MXPA00012895A - Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol - Google Patents

Abstract

Se proporcionan de conformidad con la invención, nuevos compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2, R3, Z1,Z2,Z3 y Z4 son como se definen en la especificación, procesos para prepararlos, formulaciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de padecimientos inflamatorios.

Description

DERIVADOS DE 2- (PURIN-9-IL) -TETRAHIDROFURAN-3 , 4 -DIOL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, procesos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y si uso en terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es una respuesta primaria al daño del tejido o invasión microbiana y está caracterizada por la adhesión del leucocito al endotelio, diapédesis y activación con el tejido. La activación del leucocito puede resultar en la generación de especies de oxigeno tóxicas (tales como anión superóxido), y la liberación de los productos de granulos (tales como peroxidasas y proteasas) . Los leucocitos circulantes incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Las formas diferentes de inflamación involucran diferentes tipos de leucocitos infiltrantes, el perfil particular es regulado por el perfil de la molécula de adhesión, expresión del factor Ref. 125976 quimiotáctico y citocina dentro del tejido.

La función primaria de los leucocitos es defender al huésped de los organismos de invasión tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido es dañado o infectado, ocurren una serie de eventos, los cuales ocasionan el reclutamiento local de los leucocitos a partir de la circulación dentrc del tejido afectado. El reclutamiento del leucocitc está controlado para permitir la destrucción de manera ordenada y la fagocitosis de células extrañas o muertas, seguida por la reparación del tejido y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento es a menudo inapropiado, la resolución no está adecuadamente controlada y la reacción de inflamación ocasiona la destrucción del tejido.

Existe evidencia de ambos estudios i n vi trc e i n vi vo, que sugieren que los compuestos activos al receptor de adenosina A2a tendrán acciones antiinflamatorias. El área ha sido revisada por Cronstein (1994) . Los estudios en neutrófilos, muestran una inhibición mediada por el receptor A2 de la generación de superóxido, desgranulación, agregación y adherencia (Cronstein et al, 1993 y 1985; Buerkey y Webster, 1983; Richter, 1992; Skubtiz et al, 1988. Cuando los agente selectivos para el receptor A2a sobre el receptor A2b (por ejemplo CGS21680) han side usados, el perfil de la inhibición aparece consistente con una acción del subtipo del receptor A2a (Dianzani et al, 1994) . Los agonistas de adenosina pueden también regular descendentemente otras clases de leucocitos (Elliot y Leonard, 1989; Peachel et a, 1989) . Estudios en animales completos han mostrado los efectos anti-inflamatorios del metotrexato para ser mediado a través de la activación del receptor A2 y adenosina (Asako et al, 1983; Cronstein et al, 1993 y 1994). La adenosina misma y los compuestos que alcanzan niveles circulantes de adenosina, también muestran efectos anti-inflamatorios i n vi vo (Green et al, 1991; Rosengren et al, 1995) . Ademas, los niveles elevados de adenosina circulante en el hombre (como un resultado de la deficiencia de adenosina desaminasa) resulta en la inmunosupresión (Hirschorm, 1993) .

Ciertos 4 ' -carboxamido substituidos y derivados de 4'-tioamido adenosina, los cuales son útiles para el tratamiento de los padecimientos inflamatorios, se describen en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Glaxo Group). Los derivados de 4'-carboxamidoadenosma substituidos, útiles en el tratamiento de la demencia se describen en AU 8771946 (Hoechst Japón). Los derivados de 4'-hidroximetiladenosina substituidos, los cuales sor útiles para el tratamiento de las alteraciones de movilidad gastrointestinal se describen en EP-A-423776 y EP-A-423777 (Searle). Los derivados de 4'-hidroximetil adenosina substituidos los cuales son útiles como inhibidores de la agregación de plaquetas se describen en BE-768925 (Takeda). Los derivados de 4 ' -hidroximetil adenosina y 4'-ésteres del mismo, los cuales son útiles como agentes anti-hipertensivos , o tienen otra actividac cardiovascular, se describen en US 4663313, EP 139358 y US 4767747 (Warner Lambert), US 4085409 (Nippon Zki) y US 5043325 (Whitby Research) . Los derivados de 4-hidroximetiladenosina útiles en el tratamiento de alteraciones autoinmunes, se describen en US 5106837 (Scripps Research Institute) . Los derivados 4'-hidroximetiladenosina útiles como agentes antialérgicos se describen en US 4704381 (Boehringer Mannheim) . Ciertos derivados de 4'-tetrazolilalquiladenosina, los cuales son empleados en el tratamiento de padecimientos del corazón y circulatorios, se describen de manera genérica en DT--A-2621479 ( Pharma-Wald of ) . Otros derivados de 4'-carboxiamidoadenosina empleados en el tratamiento de condiciones cardiovasculares se describen en US 5219840, GB 2203149 y GB 2199036 (Sandoz), WO94/0249'' (US Depto. De Salud), US 4968697 y EP 277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) y EP 232813 (Warner Lambert) . Otros derivados de 4'-carboxiamidoadenosina que carecen de substitución en el anillo purina en la posición 2 se describen en DT 231770, DT 2213180, US 4167565 US 3864483 y US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 y JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 y US 5364862 (Rhone Poulec Rorer) , EP 66918 (Procter and Gamble), WO86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO 88/03147 y WO 88/03148 (Warner Lambert) y US 5219839, WO 95/18817 y WO93/14102 (Lab UPSA) . Los derivados de 4'-hidroximet iladenosina que carecen de substitución en el anillo purina en la posición 2 se describen en WO95/11904 (Univ. Florida). Los derivados de 4'-adenosina substituidos empleados como inhibidores de la adenosina cinasa se describen en WP94/1821 (Gensia) . Otros derivados de 4 ' -halometil , metil, trialquilmetil o alcoximetíladenos ina , se describen en EP 161128 y EP 181129 (Warner Lambert) y US 3983104 (Schering) . Otros derivados de 4'-carboxiamidoadenosina se describen en US 7577528 (NIH), WO 91/13082 (Whitby Research) y WO95/02604 (US Depto . De Salud) .

Ciertos tetrazol que contienen desoxinucleótidos los cuales se encuentran que carecen de actividad anti-infectiva se describen er Baker et al (1974) Tetrahedron 30, 2939-2942. Otros derivados de adenosina que contienen tetrazol loe cuales muestran actividad como inhibidores de la agregación de plaquetas se describen en Mester y Mester (1972) Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14. Ciertos nitrilos que contienen derivados de ribosa se describen en Schmidt et al (1974) Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863.

Otras publicaciones incluyen: W098/16539 (Novo Nordisk A/S), las cuales describen derivados de adenosina para el tratamiento de isquemia miocardial y cerebral y epilepsia; WO 98/01426 (Rhone Polulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), los cuales se refieren a derivados de adenosina que poseen propiedades antihipertensivas, cardioprotectivas, anti-isquémicae y antilipoliticas; y WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) los cuales describen derivados de N, 9-adenosina substituidas las cuales son substituidas en la posición 4' por un ozazolilo no substituido c isoxazolilo y el uso de tales compuestos para el tratamiento de alteraciones que involucran las citocinas en humanos WO 08/28319 (Glaxo Group Limited) se publicaron subsecuentemente a la fechó de prioridad más temprana de esta solicitud y describen derivados de 2- (purin-9-il ) -tetrahidrofurano-3, 4-diol 4'-tetrazol substituidos.

Hemos encontrado un nuevo grupo de. compuestos con amplias propieades anti-inflamatorias; los cuales inhiben el reclutamiento y activación de] leucocito y los cuales son agonistas del receptor de adenosinas 2a. Los compuestos son por lo tanto, de beneficio terapéutico potencial al proveer protección del tejido dañado inducido por el leucocito en padecimientos en donde los leucocitos están implicados al sitio de la inflamación. Los compuestos de la invención pueden también representar una alternativa segura a los corticoesteroides en e l. tratamiento de los padecimientos inflamatorios, cuyos usos están severamente limitados por sus perfiles de efectos laterales.

Más particularmente, los compuestos de esta invención pueden mostrar un perfil mejorado sore e] conocido de los agonistas A2a selectivos, en que pueden carecer de manera general de actividad agonista para el receptor humano A3. Este perfipuede ser considerado de beneficio puesto que los, receptores A3 también se encuentran en los leucocitos; (por ejemplo eosinófilos) y otras células; inflamatorias (por ejemplo células mástil) y la activación de estos receptores puede tener efectos; pro-inflamatorios (Kohno et al, 1996; Van Schaick et al 1996) . Se considera aún que los efectos; broncoconstrictores de la adenosina en asmáticos, puede ser mediada via el receptor de adenosina A3 (Kohno et al, 1996) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Asi, de conformidad con la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) : en donde R1 y R2 independientemente repre sentan un grupo seleccionado de : i ) cicloalqui loC3-ß ; i i ) hidrógeno ; iii) aril2CHCH2; iv) cicloalquilC3-8alquiloC?-6; v) alquiloC?-8; vi) arilalquiloC?-6; vii) R4R5N-alquiloC?-6; viii) alquiloCi-e-CH (CH2OH) - ; ix) arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) -; x) arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) z- ; xi) cicloalquiloC3-e independientemente substituid: por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo - (CH2)pR6; (xii) H2NC (=NH)NhalquiloC?-6; (xiii) un grupo de fórmula - <CH\ (CHj)^ o tal que un grupo en el cual un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos, si existen tales, se substituyen por metilo: (xiv) alquiloC?-6-OH (xv) haloalquiloCi-s; (xvi) un grupo de fórmula (xvii) arilo; y (xviii) - (CH2) fS02NHg (alquiloC?-4 ) 2-g o (CH ) fS02NHg (arilalquiloC?-4 ) 2-g en donde f es 2 o 3 y g es un entero de 0 a 2; Z2 representa C o N; Z1, Z3 y Z4 junto con Z2 y el átomo de carbono forman un anillo aromático heterociclico de 5 elementos; R3 representa alquiloC?-3 o ciclopropilo, excepto por que cuando Z2 representa C, R3 puede también representar CH2OH. R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquiloC?-6/ arilo, arilalquiloC?-d, o NR R" juntos; pueden representar piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-alquilpieraziniloC?-6; R5 representa OH, NH2, NHCOCH3 o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquiloC?-6/ alquilariloCí-,; o COalquiloCi-e; X representa NR7 , O, S, SO o S02; p representa 0 o 1 ; a y b de manera independiente representan un entero de 0 a 4 , con la condición de que a + b este en el rango de 3 a 5; c, d y e de manera independiente presentan un entero de 0 a 3, con la condición de que c + d + e estén en el rango de 2 a 3; con la condición de que la porción no represente uno de los siguientes grupos y sales y solvatos del mismo Z1, Z3 y Z4, de manera independiente representarán C, N, O u S y, en el caso de C y N, junto con un número suficiente de átomos de hidrógeno proporcionan el anillo con carácter aromático. Al menos uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representarán un heteroátomo. Preferiblemente al menos, uno de Z1, Z3 y Z4 representarán un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, al menos uno de Z2, Z3 y 24 representarán un átomo de nitrógeno y al menos uno de los restantes representarán C o N. Se prefiere que dos o tres de Z1, Z2, Z3 y Z4 sean heteroátomos.

Las referencias a alquiloCx-y incluyen referencias a un agrupamiento de hidrocarburo alifático que contiene x a y átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o recta c ramificada y pueden ser saturados o insaturados. Las referencias a alcoxi pueden también ser interpretadas de manera similar.

Las referencias a arilo incluyen referencia=i a anillos aromáticos carbociclicos mono y biciclicos, (por ejemplo fenilo, naftilo) y anillos aromáticos; heterociclicos, por ejemplo, que contienen de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O u S (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, imidazolilo, quinolinilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo) todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos, po:: ejemplos por alquiloC?-6/ halógeno, hidroxi, nitro, alcoxiC?-6, ciano, amino, S02NH2 o -CH2OH.

Los ejemplos de cicloalquiloC3-e para R1 y R2 incluyen grupos alquilo monociclicos (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo) y grupos alquilo biciclicos (por ejemplo, norbornilo tal como exo-norborn-2-ilo ) . » -?r-PrÁOtl^zí...

Los ejemplos de (aril)2CHCH para R1 y R* incluyen Ph2CHCH2 o tal grupo en el cual una o ambas porciones fenilo son substituidas por ejemplo, por halógeno o alquiloC?-4. Los ejemplos de cicloalquilC3-8alquiloC?-í, para R1 y R2 incluyen etilciclohexilo . Los ejemplos de alquiloC?-8 para R1 y R' incluyen - (CH2) 2C (Me) 3, -CH(Et)2 y CH2=C (Me) CH2CH2- . Los ejemplos de arilalquiloC?-6 para R1 y R'' incluyen -(CH2)2Ph, -CH2Ph o cualquiera en el cual el Ph es substituido (una o más veces) por halógeno (poi ejemplo yodo), amino, metoxi, hidroxi, -CH2OH o S02NH2; - (CH2) 2piridinilo (por ejemplo - (CH2) 2piridin-2-ilo) opcionalmente substituido por amino; (CH2) ?imidazolilo (por ejemplo lH-imidazol-4-ilo) o este grupo en el cual el imidazolilo es N-substituido por alquiloC?-6 (especialmente metilo). Los ejemplos de R4R5N-alquiloC?-6 para R1 y R2 incluyen etil-piperidin-1-ilo, etil-pirrolidin-1-ilo, etil-morfolin-1-ilo, - (CH2 ) 2NH (piridin-2-ilo ) y (CH2) 2NH2. Los ejemplos de alquiloC?-6-CH (CH2OH) - para R1 y R2 incluyen Me2CHCH ( CH20H) . Los ejemplos de arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) --para R1 y R2 incluyen PhCH2CH (CH20H) - particularmente Ejemplos de arilalquiloC?-5-C (CH2OH) 2- para R1 y R2 incluyen PhCH2C (CH2OH) 2 - . Ejemplos de cicloalquilo C3— independientemente substituido por uno o más grupos -(CH2)pRd (por ejemplo 1, 2 o 3 grupos) para R1 y R: incluyen 2-hidroxi-ciclopentilo y 4-aminociclohexilo (especialmente trans-4-amino-ciclohexilo ) . Los Ejemplos de H2NC (=NH) NHalqui loC?-6 parat R1 y R2 incluyen H2NC (=NH) H (CH2) 2- . Ejemplos de grupos de la fórmula para R1 y R2 incluyen pirrolidin-3-ilo, piperidin-3--ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidro-1 , 1-dióxido tiofen--3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4--ilo y 1 , 1-dioxo-hexahidro-l . lambda .6-tiopiran-4-ilo1 o un derivado en el cual el anillo de nitrógeno es substituido por alquiloC?-6 (por ejemplo metilo) , alquilaciloC?-6 (por ejemplo acetilo, arilalquiloC?-, (por ejemplo bencilo) . Ejemplos de grupos alquiloC?-6-OH para R1 y R2 incluyen -CH2CH2OH y -CH ( CH2OH) CH ( CH3) 2. Ejemplos de haloalquiloC?-9 para R1 y R' incluyen -CH2CH2C1 y ( CH3 ) 2C1C (CH2 ) 3. Ejemplos de grupos de la fórmula para R1 y R2 incluyen 2-oxopirrolidin-4-ilo , 2-oxopirrolidm-3-ilo o un derivado en el cual e.. anillo de nitrógeno es substituido por alquiloCi-ß (por ejemplo metilo) o bencilo. Ejemplos de arilo para R1 y R2 incluye fenilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor, especialmente 4-fluor) . Un ejemplo de un grupo - (CH2) rS02NHg (alquiloC?-4) z-g para R1 y R2 es (CH2 ) 2S02NHMe, y un ejemplo de un grupo (CH2) fS02NHg (ar?lalquiloC?-4) para R1 y R" 2 es (CH2) 2S02NHCH2Ph. Un ejemplo de alquiloC?-6 para R7 es metilo, un ejemplo de alquilariloC?-6 para R7 es bencilo, y un ejemplo de CoalquiloCi-e para R7 es acetilo Se prefiere que R1 y R2 no representen ambos hidrógeno . Se prefiere que R1 represente alquiloC?-8/ hidrógeno o arilalquiloCi-e • Se prefiere que R2 represente -CH (CH2OH) alquiloC?-3, 4-aminociclohexilo, pirrolidinilo o arilCH2CH2, especialmente cuando arilo represente ( l-alquiloC?-3-lH-imidazoil-4-ilo) . Se prefiere que R3 represente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo o CH2OH (cuando Z2 representa C) , particularmente metilo, etilo o ciclopropilo, especialmente etilo. Se prefiere que R4 y R5 independientemente representen hidrógeno o arilo o NR4R5 juntos representen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo. Se prefiere que p represente 0. Se prefiere que R6 represente OH o NH2. Se prefiere que a represente 2 y que b represente 1 o 2. Se prefiere que X represente NF.7 (por ejemplo NH) , O, S o S02, particularmente O, S o NH.

Se prefiere que c represente O y ya sea que d represente 1 y e represente 1 o d represente O y e represente 2. Se prefiere que R" represente hidrógeno . Se prefiere particularmente que R1 represente Ph2COCH2, hidrógeno o CH(Et)2, especialmente Ph2CHCH2. Se prefiere particularmente que R* represente etil-piperidin-1-ilo, PhCH2CH (CH2OH) -, CH (CH2OH) (CH (CH3) 2, trans-4-amino-ciclohexilo, 2-(l-metil-lH-imidazol-4-il) CH2CH2, etil-morfolin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, etil-piridin-2-ilo, H2NC (=NH=NH (CH2) 2, ciclopentilo o ciciohexilo.

Se prefiere que Z represente C. Se prefiere que Z represente N Se prefiere que la porción ÍO represente uno de los siguientes grupos Los anteriores grupos pueden ser referidos aqui posteriormente como (i) = triazolilo; (ii) = 4'- 1, 2, 4-oxadiazolilo; (?ii)= 4 ' -1 , 3 , 4-oxadiazoli lo ; (?v)= 1 , 3-oxazolilo ; (v)= 1 , 3, -tiadiazolilo; y (vi)= N-alquiltriazolilo . Son preferidos los grupos ilustrados anteriormente como (i) triazolilo, (ii) 4 ' -1 , 2, 4-oxadiazolilo, (iii) 4 ' -1 , 3, 4-oxadiazolilo y (vi) N-alquiltriazolilo . Los grupos ilustrados anteriormente como (i) triazolilo son más preferidos.

La representación de la fórmula (I) indica la estereoquímica absoluta. Cuando las cadenas; laterales contienen centros quirales, la invención se extiende a mezclas de entantiómeros, asi como también enantiómeros individuales. De manera general, se prefiere usar un compuesto de la fórmula (I) en la forma de un enantiómero único purificado.

También se proporciona un primer proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I que incluyen la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (II) en donde L representa un grupo residual, por ejemplo halógeno, particularmente cloro; o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R2NH2 o un derivado protegido del mismo. Dicha reacción involucrará de manera general, eL calentamiento de los reactivos a una temperatura de 50°C-150°C en la presencia de un solvente inerte ta.L como DMSO. El compuesto de fórmula (II) puede se.: usado en una forma en la cual los dos grupos hidroxilo son protegidos por ejemplo, con grupos acetonido o acetilo. Los compuestos de fórmula R2NH2 son ya sea, conocidos, o pueden ser preparados po : métodos convencionales conocidos por se.

Este primer proceso es particularmente adecuado para la elaboración de los compuestos 1,3-oxazolilo y N-triazolilo substituidos aqui.

Los compuestos de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo, pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R1NH2. Esta reacción preferiblemente se realizarán en la presencia de una base tal como una base de amino (por ejemplo, diisopropiletilamina en un solvente tal como un alcohol (por ejemplo, isopropanol) a temperatura elevada (por ejemplo 50°C. El compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo, pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) en donde L representa un grupo residual, o un grupo derivado del mismo con 2 , 6-dicloropurina .

Se prefiere usar el compuesto de fórmula (IV) en donde los grupos ribosa 2- y 3-hidroxilo son protegidos por ejemplo por acetilo. El grupo residual L puede representar OH, pero preferiblemente representará alcoxiC?-6 (por ejemplo metoxi o etoxi) una porción éster (por ejemplo acetiloxi o benciloxi) o halógeno. El grupo preferido L es acetiloxi. La reacción se puede formar mediante la combinación de1 los reactivos en un solvente inerte tal como MeCN en la presencia de un Acido Lewis (por ejemplo TMSOTf) y DBU.

Los compuestos de fórmula (IV) o derivados protegidos de los mismos, pueden ser preparados a. partir de un compuesto de fórmula (V) (V) al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con ácido trifluoroacético en agua, seguido por anhidrido acético en un solvente tal como piridina, DMAP, Et3N, DCM o una combinación de estos.

Los compuestos de fórmula (IV) en los, cuales, L representa halógeno, pueden ser preparados; por el l'-alchol correspondiente o un 1' -éster tal como el acetato. La reacción ocurrirá de manera general, en el tratamiento con HCk o HBr anhidrido. Los 1 ' -yoduros pueden ser preparados directamente en tratamiento con yoduro de trimetilsililo y los 1'-fluoruros pueden ser preparados en el tratamiento con DAST. Un solvente inerte, por ejemplo, éter dietilico, DCM, THF o CC14 de manera general serán adecuados .

Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados a partir de D-ribosa usando métodos; análogos a aquellos descritos en el Esquema 1 de leí Solicitud de PCT No. PCT/EP97/07197 , en donde la formación del anillo heterociclico se alcanza por métodos convencionales conocidos por se.

También se proporciona un segundo proceso para la preparación de compuestos de fórmula (II) que incluyen la etapa de hacer reacción un compuesto de fórmula (VI) NHR' (VI) HO OH con reactivos para permitir la formación del anillo heterociclico apropiado (que comprende Z1, Z2, Z3 y Z4) usando métodos de formación de anillo heterociclico convencionales conocidos por se. El compuesto de fórmula (VI) en donde R1 representa Ph2CHCH2 y L representa cloro se conoce y se describe en la preparación 4, de la Solicitud de Patente PCT No. WO94/17090. Otros compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados por métodos análogos o convencionales.

El segundo proceso es adecuado para la elaboración de los compuestos triazolilo, 4'-l,2,4-oxadiazolilo,, 4 ' -1 , 3, 4-oxadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo aqui.

Se proporcionan ahora las rutas preferidas para los compuestos de fórmula (I) en donde el anillo aromático heterociclico de 5 elementos es uno de los, grupos (i) -(vi) como se describe anteriormente. Las; cadenas laterales R1 y R3 mostradas en los esquemas; son ilustrativas. (i) triazolilo Se proporciona el siguiente esquema de reacción El esquema de reacción anterior es particularmente adecuado cuando R3 = Isopropilo R3 = Eülo siguiente esquema de reacción La reacción anterior es particularmente adecuada cuando OH NH, (iii) 4 ' -1 , 3, 4-oxadiazolilo Se proporciona el siguiente esquema de reacción : El esquema anterior es particularmente adecuado cuando (iv) 1, 3-oxazolilo Se proporciona el siguiente esquema de reacción El anterior es particularmente adecuado para la elaboración de: (v) 1, 3, 4-tiadiazolilo Se proporciona el siguiente esquema de reacción : (vi) triazolilo N-substituido Se proporciona el siguiente esquema de reacción : También se proporciona un esquema ejemplar adicional para la preparación de compuestos en donde' la porción: representa una porción isoxazol inversa substituida : como sigue TFA Los ejemplos de grupos de protección y los, medios para su remoción se pueden encontrar en T W Green "Protective Groups in Organic Synthesis" ( C iley and Sons, 1991). Los grupos de protección hidroxilo adecuados incluyen alquilo (por ejemplo, metilo) , acetal (por ejemplo acetonido) y acilo (por ejemplo, acetilo o benzoilo), los cuales pueden sei removidos por hidrólisis, y arilalquilo (por ejemplo bencilo), el cual puede ser removido por hidrogenólisis catalítica. Los grupos de protección amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo por ejemplo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), los cuales pueden ser removidos por hidrólisis o hidrogenólisis como sea apropiado.

Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales fisiológicamente aceptables tales como sales de adición derivados de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetato, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, l-hidroxi-2--naftoatos, metanosulfonatos, y si es apropiado, sales de bases inorgánicas tales como sales de metales ^ 4- álcalis, por ejemplo, sales de sodio. Otras sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales las cuales no son fisiológicamente aceptables, pero pueden ser empleadas en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sales fisiológicamente acetables de los mismos. Los ejemplos de tales sales incluyen trifluoroacetato y formiatos.

Los ejemplos de solvatos adecuados de los compuestos de fórmula (I) incluyen hidratos. Las sales de adición acida de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por el tratamiento de una base libre de fórmula (I) con un ácido apropiado.

El potencial para los compuestos de fórmula (I) para inhibir la función del leucocito, puede se:: demostrado, por ejemplo, por su habilidad para la generación de superóxido (02-) a partir de neutrófilos estimulados con quimioatacantes tales como N-formulmet ionil-leucil-fenilalanina (fMLP). En consecuencia, los compuestos de fórmula (I) son de beneficio terapéutico potencial al proporcionar protección del tejido dañado inducido por los leucocitos, en padecimientos en donde están implicados los leucocitos al sitio de la inflamación.

Los ejemplos de estados de padecimientos en el cual, los compuestos de la invención tienen efectos anti-inflamatorios potencialmente benéficos incluyen padecimientos del tracto respiratorio tal como el síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS), bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), fibrosis cistica, asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), enfisema, rinitis y golpe séptico. Otros estados de padecimientos relevantes incluyen padecimientos del tractD gastrointestinal tal como padecimientos inflamatorios intestinales, incluyendo padecimiento inflamatorio del intestino (padecimiento de Crohn o colitis ulcerativa), gastritis inducida por Helicobacter-pilori y padecimientos inflamatorios intestinales secundarios por la exposición a la radiación o exposición a alérgenos, y gastropatia inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales . Además, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar padecimientos de la piel, tal como soriasis, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensitividad y padecimientos del sistema nervioso central los cuales tienen un componente inflamatorio por ejemplo, mal de Alzheimer y esclerosis múltiple. «&£-..

Los ejemplos adicionales de estados de padecimientos en los általes los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos incluyen, reacciones cardiacas tales como padecimiento vascular periférico, daño por reperfusión post-isquémica y síndrome hipereosinofilico idiopático.

Los compuestos de la invención, los cuales inhiben la función del linfocito, pueden ser usados como agentes inmunosupresivos y de esta forma tiene uso en el tratamiento de padecimientos auto-inmunes tales como artritis rehumatoide y diabetes.

Los compuestos de la invención pueden ser empleados en la inhibición de la metástasis.

Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, que las refrendas aqui al tratamiento se extieden a las profilaxis asi como también al tratamiento de condiciones establecidas.

Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en la medicina veterinario o humana, en particular como agentes anti-inflamatorios .

Asi, se proporciona como un aspecto adicional de la invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo, para usarse en la medicina veterinaria o humana, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorios que son susceptibles al daño del tejido inducido por el leucocito.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto ds fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de paciente co condiciones inflamatorias que son susceptibles al daño del tejido inducido por el leucocito.

En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de u sujeto animal o humano con una condición inflamatoria que es susceptible al daño del tejido inducido por el leucocito, en el cual, el método comprende administrar a dicho sujeto humano o animal, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo .

Los compuestos de conformidad con la invención, pueden ser formulados para leí administración en una forma conveniente, y la invención por lo tanto, también se incluye dentro de su campo de composiciones farmacéuticas para uso en terapia anti-inflamatoria, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, juntos si es deseable, con uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables.

Se proporciona también, un proceso para la preparación de tal formulación farmacéutica la cual comprende el mezclado de los ingredientes.

Los compuestos de conformidad con la invención pueden, por ejemplo, ser formulados para administración oral, bucal, parenteral, topical o rectal, preferiblemetne por adminsitración parenteral o tópica (por ejemplo, por aerosol) . - nA- «£ii?. *-a • keSat£»a&g^^ 6.»_f- Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes atadores por ejemplo, suspensión, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, muscilago de; almidón, celulosa o polivinilpirrolidona; rellenadores por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, maiz, almidón, fosfato de calcio o sorbitol; lubricates, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o silice; desintegradoes, por ejemplo, almidón de papa, croscarmelosa de sodio o glicolato de almidón de sodio; o agentes humectantes tal como lauri sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser revestidas de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones liquidas orales pueden ser en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentadas como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehiculo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes suspendantes , por ejemplo, suspensión de sorbitol, metilcelulosa, suspensión de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo,, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; o preservativos, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido ascórbico. Las preparaciones pueden también contener sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y/o endulzantes (por ejemplo manitol) como sea apropiado.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en una manera convencional.

Los compuestos pueden también ser formulados como supositiorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de coacao u otros triglicéricos .

Los compuestos de conformidad con la invención pueden también ser formulados para la administración parenteral por la inyección del bolo o infusión continua y pueden ser presentados en formas de dosis unitarias, por ejemplo, como ampolletas, frascos, infusiones de volumen pequeño, o jeringas pre-llenadas, o en contenedores de múltiples dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como soluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes formulatorio ta.L como anti-oxidantes, amortiguadores, agentes antimicrobianos y/o agentes ajustadores de la tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en la forma de polvo para su constitución con un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, antes de usarse. La presentación en polvo seco puede ser preparada por el llenado de un polvo estéril asépticamente en contenedores estériles individuales o por el llenado de una solución estéril asépticamente en cada contenedor y secado po.: congelamiento.

Por administración tópica como se usó aqui, se incluye la administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de varios tipos de preparación para la administración tópica incluyen ungüentos, cremas, lociones, polvos, pesarios,, atomizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para usarse en un inhalador o insulflador, soluciones para nebulización o gotas (por ejemplo gotas pora ojos o nariz ) .

Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de espesadores adecuados y/o agentes gelificantes y/o solventes. Tales bases pueden además, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite tal como parafina liquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuate o aceite de castor o un solvente tal como un polietilenglicol. Los agentes espesadores los cuales pueden ser usados incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetoesterarilico, polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abej a .

Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes; estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensantes o agentes espesantes.

Los polvos para aplicación externa pueden ser formados con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes de dispersión, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.

Las composiciones atomizadoras pueden se:: formuladas por ejemplo, como soluciones acuosas o suspensiones o como aerosoles liberados a partir de paquetes presurizados, con el uso de un propelante adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano , triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano , 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.

Los atomizadores intranasales pueden ser formulados con vehículos acuosos no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales amortiguadoras o acida o álcalis para ajustar el pH, agentes de ajuste de la tonicidad o antioxidantes .

Las cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina, o burbujas o ampolletas de por ejemplo, hojas de aluminio laminadas, para usarse en un inhalador o insuflador, pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las soluciones para inhalación por nebulación pueden ser formuladas con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como sales amortiguadoras acidas o álcalis, agentes ajustadores de la tonicidad o antimicrobianos. Pueden ser esterilizados por filtración o calentamiento en un autoclave, o presentados como un producto no estéril.

Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, pueden también se:: usadas en combinación con otros agentes terapétuicos,, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios (tal como corticoesteroides (por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometanosa, furoato de metasona, triamcinolona acetonido o budesonido) o NSAIDs (por ejemplo cromoglicato de sodio)) o agentes beta adrenérficos (tal como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalino y sales de los mismos) o agentes anti-infectivos (por ejemplo antibióticos, antivirales).

La invención además proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide o NSAID.

La combinación referida anteriormente puede ser convenientemente presentada para usarse en la forma de una formulación farmacéutica y además las formulaciones farmacéuticas comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, representan un aspecto adicional de la invención.

Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos, serán fácilmente apreciadas por aquellos expertos en la técnica .

Los compuestos de la invención pueden ser convenientemente administrados en cantidades de, po.: ejemplo, 0.01 hasta 500 mg/kg de peso corporal,, preferiblemetne 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces al día. La dosis precisa de curso variará en la edad y la condición del paciente y la ruta particular de administración seleccionada.

Ciertos compuestos intermediarios descritos aquí, ahora nuevos y estos son también proporcionados como un aspecto de la invención.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, mostrar selectividad mayor, tener pocos efectos laterales, tener una duración de acción más larga, ser más biodisponibles por la ruta preferida, mostrar menos actividad sistémica cuando se administran por inhalación o tener otras propiedades más deseables que los compuestos conocidos similaes.

En particular, los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden mostrar mayor selectividad para el subtipo receptor de la adenosina 2a diferentes subtipos del receptor de la -.»*, adenosina (especialmente los subtipos receptores Al y A3) que los compuestos conocidos hasta la fecha.

Los compuestos de la invención son probados por su actividad biológica in vitro e in vivo de conformidad con las siguientes selecciones: (1) Actividad agonista contra los subtipos de receptor de la adenosina 2a, adenosina 1 y adenosina 3.

La selectividad agonista de los compuestos contra otros receptores de adenosina humana se determinó usando las células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con el gen para el receptor de la adenosina humana relevante siguiendo un método tal basado en Castanon y Spevak, 1994. Las células CHO se transfectaron también con elementos de respuesta AMP cíclica que promueven el gen para la fosfatasa alcalina placental secretada (SPAP) (Wood, 1995) . El efecto de los compuestos de prueba de determinó por sus efectos en los niveles básales de cAMP (A2a) o en el cAMP forscolin-incrementado (Al y A3) como se refleja por los cambios en los niveles de SPAP. Los valores EC50 para los compuestos se determinaron como una proporción de tal agonista no selectivo de la adenosina N-etilcarboxamida (ÑECA) .

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A través de la especificación y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto ¿sfe -lo requiera de otro modo, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprenden" y "que comprenden", serán entendidas para implicar la inclusión de un estado entero o etapa de un grupo de enteros, pero no la exclusión de cualquier otros entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

La invención está ilustrada por los siguientes Ejemplos: Ej emplos Detalles experimentales Generales Cuando los productos se purificaron por cromatografía en columna, "silice instantáneo" se refiere a un gel de silice para cromatografía, 0.040 hasta 0.063 mm de malla (por ejemplo Merck Art. 9385), cuando la columna de elución se aceleró por una presión aplicada de nitrógeno hasta 5 p.s.i. Cuando la cromatografía de capa delgada (TLC) ha sido usada, se refiere a TLC con gel de sílice usando placas F254 del gel de sílice de 5 x 10 cm (por ejemplo, Merck Art. 5719), visualizada usando luz UV a menos que se indique de otro modo. Cuando los productos se purificaron por HPLC preparativo, este se llevó a cabo en una columna de fase inversa C18 (1" Dynamax), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (que contiene ácido trifluoroacético 0.01%) en agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) y los compuestos se aislaron como sus sales de trifluoroacetato a menos que se especifique de otro modo.

Columna de HPLC Preparativa Automatizada Estándar,, condiciones & eluente La cromatografía líquida de alta resolución preparativa automatizada (HPLC autopreparativa) se llevó a cabo usando una columna Supelco ABZ+ 5 µm 100 mmx22mm i.d., eluída con una mezcla de solventes que consistían de i) ácido fórmico 0.1% en agua y iii ádico fórmico 0.05% en acetonitrilo, el eluente se expresó como el porcentaje de ii) en la mezcla de solvente, a una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se declare de otro modo, el eluente se usó como un gradiente de 5-95% durante 20 minutos .

Sistema LC/MC Los sistemas de Espectroscopia de Masa Cromatografía Líquida (LC/MS) usado: Sistema LC/MS A: A Supelco ABZ+, columna 3.3 cm x 4.6 mm i.d. eluyendo con solventes: A - 0.1% ácido fórmico v/v + 0.077% p/v acetato de amonio en agua, y B -acetonitrilo : agua 95:5 + 0.05% ácido fórmico v/v. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A por 0.7 minutos; mezclas A+B, perfil de gradiente 0-100% B durante 3.5 minutos; mantenido a 100% B por 3.5 minutos; regreso a 0% B durante 0.3 minutos. Se empleó la ionización de electrorocío positivo y negativo. Sistema LC/MS B: - A Supelco ABZ+, columna 5 cm x 2.1 mm i.d. eluyendo con solventes: A - 0.1% ácido fórmico v/v + 0.077% p/v acetato de amonio en agua, y B -acetonitrilo : agua 95:5 + 0.05% ácido fórmico v/v. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 0 - 100% B durante 3.5 minutos; mantenido a 100% B por 1.50 minutos; regreso a 0% B durante 0.50 minutos. Se empleó la ionización de electrorocío positivo y negativo. Sistema LC/MS C: - A Supelco ABZ+, columna 3.3 cm x 4.6 mm i.d. eluyendo con solventes: A - 0.1% ácido fórmico v/v + 10 mmol acetato de amonio en agua, y B -acetonitrilo : agua 95:5 + 0.05% ácido fórmico v/v. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A por 0.7 minutos; mezclas A+B, perfil de gradiente 0-100% B durante 3.7 minutos, mantenido a 100% B por 0.9 minutos; regreso a 0% B durante 0.2 minutos. Se empleó la ionización de electrorocío positivo y negativo.

Intermediario 1: (2-hidroxi-propil ) -amida del ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) - 6-metoxi-2 , 2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,33dioxol-4-carboxilico Se agregó cloruro de trimetilacetilo (4.9 mL, 39.8 mmol) en forma de gotas a una solución enfriada en un baño de hielo/agua del [intermediario 1 en la Solicitud de PCT No. PCT/EP97/07197 ] (8.69g, 39.8 mmol) y trietilamina (6.1 ml, 43.8 mmol) en diclorometano (120 ml) bajo nitrógeno con agitaciones. Después de 45 minutos, isopropanolamina (3.7 ml, 77.8 mmol) y se dejó calentar a 20°C y se agitó por 20 horas. Se agregó la solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml), y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano adicional (3 x 100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaro con salmuera (60 ml ) , se secaron (MgS04) y el solvente se removió i n va cuo dejadno el compuesto del titulo como una goma amarilla pálida (11.8 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro) Rf= 0.30.

Intermediario 2 : ( 2-oxo-propil ) amida del ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico A una mezcla enfriada, 0CC (baño de hielo/agua) del intermediario 1 (1.68 g, 6.1 mmol), ácido acético (1.2 ml) y tamices moleculares 4A (2.52 g) en diclorometano anhidro (45 ml) se agregó dicromato de piridinio en forma de porciones (3.68 g, 9.8 mmol) con agitaciones. Después de 15 minutos, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se; agitó a 20°C por 2 horas. Se agregó dicromato de¡ piridinio adicional (0.46 g, 1.2 mmol) y la mezcla de; reacción se agitó por 30 minutos, después de lo cual se agregó isopropanol (15 mol) y la mezcla de; reacción se agitó por 15 minutos antes de la filtración a través de una almohadilla de filtro auxiliar Harobourlite J2 y se concentró in va cuo . El producto se purificó por cromatografía en columna er. sílice instantáneo eluyendo con mezclas d€' ciciohexano, acetato de etilo (2:1 y 1:1) proporcionando el compuesto del titulo como un aceite: descolorido (1.213 g) TLC Si02 (acetato de etilo puro) Rf = 0.36.

Intermediario 3: 2- ( 6R-metoxi-2 , 2-dimeti 1-1etrahidro- (3aR, aR) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxo1-4 S-i 1 ) -5-metil-oxazol Se disolvió el Intermediario 2 (1.213 g, 4.4 mmol) en tolueno seco (15 ml ) bajo nitrógeno y a este se agregó P0C13 (2.48 ml, 26.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2.5 horas, después se dejó enfriar por 2 horas, y además se enfrió en un baño de hielo después de lo cual se hizo una adición cuidadosa de una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml ) . La mezcla resultante s e agitó vigorosamente por 1 hora, las fases se separaron y la fase acuosa además se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió i n va cuo . El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyendo con ciciohexano, acetato de etilo (3:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido (0.616 g) TLC Si02 (ciciohexano, acetato de etilo (1:1)) Rf = 0.40.

Intermediario 4: Ester 4R, 5-diacetoxi-2S- ( 5-metoxi-oxazol-2-il ) -tetrahidrofuran-3R-ilo del ácido acético Se trató el Intermediario 3 (6.307 g, 24.7 mmol) con ácido trifluoroacético (32.4 ml) y agua (3.6 ml ) , se dejó permanecer a 20°C por 3 horas, y después el solvente se removió i n va c uo . El residuo se disolvió en piridina (40 ml ) bajo nitrógeno anhidrido acético (28 ml ) se agregó y la mezcla d a reacción se dejó agitar por 16 horas, antes de la concentración i n va cuo . El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna en sílice instantánea eluyendo con ciciohexano, acetato de etilo (1:1) para proporciona: el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido (7.640 g) , TLC Si02 (ciciohexano, acetato de etilo (1:1)) Rf = 0.31.

Intermediario 5: Ester 4S-acetoxi-2R- ( 2 , 6-dicloro-purin-9-il) -5S- ( 5-meti l-oxazol-2-i 1 ) -tetrahidro-furan-3R-ilo del ácido acético Se disolvió el Intermediario 4 (2.25 g, 6.9 mmol) en acetonitrilo anhidro (35 ml ) a 20°C bajo nitrógeno y 2 , 6-dicloropurina (1.83 g, 9.7 mmol), DBU (1.24ml, 8.3 mmol) y TMSOTf (1.73 ml, 8.9 mmol) se agregó suscesivamente y se agitó a 20°C por 16.5 horas. Además, se agregó DBU (0.62, 4.2 mmol) y TMSOTf (0.87 ml, 4.5 mmol) y después de 2 horas a 20°C, la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 1.5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) , se lavó con agua (2 x 50 ml) . Las fases acuosas combinadas se re-extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el solvente se removió i n va cuo . El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyendo con acetato de etilo, ciciohexano (1:1) proporcionando el compuesto del titulo como una espuma descolorida (2.695 g) TLC Si02 (ciciohexano, acetato de etilo (1:1)) Rf = 0.24.

Intermediario 6: N' -acetil hidrazida del ácido (3aS,4S, 6R, 6aR)-6-[2-cloro-6- (2, 2-difeni 1-etilamino ) -purin-9-il] -2, 2-dimeti 1-tetrahidro-furo [3,4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-carboxílico Se disolvió (5.00, 9.33 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó entonces trietilamina (1.43 ml, 10.26 mmol) seguido por cloruro de pivaloilo (1.26 ml, 10.26 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. Se agregó entonces hidrazina de acetilo (1.10 g, 14.85 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 20°C durante 3 horas con agitaciones. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (30 ml) . La capa orgánica se lavó además con agua (30 ml), después se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un sólido amarillo pálido. La recristalización del diclorometano caliente proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco (5.18 g) . TLC Si02 (acetato de etilo) Rf == 0.26.

Intermediario 7: {2- cloro-9- [2, 2- •dimetil- -6S- • ( 5-metil [1,3, 4 ] tiadiazol- -2-i 1) -tetrahidro - (3aR, 6aS) - furo [ 3, 4-d] [1, 3] dioxol- -4R- -il] -9H-purin-6-i l}-(2, 2- -dif enil-etil ) -amina Una solución del intermediario 6 (0.70 g, 1.18 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se trató con una solución del reactivo Lawessons (0.53 g, 1.31 mmol) también en acetonitrilo (15 ml ) y se agitó a 20°C por 18 horas. La mezcla se calentó a 50°C por 6 horas, seguido por agitación por unas 66 horas adicionales a 20°C. El acetonitrilo se removió por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice instantánea, eluyendo primero con tolueno, después con acetato de etilo al 50% en ciciohexano para proporcionar X compuesto del titulo como un sólido blanco (0.43 g) . TLC Si02 (acetato de etilo) Rf = 0.60.

Intermediario 8: (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 2-cloro-6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol El intermediario 7 (0.42 g, 0.71 mmol) se disolvió en TFA al 80% en agua (15 ml ) a 0°C y se agitó por 5 horas a esta temperatura. La mezcla se concentró i n va c uo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml ) . La capa orgánica se lavó además con salmuera (5 ml), después (5 ml), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.34 g) . TLC Si02 (acetato de etilo) Rf = 0.38.

Intermediario 9: hidrazida del ácido ( 3aS , 4S, 6R, 6aR) -6-[2-cloro-6-(2, 2-di feni 1-eti lamino) -purin-9-il] -2,2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxoI-4-carboxílico Se trató ácido ( 3aS , 4S , 6R, 6aR) - 6- [ 2-cloro- 6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimeti 1-tetrahidro-furo[3,4-d] [l,3]dioxol-4-carboxílico [Preparación 4 de la Solicitud de Patente PCT No. WO94/17090] (200 mg, 0.4 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) con HBTU (152 mg, 0.4 mmol) y diisopropiletilamina (129 mg, 0.18 mL, 1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 15 minutos. Se agregó hidrato de hidrazina (20 mg, 0.019 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por unas 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y una solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una porción adicional de cloruro de amonio saturado, ácido cítrico 2N (2 x 100 mL ) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 mL) , se secó (MgS04) y se concentró i n vacu o para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma coloreada pálida (0.158 g) . Sistema A LC-MS Rt = 4.73 min, m/z 550 (MH+). •«.- «-.ib--.

Intermediario 10: {2-cloro-9-[2, 2-dimetil-6R- ( 5-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrah dro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxo1-4R-Í1 ] -9H-purin- 6-il } - (2,2-difenil-etil ) -amina Una solución del Intermediario 9 (780 mg, 1.4 mmol) en etanol (25 ml) se trató con clorhidrato de etilacetimidato (275 mg, 2.1 mmol) y trietilamina (1 mL, 7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 16 horas previo al enfriamiento. La mezcla de reacción se concentró in va cuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mL) y HCl 2N (200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna en sílice instantánea con acetato de etilo proporcionó e_l compuesto del titulo como un sólido vlanco (0.410 g) . Sistema A LC-MS Rt = 3.40, m/z 573 (MH+).

Intermediario 11 {2-cloro-9- [6R- (5-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-iI] -9H-purin-6-il}- (2, 2-difenil-etil) -amina Se agregó a una solución del Intermediario 9 (0.696 g, 1.27 mmol) en etanol (25 ml), trietilamina (0.89ml, 6.4 mmol) y clorhidrato de etilpropionimidato (0.260 g, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C bajo nitrógeno por 17 horas.

La solución se dejó enfriar, después se concentró m vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) , y una solución de ácido clorhídrico (2N, 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml),, se secó (MgS04), y se concentró i n va cuo . La purificación in vacuo . La purificación po.: .0 cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyo con DMC: metanol (25:1) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cremoso (0.209 g) . El TLC Si02 (diclorometano, metanol, 25:1) Rf = 0.36.

L5 Intermediario 12: (2-cloro-9- [6R- (5-isopropil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-2, 2 -dimeti 1-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6- il}- (2, 2-difenil-etil) -amina 0 A una solución del Intermediario 9 (0.6 g, 1.09 mmol) en etanol (25 ml), se agregó trietilamina (0.77 ml, 5.5 mmol) y la sal del clorhidrato del éster etílico del ácido 2-metilpropionimídico (0.230 g, 1.97 mmol) . La solución se agitó a 80°C bajo 5 nitrógeno por 20 horas. Se agregó la sal ce clorhidrato del éster etílico del ácido 2-metilpropionimidico (0.063 g, 0.546 mmol) se agregó y la solución se calentó por unas 3 horas adicionales.

La solución se dejó enfriar, después se concentró i r vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilc (50 ml), y una solución de ácido clorhídrico (2N, 50 ml) . La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) , se secó (MgS04) y se concentró i n vac uo . La purificación por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyó con diclorometano : metanol (40:1 a :1) proporcionó el compuesto del titulo como una espuma naranja (0.410 g) . El TLC Si02 (diclorometano, metanol, 25:1) Rf = 0.43.

Intermediario 13: ( 2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 2-cloro- 6- ( 2 , 2-difeni1-etilamino) -purin-9-il ] -5- (5-isopropil-4H-[1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Una solución del Intermediario 12 (0.410 g, 0.683 mmol) en una solución de ácido glacial acético/agua (4:1, 25 ml ) , se calentó a 100°C bajo nitrógeno por 4.5 horas. La solución enfriada se concentró i n va c uo , después se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 ml) . Lo acuoso se extrajo nuevamente con acetato de etilo (50 ml) . Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron m vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma naranja pálida (0.278 g) . SISTEMA LC/MS E Rt= 3.21 min, m/z = 561 MH+ .

Intermediario 14: amida del Acido ( 3aS, 4S , 6R, 6aR) - 6- [2-cloro-6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [l,3]dioxol-4-carboxílico A una solución enfriada de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro- 6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1 , 3] dioxol-4-carboxílico [Preparación 4 en la Solicitud de Patente PCT No. WO94/17090] (6.03 g, 11.3 mmol), en diclorometano (48 ml), a 0°C, ss agregaron trietilamina (1.73 ml, 12.4 mmol) y cloruro de pivaloilo (1.53 ml, 12.4 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C por 1.5 horas. Se burbujeó gas amoniaco a través de la solución fría por 40 minutos. La suspensión blanca se concentró i n vacuo, se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), después lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (50 ml) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04), después se concentraron i n va cuo . El sólido crema se trituró con diclorometano, el sólido resultante se filtró completamente y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (3.82 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro) Rf =0.75.

Intermediario 15: N- [2-cloro-9- ( 6R-ciano-2 , 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [l,3]-4R-il) -9H-purin-6-il] -N- (2, 2-difeni 1-etil- formamida Se agregó trietilamina (0.69 ml, 4.96 mmol) y 4, 4-dimetilaminopiridina (0.023 g, 0.19 mmol), a una suspensión agitada, enfriada a 0°C del Intermediario 14 (0.511 g, 0.953 mmol) en acetonitrilo anhidro (12 ml) . Se agregó cuidadosamente oxicloruo de fósforo (0.45 ml, 4.77 mmol), a la mezcla enfriada durante 10 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, después se enfrió a 0°C, y se agregó dimetilformamida (4 ml ) . La suspensión caf§ resultante se calentó a 95°C con agitaciones bajo nitrógeno por 20 horas. La mezcla enfriada se concenentró i n vacuo, después se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (30 ml) . La capa acuosa se lavó nuevamente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml ) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04), después se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía en columna en sílice instantánea eluyó con acetato de etilo al 30-50%-ciclohexano proporcionó el compuesto del titulo como una espuma beige (0.43 g) . TLC Si02 (acetato de etilo en ciclohexanos 40%), Rf = 0.55.

Intermediario 16: ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [ 2-cloro- 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -N-hidroxi-2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3]dioxol-4-carboxamida A una solución del intermediario 15 (0.5 g, 0.965 mmol) en etanol (12 ml ) , se agregó carbonato de potasio (0.267 g, 1.93 mmol) y cloruro de; hidroxilamina (0.246 g, 3.57 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 80°C por 19 h, bajo nitrógeno. La solución se concentró i n va c u o, después se disolvió diclorometano (50 ml), y se lavo con agua (50 ml) . Lo acuoso nuevamente se extrajo con diclorometano (50 ml), los orgánicos se secaron (MgS04), después se concentraron i n vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma beige (0.458 g) . TLC Si02 (acetato de etilo en ciciohexano al 50%) Rf = 0.34.

Intermediario 17 : {2-cloro-9- [6R- ( 5-et l - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4R-i 13 -9H-pur?n-6- il } - (2, 2-difenil-etil) -amina El intermediario 16 (0.525 g, 0.954 mmol) en ácido propiónico (7.5 ml), se trató con anhídrido propiónico (0.147 ml, 1.145 mmol), después se agitó a temperatura ambiente por 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 90°C por 7 horas, después se concentró i n va c uo, y se azetropió con tolueno (2 x 20 ml) . El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluyendo con acetato de etilo-ciclohexano al 50% para proporcioanr el compuesto del titulo como un sólido (0.46 g) . TLC Si02 (acetato de etilo en ciciohexano al 50%) Rf 0.44.

Intermediario 18: ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2-cloro-6- ( 2, 2 - difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol El intermediario 17 (0.46 g, 0.784 mmol) e ácido trifluoroacético/agua (4:1, 8 ml), se agitó a 0°C por 4.5 horas. La mezcla se concentró i n vacuo , se azeotropió con tolueno (2 x 15 ml) . La purificación con un cartucho de Extracción de Fass Sólida (SPE) (NH2 aminopropil Bondeluete) (cartucho 2 mL) eluyó con diclorometano (20 ml ) , acetato de etilo (20 ml) , acetonitrilo (20 ml ) y metanol (20 ml) . La evaporación de la fracción de metanol i n va c uo proporcionó compuesto del titulo como un sólido crema (0.416 g) . Sistema A LC/MS Rt=4.6 min, m/z = 548 MH+ .

Intermediario 19: N' -propionil-hidrazida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-carboxílico El ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6- (2, 2-di fenil-etilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [ 3, 4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-carboxí lico [Preparación 4 de la Solicitud de Patente PCT No , WO94/17090] (2.15 g, 4.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a 0°C se trató con diisopropiletilamina (2.44 ml, 14 mmol), y cloruro de pivaloilo (0.493 ml , 4.0 mmol). La solución resultante seagitó por 2.5 horas a 0°C, después se agregó trifluoroacetato de hidrazida propiónico (0.840 g, 4.16 mmol) en tretrahidrofurano (8 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se concentró in va cuo , después el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml ) , se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 ml ) . La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (50 m, ) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron (MgS04), después se concentraron i n vacuo, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido crema (2.189 g) . Sistema LC/MS B Rt = 3.3 min, m/z = 606 MH+ .

Intermediario 20 : {2-cloro-9-[6S-(5-etil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4R-i 1 ] -9H-purin-6-il}- (2, 2-difenil-etil) -amina A una solución del intermediario 19 (0.250 g, 0.413 mmol) en dimetilformamida (2 m) a 0°C, se agregó oxicloruro de fósforo (0.06 ml, 0.661 mmol). La solución se agitó a 0°C por 4 horas. La solución se concentró í n va cuo, después el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 ml) . Lo acuoso se extrajo nuevamente con acetato de etilo (30 ml), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml ) , se secaron (MgS04), después se concentraron i n va c uo para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna en sílice instantáneo eluída con acetato de etilo-ciclohexano al 50% proporcionó el compuesto del titulo como un sólido crema (0.119 g) . TLC SiO; (acetato de etilo en ciclohexanos al 50%) Rf ) 0.3.

Intermediario 21: ( 2R, 3R, S, 5S) -2- [ 2-cloro-6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intermediario 20 (0.35 g, 0.596 mmol) en solución de ácido trifluoroacético/agua (10:1, 4 ml), se agitó a 0°C por 2 horas, después a 25°C por 2 horas. La mezcla se concentró i n vacuo, se azetropió con tolueno (3 x 10 ml), para proporcionar e_l compuesto del titulo como un sólido blanco (0.290 g) . Sistema LC/MS B Rt = 3.20 min, m/z = 548 MH+ .

Intermediario 22: { 2-cloro-9- [2 , 2-dimetil- 6R- ( 2H -[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo- [3,4-d] [1,3] dioxo1-4R-H] -9H-purin- 6-il } - (2, 2-di fenil-etil ) -amina El intermediario 9 (2.500 g) , clorhidrato de formimidato (0.748 g) y trietilamina (25.8 ml) en etanol (20 ml ) , se agregaron a reflujo por 68 horas. El solvente se removió i n va cuo y el residuo se purificó por cromatografía en sílice instantáneo dos veces primeramente con acetato de etilo-ciclohexanc (1:1 al acetato de etilo puro), después cor ciclohexano-acetato de etilo (10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2 y después acetato de etilo puro) para dar el compuesto del titulo como una espuma naranja clara (0.185 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro Rf = 0.27.

Intermediario 23j {2-cloro-9- [6R- (1-etil-lH- [l,2,4]triazol-3-il)-2, 2-dimeti 1-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-i 1 ] -9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina El Intermediario 22 (0.185 mg, 0.33 mM), yodoetano (0.057 g) y carbonato de potasio (0.055 g ] en DMF se agitaron a 20°C por 65 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo (40 ml ) y agua (20 ml), se lavó con agua (20 ml ) , salmuera (20 ml), se secó (MgS04 ) y el solvente se removió ii va c uo . El residuo se purificó por cromatografía e columna en sílice instantáneo (acetato de etilo-ciclohexano 2:1 después acetato de etilo puro) para dar el compuesto del titulo como un vidrio coloreado naranja (0.122 g) . TLC Si02 (acetato de etilo puro'. Rf = 0.34.

Intermediario 24: { 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2-cloro-6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (il-etil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, -dio El intermediario 23 (0.117 g, 0.2 mM) se; calentó a 120°C por 6 horas, en una mezcla de ácido glacial acético (2 ml) y agua (2 ml) . El solvente se' removió i n va cuo, el residuo se azetropió con tolueno (3 x 10 ml ) y se dejó bajo alto vacío por 16 horas, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido coloreado (0.101 g) . TLC SiO? (acetato de etilo puro Rf = 0.25.

Intermediario 25: 2-cloro-N- ( 1-etilpropil ) -adenosina Una mezcla de 2 , 6-dicloro-9- (2 , 3, 5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosil ) -9H-purina (descrito en M.J. Robins y B. Uznanski, Cañad. J. Chem. 1981, 59 (17) , 2608) (10.1 g, 22.6 mM) , iso-propanol (300 ml ) , K2C03 (5 g) y 1-etilpropilamma (2.17 g, 24.84 mM) se agitó a 20°C por 24 horas. La mezcla de reacción se calentó a 54 °C por 73 horas. El solvente se removió in vacuo, se agregó agua (50 ml ) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml ) , los extractos combinados se secaron (MgS04) proporcionando el compuesto del tituloo como una espuma café ligeramente cremosa (9.44 g) . Sistema A LC/MS Rt = 2.66 min, m/z 372 MH+ .

Intermediario 26: { 6R- [2-cloro-6- ( 1-eti-propilamino) -purin-9-il]-2, 2-dimeti 1-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il } -metanol Una mezcla del Intermediario 25 (9.3 g, 22.6 mmol), 2 , 2-dimetoxipropano (35 ml), acetona (250 ml) y ácido para-toluensulfónico (8.1 g) se agitó por 22 horas a 20°C. El solvente se removió i n va cuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio (acusoso, saturado 3 :< 70 ml) . Los lavados acuosos se extrajeron nuevametn con acetato de etilo (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente ss removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice instantáneo (acetato de etilo-ciclohexano al 50%, 60%, y después a 70%) para proporcionar el compuesto del titulo cmo una espuma blanca (5.67 g) . TLC Si02 (acetato de etilo en hexanos al 50%) Rf = 0.17.

Intermediario 27: Acido { 3aS , 4S , 6R, 6aR) - 6- [ 2-cloro- 6- ( 1-etil-propi lamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico Una mezcla del Intermediario 26 (5.431 g, 13.2 mmol), KBr (0.157 g, 1.32 mmol), TEMPO, (0.010 g, 0.07 mmol) en acetato de etilo (205 ml) y NaHCO? acuoso saturado (138 ml) se agitó vigorosamente por 20 minutos a 0°C. Una mezcla se elaboró de hipoclorito de sodio (cloruro activo al 13%, 7.3 ml), NaHC03 sólido (0.420 g) y agua (2 ml) se agregó en forma de porciones durante 5 minutos. Después de 30 minutos, se agregaron más reactivos (KBr, TEMPO, hipoclorito de sodio, NaHC03 sólido, y agua en las mismas cantidades como anteriormente. Esta adición s e repitió después que han transcrurido unos 30 minutos. Una hora después, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de Na2S03 (28 g) en agua (400 ml) se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La mezcla se sacudió vigorosamente y la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) . Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0°C y se acidificaron a pH 3 con ácido clorhídrico 2M, se extrajeron con acetato de etilo (3 x 200 ml), se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo dejando el compuesto del titulo como una espuma blanca (5.03 g) . Sistema B LC/MS Rt = 3.25 min, m/z = 425 MH+ Intermediario 28: Hidrazida del ácido N'-{6R-[2- cloro- 6- ( 1 -etil -propi lamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol-4S-carbonil} -ciclopropancarboxílico Se agregó cloruro de trimetilacetilo (0.52 ml, 4.2 mmol) a una solución agitada del Intermediario 27 (1.5 g, 3.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.4 ml, 14 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml ) bajo nitrógeno a 0°C y la agitación continuó por 2 horas. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó hidrazida del ácido ciclopropancarboxí lico [Ref.: Roberts, J. Amer. Chem. Soc. , 1951, 73_, 2959] (0.62 g, 4.5 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y la mezcla se agitó por 16 horas, dejándola calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in va cuo para dar el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación con un cartucho de Extracción de Fase Sólida (SPE) (cartucho Varian NH2 aminopropilo Bondelute, 10 ml) eluyó con acetato de; etilo/ciclohexanos 1:9-1:1 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.567 g) después de: la concentración i n va cuo . Sistema B LC/MS RT= 3.97 min, M/Z = 508 MH+ .

Intermediario 29 : {2-cloro-9- [ 6S- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -2, 2-dimetil-tetraidro- (3aR, 6aS) -furo [3,4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ] -9H-purin-6-il) - (1-etil-propil) -amina Se agregó Oxicloruro de fósforo (0.46 ml, 4.92 mmol) a una suspensión agitada del Intermediario 28 (1.567 g, 3.08 mmol) en acetonitrilo (15 ml , anhidro) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (90°C) por 3 horas con agitación. La reacción se enfrió y se agregó oxicloruro de fósforo (0.3 ml, 3.2 mmol) y la reacción se calentó nuevamente a reflujo por 2.5 horas. La reacción se enfrió cuidadosamente por adición de una solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml ) y se extrajo con dicloromentano (3 x 50 ml ) , se lavó con salmuera (50 ml ) y se secó . mttrt:' ..- „,. - «• ->>., sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna en sílice instantánea, eluyendo con 1:1 acetato de etilo/ciclohexano para proporcionar en compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido (0.77 g) SISTEMA B LCMS Rt = 3.4 mins m/z = 490 MH+ .

Intermediario 30: ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (5-ciclopropil- [l,3,4]oxadiazol-2-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Se disolvió el Intermediario 29 (0.65 g, 1.32 mmol) en ácido trifluoroacético/agua (10:1, 5.5 ml) a 0°C bajo nitrógeno con agitación por 4 horas y se deja en el refrigerador (4°C) por 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se vertió lentamente en una solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml), extracción con dicloromentano (3 x 50 ml), se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto de titulo como un sólido blancuzco (0.65 g) . SISTEMA B LCMS R11 = 3.04 mins m/z = 450 MH+ .

Intermediario 31: { 2- ( 2-piperidin-l -i 1-eti lamino- 9 - [2, 2-dimetil-6S- (5-metil- [1,3,4] tiad?azol-2-il ) -tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3,4-d] [1,3] dioxol4R-il] -9H--purin-6-il}- (2, 2-difenil-etil) -amina Se trató una solución de Intermediario 7 (0.04 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.05 ml ) con 2-piperidinetilamina (0.04 ml, 0.30 mmol) y se calentó a 80°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) por 72 horas. Después del enfriamiento, la purificación con un cartucho (Variant NH2 aminopropilo Bondelute, cartucho 2 ml) de Extracción de Fase Sólida (SPE) elución con dicloroemtano . La concentración en vacuo proporcionó el compuesto de titulo como un sólido café (0.04 g) . SISTEMA B LC/MS Rt = 2.74 min; m/z = 682 (MH+).

Intermediario 32: Diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2-(2-amino-etilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-5-(5-etil-[l,2,4) oxadiazol-3-il ) -tetrahidro-guran-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.038 ?, 0.069 mmol) y etilendiamina (0.023 ml , 0.345 mmol) en DMSO (0.03 ml) y se calentó a 80°C por 18 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial TM, La purificación por HPLC autropep. para dar después de secado por enfriamiento el compuesto del titulo como un sólido crema (0.02 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.56 min, m/z = 572 MH+ .

Intermediario 33: 1- [ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] dioxol-4-il]pent-l-il-3-ol Se enfrió una solución de 4R-et inil-6R--metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [l,3]dioxol [lit. compoud; Ref: Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181-1189] (1.5 g) en tetrahidrofuran (20 ml) a -78°C por 15 minutos bajo nitrógeno. Una solución de propionaldehido (1.09 ml) en tetrahidrofurano (0.5 ml) se agregó vía una jeringa y se agitó continuamente por 5 horas. La mezcla se dejó calentar a 22°C y se agitó por 16 horas adicionales, El solvente se removió in vacuo y el aceite naranja resultante se dividió entre éter y cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso, se secó (MgS04), y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice; (cartucho Variant Bondelut), elución con (i) ciciohexano, (ii) diclorometano, (iii) éter, (ív) acetato de etilo se proporcionó el compuesto del titulo como un aceite incoloro (1.33 g) . TLC Si02 (éter : ciciohexano 1:1) Rt 0.39 Intermediario 34: 1- [ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] [l,3]dioxol-4-il]pent-l-in-3-ona Se agregó una solución del Intermediario 33 (1.3 g) en diclorometano (100 ml) a una suspensión agitada de dióxido de magnesio (60 g) en diclorometano a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 3 horas, se filtró a través de sulfato de magnesio (50 g) y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (550 mg) . TLC Si02 (éter : ciciohexano 1:1) Rt 0.68 Intermediario 35: 1-oxima de 1- [ ( 3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il ] pentano-1 , 3-diona Una mezcla del Intermediario 34 (550 mg) e hidroxilamina (una solución al 50% en agua) (0.2 mil en etanol (10 ml ) se agitó durante la noche a 22°C. La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (554 mg,, al 89%) . TLC Si02 (éter : ciciohexano 1:1) Rt 0.36 Intermediario 36: Isómero 3R, 4S, 5R) -5- (5~ etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-2 , 3, 4-triol Se disolvió el Intermediario 35 (0.5 g) en ácido acético acuoso (18 mg) y la mezcla se calentó a 100°C por 2 horas. La solución se enfrió y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite cafe el cual se azetropio con tolueno. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho de gel de sílice Variant Bondelut), elución con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato de etilo, (iv) metanol, dio el compuesto del titulo (150 mg) , TLC Si02 (éter) Rt 0.17 Intermediario 37: Isómero 1 acetato de (2R,3R,4R] 4, 5-bis (acetiloxi) -2- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-3-ilo Se disolvió el Intermediario 36 (150 mg) en piridina (4 ml) y la mezcla se trato con anhidrido acético (0.983 ml) . La solución resultante se agitó a 22°C durante la noche. La mezcla se concentró ii vacuo para proporcionar un aceite café. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho Si02 Variant Bondelut), elución con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del titulo como u sólido amarillo. TLC Si02 (éter) Rf 0.53.

Intermediario 38: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4 -acetiloxi) -2- (2, 6-dicloro-9H-purin-9-il) -5- (5-etilisoxazol-3-il)tetrahidrofuran-3-ilo Se disolvió el intermediario 37 (193 mg) en acetonitrilo (5 ml) y se secuencialmente se trato con 2, 6-dicloropurina (213 mg) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) (0.186 ml ) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (0.225 ml) vía una jeringa durante 5 minutos. La solución amarillo clara se agitó a 22°C por 40 horas, a 60°C durante 21 horas, y a 80°C por 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó más DBU (0.186 ml) y TMSOTf (0.225 ml ) . Después se agito a 22°C por 36 horas la mezcla amarilla se calentó a 60°C durante la noche y a 80°C por 6 horas. El solvente se removió in vacuo y el sólido aceite café resultante se recupero en acetato de etilo y se; lavó con agua (20 ml, 3:1) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido aceitoso café. El residuo se trituro con diclorometano y se removió un sólido blanco por filtración. La evaporación de lo filtrado proporcionó un sólido bronceado. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice elución con éter : ciciohexano (1:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (161 mg) : LC/MS (Sistema C) Rt 3.34 min. Espectro de masa m/ 470/2 [MH+] .

Intermediario 39: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) •-4.. acetiloxi ) -2- {2-cloro -6- [ (1-etilpropi 1) amino ] -9H-purin-9-il } -5 -(5 -etil isoxazol- 3-il) tetrahidrofuran--3-ilo Se disolvió el Intermediario 38 (125 mg) en isopropanol (5 ml) y la solución se trato co. diisopropiletilamina (0.06 ml) seguido por 1-etilpropilamina (0.044 ml). La mezcla se calentó a 50°C con agitación bajo nitrógeno por 16 horas. El solvente se removió en vacuo y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y 1M de ácido clorhídrico (3:1) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco (MgSO«j) y se evaporó in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (cartucho Variant Bondelut), elución con (i) diclorometano, (ii) éter y (iii) acetato de etilo, dio el compuesto del titulo como un aceite incoloro (108 mg) . TLC Si02 (éter) Rf 0.26.

Ejemplo 1: Formiato de (2R, 3R, 4S, 4R) -2- [ 6- ( 2, 2 -difenil-etilamino) -2- ( 2-pirrolidini1-1-il-etilamino) --purin-9-il] -5- ( 5-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3 , 4-diol Se trato el Intermediario 10 (0.035 g, 0.0" mmol) con una solución de 2-N-aminoet ilpirrolidina (0.33 mmol) en DMSO (5 gotas) en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) y se calentó a 100°C por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se cargó directamente en un cartucho (NH2 aminopropil Bondelute) de Extracción de Fase Sólida (SPE) (cartucho 2 mL) . La columna fluyó rápidamente con volúmenes en columna de ciciohexano, diclorometano y acetonitrilo. Se combino el material en dos volúmenes en columna de metanol, el solvente se removió in vacuo y se trato con una mezcla de ácido triflúoroacetico : agua (9:1, 1 ml), se agitó a 20°C por 1 hora previo a la concentración in vacuo. EL residuo se co-evaporo con metanol previo a la purificación por HPLC Autoprep. para proporcionar eL compuesto del titulo como un producto sólido (0.011 g. Sistema A LC-MS Rt = 3.83 min., m/z 611 (MH+).

Ejemplo 2: Formiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- (2 , 2 difenil-etilamino) -2- ( 1S-hidroximeti1-2-fenil-etilamino) -purin-9-il ] -5- ( 5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se preparo el Ejemplo 2 en una manera análoga al Ejemplo 1 usando (S ) - (- ) -2-amino-3-fenil- 1-propanol (0.33 mmol) . El compuesto del titulo se; obtuvo como un sólido (0.011 g) Sistema A LC-MS Rt =: 3.02 min., m/z 648 (MH+).

Ejemplo 3: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- { 6- ( 2 , 2--difenil-etilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il }-5- (5-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se preparo el Ejemplo 3 en una manera análoga al Ejemplo 1 usando 1-metilhistamina (0.33 mmol) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido (0002 g) Sistema A LC-MS Rt = 3.79 min., m/:_ 622 (MH+) .

Ejemplo 4: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2- ( trans-4-amino-ciclohexil amino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3 , 4-diol Se preparo el Ejemplo 4 en una manera *~*ÁA&^*-, . , <- - . #&k)i**k^^ análoga al Ej emplo 1 usando trans-1,4-diaminociclohexano (0.33 mmol). El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido (0.009 g) Sistema A LC-MS Rt = 3.83 min., m/z 611 (MH+).

Ejemplo 5: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-feni let i lamino) -purin-9-il]-5- (5-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) y 3- ( S ) - ( - ) -2-amino-3-fenilpropanol (0.045 g, 0.3 mmol) se calentó a 90-120°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™! por 5 días. El residuo café se disolvió en ácido triflúoroacetico/solución de agua (9:1, 1 ml) . La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo de TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autoprep. proporciono el compuesto del titulo como un sólido cremoso (0.004 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 4.36 min, m/z = 662 MH+ .

Ejemplo 6: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2- ( trans-4-amino-ciciohexilamino) -6- (2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3 , 4-diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 gr 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) , y trans-diaminociclohexano (0.034 g, 0.3 mmol) se calentó a 90-100°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) por 4 días. El residuo se disolvió ei ácido triflúoroacetico/solución de agua (9:1, 1 ml). La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autropep. proporcionó el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido coloreado beige (0.004 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 3.60 min, m/z = 625 MH+ .

Ejemplo 7: Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- (2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-metil-propilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [1, 2, ] triazol -3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 g, .^~.-•«-% -~ 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) , y L-2-amino-3-metilbutanol (0.031 g, 0.3 mmol) se calentó a 90-120°C en un matarz sellado (por ejemplo Reactivial™) por 5 días. El residuo se disolvió hasta ácido triflúoroacetico/solución de agua (9:1, 1 ml ) . La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo de TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del secado por congelamiento el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.003 g). SISTEMA A LC/MS Rt = 4.26 min, m/z = 614 MH+.

Ejemplo 8: Formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( 2 -morfolin- 4 -i 1-et ilamino ) -?urin-9-il]-5-(5-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-t et rahidro-furan-3 , -diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) , y 4-(2-aminoetil ) morfolina (0.039 ml, 0.3 mmol) se calentó a 90°C en un matraz sellado (por ejemplo Reacti vial™) por 48 horas. El residuo se disolvió hasta un ácido triflúoroacetico/solución de agua (9:1, 1 ml). La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo de TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del secado por congelamiento el compuesto del titulo como una goma café pálida (0.004 g) . SISTEMA A LC/MS Rt = 3.63 min, m/z = 642 MH+.

Ejemplo 9: Formiato de ( 2R, 3R, 4 S , 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino ) -purin-9-il]-5-(5-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) , y (3R)-( + )-3-aminopirrolidina (0.029 ml , 0.3 mmol) se calentó a 90°C en un matraz sellado (por ejemplo React ivialTM) por 48 horas. El residuo se disolvió en ácido triflúoroacetico/solución de agua (9:1, 1 ml). La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del enfriamiento por congelamiento el compuesto del titulo como una goma café (0.003 g) . SISTEMA B LC/MS Rt = 2.44 min, m/z = 598 MH+.

Ejemplo 10: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2- ( trans-4 -amino-ciciohexilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il ] -5- (5-isopropil-4H-[ 1,2,4 ]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 13 (0.028 g, 0.05 mmol) y trans- 1 , 4-diaminociclohexano (0.028 g, 0.248 mmol) en DMSO (0.05 ml ) y se calentó a 90°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) por 2 días. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del secado por congelamiento el compuesto de L titulo como un sólido coloreado beige (0.017 g) . SISTEMA B LC/MS Rt = 2.48 min, m/z = 639 MH" .

Ejemplo 11: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- (lS-hidroximetil-2-fenil-etil amino) -purin-9-il ] -5- (5-isopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 13 (0.028 g, 0.05 mmol) y 3- ( S) - ( - ) -2-amino-3-fenilpropanol (0.037 g, 0.248 mmol) en DMSO (0.05 ml ) y se calentó a 90- 120°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™' por 3 días. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del secado por congelamiento el compuesto del titulo como un sólido cremoso (0.011 g) • SISTEMA B LC/MS Rt = 3.17 min, m/z = 676 MH+ .

Ejemplo 12: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2- ( trans-4--amino-ciclohexilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5-(5-etil-[l,2, 4 ] oxadiazol-3-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.038 g, 0.69 mmol) y trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.039 g, 0.345 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentó a 80°C por 3.5 dias en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep seguido por secado por congelamiento rindió el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.007 g) SISTEMA A LC/MS Rt = 3.71 min, m/z = 626 MH+ .

Ejemplo 13: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- { 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino]-purin-9-il}-5-(5-etil[l,2,4]oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.038 g, 0.069 mmol) y 1-metilhistamina (0.043 g, 0.345 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80-120°C por 4.5 días en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep seguido por secado por congelamiento rindió el compuesto del titulo como un sólido coloreado cremoso (0.006 g) SISTEMA B LC/MS Rt = 2.59 min, m/z = 637 MH+ .

Ejemplo 14: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2 difenil-etilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5-(5-etil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.025 g, 0.046 mmol) y 2-piperidinoet ilamino (0.032 ml, 0.23 mmol) en DMSO (0.1 ml) y se calentó a 85°C bajo nitógeno por 44 horas. La purificación por HPLC Autoprep. proporcionó después del secado por congelamiento el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.014 g) . Sistema B LC/MS Rt = 2.64 min, m/z = 640 MH+.

Ejemplo 15: Formiato de ( 2R, 3R, S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2 -difenil-etilamino) -2- ( 2-morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il] -5-(5-etil-[l,2,4] oxadiazol-3-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.038 g, 0.69 mmol) y 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (0.045ml, 0.345 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80°C por 13 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep seguido por secado por congelamiento rindió el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.017 g) Sistema B LC/MS Rt = 2.56 min, m/z = 642 MH+ .

Ejemplo 16: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6-2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( 1S-hidroximeti 1-2- fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol Se disolvieron el Intermediario 18 (0.038 g, 0.069 mmol) y 3- ( S ) - ( - ) -2-amino-3- fenilpropano 1 (0.052 g, 0.34 mmol) en DMSO (0.03 ml ) y se calentaron a 80-100°C por 3.5 días en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™). La purificació:? por HPLC Autoprep seguido por secado po.: congelamiento rindió el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.004 g) . Sistema A LC/MS Rt = 4.43 min, m/z = 663 MH+ .

Ejemplo 17: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2-ciclohexil-etilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-metil-oxazol-2-i 1 ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intemediario 5 (0.012 g) , N,N-diisopropiletilamina (0.004 g) , 2-ciclohexiletilamina (0.003 g) en isopropanil (0.75 ml) se dejó permanecer a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió, se agregó (S) - ( - ) -2-amino-3-fenil-1-propano.L (0.030 g) y DMS (0.03 ml ) y la mezcla se calentó en matraces sellados (por ejemplo Reactivial™) a 90°C por 32 horas, después a 120°C por 16 horas. Se agrego (S) - (-) -2-amino-3-fenil-l-propanol (0.025 g) y DMS (0.1 ml ) y los matraces se calentaron a 120°C por 1(5 horas. La purificación por Autoprep seguido por secado por regrigeración dio el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.002 g) . Sistema A LC-MS Rt= 4.46 min m/z 578 (MH+) .

Ej emplo 18: diformiato de (2R, 3R, 4S /5S)-2--[6- (2 , 2 ' difeni 1-etilamino ) -2- (pirrol idin- 3R- ilamino ) --purin--9-il] -5- (5 -metil-oxazol -2- il)- tetra .hidro--furan--3,4--dio.. El intermediario 5 (0.012 g), N,N-diisopropiletilamina (0.025 mmolol), 2,2-difeniletilamina (0.018 g) en isopropanol (0.75 ml) se dejaron permanecer a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió, se agregó (3R)-(+)-3-aminopirrolidina (0.1 ml) y DMSO (0.05 ml) y la mezcla se calentó en un matraz cerrado (por ejemplo Reactivial™) a 90°C por 27 horas. La purificación por HPLC Autoprep seguida por secado po : refrigeración, dio el compuesto del titulo como u sólido de color crema (0.002 g) . Sistema A LC-MS Rt = 4.27 min m/z 583 (MH+).

Ejemplo 19: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 6- (2 , 2 -difenil-etilamino) -2- [2- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -etilamino] -purin-9-il}-5- (5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -tetrahidro furan-3, 4-diol Una solución de bisclorhidrato de 1-metilhistamina (0.06 g, 0.30 mmol) en metanol (1 ml ) , se trató con hidróxido de sodio (0.02 g, 0.54 mmol) y se agitó a 20°C por 1 hora. El sobrenadante de la mezcla resultante se agregó a una solución del intermediario 8 0.04 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.5 ml) y metanol se removió por flujo de nitrógeno. La solución se calentó a 85°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) por 216 horas después se dejó enfriar. El producto de reacción crudo se purificó usando HPLC Autoprep para proporcionar el compuesto del titulo depsués del secado por enfriamiento, como un sólido amarillo (0.024 g) . SISTEMA LC/MS B Rt = 2.53 min; m/z 639 (MH+).

Ejemplo 20: formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2- difenil-etilamino ) -2- ( lS-hidroximetil-2-fenil- etilamino) -purin-9-il] -5- (5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol-2- il) -tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución del intermediario 8 (0.04 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.5 ml) se trató con (S)-(-)-2- amino-3-fenil-1-propanol (0.05 g, 0.30 mol) y se calentó a 85°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) por 96 horas, entonces se dejó enfriar. El producto de reacción crudo se purificó usando HPLC prepar, para proporcionar el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido amarillo (0.010 g) . SISTEMA LC/MS B Bt= 3.13 min; m/z 665 (MH+) Ejemplo 21: formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2--difenil-etilamino) -2- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 3, 4] oxad?azol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol El intermediario 21 (0.041 g, 0.075 mmol) y 3- (S) - (-) -2-amino-3-fenilpropanil (0.057 g, 0.375 mmol) se disolvieron en DMSO (0.03 ml ) y diisopropiletilamma (0.03 ml) después se calentó a 110°C por 2 días en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™). La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido blanco (0.009 g) . SISTEMA LC/MS A Rt= 4.58 min; m/z 663 (MH+) . R2421/122/4 Ejemplo 22: formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2 -di fenil-etilamino) -2- ( 2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il]-5-(5-etil-[l,3,4] oxadiazol-2-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intermediario 21 (0.041 g, 0.075 mmol) y 2-piperidinoetilamina (0.053 ml , 0.375 mmol) se disolvió en DMSO (0.03 ml ) y diisopropiletilamina (0.03 ml), después se calentó a 80-85°C por 29 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido blanco (0.004 g) . Sistema LC/MS A Rt= 3.75 min; m/z 640 (MH+).

Ejemplo 23: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( 2-morfolin-4-il-et ilamino) -purin-9-il]-5- (5-etil- [1, 3, 4]oxadiazolo-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intermediario 21 (0.041 g, 0.075 mmol) y 4- (2-aminoetil)morfolina (0.049 ml , 0.375 mmol) se disolvió en DMSO (0.03 ml) y diisopropiletilamina (0.03 ml), después se calentó a 80-85°C por 9 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido blanco (0.008 g) . Sistema LC/MS A Rt= 3.64 min; m/z 642 MH+ .

Ejemplo 24: formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2 -difenil-etilamino) -2- (2-piridin-2-il-eti lamino) -purin-9-il] -5-(5-etil-[l,3,4] oxadiazolo-2-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intermediario 21 (0.041 g, 0.075 mmol) y 2- (2-aminoetil) piridina (0.045 ml, 0.0375 mmol) se disolvió en DMSO (0.03 ml ) y diisopropiletilamina (0,03 ml), después se calentó a 80-85°C por 29 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó e.L compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido blanco (0.003 g) , Sistema LC/MS A Rt= 3.97 min; m/z 634 MH+ .

Ejemplo 25: formiato de ( 2R, 3R, 4S , 5S ) -2- [ 2-1rans-4 --amino-ciclohexilamino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purm-9-il] -5-(5-etil-[l,3,4] oxad?azol-2-il ) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Intermediario 21 (0.41 g, 0.075 mmol) trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.043 g, 0.375 mmol) se disolvieron en DMSO (0.03 ml ) y diisopropiletilamina (0.03 ml) después se calentó a 80-85°C por 29 horas en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . Una porción adicional de trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.043 g, 0.375 mmol) se agregó y la mezcla se calentó por unas 5 horas adicionales. La purificació por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como u sólido rosa (0.011 g) . Sistema LC/MS B Rt= 2.51 min; m/z 626 MH + Ejemplo 26: formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- (2 , 2 - difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9- il ] -5- ( 5-etil- [1, 3, 4]oxadiazol-2-?l) -tetrahidro- furan-3, 4-diol El Intermediario 21 (0.041 g, 0.075 mmol) (3R) - (+ ) -3-aminopirrolidina (0.036 ml, 0.375 mmol) se disolvieron en DMSO (0.03 ml) y diisorpopiletilamma (0.03 ml), después se calentó a 80° C por 5 horas ei un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido blanco (0.006 g) . Sistema LC/MS A Rt= 3.65 min; m/z 598 MH+ .

Ejemplo 27: formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2, 2-difenil-etilamino) -2- (2-piridin-2-il-eti lamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol Una mezcla del Intermediario 11 (0.035 g, 0.06 mmol) en DMSO (0.04 ml ) , y 2-(2-aminoetil) piridina (0.036 ml, 0.3 mmol), se calentó a 90°C en un matraz sellado (por ejemplo Reactivial™) . El compuesto resultante se disolvió hasta en una solución de TFA/agua (9:1, 1 ml) . La solución se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, después del soplo de TFA con nitrógeno. La purificación por HPLC Autoprep., proporcionó el compuesto del titulo después del secado por refrigeración, como un sólido de color crema (0.003 g) . SISTEMA LC/MS A Rt= 3.99 min; m/z 633 (MH+) .

Ejemplo 28: Formiato de ( 2R, 3R, 4S, 5S ) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-metil- [l,3,4]tiadiazol-2-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol E1 Intermediario 31 (0.04 g, 0.06 mmo1 ) se disolvió en TFA (0.9 ml) y agua (0.2 ml) a 0°C y se agitó por 2 horas, a esta temperatura. La mezcla se concentró i n va c uo y el residuo se purificó por HPLC Autoprep. para proporcioanr el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido blancuzco (0.004 g) . SISTEMA LC/MS B Rt = 2.56 min; m/z 686 (MH+) .

Ejemplo 29 diformiato N- (2- { 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -9- [5R- (5-etil-[l,2,4] oxadiazol-3-il ) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il] -9H-purin-2-ilamino } -etil ) -guanidina Una solución del Intemediario 32 (0.02 g, 0.035 mmol) en etanol/agua (1:1), (0.5 ml) se trató con imidazol (0.05 g, 0.07 mmol) y monoclorhidrato de lN-pirazol-1-carboxamida (0.01 g, 0.07 mmol), se calentó a 60°C por 4 días. El solvente se removió por evaporación. El producto se purificó por HPLC Autoprep. para dar el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido blanco (0.005 g) . Sistema LC/MS B Rt = 2.61 min; m/z 614 MH+.

Ej emplo 30: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2--12- ( trans- 4-amino--ciclohexi lamino ) --6- (2, 2-di fenil-eti lamino ) -purin-9--il] -5-(l- etil-lH--[1 ,2, 4 ] triazol- 3-i D-tetrahidro-furan- 3, 4-diol E1 Intermediario 24 (0.017 g, 0.03 mM) y trans-1 , 4-diaminociclohexano (0.032 g, 0.28 mM) en DMSO anhidro (0.5 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) se calentaron a 90°C por 225 horas y después a 100°C por 91 horas. La mezcla d a reacción se diluyó con acetonitrilo y agua (4 ml , 1:1) que contiene ácido fórmico al 0.1%, y S? purificó usando HPLC Autoprep. para proporcionar e_l compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido de color café (0.005 g) . Sistema LC/MS A Rt = 3.52 min; m/z 625 (MH+).

Ejemplo 31: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- { 6- ( 2, 2 -difenil-etilamino) -2- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- (1-etil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3,4-diol El Ejemplo 31 se formó de una manera análoga al Ejemplo 30, usando 1-metilhistamina (0.038 g, 0.3 mmol), en DMSO anhidro (0.5 ml ) en un matraz sellado (por ejemplo, Reacti-vial™) se calentaron a 90°C por 225 horas. Se agregó metilhistamina adicional (0.023 g, 0.3 mM) , se calentó a 100°C por 203 horas. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen de 4 ml con una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% y se purificó con el uso de HPLC preparativo para proporcionar el compuesto de 1 titulo después del secado por congelamiento como un sólido de color amarillento (0.004 g) . Sistema LC/MS A Rt = 3.58 min, m/z = 636 MH+ .

Ejemplo 32: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- (2-pieridin-l-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (1-etil-lH- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol E1 Intermeiario 24 (0.017 g, 0.03 mM) y 2 -piperidinoetilamina (0.038 g, 0.30 mM) en DMSO anhidro (0.5 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) se calentaron a 90°C por 110 horas. La mezcla de reacción se diluyó a un volumen de 4 ml coi una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua que contiens ácido fórmico al 0.1%, y se purificó por HPLC Autoprep. para proporcionar el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido blancuzco (0.009 g) . SISTEMA LC/MS A Rt = 3.63 min; m/z 639 (MH+) .

Ejemplo 33: diformiato de ( 2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2 -difenil-etilamino) -2- (2-piridin-2-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (1-etil-lH- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol El Ejemplo 33 se formó de una manera análoga al Ejemplo 32 usando 2- (2-aminoetil ) piridina (0.037 g, 0.3 mmol), para proporcionar el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido blancuzco (0.011 g) . SISTEMA LC/MS A Rt = 3.81 min; m/z 633 (MH+) .

Ejemplo 34: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2 -difenil-etilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino ) -purin-9--il]-5-(l-etil-lH-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol El Ejemplo 34 se formó de una manera análoga al Ejemplo 33 usando ( 3R) - (+ ) -3-aminopirrolidina (0.038 g, 0.3 mmol), para proporcionar el compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido blancuzco (0.012 g) . SISTEMA LC/MS A Rt = 3.58 min; m/z 597 (MH+).

Ejemplo 35: formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 6- ( 2 , 2-difenil-etilamino) -2- ( lR-hidroxi-2-fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5-(l-etil-lH-[l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3, 4-diol El Ejemplo 35 se formó de una manera análoga al Ejemplo 30 usando 3 (S ) - (- ) 2-amino-3-fenilpropanol (0.045 g, 0.3 mmol), para proporcionar el compuesto del titulo después del secado por congelamiento come? un sólido blancuzco (0.007 g) . SISTEMA LC/MS A Rt == 4.37 mins; m/z 662 (MH+).

Ejemplo 36: diformiato de (2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 2- ( trans--4-amino-ciclohexilamino) -6- ( 1-etil-propilamino ) -purin-9-ii] -5- (5-ciclopropil [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol Una mezcla del Intermediario 30 (0.05 g, 0.11 mmol) y trans- 1 , 4-diaminociclohexano (0.063 g, 0.5 mmol) en DMSO 0.3 ml) en un matraz sellado (por ejemplo Reacti-vial™) se calentó con agitaciones a 90°C por 4 días. El producto crudo resultante se purificó por HPLC Autoprep. para proporcionar e_l compuesto del titulo después del secado por congelamiento como un sólido café (0.005 g) . SISTEMA LC/MS C Rt = 2.12 mins; m/z 528 (MH+). ^^j^a^ Ejemplo 37: diformiato de ( 2R, 3R, 4S , 5R) -2- ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -5- { 6- (1-etil-propi lamino) -2- [2- ( 1-met i 1-1H- imida zol -4 -il ) -etilamino] -purin-9-il}-tetrahidro-furan-3, 4 -diol El Ejemplo 37 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 usando 1-met ilhistamina (0.07 g, 0.55 mmol; generado a partir del bisclorhidrato correspondiente por la neutralización con una ligera dficiencia de hidróxido de sodio sólido en metanol y evaporación de cualquier materia volátil bajo un chorro de nitrógeno) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.012 g) . SISTEMA LC/MS C Rt = 2.16 mins; m/z 539 (MH+) .

Ejemplo 38: diformiato de ( 2R, 3R, 4 S , 5R) -2- ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -5- [6- ( 1-etil -propilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, -diol El Ejemplo 38 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 usando 2-piperidinoetilamina (0.078 g, 0.55 mmol) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.007 g) .

SISTEMA LC/MS C Rt = 2.25 mins; m/z 542 MH+ Ejemplo 39: diformiato de ( 2R, 3R, S , 5R) -2 - [ 2 -ciclopent ilamino- 6- ( 1-et il-propilamino ) -purin-9-il] -5- ( 5-cicl opropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 39 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 usando ciclopent ilamina (0.055 g, 0.55 mmol) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.015 g) . SISTEMA LC/MS C Rt = 2.94 mins; m/z 499 MH+.

Ejemplo 40: diformiato de ( 2R, 3R, 4 S , 5R) -2- ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -5- [6- ( 1-et il-propilamino) -2- (pirrolidin-3R-i lamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4 -diol El Ejemplo 40 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 usando pirrolidin-3R-ilamina (0.060 g, 0.55 mmol) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.009 g) . SISTEMA LC/MS A Rt = 3.24 mins; m/z 500 MH+.

Ejemplo 41: diformiato de ( 2R, 3R, 4S , 5R) -2- [ 2- ( 2-ciclohexil-etilamino) -6- ( 1-et il-propilamino ) -purin-9-il ] —5- (5-ciclopropil- [ 1 , 3, 4] oxadiazol-2-il) -tet rahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 41 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 usando ciclohexil-et ilamina (0.082 g, 0.55 mmol) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.02 g) . SISTEMA LC/MS C Rt = 4.88 mins; m/z 541 MH+.

Ej emplo 42: formiato de (2R ,3R, 4S, 5R) -2- [6- (1--etil-propilamino ) -2- (lS-hi droximet il-2 -metil -propi lamino ) -purin-9--il]- 5- ( 5-cicl opropil- [1,3 ,4] oxaidiazol -2--il)-tetrahidro-furan-3 , 4-diol El Ejemplo 42 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 36 L-2-amino-3-met ilbutanol (0.062 g, 0.55 mmol) a 90°C por 4 días. El compuesto del titulo se proporcionó después del secado por congelamiento como un sólido marrón pálido (0.007 g) . SISTEMA LC/MS C Rt = 2.41 mins; m/z 517 MH+.

Ej emplo 43: diformiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- te- (i--e til' propilamino) -2- (2-piperidin-l- il-eti lamino ) -purin -9-il]-5- (5 -eti lisoxazol-3 -il) tetrahidro-furan-3 ,4--diol Una mezcla del Intermediario 39 (30 mg) y 2-piperidinoetilamina (0.043 ml) se calentó a 90°C po 24 horas en dimetil ful fóxido (0.5 ml) . El calentamiento continuó por 96 hras a 90°C. La purificación por HPLC preparativo (perfil de gradiente 5-95% (ii) durante 18.25 minutos) dio eL compuesto del titulo como una goma café (4 mg) . SISTEMA LC/MS C Rt = 2.50 mins; m/z 529 MH+ .

Los compuestos de los Ejemplos se probaron por selección (1) (actividad agonista contra los substipos del receptor) y los resultados obtenidos fueron los siguientes: Los valores dados en la Tabla son valores EC50 como una proporción tal de ÑECA.

ABREVIACIONES TMS trimetilsililo TFA ácido trifluoroacético DMF N, N-dimetilformamida ÑECA N-et ilcarboxamidaadenosina DMAP 4-dimetilaminopiridina TEMPO 2,2, 6, 6-tetramet ?l-1-piperidini loxi, radical libre TMSOTf trimetilsilil trifluorometilsuol fonato DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno BSA bistrimetilsililacetamida DCM diclorometano DAST trifluoruro de dietilaminosulfuro Ph fenilo CDI carbonildiimidazol EEDQ 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2- dihidroquinona NSAID fármaco anti-inflamatorio no estereoidal HBTU hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio . DMSO dimetiisulfóxido DEAD dietilazocarboxilato .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 y R2 independientemente representan un grupo seleccionado de: i) cicloalquiloC3-8; ii) hidrógeno; iii) aril2CHCH2; iv) cicloalquilC3-8alquiloC?-6; v) alquiloC?-8; vi) arilalquiloC?-6; vii) R R5N-alquiloC?-6; viii) alquil?C?-6-CH (CH2OH) - ; ix) arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) -; x) arilalquiloC?-5-CH (CH2OH) 2-; xi) cicloalquiloC3-8 independientemente substituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupo - (CH2)pR6; (xii) H2NC (=NH)NhalquiloC?-6; (xiii) un grupo de fórmula o tal que un grupo en el cual un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos, si existen tales, se substituyen por metilo: (xiv) alquiloC?-6-OH (xv) haloalquiloCi-s; (xvi) un grupo de fórmula (xvi i) arilo; y (xviii) - (CH2) fS02NHg (alquiloC?-4) 2-g o (CH2) fS02NHg (arilalquiloC?-4 ) 2-g en donde f es 2 o 3 y g es un entero de 0 a 2; Z2 representa C o N; Z1, Z3 y Z4 junto con Z2 y el átomo de carbono forman un anillo aromático heterocíclico de 5 elementos; R3 representa alquiloC?-3 o ciclopropilo, excepto poique cuando Z2 representa C, R3 puede también representar CH2OH. R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquiloC?-6, arilo, arilalquiloC?-6, o NR R5 juntos pueden representar piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-alquilpieraziniloCi-ß; R6 representa OH, NH2, NHCOCH3 o halógeno; R7 representa hidrógeno, alquiloC?-6, alquilariloCí-,, o COalquiloC?-6; X representa NR7, O, S, SO o S02; p representa 0 o 1; a y b de manera independiente representan un entero de 0 a 4, con la condición de que a + b este en el rango de 3 a 5; c, d y e de manera independiente presentan un entero de 0 a 3, con la condición de que c + d + e estén en el rango de 2 a 3; con la condición de que la porción no represente uno de los siguientes grupos y sales y solvatos del mismo
2. 2. Un compuesto de fórmula de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 no representan ambos hidrógeno.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque P1 representa aril2CHC2-alquiloC?-8, hidrógeno o arilalquiloC?-6.
4. 4. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa Ph2CHCH2.
5. 5. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa et il-piperidin-1-ilo, PhCH2CH (CH2OH) -, CH (CH20H ) (CH (CH3 ) 2 , trans-4-amino-ciclohexil, 2-( 1-met i 1-1H-imida zol il-4 -il)CH2CH2, etil-morfolin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, etilpiridin-2-ilo, H2NC (=NH ) NH (CH2 ) 2 , ciclopentilo o etilciclohexilo.
6. 6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa 2- ( l-alquiloC?-3-lH-imidazolil-4-il) CH2CH2.
7. 7. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado proque Z2 representa C.
8. 8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,, caracterizado porque Z4 representa N.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, ciclopropilo, o CH2OH (cuando Z2 representa C) .
10. 10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo o ciclopropilo .
11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 representa etilo.
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 y R° representan de manera independiente, hidrógeno o arilo o NRR5 juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo.
13. 13. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,, caracterizado porque Rd representa OH o NH? .
14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,. caracterizado porque X representa NR7, O, S o S02.
15. 15. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 ,, caracterizado porque la porción represente uno de los siguientes grupos
16. 16. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la porción -> *- -^ ^ ^Jk-í^jfe * representa (i), (ii), (iii) y (vi) como se define en la reivindicación 19.
17. 17. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la porción representa (i) como se define en la reivindicació i 15.
18. 18. Un compuesto de fórmula (Dr caracterizado porque es (2R,3R,4S,4R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-pirrolidinil-1-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3 , 4 -diol (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- (2, 2-di fenil-etilamino ) -2- (lS-hidroximet il-2-fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5- (5-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan- 3 , 4-diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2, 2-di fenil-eti lamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (5-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol : (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino ) -6- (2, 2 -difeni 1-eti lamino) -purin-9-il] -5- ( 5-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino) -2- (lS-hidroximetil-2-feniletilamino ) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro- furan-3 , 4 -diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino ) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (lS-hidroximetil-2-meti 1-propilamino ) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il ] -5- (5-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (pirrolidin-3R-i lamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- (trans-4-amino-ciclohexil amino) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-isopropil-4H- [1,2,4 ]triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-d?ol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 2 , 2-difenil-etilamino ) -2- (lS-hidroximet il-2-fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5- ( 5-isopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- (trans-4-amino-ciclohexil amino) -6- (2 , 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (5-etil [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-piperidin-1-il-et ilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-morfolin- 4 -il-et ilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-etil-[1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-2, 2-difenil-etilamino ) -2- (1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( 2-ciclohexi 1-etilamino ) -2- (1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il ] -5- ( 5-metil-oxazol-2-il ) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- ( 5-metil -oxazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il}-5- (5-metil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino) -2- (lS-hidroximet il-2-fenil-etilamino ) -purin-9-il] -5- ( 5-metil- [1, 3, ] tiadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino) -2- (lS-hidroximet il-2- feni 1-etilamino ) -purin-9-il ] -5- ( 5-etil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-piperidin-1-il-etilamino) -purin-9-il ] -5- ( 5-etil-[1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-di fenil -etilamino ) -2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -purin-9-il]-5- (5-etil-[1, 3, 4] oxadiazolo-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-di fenil -eti lamino ) -2- (2-piridin-2-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 3, 4] oxadiazolo-2-il) -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [ 2-trans- 4-amino-ciclohexi lamino ) -6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(5-etil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-piridin-2-il-etilamino) -purin-9-il] -5- (5-etil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-piperidin- 1 -i 1-etilamino) -purin-9-il ] -5- ( 5-meti1- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4 -diol; N- (2-{ 6- (2, 2-difeni 1-etilamino) -9- [ 5R- (5-etil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il] -9H-purin-2-ilamino}-etil) -guanidina; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- ( trans-4-amino-ciclohexilamino ) -6- (2, 2-difenil-etilamino) -purin-9-il] -5-(l-etil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- { 6- (2, 2-difenil-etilamino ) -2- [2- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -5- ( 1-etil-lH-[l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro-furan- 3 , 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- (2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-pieridin-1-il-etilamino) -purin-9-il ] -5- (1-etil-lH- [1,2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- (2, 2-difenil-etilamino ) -2- (2-piridin-2-il-etilamino)-purin-9-il]-5- (1-etil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino ) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -5- (1-etil-lH- [1,2, 4] triazol-3-il) -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2, 2-difenil-etilamino) -2- (1R-hidroxi-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5- (1-etil-lH- [l,2,4]triazol-3-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol; (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- ( trans-4-amino-ciclohexi lamino ) -6- (1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (5-ciclopropil [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- ( 5- ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il)-5-{6-(l-etil-propilamino )-2-[2- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] -purin-9-il } -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2- ( 5-cicloprop?l- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (2-piperidin-l-il-etilamino) purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol; J ^^- *,¿¿¿. (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [ 2-ciclopent ilamino- 6- (1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- (5-ciclopropil- [ 1,3,4 ]oxadiazol-2-il )-tetrahidro-furan-3,4-diol ; (2R,3R,4S,5R)-2- ( 5-ciclopropil- [l,3,4]oxadiazol-2-il) -5- [6- (1-etil-propilamino) -2- (pirrolidin-3R-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3 , 4-diol (2R,3R,4S,5R)-2-[2- ( 2-ciclohexi 1-etilamino ) -6- (1-etil-propilamino) -purin-9-il ]—5- ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol (2R,3R,4S,5R)-2-[6- ( 1 -et il-propilamino) -2- (IS-hidroximet il-2-metil-propilamino ) -purin-9-il] -5- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol o una sal o salvato de cualquiera del mismo.
19. 19. Un compuesto de fórmula (I) , caracterizado porque es (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- ( 1-etil-propilamino ) -2- (2-piperidin-1-i 1-eti lamino) -purin-9-il] -5- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidro-furan-3, 4-diol, o una sal o salvato del mismo.
20. Jü^~^^^ ¿?^. « >j^„ 20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en mezcla con otro u más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables .
21. 21. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un farmacéutico.
22. 22. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones L a 19 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de padecimientos inflamatorios, po:: ejemplo asma o padecimiento pulmonar obstructivo crónico (COPD) .
23. 23. Un método de tratamiento o profilaxis de padecimientos inflamatorios por ejemplo, asma o COPD caracterizado porque comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
24. 24. Un proceso para la preparación de ui compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende hacer reaccionar u compuesto de fórmula (II) en donde L representa un grupo residual o un derivado protegido del mismo, con un compuesto ds fórmula R2NH2 o un derivado protegido del mismo, en donde R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 19
25. 25. Un compuesto de fórmula (II) caracterizado porque L representa un grupo residual o un derivado protegido del mismo y R1, R3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
26. 26. Un compuesto de fórmula (III) caracterizado porque L representa un grupo residual o un derivado protegido del mismo, y R°, Z1,, Z2, Z3 y Z4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
27. 27. Un compuesto de fórmula (IV) caracterizado porque L representa un grupo residual, o un grupo derivado del mismo y R3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
28. 28. Un compuesto de fórmula (VI caracterizado porque R3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se describen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
29. 29. Un compuesto de fórmula (VI caracterizado porque L representa un grupo residual o un derivado protegido del mismo y R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, con la condición de que R1 represente PhCHCH2, L no representa cloro.