MXPA99005661A - Forma novedosa de compuesto - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:invención proporciona S-omeprazol en una forma neutra, caracterizada porque estáen un estado sólido, de preferencia en un estado parcialmente cristalino o sustancialmente cristalino, tal como la forma A o forma B. Adicionalmente, la invención proporciona procesos para la preparación de S-omeprazol y su uso en la medicina.

Description

FORMA NOVEDOSA DE COMPUESTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una forma neutra del enantiómero S del omeprazol/ la cual es la S-5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridin.il) metil] -sulfinil] -lH-bencimidazol en una nueva forma física, más específicamente en un estado sólido, el cual puede ser al menos parcialmente cristalino, procesos para preparar tal forma del enantiómero S de omeprazol y composiciones farmacéuticas que lo contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -lH-bencimidazol, que tienen el nombre genérico omeprazol, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, están descritos en EP 5129. Las sales alcalinas especificas del omeprazol están descritas en EP 124 495. El omeprazol es efectivo como un inhibidor de la secreción del ácido gástrico, y es útil como un agente antiúlcera. En un sentido más general, el REF.: 30451 omeprazol puede ser utilizado para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas al ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre. El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto quiral, en donde el átomo de azufre es el centro estereogénico . Así, el omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros individuales, el R-omeprazol y el S-omeprazol. Las configuraciones absolutas de los enantiómeros del omeprazol han sido determinadas por un estudio de rayos X de un derivado N-alquilado del enantiómero (+) en forma neutra. Se encontró que el enantiómero (+) de la forma neutra y el enantiómero (-) de la forma neutra tienen la configuración R y S, respectivamente. Las condiciones para las mediciones de la rotación óptica para cada uno de estos enantiómeros están descritas en WO 94/27988. La WO 92/08716 describe el R-omeprazol en su forma neutra como un sólido amorfo en el Ejemplo 6. Diferentes sales de los enantiómeros individuales del omeprazol están descritas en WO 94/27988. El último documento descrito la preparación de la forma neutra del enantiómero S del omeprazoi en, por ejemplo, el Ejemplo 10. Sin embargo, éste se obtuvo en forma de un jarabe o aceite, el cual es inadecuado para uso farmacéutico a causa de la dificultad de manejar un aceite e incorporarlo en composiciones farmacéuticas sólidas, especialmente de una manera reproducible.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la invención se proporciona S-omeprazol en una forma neutra, es decir no en la forma de una sal, caracterizada porque el S-omeprazol está en un estado sólido. El S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención es ventajoso porque es más estable, más fácil de manejar y almacenar. También es más fácil de caracterizar porque existe en un estado más bien definido, es más fácil de purificar y más fácil de sintetizar de una manera reproducible. El S-omeprazol de acuerdo a la invención puede en general estar en un estado sólido amorfo, parcialmente cristalino o sustancialmente cristalino. De preferencia está en un estado sólido parcialmente cristalino o un estado sólido sustancialmente cristalino. De mayor preferencia,- está en cualquiera de la forma A la cual es una forma cristalina o la forma B, la cual es una forma menos cristalina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el patrón de difracción de polvos de rayos X del S-omeprazol neutro en la forma A. La Figura 2 muestra el patrón de difracción de polvos de rayos X del S-omeprazol neutro en la forma B.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formas A y B del S-omeprazol en forma neutra están caracterizadas porque tienen patrones de difracción de polvos de rayos X que tienen los ángulos de 2? grados, valores d e intensidades relativas dadas en la Tabla 1.

TABLA 1 Más particularmente, el S-omeprazol neutro a forma A está caracterizado por el patrón de difracción de polvos de rayos X dado en la Figura 1 y el S-omeprazol neutro en la forma B está caracterizado por el patrón de difracción de polvos de rayos X dado en la Figura 2. Los patrones de difracción de polvos de rayos X (XRD) en estos se obtuvieron en geometría de Bragg-Bretano . Puesto que la forma B es menos cristalina y también tiene máximos en su difractograma de polvos que están relacionados a máximos en el difractograma de la forma A, no es claro que ésta sea una forma cristalina diferente. El análisis de difracción de rayos X se realizó de acuerdo con métodos estándar, los cuales pueden ser encontrados por ejemplo en Kitaigorodsky, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; o Klug, H.P. & Alexandér, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York. La expresión S-omeprazol se refiere al hecho de que éste está sustancialmente libre del enantiómero R, de preferencia con un exceso enantiomérico de 90%, y de mayor preferencia de 95% de exceso enantiomérico.

En un aspecto adicional, la invención se relaciona con procesos para la preparación de S-omeprazol neutro en un estado sólido, los cuales comprenden: (a) evaporar una solución de S-omeprazol neutro en uno o más solventes orgánicos a una solución altamente concentrada, agregar un solvente adicional a la solución altamente concentrada y evaporar además hasta que se forme el S- omeprazol neutro amorfo sólido; o (b) cristalización de una solución de S-omeprazol en uno o más solventes orgánicos y opcionalmente agua; o (c) precipitación de una solución de una sal alcalina de S-omeprazol en agua y, opcioná'lmente uno o más solventes orgánicos, con un ácido adecuado . El proceso (a) puede ser definido además por los siguientes aspectos. La solución altamente concentrada formada en el proceso (a) no debe ser tan concentrada que no sea posible llevar a cabo la segunda mitad del proceso. Después de la otra evaporación, cantidades adicionales de un solvente adicional, es decir un segundo solvente, pueden opcionalmente ser agregadas y el solvente restante se evapora hasta que no pueda ser eliminado más solvente. Este solvente adicional es de preferencia uno en el cual el S-omeprazol neutro es soluble, pero no muy soluble, y es de mayor preferencia un antisolvente. El procedimiento de evaporación repetida ayuda a eliminar todo el solvente inicial que de otra manera evitaría la formación de una sustancia sólida. El precipitado amorfo resultante puede opcionalmente ser secado adicionalmente, por ejemplo bajo presión reducida. Más particularmente el proceso (a) puede ser realizado disolviendo una sal soluble en agua del S-omeprazol, de preferencia utilizando una sal de metal alcalino (por ejemplo la sal de potasio o de preferencia la sal de sodio) en agua y extrayendo el S-omeprazol neutro a un solvente inmiscible en agua o mezcla de solvente inmiscible en agua (por ejemplo cloruro de metileno o tolueno, de preferencia cloruro de metileno) , disminuyendo el pH en la fase de agua, por ejemplo de aproximadamente 11, de preferencia a un pH desde 7 a 10 (por ejemplo a un pH desde 7 a 8) con un ácido soluble en agua (por ejemplo HCl acuoso o ácido acético acuoso, de preferencia ácido acético diluido) . La fase orgánica que contiene la forma neutra del S-omeprazol puede ser separada de la fase de agua y el solvente evaporado hasta que se forme una solución altamente concentrada, de preferencia dejando 1-2 mi de solvente/g de S-omeprazol. Una primera porción de un solvente adicional, por ejemplo iso-octano o n-heptano, se agrega en una cantidad de, por ejemplo, 5-10 ml/g de S-omeprazol. Más solvente se evapora de la mezcla resultante hasta que se forme S-omeprazol neutro amorfo, sólido. Otras cantidades de un solvente adicional, por ejemplo 5-10 ml/g de S-omeprazol, pueden ser agregadas y evaporadas de nuevo hasta que ya no pueda ser eliminado más solvente. El S-omeprazol neutro amorfo, sólido resultante puede opcionalmente ser secado adicionalmente, por ejemplo bajo presión reducida. El proceso (b) puede ser definido además por los siguientes aspectos. La solución de S-omeprazol neutro utilizado en el proceso (b) de la invención puede ser formado ya sea (i) por disolución del S-omeprazol neutro ya aislado, por ejemplo del proceso (a) o (ii) éste puede ser el resultado de una etapa previa donde el S-omeprazol neutro se forma por reacción química, o (iii) éste puede ser una solución formada por extracción. La cristalización en el proceso (b) puede ser inducida disminuyendo la solubilidad del S-omeprazol, por ejemplo enfriando la mezcla, por evaporación de algunos de los solventes o por mezclado con, por ejemplo agregando, algún solvente de precipitación o anti-solvente . La cristalización puede iniciar espontáneamente, pero es preferible agregar semillas de la forma deseada del S-omeprazol neutro. Más preferiblemente se agregan semillas de la forma A del S-omeprazol. Los solventes adecuados, en los cuales el S-omeprazol neutro es soluble pero no muy soluble y los cuales se utilizan de preferencia para preparar soluciones para utilizarse en el proceso (b) por disolución del S-omeprazol neutro, son, por ejemplo, acetato de etilo, iso-butanol, isopropanol, metilisobutilcetona, acetona y acetonitrilo . De preferencia el solvente es acetato de etilo o acetonitrilo; de mayor preferencia es acetato de etilo. La cantidad preferida de solvente orgánico es 4-10 ml/g de S-omeprazol. Los solventes orgánicos adecuados en los cuales el S-omeprazol neutro es muy soluble, los cuales son adecuados para utilizarse cuando la solución en el proceso (b) es una solución de reacción u obtenida por extracción, son, por ejemplo, cloruro de metileno y tolueno. Puesto que el S-omeprazol neutro es muy soluble en estos solventes, puede ser necesario utilizar un anti-solvente para inducir la cristalización. Un anti-solvente adecuado es, por ejemplo, iso-octano, acetonitrilo o acetato de etilo; de preferencia es acetato de etilo o isooctano. De preferencia la cristalización se induce agregando cristales semilla, en particular cristales de la forma A. El proceso (c) puede ser definido además como se describe en lo siguiente. El proceso (c) de acuerdo a la invención se de preferencia llevado a cabo disolviendo una sal soluble en agua de S-omeprazol en agua o una mezcla de agua y un solvente orgánico y la cristalización se induce por mezclado con, por ejemplo por adición de, una solución de un ácido tal que el pH de la solución final sea todavía suficientemente alto para prevenir la degradación significativa del producto. El solvente o solventes orgánicos son de preferencia unos solventes miscibles en agua tales como por ejemplo, acetona, acetonitrilo o un alcohol alquílico inferior. El ácido puede ser, por ejemplo, HCl o ácido acético, de preferencia ácido acético acuoso. El pH de la solución final puede ser, por ejemplo, de 7 a 10, de preferencia de 7 a 8. El material de partida del proceso (c) de la invención es de preferencia una sal soluble en agua del S-omeprazol, por ejemplo una sal de metal alcalino, particularmente una sal de sodio. El precipitado resultante del S-omeprazol neutro está generalmente en un estado sólido parcialmente cristalino, en particular, en la forma B. La evaporación de los solventes preferiblemente se lleva a cabo por evaporación al vacío utilizando, por ejemplo una presión desde 10.19 x 10~3 a 20.38 x 10"3 kg/cm2 (10 a 20 mbar) . El mezclado, por ejemplo por agitación, es preferible durante la cristalización. La cristalización debe continuar por un periodo para asegurar que la cristalización sea tan completa como sea posible, por ejemplo desde 1-15 horas. Cuando el S-omeprazol neutro es cristalizado, como en los procesos (b) y (c) , los cristales pueden ser separados de la solución, por ejemplo por filtración o centrifugación, seguido por lavado con un líquido de lavado, de preferencia una mezcla de solvente en la cual la forma particular del S-omeprazol neutro tenga una solubilidad muy baja, por ejemplo, un anti-solvente. La proporción preferida de líquido de lavado a producto es de 1:1 a 5:1 en peso. Los cristales de S-omeprazol neutro separados son de preferencia secados bajo condiciones que evitan la degradación del producto, por ejemplo de +30 a +40°C, de preferencia a presión reducida de por ejemplo 10.19 x 10"3 a 20.38 x 10"3 kg/cm2 (10 a 20 mbar), por ejemplo por 10 a 48 horas. El S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención es efectivo como un inhibidor de la secreción de ácido gástrico, y es útil como un agente antiúlcera. En un sentido más general, puede ser utilizado para la prevención y el tratamiento de condiciones relacionadas con ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre, incluyendo por ejemplo la esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Adicionalmente, puede ser utilizado para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales donde es deseable el efecto inhibidor del ácido gástrico, por ejemplo en pacientes en terapia de NSAID, en pacientes con Dispepsia No Ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastro-esofágico sintomático, y en pacientes con gastrinomas. El S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención también puede ser utilizado en pacientes que están en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda, pre- y post-operativamente para prevenir la aspiración de ácido gástrico, y para prevenir y tratar la ulceración por tensión. Además, el S-omeprazol neutro puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis, así como también en el tratamiento de infecciones por Helí cobac t er y enfermedades relacionadas a éstas. Cualquier ruta de administración adecuada puede ser empleada para proporcionar al paciente una dosis efectiva de S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención. Por ejemplo, las formulaciones perorales y parenterales y similares pueden ser empleadas. Las formas de dosificación incluyen cápsulas, tabletas, dispersiones, suspensiones y similares. De acuerdo a la invención se proporciona además una composición farmacéutica que comprende S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención, como ingrediente activo, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Las composiciones que comprenden otros ingredientes terapéuticos son especialmente de interés en el tratamiento de infecciones por Helí cobacter. La invención también proporciona el uso de S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada al ácido gástrico y un método para tratar una condición relacionada con ácido gástrico, cuyo método comprende administrar a un sujeto que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención. Las composiciones de la invención incluyen composiciones adecuadas para su administración peroral o parenteral. La ruta más preferida es la ruta oral. Las composiciones pueden ser convenientemente presentadas en formas de dosificación unitaria, y preparadas por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, tales como tabletas, cápsulas y tabletas de unidades múltiples . La ruta de administración más adecuada, así como también la magnitud de la dosis terapéutica de S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención en cualquier caso dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad que va a ser tratada. La dosis, y frecuencia de dosis, también puede variar de acuerdo a la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Pueden ser necesarios requerimientos especiales para pacientes que tienen el síndrome de Zollinger-Ellison, tal como la necesidad de mayores dosis que el paciente promedio. Los niños y los pacientes con enfermedades del hígado generalmente se beneficiarán de dosis que son algo menores que el promedio. Así, en algunas condiciones puede ser necesario utilizar dosis fuera de los intervalos establecidos más abajo. Tales dosis mayores y menores están dentro del alcance de la presente invención. En general, una forma de dosificación oral adecuada puede cubrir un intervalo de dosis de 10 mg a 80 mg de dosis diaria total, administrados en una sola dosis, o dosis divididas igualmente. Un intervalo de dosificación preferido es de 20 mg a 60 mg y, especialmente preferido de 20 mg a 40 mg de dosis diaria total. El S-omeprazol neutro de acuerdo a la invención puede ser combinado como el componente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas convencionales, tales como las formulaciones orales descritas en WO 96/01623 y EP 247 983, las descripciones de las cuales están incorporadas en la presente íntegramente por referencia. La invención está ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser interpretados como limitantes de la invención. El mejor modo de llevar a cabo la invención es de acuerdo a uno de los ejemplos que da la forma A del S-omeprazol.

Ejemplo 1 Se disolvió sal de sodio del S-omeprazol (8 g) en agua (80 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de metileno (80 mi) y el producto se extrajo a la fase orgánica por adición de ácido acético diluido (4.8 mi, 25% v/v). La mezcla se agitó por 5 minutos y luego las dos fases se dejaron separar. La fase orgánica se separó y se cargó en un matraz de fondo redondo. El cloruro de metileno se evaporó bajo vacío hasta que se formó una solución altamente concentrada que contenía aproximadamente 1 mi de cloruro de metileno por 1 g de omeprazol. Se agregó iso-octano (40 mi) y el solvente se evaporó de nuevo hasta que se formó una sustancia amorfo, casi seca. Se agregó una cantidad adicional de iso-octano (20 mi) y la pasta se concentró por evaporación. El material sólido se secó en un horno a 30°C bajo presión reducida durante la noche para dar 6.5 g de S-omeprazol neutro amorfo, sólido. Los Ejemplos 2 a 7 inclusive ilustran la preparación de la forma A del S-omeprazol neutro por recristalización de la sustancia amorfa preparada en el Ejemplo 1.

Ejemplo 2 Se disolvió S-omeprazol neutro amorfo (0.5 g) en acetato de etilo (2 g) . La solución se colocó durante la noche en el refrigerador (-20°C) . Se formaron cristales espontáneamente. La pasta de cristales obtenida se utilizó para sembrar en algunos de los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 3 Se disolvió S-omeprazol neut.ro amorfo (2 g) en acetato de etilo (20 mi) a temperatura ambiente. La solución se sembró con los cristales obtenidos en el Ejemplo 2 y se dejó cristalizar durante la noche. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo (2x2 mi) y se secaron a +20°C en aire para dar 1.3 g de la forma A del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 4 Se disolvió S-omeprazol neutro amorfo (0.5 g) en 2 mi de cloruro de metileno y se agregaron 4 mi de iso-octano. La solución se sembró con una pequeña cantidad de la forma A del S-omeprazol neutro. Después de 4 días se formaron cristales. La sustancia se separó por filtración y se lavó con iso-octano (1 mi) y se secó a temperatura ambiente.

Ejemplo 5 Se disolvió S-omeprazol neutro amorfo (5.0 g) a temperatura ambiente en acetato de etilo (40 mi) y se agregó una pequeña cantidad de agua (0.5 mi) . La solución se sembró con la forma A del S-omeprazol neutro cristalino y se enfrió a 0°C. La solución se dejó cristalizar durante la noche a 0°C.

Los cristales resultantes se separaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (3x5 mi) y se secaron a +40°C bajo presión reducida para dar 3.4 g de la forma A del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 6 Se disolvió S-omeprazol neutro amorfo"' (3 g) en tolueno (9 mi) a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (20 mi) . La solución se sembró con la forma A del S-omeprazol neutro y se dejó cristalizar a temperatura ambiente por aproximadamente media hora. Se agregó acetato de etilo adicional (9 mi) y la solución se dejó cristalizar durante la noche. Luego la pasta se enfrió a 0°C y se dejó cristalizar por 20 horas. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con iso-octano (2x5 mi) y se secaron a +40°C bajo presión reducida, dando 2.0 g de la forma A del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 7 Preparación de la forma A del S-omeprazol neutro a partir de una solución de extracción en cloruro de metileno. Se disolvió sal de sodio del S-omeprazol (20 g) en agua (200 mi) a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de metileno (200 mi) . La mezcla de dos fases se agitó y se agregó ácido acético acuoso (25% v/v, 12.5 mi) . La mezcla se agitó por 15 minutos y luego las fases se dejaron separar. La solución se cloruro de metileno se cargó en un matraz de fondo redondo y el solvente se evaporó hasta que la dilución era de 4 mi de cloruro metileno por gramo de S-omeprazol. 18.9 g de esta solución, que contenía 3 g de S-omeprazol, se agregaron a un matraz de fondo redondo. Se agregó acetonitrilo (50 mi) y la solución se sembró con la forma A del S-omeprazol neutro y se dejó durante la noche. El cloruro de metileno se evaporó hasta que quedaban 22.5 mi de solvente. La solución se dejó entonces cristalizar durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 15 mi de acetato de etilo y se filtró la mezcla resultante.

Los cristales se lavaron con acetato de etilo (3x3 mi) y se secaron a +40°C 'bajo presión reducida para dar 1.0 g de la forma A del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 8 Preparación de la forma A del S-omeprazol neutro por cristalización a partir de una solución de S-omeprazol . Una mezcla de reacción que contenía S-omeprazol (1.9 g) en tolueno se concentró por evaporación del tolueno hasta que la concentración fue de 0.71 g/ml de tolueno. Entonces se agregó a la solución acetato de etilo (16 mi) . A temperatura ambiente la solución se sembró con 0.2 g de la forma A del S-omeprazol neutro y se enfrió a 0°C. La solución se dejó cristalizar durante la noche a 0°C. Los cristales resultantes se separaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo (2x4 mi) y se secaron a 30°C bajo presión reducida para dar 0.89 g de la forma de del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 9 Preparación de la forma A del S-omeprazol neutro por recristalización. Se disolvió la forma A del S-omeprazol parcialmente cristalina (5.0 g) en 250 mi de acetato de etilo a 40°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el acetato de etilo se evaporó lentamente bajo presión reducida hasta que quedaron 43 mi de acetato de etilo. A temperatura ambiente, la solución concentrada se sembró con la forma A del S-omeprazol neutro. La pasta se enfrió entonces a 0°C por 5 horas. Luego, se agregó acetato de etilo (6.7 mi) y la pasta resultante se filtró. Los cristales se volvieron a formar en una pasta en 20 mi de acetato de etilo, el solvente se separó por filtración y los cristales se secaron a 25°C bajo presión reducida para dar 2.9 g de la forma A del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 10 Preparación de la forma B del S-omeprazol neutro por cristalización de reacción a partir de una mezcla de agua/acetona (80/20 % v/v). Se disolvió la sal de sodio de S-omeprazol (2 g) en una mezcla de agua (16 mi) y acetona (4 mi) .

Se agregó lentamente ácido acético acuoso (25% v/v) a la solución en una cantidad de 0.45 mi, la cual fue hasta que la solución tuvo un pH de 10. La pasta resultante se dejó durante la noche a temperatura ambiente y los cristales se separaron por filtración y se lavaron con agua (3x5 mi), se secaron a +40°C bajo presión reducida, dando 0.9 g de la forma B del S-omeprazol neutro.

Ejemplo 11 Preparación de la forma B del S-omeprazol neutro por cristalización de reacción a partir de una mezcla de agua/acetona (90/10 % v/v) . Se disolvió la sal de sodio del S-omeprazol (5.2 g) en agua (46.9 mi) . Se agregó acetona (5.2 mi) a la solución. Bajo agitación vigorosa, se agregaron lentamente 3.2 mi de ácido acético acuoso (25% v/v) . La cristalización inició cuando el pH alcanzó 10. Al final de la adición el pH fue de 7. Después de 3 horas los cristales se separaron por filtración y se lavaron con agua (3x5 mi) . Los cristales se secaron a 40°C bajo presión reducida durante la noche para dar 4.4 g de la forma B del S-omeprazol neutro parcialmente cristalino. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en lo siguiente:

1. S-omeprazol en una forma neutra, caracterizado porque está en un estado parcialmente cristalino .

2. S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en un estado sustancialmente cristalino.

3. S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque está en la forma A.

4. S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque está en la forma B.

5. Un proceso para preparar S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende la cristalización de una solución de S-omeprazol neutro en uno o más solventes orgánicos y opcionalmente agua.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la solución de S-omeprazol neutro se forma a partir de disolver un S-omeprazol aislado en el solvente o solventes orgánicos .

7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de etilo o acetonitrilo.

8. Un proceso de conformidad 'con la reivindicación 5, caracterizado porque la solución de S-omeprazol neutro se forma a partir de una solución de reacción química que comprende S-omeprazol en un solvente orgánico.

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la solución de S-omeprazol neutro se forma a partir de una fase de extracción que comprende S-omeprazol en un solvente orgánico .

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el solvente orgánico es cloruro de metileno o tolueno.

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende la adición de un anti-solvente, tal como acetato de etilo o isooctano.

12. Un proceso para preparar S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende la precipitación de una solución de una sal alcalina de S-omeprazol en agua y, opcionalmente uno o más solventes orgánicos, con un ácido adecuado.

13. Un proceso para preparar S-omeprazol de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sal alcalina del S-omeprazol se disuelve en una mezcla de agua y un solvente orgánico.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ácido da un pH en la solución final entre 7 y 10.

15. S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es para utilizarse en la terapia.

16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 como ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

17. El uso del S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una condición relacionada al ácido gástrico .

18. Un método para tratar una condición relacionada al ácido gástrico, el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que sufre de tal condición una cantidad terapéuticamente efectiva de S-omeprazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4.