 horas y se dejo en refrigerador (4°C) por 16 horas. La mezcla se concentró i n va cuo y se vertió lentamente en una solución de bicarbonato de sodio saturado (150 ml), extrayéndose con diclorometano (3 x 50 ml), lavándose con salmuera, se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proveer el compuesto dei titulo como un sólido blanco-amarillento (2 g) . SISTEMA B LCMS Rt = 3.22 minutos, m/z = 450 MH+ .
- Intermediario 28 : { 6R, (2-cloro-6-feniletilamino- purin-9-il) -2, 2-dimeti.1-tetrahidro- ( 3aR, 6aR) - furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il }metanol ^fe^fÉag^^^^ Una mezcla del éster 4R-acetoxi-5R-acetoximetil-2R- (2, 6-dicloro-purin-9-il ) -tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético** (0.1 g, 0.224 mmol), 2-feniletilamina (0.034 ml, 0.27 mmol) y diisopropiletilamina (0.047 ml, 0.27 mmol) en isopropanol (2 ml ) se calentó a 52 °C por 17.5 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial TM , La reacción entonces se diluyó con metanol (1 ml) . Se añadió una solución de metoxido de sodio (25% de peso en metanol, 0.077 ml, 0.336 mmol) y se agito por 3.5 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadió ácido acético (0.2 ml ) a la mezcla de reacción. La remoción de materiales volátiles dio un residuo el cual se disolvió en acetona (2.5 ml) y se trato con 2 , 2-dimetoxipropano (0.35 ml ) y ácido para-toluenosulfonico (0.081 g) . Se agregó más reactivo por 66 horas [acetona (3 ml ) y 2 , 2-dimetoxipropano (0.35 ml) y 90 horas [ácido para-toluenesul fónico (81 mg) ] . Después la mezcla de reacción se evaporó bajo un chorro de aire por 21 horas adicionales. La mezcla resultante se agitó con carbonato de sodio acuoso saturado (4 ml) por 10 minutos, se extrajo con acetato de etilo (3 X 3 ml), se seco (MgS04) y se evaporó i n va cuo para dar el compuesto del titulo como una goma marrón ligera (0.118 g) . Sistema A LC/MS Rt = 4.50 minutos, m/z = 446 MH+ para ** M.J. Robinson and B. Uznanski, Cañad. J. Chem. , 1981, 59(17), 2608 Intermediario 29 : { 6R- [2-cloro-6- (2-ciclohexil-et ilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimet il-tetrahi ro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4R-il } -metanol Se preparó el intermediario 29 en una manera análoga a la del intermediario 28 usando 2-ciclohexiletilamina (0.034 g, 0.27 mmol) . Se obtuvo el compuesto del titulo como una espuma marrón ligera (0.116 g) . S i s t ema A LC/MS Rt = 4 . 93 minuto s , m/ z = 4 52 MH+ para C2?H3o35C IN504 .
Intermediario 30 : {6R- [2-cloro-6- (3, 3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-i 1 } -metanol Se preparo el intermediario 30 en una manera ¿^^^áág^^^^ análoga a la del intermediario 28 usando 3,3-dimetilbutilamina (0.036 ml, 0.27 mmol). Se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.111 g) en 88% de pureza. Sistema A LC/MS Rt = 4.93 minutos, m/z = 452 MH+ para C 2 1 H 3o3 5C I N504 .
Intermediario 31 : { 6R- (6-fenetilamino) -2- [2 (1-dimetil- 1H- imidazol -4- il ) -etilamino] -purin-9-il}-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, aR) -furo [3, 4-d] [1, 3]dioxol-4R-Í1} -metanol Una mezcla del intermediario 28 (0.118 g, 0.265 mmol) y 2- ( 1-met il- lH-imidazol-4-i 1 ) etilamina (0.168 g, 1.344 mmol) se generó a partir del bis-clorhidrato correspondiente por neutralización con una ligera deficiencia de hidróxido de sodio sólido en metanol en una mezcla de di-i sopropiletilamina (0.3 ml) y DMSO (0.3 ml), se calentó en un matraz sellado (por ejemplo vReacti-vial™) por 20 horas a 104°C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con hidróxido de sodio acuoso (0.5M, 5 ml), se extrajo con diclorometano (4X5 ml ) . Se filtraron los extractos combinados a través de un cartucho Variant Mega Bond Elut (tamaño 5g Si, 20 ml), se eluyo con diclorometano, 50% de EtOAc-ciclohexano, EtOAc y después 10% de MeOH-EtOAc. Las fracciones contenidas del producto deseado se combinaron y se evaporaron i n va cu o proporcionando el compuesto del titulo como una goma clara (0.107 g). TLC (Visualizado por rayos UV, 10% de MeOH-EtOAc) rf = 0.13 Intermediario 32: { 6R- { 6- (2-ciclohexil-etilamino) -2- [2- ( 1-metil- lH-imidazol-4 -il ) -etilamino] -purin-9-il] -2, 2-dimetil- tetrahidro- ( 3aR, 6aR) -furo [ 3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il }metanol Se preparo el intermediario 32 en una manera análoga a la del intermediario 31 usando el intermediario 29 (0.116 g, 0.257 mmol) . Se obtuvo el compuesto del titulo como una goma clara (0.09 g) . TLC (visualizada por rayos UV, 10% de MeOH-EtOAc) rf = 0.13 Intermediario 33: { 6R- { 6- ( 3 , 3-dimetil-butilamino) -2- [2- ( 1-metil lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3] dioxol-4R-il }metanol Se preparo el intermediario 33 en una manera análoga a la del intermediario 31 usando el intermediario 30 (0.111 g, 0.261 mmol) . Se obtuvo el compuesto del titulo como una goma clara (0.097 g) . TLC (visualizado por rayos UV, 10% de MeOH-EtOAc) rf = 0.13 Intermediario 34 Acido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- { 6feneti lamino-2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [ 3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxilíco A una mezcla agitada de hidróxido de potasio (0.1 g) y permanganato de potasio (0.158 g, 1 mmol) en agua (1 ml ) a 0°C, se agregó una solución del intermediario 31 (0.107 g, 0.2 mmol) en dioxano (1.6 ml ) durante 5 minutos. La mezcla se agito en un baño de agua helada por 4 horas. Se agregó metabisulfito de sodio sólido hasta que desapareció toda la coloración púrpura. La mezcla se filtro a través de una almohadilla corta y comprimida de Harbourlite. La solución acuosa resultante se acidifico cuidadosamente a pH 3-4 con 2M de ácido clorhídrico acuoso y se lavó con EtOAc (3x5 ml ) . La solución acuosa resultante se seco en frió para dar un sólido blanco el cual se extrajo con metanol (3 ml luego 2X1 ml ) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco cremoso (0.084 g) . Sistema C LC/MS Rt = 2.43 minutos, m/z = 549 MH+ .
Intermediario 35 Acido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -{ 6- (2-ciclohexil-at i lamino) -2- [2- ( 1-metil- lH-imidazol-4-il) etilamino] -purin-9-il } -2 , 2-dimetil-tetrahidro-furo [ 3, 4-d] [1,3 ] dioxol-4-carboxílico Se preparo el intermediario 35 en una manera análoga a la del intermediario 34 usando el intermediario 32 (0.09 g, 0.17 mmol) . Se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco cremoso (0.081 g) . Sistema C LC/MS Rt = 2.61 minutos, m/z = 555 MH+ Intermediario 36: Acido ( 3aS , 4S , 6R, 6aR) -6- { 6- ( 3, 3-dimetil-butilamino) -2- [2- (1-metil-lH-i?nidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílco El hidróxido de potasio (0.09 g, 1.52 mmol) se trituró y se disolvió en agua (0.5 ml) con agitación. Se agregó el permanganato de potasio (0.158 g, 0.95 mmol) con agitación y la mezcla se enfrió a 0°C, a esto se le agregó el intermediario 33 (0.097 g, 0.19 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (1.6 ml ) y agua (0.5 ml), pre-enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a 0°C, entonces se trató con metabisulfito de sodio sólido (0.15 g) hasta que se desprendió el color púrpura. Los insolubles se filtraron a través de una almohadilla de Harborlite lavados con agua (10 ml) . La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml ) . Los orgánicos combinados se concentraron i n va c uo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (0.064 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.44 minutos, m/z = 529 MH+ Intermediario 37: 2- (piridin-2-ilamino) -etilamina Se agregó gota a gota 2-bromopiridina (10.00 g, 63.3 mmol) a 1 , 2-diaminoetano (76.00 g, 126.6 mmol) bajo nitrógeno a 20°C con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 20°C por 4 horas y entonces se sometió a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluido con diclorometano, etanol y amoníaco (30:8:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite roj o (1.23 g) . TLC Si02 (diclorometano, etanol y amoníaco, 30:8:1) Rf = 0.14, Espectro de Masa m/z 138 (MH+ para Intermediario 38: N-hidroxi-propionamida Una mezcla de propionitrilo (20 ml, 280 mmol), carbonato de potasio (78 g, 560 mmol) clorhidrato de hidroxilamina (19.000 g, 280 mmol) en etanol (400 ml) se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se calentó lentamente a reflujo durante 1 hora y se sometió a reflujo por 7 horas. Una vez enfriada la mezcla se filtró a través de un filtró auxiliar Harbolite, se lavó con etanol (100 ml) . El solvente se evaporó in va cuo y el residuo se azetropió con tolueno (3 x 100 ml) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite coloreado ligero (17 g) . TLC Si02 (5% metanol/ cloroformo/1% amoníaco) Rf = 0.21 Intermediario 39: 3-etil-5- ( 6R-metoxi-2 , 2-dim.e til-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4S-il ) - [1,2,4 ] oxadiazol Una mezcla de ácido ( 3aS, 4S, 6R, 6aR) -metoxi- 2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [l,3]dioxol-4-carboxílico, se preparo por siguiente método del intermediario 1 en la Solicitud de Patente Internacional No. W098/28319, (14.800 g, 69 mmol), 1-hidroxibenzatriazol (9.200 g, 68 mmol) y clorhidrato de carbodiimida de 1 ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-etilo (13.000 g, 68 mmol) en DMF (200 ml ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Entonces se agregó el intermediario 38 (6.000 g, 68 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se calentó a 70°C toda la noche.
En el enfriamiento el solvente se removió i n va cuo . El residuo se recuperó acetato de etilo (100 ml) y se lavó con 10% de ácido cítrico (2 x 100 ml), agua (1 x 100 ml) y la capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó m va cuo para proporcionar el compuesto del titulo como una goma incolora (17.00 g) . SISTEMA C LC/MS Rt = 1.77 minutos, m/z = 271 MHT Intermediario 40 Ester 4S-acetoxi-2R-(3-etil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -5S-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético Una mezcla del intermediario 39 (17 g, 62 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml) en metanol (200 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Una vez enfriada la mezcla se evaporó i n va cuo a 50% del volumen y se agregó piridina (50 ml) .
Entonces la mezcla se evaporó i n va cuo a aproximadamente 25% del volumen original. Se agregó piridina adicional (100 ml) y la mezcla se evaporó i n va cu o . El residuo se recupero en piridina anhídrida (150 ml ) y se trató con anhídrido acético (exceso, 50 ml) seguido de DMAP (0.38 g, 3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La ^fe*^^?|gj£^^ mezcla se evaporó, el residuo se recupero en acetato de etilo (200 ml ) y se lavó con 10% de ácido cítrico (2 x 100 ml), agua (100 ml), se secó (MgS04) y el solvente se removió í n va cuo . Se purifico usando cromatografía en columna instantánea con una columna Biotage (3 x 90 g, Si02) se eluyó con 30% de ciciohexano, acetato de etilo proporcionando el compuesto del titulo como un sólido incoloro (17.500 g) . TLC Si02 (50% ciclohexano/acetato de etilo) Rf = 0.52 Intermediario 41: Ester 4S-acetoxi-2R- (2 , 6-dicloro-purin-9-il) -5S-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético Una mezcla de 2 , 6-dicloropurina (0.29 g, 4.3 mmol) en 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 , hexametildisilazano (5 ml ) se calentó a reflujo toda la noche, entonces el solvente se removió i n va c uo . El residuo obtenido se azetropió con tolueno anhidro (3 x 5 ml) . Se agregó el intermediario 40 (0.500 g, 1.6 mmol) y DBU (0.65 ml, 4.3 mmol) al residuo en acetonitrilo anhidro (2 ml) . Entonces se enfrió la mezcla a 0°C y se agregó el TMSOTf (0.9 ml, 4.8 mmol). La mezcla se dejo calentar ^^UUUmt ^ mÉ^?i a temperatura ambiente y lo calentado a reflujo durante la noche dio una solución color rojo intenso.
Una vez enfriada la mezcla se vertió en una solución de bicarbonato saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se secaron (MgS04) y el solvente se removió i n va c u o . El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna instantánea con columna Biotage (8 g, Si02) eluyéndo con 60% de ciciohexano, acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.599 g). SISTEMA C LC/MS Rt = 3.32 minutos, m/z = 472 MH+ Intermediario 42: Ester 4S-acetoxi-2R- [ 6-azido-2- ( 1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5S- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético A una mezcla enfriada del intermediario 41 (0.600 g, 1.27 mmol) el DMF anhidro a -10 a -15°C se agregó azida de sodio-(0.088 g, 1.35 mmol ) . La mezcla se agitó a -10°C por 2 horas y se agregó propanol de 3- (S) - (-) 2-amino-3-fenilo (0.388 g, 2.8 mmol) en DMF anhidro (1 ml ) . La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (15 ml ) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron i n va cuo . La purificación usando cromatografía en columna instantánea con una columna Biotage (8 g, Si02) eluyó con 30% de ciciohexano, acetato de etilo, proporcionando el compuesto del titulo como una goma incolora (0.450 g) . SISTEMA C LC/MS Rt = 3.25 minutos, m/z = 593 MH+ Intermediario 43: Ester 4S-acetoxi-2R- [ 6-amino-2- ( 1S-hidroxi metil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il) -5S- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético Una mezcla del intermediario 42 (0.440 g, 0.74 mmol) y trifenilfosfina (0.220 g, 0.84 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml ) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó i n va cu o . La purificación usando Autoprep. HPLC proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.410 g).
SISTEMA C LC/MS Rt 2.77 minutos, m/z = 567 MH+ .
Ej emplos Ejemplo 1: bis (trifluoroaceato) de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6- (2, 2-difenil-etilamino) -2- [2- ( 1 -metil- lH-imida zol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-meti1- [ 1 , 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol .
Una solución del intermediario 2 (0.050 g, 0.08 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con EEDQ (0.024 g, 0.096 mmol), y N-hidroxi-acetamidina (0.012 g, 0.16 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 103°C con agitación por 6 días. La solución se concentro i n va c uo para proporcionar un aceite amarillo. Se agregó una solución enfriada de ácido trifluoroacético (0.9 ml ) y agua al aceite amarillo. La solución resultante se agitó a 0°C por 6 horas, entonces se concentró i n va c uo y se azetropió con tolueno (3X) . La purificación por HPLC preparativo (30-70% de acetonitrilo en agua) dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.006 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 3.98 minutos, m/z = 623 MH+ Ejemplo 2 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2 -di feniletilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il } -5- (3-etil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol bis (difluoroacetato) .
El ejemplo 2 se preparo de una manera análoga a la del ejemplo 1 usando N-hidroxi-propionamida (0.014 g, 0.16 mmol) . Una solución del intermediario 2 (0.050 g, 0.08 mmol) en 1,4-dioxan (2 ml) se trató con EEDQ (0.024 g, 0.096 mmol) y N-hidroxi-prpionamida (0.014 g, 0.16 mmol). La mezcla resultante se calentó a 103°C con agitación por 6 días. La solución se concentró i n va c uo para proporcionar un aceite amarillo. Una solución enfriada de ácido trifluoroacético (0.9 ml) y agua (0.1 ml ) se agrego al aceite amarillo. La solución resultante se agitó a 0°C por 6 horas, entonces se concentró in vacuo y se azetropió con tolueno (3X) .
La purificación por HPLC preparativa (30-70% acetonotrilo en agua), dió el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.012 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 4.02 minutos, m/z = 637 MH+ Ejemplo 3: Formato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino ) -purin-9- il] -5- (3-etil-[l,2, 4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro- furan-3, 4-diol.
Una mezcla del intermediario 4 (0.034 g, 0.062 mmol), ( 3R) - ( +-3-aminopirrolidina ) (0.030 ml, 0.311 mmol) y DMSO (0.03 ml), en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) se calentó a 80 °C por 28 horas. El producto crudo resultante se purificó por Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido blanco (0.017 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.65 minutos, m/z = 598 MH+ Ejemplo 4: Diformiato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4joxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
El ejemplo 4 se formo en una manera análoga al ejemplo 3 usando trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.035 g, 0.311 mmo1 ) . El compuesto del titulo se obtuvo después del enfriamiento en frió como un sólido blanco (0.013 g). Sistema B LC/MS Rt = 2.58 minutos, m/z = 626 MH+ Ejemplo 5: Formiato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino ) -2- ( iS-hidroximetil-2-metil .propilamino) -purin-9-il ] -5- ( 3-etil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol.
El ejemplo 5 se formó en una manera análoga al Ejemplo 3 usando (S ) -2-amino-3-metil-1-butanol (0.032 g, 0.311 mmol) y se calentó la mezcla de reacción por 3 días, a 80-95°C. El compuesto del titulo se obtuvo después del enfriamiento en frió como un sólido blanco (0.005 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.16 minutos, m/z = 615 MH+ Ejemplo 6: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil-propiolamino) -2- ( 2-morfolin-4-il-etilamino ) -purin-9-il] -5- ( 3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvió el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y 4- (2-aminoetil ) orfolina (0.107 ml, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentó a 80°C por 26 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti- vial™) / una porción adicional de 4- (2- aminoetil) morfolina (0.053 ml, 0.407 mmol) se agregó después de las primeras 20 horas. El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del enfriamiento en frió como un sólido marrón (0.059 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.19 minutos, m/z = 517 MH+ Ejemplo 7: Bis (trifluoroacetato) de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- {6-amino-2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino]- purin-9-il}-5- ( 3-metil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) - tetrahidro-furan-3, 4 -diol .
Se calentaó el intermediario 17 (0.048 g), 2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) etilamina (0.06 g) en DMSO (0.05 ml ) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) a 90°C por 20 horas. El material crudo se purificó dos veces por Autoprep HPLC, después por - HPLC preparativa (10-60% acetonitrilo durante 22 minutos), el solvente se removió i n va cu o y el residuo se seco en frió para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón (0.007 g) . im »w» *» »» Sistema A LC/MS Rt = 1.8 minutos, m/z = 443 (MH+) Ejemplo 8: Diformiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6-amino-2- (2-piridin-2-il-etilam?no) -purin-9-il] -5- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol .
Se calentaron el intermediario 18 (0.041 g) , 2- (2-aminoetil)piridina (0.06 ml), DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) a 90°C por 16 horas. La muestra se purificó por Autoprep HPLC. El solvente se removió i n va cuo y el residuo se secó en frió para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón pálido (0.011 g) . Sistema B LC/MS Rt = 1.92 minuos, m/z = 454 (MH+) Ejemplo 9: Formiato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6-amino-2- ( 1 S-hidroximetil-2- fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se calentaron el intermediario 18 (0.041 g) , (S) - (-) -2-amino-3-fenil-l-propanol (0.06 g) , DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) a 90°C por 32 horas, después a 110°C por 16 horas. La muestra se purificó dos veces por Autoprep. HPLC. El solvente se removió in vacuo y el residuo se seco en frió para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.003 g). Sistema B LC/MS Rt = 2.36 minutos, m/z = 483 (MH+) Ejemplo 9: (Procedimiento alternativo): Formiato de 2R- [ 6-amino-2- ( 1 S-hidroximeti 1-2 -fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5S-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3R, 4S-diol.
Una mezcla del intermediario 43 (0.160 g, 0.28 mmol) y cianuro de potasio (0.009 g, 0.14 mmol) en metanol (3 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó usando un Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.050 g) . SISTEMA C LC/MS Rt = 2.35 minutos, m/z = 483 MH+ Ejemplo 10: Diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6-amino-2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il }-5- (3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il) - te trahidro- furan-3 , 4 -diol .
Se calentaron el intermediario 18 (0.041 g) , 2- (l-metil-lH-imidazol-4il) etilamina (0.06 g) , DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) a 90°C por 32 horas, después a 110°C por 16 horas. La muestra se purificó por Autoprep. HPLC, el solvente se removió in va cuo y el residuo se seco en frió para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón (0.0014 g) . Sistema B LC/MS Rt = 1.88 minutos, m/z = 457 (MH+) Ejemplo 11: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- ( 6-amino-2-ciclopentilamino-purin-9-il ) -5- (3-metil- [1,2, ]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se alentaron el intermediario 17 (0.048 g) , ciclopentilamina (0.06 ml) en DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) a 90°C por 20 horas. El material crudo se purificó por Autoprep. HPLC, el solvente se removió i n va cuo y el residuo se secó en frió para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.006 g) . Sistema A LC/MS Rt = 2.2 minutos, m/z = 403 (MH+) Ej emplo 12 : Formiato de (2R, 3R, 4S,,5S) -2--[6- ammo-2- (lS-hidroximetil-2-fenil- etilamino ) --purin--9-i 1]--5- (3-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol--5- il) -tetrahidro--furan -3, , 4-diol .
Se calentaron el intermediario 17 (0.048 g) , (S) - (-) -2-amino-3-fenil-1-propanol (0.06 g) en DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) a 90°C por 20 horas. El material crudo se purificó dos veces por Autoprep HPLC, el solvente se removió i n va cuo y el residuo se secó enfrió para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.002 g) • Sistema A LC/MZ Rt = 2.24 minutos, m/z = 469 (MH+) Ej emplo 13 : Formiato de (2S, 3S. , 4R, 5R) -2- (3-etil- [1 , 2 , 4]oxadiazol-5-il) - 5-{6 - (1-et il--propil amino ) -2- [2--d -metil--1H--imidazol -4-i 1) -eti lamino ]"Purin-9 -il}-tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y 2 ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) etilamina (0.101 g, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml) y se calentaron a 85 - 100 °C bajo nitrógeno por 8 días, se agregó después de los primeros 5 días una porción adicional de 2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) etilamina (0.101 g, 0.807 mmol) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado enfrió como un sólido cremoso (0.010 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.36 minutos, m/z = 526 MH+ Ejemplo 14: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6- ( 1-etil-propilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamió] -purin-9-il}-5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y 2- ( 1-met il- lH-imidazol-4-il ) etilamina (0.102 g, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml) y se calentaron a 85 - 100°C bajo nitrógeno por 7 días, se agregó después de los primeros 5 días una porción adicional de 2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) etilamina (0.102 g, 0.815 mmol). El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido beige (0.013 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.32 minutos, m/z = 512 MH+ .
Ejemplo 15: Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-amino-2 -fenetilamino-purin-9-il ) -5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvió el intermediario 21 (0.210 g, 0.44 mmol) en ácido trifluoroacético y agua 9:1, 2 ml) y la solución se agitó a 20°C por 3 horas y el solvente se removió in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (10-90% de acetonitrilo en agua) proporcionó el compuesto del titulo, después del secado en frió como un sólido amarillo pálido (0.088 g) • Espectro de Masas m/z 439 (MH+ para C2oH23 804) . Análisis encontrado: C, 46.70; H, 4.05; N, 19.51; C2oH22N804 -C2HF302- 0.5H20 Requerido C, 46.54; H, 4.24, N, 19.56.
Ej emplo 16 Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S) - 2- [2- ( trans- 4-amino -ciciohexil amino ) -6 - (1-etil -propila ino ) -purin _ 9- il] -5-•(3--metil- [1,2, 4].oxadiazo 1-5 -il) -tetrahidro-f uran-3 , 4-diol Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.093 g, ¿ ,.. -s- . 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80-90°C por 66 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) , se agregó después de las primeras 20 horas una porción adicional de trans-1,4-diaminociclohezano (0.093 g, 0.815 mmol) . El producto se purificó por Autoprep. para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.063 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.12 minutos, m/z = 502 MH+ Ejemplo 17: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil-propilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-fenil-eti lamino ) -purin-9-il]-5- (3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y propanol de 3- (S) - (-) 2-amino-3-fenilo (0.123 g, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml) y se calenaronó a 80-95°C por 5.5 días en un matraz sellado (por ejemplo Recti-vial™) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido amarillo (0.014 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.80 minutos, m/z = 539 MH+ Ejemplo 18: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil-propilamino) -2- ( 2-piperidin-l-il-etilamio ) -purin-9-il ] -5- ( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol.
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y 2-piperidinoet ilamina (0.116 ml, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C por 40 horas en un matraz sellado (Reacti-vial™) se agregó después de las primeras 20 horas una porción adicional de 2-piperidinoetilamina (0.058 ml, 0.407 mmol) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.031 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.25 minutos, m/z = 516 MH+ .
Ejemplo 19: Formiato de ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- ( 3-eti 1-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1 -eti 1-propilamino ) -2-( 2 -morfolin-4-il -etilamino) -purin- 9-i 1 ] -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (0.106 ml, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) por 26 horas, se agregó después de las primeras 6 horas una porción adicional de 4- (2-aminoetil ) morfolina (0.053 ml, 0.403 mmol). El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido beige (0.049 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.27 minutos, m/z = 532 MH+ Ejemplo 20: Formiato de ( 2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- (2-piperdin- 1-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y 2-piperidinoetilamina (0.115 ml, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™), por 40 horas, se agregó después de las primeras 20 horas una porción adicional de 2-piperidinoetilamina . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como una goma marrón (0.035 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.33 minutos, m/z = 530 MH+ •udu=dí Ejemplo 21: Formiato de ( 2S, 3S, R, 5R) -2- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-eti 1-propi lamino ) -2- [2-piridin-2-il-etilamio) -purin- 9- i 1 ] -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y piridina 2- (2-aminoetil ) (0.096 ml, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™), por 46 horas, se agregó después de las primeras 20 horas una porción adicional de piridina 2 (2-aminoetil ) (0.096 ml, 0.807 mmol). El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido beige (0.035 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.38 minutos, m/z = 524 MH+ .
Ej emplo 22 : Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-ciclopenti lamino -6 - (1-etil-propilamino )"Purin-9--il]- 5- ( 3-metil -[i, 2, 4] oxadiazol -5-i 1) -tetrahidro -furan- 3, 4-diol Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y ciclopentilamina (0.08 ml, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C por 20 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido beige (0.007 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.87 minutos, m/z = 472 MH+ Ejemplo 23: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 2-c?clopentilamino-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il } -5- (3-etil- [1, 2, ]oxadiazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y cilcopentilamina (0.08 ml, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) por 20 horas. El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido cremoso (0.008 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.01 minutos, m/z = 486 MH+ Ejemplo 24: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil- propi lamino) -2- [2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino ) - purin-9-il]-5- (3-metil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) - tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y (R, R) -aminociclopentan-2-ol* * (0.082 g, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80- 95°C por 68 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.005 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.57 minutos, m/z = 489 MH+ **L.E. Overman and S. Sugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154 Ejemplo 25: Formiato de (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-etil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-5-[6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- (2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-i 1 } -- tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y (R, R) -aminociclopentan-2-ol * * (0.082 g, 0.807 mmol) en DMSO (0.03.5ml) y se calentaron a 80-95°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™), por 68 horas. El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.005 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.68 minutos, m/z = 503 MH+ .
**L.E. Overman and S. Sugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154 Ejemplo 26: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil-propilamino) -2-pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-metil- [ 1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y ( 3R) - (+ ) -3-aminopirrolidina (0.070 g, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C por 6 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido cremoso (0.041 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.24 minutos, m/z = 474 MH+ Ejemplo 27: Formiato de ( 2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-etil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-etil-propilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino)-purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y ( 3R) - (+ ) -3-aminopirrolidana (0.07 g, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido cremoso (0.041 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.31 minutos, m/z = 488 MH+ .
Ejemplo 28: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 1-etil-propilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-metil-propilamino) -purin-9-il]-5-( 3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se disolvieron el intermediario 11 (0.069 g, 0.163 mmol) y L-2-amino-3-metilbutanol (0.084 g, 0.815 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80- 95°C por 5.5 dias en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™). El producto se purificó por Autoprep.
HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como una goma amarilla (0.030 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.59 minutos, m/z = 491 MH+ .
Ejemplo 29: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [ 2-trans-4-a ino-ciciohexilamino) - [ 6- ( 1 -eti1-propilamino) -purin-9-il]-5-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvieron el intermediario 9 (0.070 g, 0.161 mmol) y trans-1 , -diaminociclohexano (0.092 g, 0.807 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80-90°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) , por 66 horas, se añadió después de las primeras 20 horas una porción adicional de trans-1,4-diammociclohexano (0.092 mg, 0.807 mmol) . El producto se purificó por Autoprep. HPLC para dar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.082 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.21 minutos, m/z = 516 MH+ . g«^^j^^^^?^^^^^^^^&%^^^^^^^.
Ejemplo 30: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6-amino--2- ( 2-piridi -2- i1-etilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-metil - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
Se calentaron el intermediario 17 (0.048 g), 2- (2-aminoetil) piridina (0.06 ml) en DMSO (0.05 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) a 90°C por 20 horas. Se agregó 2- ( 2-aminoetil ) piridina (0.05 ml) y la mezcla se calentó a 110°C por 16 horas. Purificación por Autoprep. HPLC seguido por secado en frió para dar el compuesto del- titulo como un sólido marrón pálido (0.0015 g) . Sistema B LC/MS Rt = 1.88 minutos, m/z = 440 MH+ .
Ejemplo 31: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( 2-morfolin-4-iletilamino) -purin-9-il] -5-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Una mezcla del intermediario 4 (0.034 g, 0.062 mmol), 4- ( 2-aminoet il ) morfol ina (0.041 ml, 0.31 mmol) y DMSO (0.03 ml ) ; se calentó a 80°C por 28 dias en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . Purificación por Autoprep. HPLC proporcionando el ¿jtó^^^^^j»! compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido blanco (0.015 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.67 minutos, m/z = 642 MH+ Ejemplo 32: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etil amino) -purin-9-il] -5-(3-etil-[l,2, 4 ] oxadiazol- 5-il ) -tetrahidro-furan-3, -diol .
Una mezcla del intermediario 4 (0.034 g, 0.062 mmol), 2-piperidinoetilamino (0.044 ml, 0.311 mmol) y DMSO (0.03 ml), se calentó a 80°C por 28 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . La purificación por Autoprep. HPLC proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido blanco (0.010 g) . Sistema A LC/MS Rt = 3.72 minutos, m/z = 640 MH+ Ejemplo 33: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- [2- ( 1-meti1-1H-imidazo1-4 -il ) -etilamino] -purin-9-i1 } -5- ( 3-propil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol . ,^_ MtfíÜÍiiaiMta Una mezcla del intermediario 23 (0.075 g, 0.135 mmol) y 2- ( 1-metil- lH-imidazol-4 -il ) etilamina (0.085 g, 0.677 mmol) en diisopropilamina (0.04 ml) y DMSO (0.04 ml), se calentó a 85°C por 40 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . Se agregó después de las primeras 20 horas una porción adicional de 2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) etilamina (0.085 g, 0.677 mmol) . La purificación por Autoprep. HPLC proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido cremoso (0.037 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.71 minutos, m/z = 651 MH+ Ejemplo 34: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6- ( 2 , 2- di fenil-etilamino) -2- [2- ( lH-imidazol-4-il ) - etilamino] -purin-9-i1 } -5- ( 3-metil- [ 1, 2 , 4 j oxadiazol-5- il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Una mezcla del intermediario 25 (0.132 g, 0.248 mmol) e histamina (0.138 g, 1.24 mmol) en diisopropiletilamina (0.04 ml) y DMSO (0.04 ml ) se - calentó a 85-90°C por 40 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti, vial™). El producto crudo resultante se purificó por Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido cremoso (0.032 g) Sistema B LC/MS Rt = 2.59 minutos, m/z = 609 MH' Ejemplo 35: For itato de ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- ( 3-ciclopropil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-etil-propilamino) -2- ( 2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Una mezcla del intermediario 27 (70 mg, 0.15 mmol) y 2-piperidinoetilamina (0.117 ml, 0.83 mmol) en dimetilsul foxido (0.3 ml) se calentó con agitación a 90°C por 4 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto crudo resultante se purificó por Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.015 g). SISTEMA C LCMS Rt = 2.32 minutos, m/z = 542 MH+ Ejemplo 36 Diformiato de ;2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-ciclopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-etil-propilamino) -2- ( 2-morfolin-4-il-etilamino ) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
El ejemplo 36 se preparo en un método análogo al Ejemplo 35 usando 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (0.108 ml, 0.825 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.009 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.32 minutos, m/z = 544 MH+ Ejemplo 37: Diformiato de (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3- ciclopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-etil- propilamino) -2- (2- ( 2-piridinil ) -etilamino) -purin-9- il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol .
El ejemplo 37 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 35 usando 2- ( 2-aminoetil ) piridina (0.104 g, 0.825 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.012 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.18 minutos, m/z = 535 MH+ Ejemplo 38: Diformiato de ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- ( 3- ciclopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- (1-etil- propilamino) -2- (2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) - etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
El ejemplo 38 se preparo en un método análogo al Ejemplo 35 usando 2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamina (0.14 g, 0.825 mmol; generado del bis-clorhidrato correspondiente por neutralización con una ligera deficiencia de hidróxido de sodio sólido en metanol y evaporación de algunos materiales volátiles bajo un chorro de nitrógeno) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.015 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.32 minutos, m/z = 542 MH+ Ejemplo 39: Diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difeni1-etilamino) -2- [2-pirrolidin-l-il-eti lamino ) -purin- 9-il] -5-(3-etil-[l,2,4] oxadi azol- 5-il ) -tetrahidro-furan-3, -diol .
Una mezcla del intermediario 3 (70 mg, 0.15 mmol) y 1- (2-aminoetil ) pirrolidina (0.114 g, 1 mmol) en dimetilsulfoxido (0.2 ml) se calentó con agitación a 90°C por 4 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) . El producto crudo resultante se purificó por Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.008 g) •dk^MAd?É SISTEMA B LCMS Rt = 2.67 minutos, m/z = 626 MH+ Ejemplo 40: Diformiato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- { 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- [2- (piridin-2-ilamino ) -etilamino] -purin- 9- i1 } -5- ( 3-etil- [1, 2, 4] oxad?azol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol .
El ejemplo 40 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 39 usando el intermediario 37 (0.137 g, 1 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.003 g) . SISTEMA A LCMS Rt = 2.74 minutos, m/z = 649 MH+ Ejemplo 41: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 2-(b?ciclo[2.2.1] hept-2- i lamino) -6- (2, 2-di feniletilamino) - purin-9-il }-5- (3-etil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-íl) -tetrah?dro-furan-3, 4-d?ol.
El ejemplo 41 se preparo en una manera análoga al Ej emplo 3_9 usando (±) -exo-2-aminonorbornano (0.110 g, 1 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.008 g) . SISTEMA B LCMS Rt = 3.7-7- minutos, m/z = 623 MH+ Ejemplo 42: Formiato de ( 2R, 3R, S, 5S ) -2- { 2- ( 2- [ 3 , 4-diemtoxi- fenil] -eti lamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino ) -purin- 9-il}-5- (3-etil- [1,2, 4] oxadiazol- 5-i 1 ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
El ejemplo 42 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 39 usando 2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -etilamina (0.181.1 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.002 g) . SISTEMA B LCMS Rt = 3.42 minutos, m/z = 693 MH+ Ejemplo 43: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( 2-hidroxi-et ilamino) -purin-9-il]-5-(3-etil-[l,2,4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
El ejemplo 39 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 39 usando 2-hidroxi-etilamino (0.061 g, 1 mmol) a 90°C por 4 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.013 g) . SISTEMA B LCMS Rt = 3.02 minutos, m/z = 573 MH+ Ejemplo 44 : Formiato de (2R, , 3R, 4S, 5S) -2-[6- (2, 2-difeni 1-etilamino ) --2- (4-•fluoro-fenilamino) -pur in--9-il] -5- (3 -etil- [1,2, 4] oxaidiazo 1-5-•il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Una mezcla del intermediario 3 (50 mg, 0.09 mmol) y 4- fluoroanilina (0.11 g, 1 mmol) en DMSO (0. 2 ml ) se calentó con agitación a 90°C por 20 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) y se calentó por otras 20 horas a 110°C. El producto crudo resultante se purificó por Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.005 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 3.60 minutos, m/z = 623 MH+ Ejemplo 45: Diformiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 2- ( 1-bencil-pirrolidin-3S-i lamino) -6- (2,2-difenil-etila ino ) -purin-9-?l] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxad?azol-5-íl) -tetrahidro-furan-3, 4-diol . ^^^^¿¡g¡j|^íg g^^^^^^^^^^^^^ El ejemplo 45 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 35 usando l-bencil-3S-amino-pirralidino (0.18 g, 1 mmol) a 90°C por 20 horas. Se proporcionó el compuesto del titulo después del secado en frió como un sólido marrón (0.003 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.75 minutos, m/z = 688 MH+ Ejemplo 46: Diformiato de (2R, 3R, 4S , 5S ) -2- { 6-fenetil amino-2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il}-5-(3-etil-[l,2,4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol.
Se disolvió el intermediario 34 (0.083 mg, 0.15 mmol) en DCM/THF (9:1, 3 ml) usando sonicación por ultrasonido. Se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.057 ml, 3.32 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (0.021 ml, 0.16 mmol) a 0°C con agitación bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, enfriándose nuevamente a 0°C y se agregó con agitación N-hidroxi-propionamidina (0.015 g, 0.18 mmol en 0.5 ml de tetrahidrofurano). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. El solvente se evaporó i n va c uo y la mezcla de reacción -• - - - - ?^aateJi*-*"— — se disolvió en tolueno (10 ml) . La reacción se calentó a reflujo (120 °C) por 8 horas. El producto se purificó en un cartucho Varian Mega Bond Elut (tamaño 5 g Si, 20 ml) eluyéndose con acetato de etilo/metanol (50:1-1:1) para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo (0.01 g) . El producto se disolvió en ácido trifluoroacético/agua (4 ml, 9:1) a 0°C con agitación bajo nitrógeno por 4 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo, se sometieron a azetropiación con tolueno (2x 50 ml) y purificación usando Autoprep. HPLC proporcionando el compuesto del titulo como una goma amarilla (0.004 g) SISTEMA C LCMS Rt = 2.39 minutos, m/z = 561 MH" Ejemplo 47: Diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- { 6- (2-ciclohexilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-i1 } -5- (3-etil- [1,2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol . El ejemplo 47 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 46 usando el intermediario 35 (0.81 g, 0.146 mmol), cloruro de trietilamina (0.02 ml, 0.16 mmol), N,N-diisopropietilamina (0.056 ml, 0.32 mmol) en DCM/THF (9:1,2 ml) y N-hidroxipropionamidina (0.014 g, 0.175 mmol).
Purificación usando Autoprep. HPLC para proporcionar el compuesto del titulo como una goma amarilla (0.003 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.54 minutos, m/z = 567 MH+ Ejemplo 48: Difor iato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2-{ 6- (3, 3-difenil-butilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-propil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro- furan-3, -diol . El ejemplo 48 se preparo en una manera análoga al Ejemplo 46 usando el intermediario 36 (0.05 g, 0.09 mmol), cloruro de trimetilacetilo (0.012 ml, 0.1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.035 ml, 0.2 mmol) en DCM/THF (9:1,2 ml) y N-hidroxi-propionamidina (0.0087 g, 0.11 mmol). La purificación usando Autoprep. HPLC proporcionó el compuesto del titulo como una goma amarilla (0.002 g) . SISTEMA C LCMS Rt = 2.42 minutos, m/z = 541 MH+ Datos biológicos Los compuestos de los Ejemplos se probaron por selección (1) (actividad agonista contra sub-tipos de receptor) y los resultados obtenidos fueron los siguientes . *áL 10 15 20 25 -—-«--'»"»»'*•""' ** Los datos son valores mínimos puesto que la preparación se encontró, después de probarlos, que contenía una impureza inactiva.
**Datos en compuestos purificados probados nuevamente Los valores dados en la tabla son valores EC5o como una relación de aquella de ÑECA.
ABREVIACIONES TMS trimetilsislilo TFA ácido trifluoroacético DMF N, N-dimetilformamida ÑECA N-etilcarboxamideadenosina DMPA 4-dimetilaminopiridina TEMPO 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi, radical libre TMSOTf Trimet i lsililtri flúorometilsulfonato DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno BSA bistrimetilsililacetamida DCM diclorometano DAST trifluorido de diet ilaminosulfuro Ph fenilo CDI carbonildiimidazol EEDQ 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l , 2-dihidroquinona - NSAID fármaco anti-inflamatorio no esteroidal DMSO dimetilsulfoxide Me metilo Et etilo THF tetrahidrofurano Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 y R2 representan independientemente un grupo seleccionado de: i) C3-8cicloalquilo- ; ii) hidrógeno; iii) Aril2CHCH2-; ív) C3-8CÍcloalquilC?-6alquilo-; v) C?-8al quilo-; vi) arilC?-6alquilo- ; vii) R4R5N-C?_6alquilo-; viii) C?-6alquilo-CH (CH2OH) -; ix) arilC?-5alquilo-CH (CH2OH) -; x) arilC?_5alquilo-C (CH2OH) 2-; xi) C3-8cicloalquilo substituido independientemente ^^Mtt^?BßM^fai^^M^^ÉB por uno o más grupos de -(CH?)PR ixii) H2NC (=NH)NHC?-6alquilo-; ^xiii) un grupo de la fórmula o un grupo tal que un átomo de carbono del metileno adyacente a X, o ambos si es que existe alguno, esté substituido por metilo; (xiv) -Ci-ßalquilo-OH; ( xv) -C?-8haloal qui l o ; ( xvi ) un grupo de l a f órmula (xvii) arilo; y (xviii) - (CH2) fS02NHg (C?-4alquil-) 2-g - (CH2) fS02NHg (arilC?-4alquil-) 2-g R3 representa metilo, etilo, -CH=CH2, n-propilo, -CH2CH=CH2, CH=CHCH3, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, -CH(0H)CH3, - (CH2 ) qhalógeno, IHtliaÜi^Ú^UtlU^ri^iHÉI^UI^^ - (CH2)hY(CH2)1H, -COO(CH2)?H, -CON ( CH2 ) mH ( ( CH2 ) nH) , -C0(CH2)oH, ó -C ( (CH2) UH) =NO(CH2) VH; Y representa O, S o N(CH2)3H; a y b representan independientemente un número entero de 0 a 4 siempre que a + b esté en el intervalo de 3 a 5; c, d y e representan independientemente un número entero de 0 a 3 siempre que c + d + e esté en el intervalo de 2 a 3; f representa 2 o 3 y g representa un número entero de 0 a 2; p representa 0 o 1; q representa un número entero de 1 a 2; h representa un 1 a 2 e i representa un número entero de 0 a 1 tal que h+i esté en el intervalo de 1 a 2; j representa un número entero de 0 a 1 tal que h+i+j esté en el intervalo de 1 a 2, 1 representa 1 o 2; m y n representan independientemente un número entero de 0 a 2 tal que m+n esté en el intervalo de 0 a 2; o representa un número entero de 0 a 2; u y v representan independientemente 0 o 1 tal que u+v esté en el intervalo de 0 a 1; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilCi-6alquilo- o NR4R5 juntos pueden representar piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepmilo, piperazimlo o N-C?-6alquilpiperazinilo; R6 representa OH, NH2, NHCOCH3 o halógeno; R7 representa hidrógeno, -C?_6alquilo, -C: 6alquilarilo o -COCi-ßalquilo ; X representa NR7, O, S, SO o S02 y las sales y solvatos de los mismos
2. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo o -CH?OH.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo o n-propilo.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque R3 representa etilo.
5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 ambos no representan hidrógeno .
6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa C?_8alquilo, C3-8CÍcloalquiloC?-6alquilo- , ariloC?-6alquilo- o hidrógeno .
7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa aril2CHCH?-.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa -CH (CH2CH3) 2, feniletilo, ciclohexiletilo, - (CH2 ) 2C (CH3) 3 o hidrógeno,
9. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa Ph?CHCH2-, -CH ( CH2CH3) 2, hidrógeno o feniletilo.
10. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa Ph2CHCH2- .
11. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 representa -CH(CH2OH)-C?-3alquilo, 4-aminociclohexilo , pirrolidinilo o ariloCH2CH2-
12. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 representa N-substituido de pirrolidin-3-ilo por C?-6alquilo o bencilo, R4R5NC?-6alquilo, Ci-ßalquilo-OH, arilo, ariloC?_5alquilo-CH(CH2OH)-, C3-8Cicloalquilo, arilo (CH2)2- o C3-sCÍcloalquilo independientemente substituidos por un o más grupos -(CH2)PR6.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 12, caracterizado porque R2 representa etilo de 2- ( lH-imidazol-4-il ) , morfolin-1-iletilo, p?rrolidin-1-i letilo , piridin-2-ilaminoetilo, (±) -exonorbon-2-i lo , feniletilo de 3,4-dimetoxi, 2-hidroxietilo, 4-fluorofenilo, N-bencil-pirrolidin-3-ilo, piridin-2-iletilo, lS-hidroximetil-2-fenietilo, ciclopent ilo, feniletilo, piperidin-1-íletilo 0 2-hidroxipentilo .
14. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 11, caracterizado porque R2 representa -CH (CH2OH) CH ( CH3) ? , trans-4-amino-ciclohexilo, 2- ( 1-meti l-lH-imidazol- -il)CH2CH2- o pirrolidin-3-ilo .
15. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 representa 2(l-metil-lH-imidazol-4-il) CH2CH2-, lS-hidroximeti 1-2 -feniletilo, feniletilo o lS-hidroximetil-2-met ilpropilo .
16. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, Ci-ßalquilo, arilo, ariloCi-ßalquilo- o NR R5 o juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, acetidinilo, azepinilo, piperazinilo, o N-C?_6alquilpiperazinilo.
17. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 16, caracterizado porque R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, arilo o NR4R5 o juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, acetidinilo, azepinilo, piperazinilo, o N-metilpiperazinilo.
18. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque es ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- { 6- ( 2 , 2-di fenil-etilamino ) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il } -5- (3-etil- [1,2,4 ]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol o una sal o solvato del mismo.
19. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque es ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6-amino-2- ( 1S-h?droximetil-2-fenil-etilam?no) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol o una sal o solvato del mismo.
20, Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque es : (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-difenil-etílammo ) - 2- [2- ( 1 -metil-lH- imidazo1-4- il ) -etilamino ] -purin-9-il } -5- ( 3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2 [6- (2, 2-di fenil-eti lamino ) -2- (pirrolidin-3R- ilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil-[1, 2, 4] oxadiol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino) -6- (2, 2-difenil-et ilamino) -purin-purin-9-il ] -5- (3-etil- [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-et ilamino ) -2- ( lS-hidrometil-2-metil-propilamino) -purin-9-il] -5-( 3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propi lamino ) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -purin- 9- i 1 ] -5- ( 3-meti 1-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{ 6-amino-2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin- 9-i 1 } -5- ( 3-met i 1-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol ; •^^a^-^" - (2R,3R,4S,5S)-2- [6-amino-2- ( 2-piridin-2-i 1- etilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5- il) -tetrahi ro-furan-3, -diol; (2R,3S,4R, 5R)-2- {6-amino-2- [2- ( 1-metil-1H- imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- ( 3-etil- [1, 2, ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-amino-2-ciclopentilamino- purin-9-il) -5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) - tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6-amino-2- ( lS-hidroximetil- 2- fenil-etilamino) -purin- 9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol ; (2R,3R,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol- 5- il) -5-{ 6- ( 1 -eti 1-propi lamino) -2- [2- (1-metil-lH- imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-tetrahidro- furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-{6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}- 5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahi ro-furan- 3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-) ( 6-amino-2- feneti 1amino-- purin-9-il)-5-( 3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)- tetrahidro-f ran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2- ( trans-4-amino- ciclohexialmino)-6-( 1 -eti 1-propi lamino) -purin-9-il] -5- (3-metil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, S, 5S) -2- [6- ( 1-eti l-propilamino-2- ( ÍS-hidroximeti 1-2- fenil-etilamino) -purin-9-il]-5- (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- ( 2-piperidin-l-il-etil amino) -purin- 9-i 1 ] -5- (3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- ( 2 -morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-eti'l-[l,2,4] oxadiazol-5-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (2-piridin-2-il-etilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2- [ 2-ciclopent ilamino- 6- (1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2- [ 2-ciclopentilamino- 6- (1-etil-pro ilamino)-purin-9-il]-5- ( 3-meti1-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- -^É. (2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il ] -5- ( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (2S-hidroxi-ciclpent- (S) -ilamino) -purin-9-il ] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propilamino ) -2- (pirrolidin-3R-i lamino ) -purin-9-il] -5- ( 3-meti 1- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etil-[l,2,4] oxadiazol-5-íl) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 1-eti 1-propi lamino ) -2- ( lS-hidroximetil-2-metil-propilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino) -6- ( 1-eti 1-propilamino ) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2- [6- amino- 2- (2-piridin-2-il-eti lamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-di fenil-et i lamino ) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin- 9-il] -5- (3-etil- [1, 2, ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-et ilamino ) - 2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (3-propil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahi dro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-difenil-et ilamino ) -2-[2-(lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5-(3-metil- [ 1, 2, ] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-ciclopropil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1 -et i 1-propi lamino) -2-(2-piperidin-l-il-etil amino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-ciclopropil-[1, 2, ] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-et i 1 -propi lamino ) - 2 -(2-morfolin- 4 -il-et ilamino] -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-ciclopropil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [ 6- ( 1-et i 1-propilamino) -2-(2- (2-piridinil) -etilamino) -purin- 9-il }-tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-ciclopropil- ^fiÉMKaii^MM^^ttM [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -5- [6- ( 1-eti 1-propilamino) -2- (2- ( l-metillH-imidazol-4-il) -etilamino) -purin-9-il] - tetrahidro-furan-3, -diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-pirrolidin-l-il-etilamino) -purin-9-il } -5- (3-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-difenil-etilamino) -2- [2-pirrolidin-2-i lamino) -etilamino] -purin-9-il}-5- (3-etil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2-{2- (biciclo [ 2.2.1 ] hept-2-ila ino) -6- (2, 2-di feni 1-etilamino) -purin-9-il } -5- ( 3-etil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2-{2- (2- [3, 4 -dime toxi. fenil] -etilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il}-5- ( 3-etil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-di fenil-etilamino) - 2- (2-hidroxi-eti lamino) -purin-9-il]-5- ( S-etil-tl^^loxadiazol-d-ilJ-tetrahidro-furan-S^-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-et ilamino ) -2- (4-fluoro-fenilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-etil-[l,2,4]oxadiazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(l-bencil-pirrolidin-3S- ilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino ) -purin-9-il] -5- ( 3- etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4- diol ; (2R,3R,4S,5S) -2- { 6- feneti lamino-2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino) -purin- 9-il } -5- ( 3- etil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-{6- [ 2-ciclohexi lamino ) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- ( 3-etil- [1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- {6- (3, 3-dimeti1-butilamino ) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-?l}-5-(3-etil-[l,2, ] oxadiazol-5-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; o una sal o solvato del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una mezcla con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables
22. Un compuesto de fórmula (I) como de se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, para usarse como un farmacéutico.
23. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de padecimientos inflamatorios por ejemplo, asma o padecimiento pulmonar obstructivo crónico (COPD) .
24. Un método de tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios por ejemplo asma o COPD el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualqµiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
25. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, el cual comprende : (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R1 es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 10 y 18 a 20 y R3 es como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 4, y 18 a 20 y L representa un grupo residual, por ejemplo, halógeno, especialmente cloro, o un derivado protector del mismo, con un compuesto de fórmula R2NH? o un derivado protector del mismo, en donde R2 es como se definió en una de las reivindicaciones 1, 5, 11 a 15 y 18 a 20. (ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde R1 es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 10 y 18 a 20 y R2 como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 11 a 15 y 18 a 20, o un derivado protegido del mismo, con un agente de activación carboxilo, y un compuesto amidoxima de fórmula OH-N=C (R3) NH2, en donde R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 18 a 20; ;?ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) (IX) en donde R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 10 y 18 a 20, y R2 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 11 a 15 y 18 a 20, con un compuesto de fórmula (X) : en donde R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 18 a 20 y L es un derivado protegido del mismo, o. (iv) desproteger un compuesto protegido de fórmula (I) y cuando se desee o sea necesario, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo en otra sal del mismo .
26. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lia) en donde R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 11 a 15 y 18 a 20, y R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 18 a 20, y L representa un grupo residual por ejemplo, cloro o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R-'-NH?, en donde R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 10, y 18 a 20; o (ii) preparar un compuesto de fórmula (1) en donde R1 representa hidrógeno por la conversión de un compuesto de fórmula (Ilb) en donde R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 11 a 15 y 18 a 20, y R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 18 a 20.
27 . Un compue s to de fó rmul a ( I I ) en donde R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 10 y 18 a 20, y R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones l a 4 y l8 a 20 y L representa un grupo saliente, o un derivado protegido del mismo.
28. Un compuesto de fórmula (V) en donde R es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 18 a 20, y L1 y L2 independientemente representan un grupo residual o un derivado protegido del mismo.
29. Un compuesto de fórmula (X) en donde R es como se. define en una cualquiera de las reivindicaciones l a 4 y l8 a 20 y L representa un grupo saliente, o un derivado protegido del mismo.
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