MXPA99005402A - Antagonistas de leucotrieno para el carcinoma oral de las celulas escamosas - Google Patents

Abstract

Esa invención proporciona métodos para el tratamiento o inhibición del carcinoma celular escamoso oral el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene actividad como un antagonista de leucotrieno B4.

Description

ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO PARA EL CARCINOMA ORAL DE LAS CÉLULAS ESCAMOSAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El carcinoma celular escamoso es el neoplasma maligno más común de la cabeza y del cuello. Constituye al menos, el 75% del cáncer de la cabeza y cuello en pacientes que muestran una alta incidencia de deficiencias inmunológicas y síntomas inflamatorios. A pesar de las mejoras en las modalidades de los tratamientos durante los pasados 40 años, la relación de sobrevivencia de 5 años de aproximadamente 30% no ha cambiado en el mismo periodo. El carcinoma celular escamoso se ha ligado a fumar cigarro en exceso y al abuso de alcohol, ambos individualmente y en combinación. Otros factores asociados con el cáncer oral incluyen la mala higiene dental y dentaduras mal ajustadas o dientes rotos que causan irritación mucosa crónica. Los riesgos ocupacionales incluyen exposición al polvo crónica entre carpinteros, las cuales se asocian con el cáncer de la nasofaringe y la exposición a compuestos de níquel, los cuales incrementan el riesgo de cánceres en los senos REF.: 30404 paranasales. El virus Epstein-Barr (EBV) , el agente etiológico de la mononucleósis infecciosa, se ha asociado con el carcinoma nasofaríngeo. También se han implicado otros virus, incluyendo el virus tipo 1 del herpes simple y oncornavirus endógenos. La exposición a la radiación, así también como deficiencias alimenticias, pueden también predisponer a las personas a cánceres de cuello y cabeza. Aproximadamente 90% de los cánceres orales se detectan en solamente unos cuantos sitios de alto riesgo; el fondo de la boca, el aspecto ventrolateral de la lengua, y el complejo del paladar suave. El carcinoma vestibular labial y bucal deberá considerarse en personas que usan tabaco sin humo. El cáncer de cuello y cabeza ocurre en cuatro sitios anatómicos mayores: la cavidad oral, faringe, laringe, y los senos nasales y paranasales. Estos sitios están subdivididos en regiones de varios componentes. Los sitios más comunes de padecimientos son la cavidad oral y la orofaringe, los cuales se cuentan por ligeramente menos de 50% de los casos, seguido por la laringe, los cuales se cuentan por aproximadamente 30% de los casos. Tempranamente, el cáncer oral asintomático parece más comúnmente como una lesión roja (eritroplástica) . El carcinoma celular escamoso, no se diagnostica en estas etapas más tempranas, aparece posteriormente como una úlcera profunda con márgenes enrollados, duros, lisos, fijos a los tejidos profundos. Es necesaria una biopsia para diagnosticar el carcinoma. Los carcinomas celulares escamosos son frecuentemente diagnosticados tempranamente debido a gue tales cánceres conducen a síntomas locales como dolor, carraspera, y dificultad para digerir o deglutir alimentos. En muchos casos, sin embargo, se evita la diagnosis debido a que no ocurren síntomas locales o dolor a partir del nervio involucrado sino hasta que se ha desarrollado un gran tumor primario. En muchos casos, el metastasos tumoral regional puede ser la manifestación inicial. El metastasos distante raramente ocurre sin el padecimiento primario localmente avanzado o del tumor involucrado. El cáncer del cuello y cabeza puede ser un padecimiento panmucosal del tracto aerodigestivo superior; ocurriendo frecuentemente lesiones primarias sincrónicas inactivas adicionales. Los pacientes con tales cuadros clínicos están predispuestos a cánceres primarios adicionales de cabeza y cuello en una fecha posterior (la incidencia es de aproximadamente tres a cinco por ciento en un año) .

A pesar de que hay unos cuantos tumores marcados para los cánceres de cabeza y cuello, el nivel de ferritina del suero se reporta por reflejar con precisión el estado y curso del padecimiento. (La ferritina es una proteína de mayor almacenamiento de hierro del tejido humano y se encuentra en cantidades pequeñas en el suero) . Sin embargo, un nivel elevado de ferritina en el suero no es específico para el cáncer de cabeza y cuello; este nivel es también elevado en otros cánceres y en condiciones no malignas. Los niveles de anticuerpos al EBV en ambos carcinomas nasofaríngeo oculto y establecido, pueden usarse como herramientas de diagnóstico. Las medidas de los anticuerpos IgA al antígeno cápsido viral (anti-VCA) y de los anticuerpos IgG al antígeno temprano (anti-EA) son las pruebas más específicas, particularmente para los tipos no diferenciados de carcinoma nasofaríngeo (NPC) . Los cánceres de la cabeza y el cuello están representados de conformidad con el sistema TNM del Comitee Joint American on Cáncer. La clasificación del tumor primario (T) varía dependiendo del sitio, tamaño y extensión de la invasión y del ataque a los tejidos redondeantes; solamente los tumores de la cavidad oral y orofaringe son clasificados usando el mismo criterio. Cuando la lesión no puede medirse con precisión, el número de sitios involucrados se usa para determinar el estado T. Los nudos o tumores linfo cervicales (N) son clasificados por el tamaño, número, y distribución (homolateral o bilateral) de nudos afectados. El padecimiento también se clasifica por la presencia o ausencia de metastasos distantes (M) . El estado superado del padecimiento se determina a partir del estado TNM: los padecimientos de estado I y estado II, los cuales están considerados por padecimientos limitados, son valorados con precisión por evaluación clínica; los estados III o localmente avanzados, padecimientos principales incluyen tumores primarios grandes con o sin dilatación de nodulos o nudos regionales (T3N0, T1-3 1) ; y el padecimiento de estado IV consiste de ya sea lesiones primarias, extensivamente invasoras o masivas con patrones variables de envolvimientos nodales o del nudo (T?-4N2-3, T4N0-?, o padecimientos localmente avanzados) o cualquier otra combinación TN con' metastasos distantes (Mj., o padecimientos metastáticos) . A pesar de cirugías y radioterapia, permaneciendo al estado mayor del tratamiento, la quimioterapia está jugando un papel altamente importante en el control de este padecimiento. La quimioterapia se usa para el alivio o atenuación del padecimiento recurrente o etastático o como tratamiento inicial, en combinación con cirugía y radioterapia, para padecimientos localmente avanzados. Debido a que el carcinoma celular escamoso de la cabeza y cuello es un padecimiento heterogéneo gue puede elevarse en múltiples sitios, las proporciones de respuesta a la cirugía, irradiación, y quimioterapia varían con el sitio primario de la enfermedad. Así, la prognosis se refiere no solamente a estados y características histopatológicas, sino también al sitio, y, para pacientes quienes son sometidos a quimioterapia, a tratamiento previo. La estrategia para el tratamiento se determina por el estado de la enfermedad. Para padecimientos tempranos, cualquier cirugía o radioterapia puede ser empleada debido a que dan resultados de supervivencia similares. La selección depende de la patología del tratamiento (por ejemplo, perdida del habla o desfiguración funcional a partir de la cirugía o severa sequedad de la boca o gusto alterado a partir de la radioterapia. Con más padecimientos localmente avanzados, la cirugía y la radioterapia se combinan debido a que esta aproximación produce control mejorado del padecimiento local. La radioterapia puede . ser administrada ya sea preoperativa ente o postoperat vamente. La radioterapia profiláctica es a menudo administrada por el drenado de los sitios del nudo linfal, los cuales tiene un alto riesgo para el envolvimiento microscópico. La guimioterapia ha sido incorporada en el plan de tratamiento inicial para pacientes con padecimientos localmente avanzados debido a que la supervivencia libre del padecimiento por cinco años es baja para tales pacientes (10 a 30%) cuando son usadas la cirugía convencional o radioterapia, o ambas. Se han incrementado tales métodos de tratamiento como la cirugía, radioterapia y quimioterapia y pueden afectar adversamente la inmunidad natural del paciente, lo cual incrementa probablemente la opción de crecimiento de las células de tumores metastáticos o residuales. Esto ha dirigido la atención no solamente a la detección temprana y mejor tratamiento, sino también a una búsqueda mayor en la posible etiología del padecimiento. La búsqueda en el área de las reacciones alérgicas del pulmón, ha proporcionado evidencia de que los derivados del ácido araquidónico formados por la acción de las lipoxigenasas están relacionados a varios estados de padecimientos. Algunos de estos metabolitos del ácido araquidónico se han clasificado como miembros de una familia de leucotrienos de término de ácido eicosatetraenóico. Tres de estas substancias son actualmente sin embargo, los mayores componentes que han sido previamente llamados substancias de reacción lenta de anafilaxis (SRS-A) y han sido designados leucotrienos C/ D4, y E4 (LTC4, LTD4, y LTE4, respectivamente. Otro metabolito de ácido araquidónico, el leucotrieno B4 (LTB4) , es un lípido proinflamatorio el cual ha sido implicado en la patogénesis de la psoriasis, artritis, padecimientos crónicos de pulmón, síndrome de la angustia respiratoria aguda, golpe, asma, padecimientos del intestino inflamatorio, y otros estados inflamatorios caracterizados por la infiltración y activación de los leucocitos polimorfonucleares y otras células proinflamatorias. Así activados, los leucocitos polimorfonucleares liberados de la enzima del tejido de degradación y reactivos químicos causan la inflamación. El antagonismo de LTB4 deberá por lo tanto, proporcionar un nuevo alcance terapéutico para el tratamiento de estas y otras condiciones mediadas por el LTB¡ . Debido a los efectos debilitantes del carcinoma celular escamoso oral, existe una continua necesidad para tratamientos efectivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para el tratamiento o inhibición del carcinoma celular escamoso oral, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde: Ri es alquilo C?-C5, alquenilo C2-CS/ alquinílo, C2-C5, alcoxi C1-C4, (alquil) tío O.-C4, halo o - fenilo R2-substituido; cada R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4) -S (O) q-, trifluorometilo, o di (alquil) amino C1-C3; X es -O-, -S-, -C(=0), o -CH2-; Y es -O- o -CH2-; o cuando tomados juntos, -X-Y- es -CH=CH- o :C- 10 Z es un alquilidenilo C1-C10 de cadena lineal o recta o ramificada; A es un enlace, -0-, -S-, -CH=CH-, o -CRaRb-, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, o fenilo R7- substituido, o cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un anillo cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; R4 es Re 25 en donde, cada R6 es independientemente -COOH, 5- tetrazolilo, -CON(R9)2,- o -CONHS02R?0; cada R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C5, alquinilo C2-C5, bencilo, metoxi, -W-R6, -T-G- R6, (alquilo C1-C4) -T- (alquilidenilo C?-C4)-0-, o hidroxi; 5 Rs es hidrógeno o halo; Cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo C1-C4, o cuando se toman junto con el 10 átomo de nitrógeno, forman un grupo morfolino, piperidino, piperazino o pirrolidino; Rio es alquilo C1-C4 o fenilo; Ru es R2/ -W-R6, o -T-G-R6; cada W es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono; 20 cada G es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono; cada T es un enlace, -CH2-, -O-, -NH-, -NHCO-, - C(=0)-, o -S(0)q-; K es -C(=o)- O -CH(OH)-; cada q es independientemente 0, 1 o 2; p es 0 ó 1; y t es 0 ó 1; siempre que cuando X es -O- o -S-, Y no es -O-; siempre que cuando A es -O- o -S-, R4 no es R6 siempre que cuando A es -O- o -S- y Z es un enlace, Y no es -0-; y siempre que cuando W no es un enlace, entonces p es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes definiciones se refieren a los varios términos usados a través de esta descripción.

El término "alquilo C?-C6" se refiere a los radicales alifáticos lineales o rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2, 2-dimetilpropilo, hexilo, y los similares. Incluidos dentro de esta definición están los términos "alquilo Ci-C3", "alquilo C?-C4" y "alquilo C1-C5".

El término "alquenilo C2-C5" se refiere a radicales alifáticos lineales o rectos o ramificados de 2 a 5 átomos de carbono gue contienen un doble enlace, tal como -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2C (CH3) =CH2, -CH2C=C (CH3)2, y los similares.

El término "alquinilo C2-C5" se refiere a residuos alifáticos lineales o rectos o ramificados de 2 a 5 átomos de carbono que contienen un triple enlace, tal como -C=CH, -CH2-C=CH, -CH2CH2C=CH, -CH2CH (CH3) C=CH, CH2C=CCH3, y los similares. El término "alcoxi C1-C4" se refiere a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi .

El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo.

El término ó "alquilidenil C1-C10" se refiere a un radical divalente derivado de alcano C1-C10 tal como -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH2CH2-, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH (CH3) CH (CH3) -, CH2C(CH3)2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2CH2-, CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -(CH2)10-, y similares. Dentro de esta definición están incluidos los términos "alquilideno C1-C4" y "alquilideno C2-C".

El término "cicloalquilo C4-C8" se refiere a un anillo cicloalquilo de cuatro a ocho átomos de carbono tales como ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares .

El término "residuo hidrocarbilo divalente de cadena lineal o recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono" se refiere a un radical divalente derivado de un alcano, alqueno o alquino lineal o recto o ramificado de uno a ocho átomos de carbono. Dependiendo de la r" ramificación y número de los átomos de carbono, tal como se apreciará por los químicos orgánicos, tal porción puede contener uno, dos o tres enlaces dobles o triples, o combinaciones de ambos. Tal como, este término puede considerarse un grupo alquilideno definido como anteriormente que contiene de 1 a 8 átomos de carbono que contiene opcionalmente uno a tres enlaces dobles o triples, o combinaciones de los dos, limitado como se observará en la oración precedente. Esta invención incluye las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Tales sales incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como amonio e hidróxidos de metales alcalinotérreos y alcalinos, carbonatos, bicarbonatos, y los similares, así co o también sales derivadas de aminas orgánicas básicas, tales como aminas aromáticas y alifáticas, diaminas alifáticas, alguila inas de hidroxi y las similares. Tales bases empleadas en la preparación de las sales de esta invención además incluyen hidróxido de amonio carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina, y las similares, las formas de sales de potasio y sodio son particularmente preferidas. Esta invención incluye ambas formas de monosales, es decir, una proporción 1:1 de un compuesto de la fórmula I con una base como se describió previamente, así también como formas de disales en aquéllos ejemplos en donde un compuesto de la Fórmula I tiene dos grupos acídicos. Además, esta invención incluye algunas formas de solvatos de los compuestos de la Fórmula I o sales de los mismos, tal como solvatos de etanol, hidratos y los similares . Se reconoce que en compuestos que tienen funcionalidad alquilo, alquilinidenilo, o hidrocarbilo ramificados, y en aquéllos compuestos que poseen dobles o triples enlaces, pueden existir varios productos estereoisoméricos. Esta invención no se limita a cualquier estereoisómero particular, sino incluye todos los isómeros individuales posibles y mezclas de los mismos. El término "5-tetrazolilo" se refiere a ambos tautómeros, es decir (1H) -5-tetrazolilo (2H) -tetrazolilo.

MODALIDADES PREFERIDAS Un grupo más preferido de compuestos empleados en los métodos de la presente invención son aguéllos compuestos de la Fórmula la: -A-R4 y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos son aquéllos en donde R2 es halo, particularmente fluoro. Los substituyentes Ri son propilo y especialmente etilo.

Los substituyentes Z preferidos incluyen alquilideno C2-C4, particularmente -CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2- . Los grupos preferidos A incluyen -O-, CH2-, -CH(R7-fenilo substituido)-, y -(CH3)2-. Los grupos R4 preferidos incluyen -COOH, 5-tetrazolilo, o un grupo mono-, di- o tricíclico como se definió anteriormente en donde al menos un grupo acídico unido a un anillo, tal como -W-COOH, -T-G-COOH, o los derivados tetrazol correspondientes. La porción W preferida es aquélla de un enlace o alquilideno C1-C4 de cadena recta; las porciones G preferidas son alquilideno C1-C4 de cadena recta. Se prefiere que R5 ó R7 sea alquilo C1-C4, especialmente n-propilo. Los grupos particularmente preferidos son aquéllos en donde A es CH(R7-fenilo substituido)- y R4 es -COOH ó 5-tetrazolilo. También preferidos son aquéllos compuestos en donde A es -0- y R4 es Aspectos preferidos de esta subestructura son aquéllos en donde R es alquilo C1-C4, especialmente n-propilo, y Re es -W-COOH. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en donde T es -0- ó -S- y W es un enlace. Compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi]propoxi] fenoxi] benzoico; ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-carboxi- fenoxi) fenil) propiónico; 1- (4- (carboxi-metoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5- il) -6- (2-etil—4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano; ácido 3- [4- (7-carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenioxi] -propoxí] -9H-xanten] Jpropanoico; y ácido 5-[3-[2- (l-carboxi)-etil]-4-[3-[2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] -propoxi] fenil] -4-pentinoico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del leucotrieno B4 (LTB4) empleados en los métodos de la presente invención pueden sintetizarse esencialmente como se describe en la patente norteamericana U.S. No. 5,462,954 publicada el 31 de Octubre de 1995, los contenidos totales de la cual se incorpora aquí por referencia. Los siguientes ejemplos ilustran además la preparación de los compuestos empleados en esta invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no están pensados en limitar el ámbito de la invención. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Thomas Hoover y son incorrectos.

El espectro NMR se determinó en un espectrómetro GE QE-300. Todos los cambios químicos están reportados en partes por millón (_) relativo al tretra etilsilano. Los cambios químicos de protones aromáticos de especies de quinolina en DMS0-D6 son concentraciones dependientes. Las siguientes abreviaciones son usadas para denotar modelos de signos: s = simplete, d = doblete, t= triplete, q = cuarteto, b = amplitud, m = multipleto. El espectro infrarrojo se determinó en un espectrómetro Nicolet DX10 FT-IR. Los datos espectrales de masa se determinaron en un espectrómetro CEC-21-110 usando condiciones de impacto del electrón (El) , un espectrómetro MAT-731 usando condiciones de libres de desorpción (FD, o un espectrómetro BGZAB-3F usando condiciones de bombardeo rápido de átomos (FAB) . Se realizó cromatografía en gel de sílice usando a menos que de otro modo se indique, gradientes con acetato de etilo/hexano. Se realizó cromatografía de fase inversa en gel MCI CHP20P usando a menos que de otro modo se indique un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua. El tetrahidrofurano (THF) se destiló a partir de sodio/cetilbenzofenona inmediatamente antes de usarse. Todas las reacciones se realizaron bajo 1 atmósfera de argón, a menos que se note de otro modo con agitaciones. Cuando las estructuras se confirmaron por la resonancia magnética nuclear de los protones infrarrojos, o por el análisis espectral de masas el compuesto tal se designó por "IR", "NMR" o "MS" respectivamente.

EJEMPLO 1 Sal disódica del ácido 3- [2- [3- [ (5-etil-2-hidroxi [1, 1' -bifenil) -4-il] oxi]propoxi] -1-dibenzofuran] propanoico COONa A. Preparación de 3, 3-dietoxi-2, 3-dihidro-lH- benzofuro- [3, 2-f] [l]benzopirano .

Se sometió a reflujo por 18 horas, una solución de 2-hidroxidibenzofurano (5.00 g, 27.2 mmoles), trietilortoacrilato (10.1 g, 54.3 mmol) y ácido piválico (1.139 g, 13.6 inmoles) en tolueno (100 L) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua una vez con una solución de bicarbonato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite naranja. Este material se diluyó con hexano y se mantuvo a -20°C durante 18 horas. Los cristales resultantes se recolectaron vía una filtración al vacío para proporcionar 5.67 g (67%) del intermediario del título deseado, pf 64 °C; NMR (CDC13) 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 (5, J = 8 Hz, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.82 (g, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.73 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.29 (t, J = 7.0 Hz 2H) , 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ; MS-FD m/e 312 (p) ; IR (CHC13, c "1) 2982, 1494, 1476, 1451, 1435, 1251, 1090, 1054, 975. Análisis para C?9H2o04: Cale: C, 73.06; H, 6.45; Encontrado: C, 72.81; H, 5.72.

B. Preparación del éster etílico del ácido 3-[l- (2-hidroxidibenzofuran) ] propanóico .

Una mezcla de 3, 3-dietiloxi-2, 3-dihidro-lH-benzofuro [3, 2-f] [l]benzopirano (3.50 g, 11.2 mmol) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 L) en acetato de etilo (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color bronceado. La recristalización del hexano/acetato de etilo proporcionó 3.11 g ,(98%) del intermediario del título deseado como un material cristalino blancuzco: pf 128-131°C; NMR (CDC13) 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 7.7 Hz, 2h) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS-FD m/e 284 (100, p) , 256 (65), 238 (17); IR (KBr, cm-1) 2985 (b) , 1701, 1430, 1226, 1183, 1080. Análisis para C?7H?6?4: Cale: C, 71.82; H, 5.67; Encontrado: C, 71.90; H, 5.43.

C. Preparación del éter etílico del ácido 3- [2- [3- [ [5-etil-2- (fenilmetoxi) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il] oxi]propoxi] -l-dibenzofuran]propanóico.

Se disolvió el éster etílico del ácido 3-[l-(2-hidroxibenzofuran) ]propánoico (625 mg, 2.20 mmol) en dimetifor amida (10 L) y se trató cuidadosamente a temperatura ambiente con hidruro de sodio al 95% (58 mg, 2.4 mmol) . Cuando cesó la evolución del gas, se agregó 2-benciloxi-l-fenil-5-etil-4- (3-cloro-l-propiloxi) benceno (836 mg, 2.20 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con éter y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un aceite obscuro. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) proporcionó 200 mg (14%) del intermediario titulado deseado como un aceite incoloro: NMR (CDC13) 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.20-7.44 (m, 10 H) , 7.17 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 2.67 (m, 4H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.21 ( , 6H) .

D. Preparación de la sal sódica del ácido 3- [2- [3- [ (5-etil-2-hidroxi [1,1' -bifenil] -4-il) oxi]propoxi] -1- dibenzofuran]propanóico .

A una solución de nitrógeno purgado del éster etílico del ácido 3-[2-[3-[ [5-etil-2- (fenilmetoxi) [1, l'- difenil] -4-il] oxi]propoxi] -1-dibenzofuran] propanóico (200 mg, 0.318 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol/tetrahidrofurano (40 L) se agregó paladio al 10% sobre carbón (25 mg) . La suspensión resultante se hidrogenó a 1 atmósfera de presión durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de Florisil® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol/tetrahidrofurano (20 mL) y se trató con una solución de hidróxido de sodio 5N (2 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se extrajo una vez con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 5N y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en un mínimo de una solución de hidróxido de sodio ÍN y se purificó en una resina HP-20 para proporcionar 53 mg (30%) del producto del título deseado como un sólido esponjoso: NMR (DMSO-dß) 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.37-7.57 (m, 5H) , 7.30 (m, 2H) , 7.14 ( , 2H) , 6.96 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 2.23 ( , 4H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 555 (88, p + 1) , 533 (62); IR (CHC13, cm"1) 3384 (b), 2969, 1566, 1428, 1257, 1181. Análisis para C32H2806Na2: Cale: C, 69.31; H, 5.09; Encontrado: C, 69.51; H, 5.39.

EJEMPLO 2 Monohidrato de la sal sódica del ácido 7-carboxi-9-oxo-3- [3- (2-etil-5-hidroxi-4-fenilfenoxi) proproxi] -9H-xanten-4- propanóico COONa Una mezcla de 2-benciloxi-l-fenil-5-etil-4- (3- cloro-1-propiloxi) benceno (749 g, 1.97 mmol), 7- carboetoxi-3-hidroxit9-oxo-9H-xanten-4-propanoato de etilo (729 mg, 1.97 mmol), carbonato de potasio (1.36 g, 9.85 mmol) y yoduro de potasio (33 g, 0.20 mmol) se sometió a reflujo durante 24 horas. Se agregó dimetilsulfóxido (2 mL) y se continuó el calentamiento durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para revelar un sólido color bronce. Este material se disolvió en acetato de etilo (30 L) y la solución resultante se purgó con nitrógeno. A esta solución se agregó paladio en carbono al 10% (120 mg) y la suspensión resultante se hidrogenó a 1 atmósfera de presión. La solución se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este material se disolvió en una solución de 1:1 metanol/tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con una solución de hidróxido de sodio 5N (2 ml) a temperatura ambiente por 18 horas. La solución resultante se extrajo una vez con éter dietílico y la capa acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 5N. Lo precipitado resultante se colectó vía filtración por succión. Este material se convirtió a la sal disódica y se purificó como se describe anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 (D) para proporcionar 390 mg (56%) del producto del título deseado como un sólido blanco esponjoso: NMR (DMS0-d6) 12.65 (s, 1H, -OH), 8.65 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.17 ( , 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.26 (m, 4H) , 3.12 ( , 2H) , 2.47 (m, 2H) , 2.23 ( , 2H) , 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; MS- FAB m/e 627 (24, p) , 605 (40), 583 (24), 331 (24), 309 (100); IR (KBr, cm"1) 3419 (b) , 2962, 1612, 1558, 1443, 1390, 1277, 1084.

EJEMPLO 3 Sal sódica del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4- fluorofenil) -5-hidroxifenoxi]propoxi] fenoxi] benzoico A. Preparación del éster metílico del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- (fenilmetoxi) - fenoxi] propoxi] fenoxi]benzoico .

Una mezcla de 2-benzoil-l-fluorofenil) -5-etil-4- (3-cloro-l-propiloxi) benceno (20.0 g, 50.2 mmol) y yoduro de sodio (75.3 g, 502 mmol) en 2-butanona (200 ml) se sometieron a reflujo por 6 horas. La mezcla se diluyó con éter y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite incoloro. Este material se disolvió en dimetilformamida (100 ml) y se trató con el éster metílico del ácido 2- (3-hidroxi-2-propilfenoxi) enzoico (14.4 g, 50.2 mmol) y carbonato de potasio (20.8 g, 151 mmmol) a temperatura ambiente por 24 horas. Esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter. La capa acuosa se separó y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 25.4 g (78%) del intermediario del título deseado como un aceite dorado pálido: NMR (CDC13) 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 7.25-7.43 ( , 6H) , 7.03-7.38 ( , 5H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.34 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.60 (hexteto, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ; MS-FD m/e 648 (p) ; IR (CHC13, cm"1) 2960, 1740, 1604, 1497, 1461, 1112. Análisis para C41H1O6F: Cale: C, 75.91; H, 6.37; Encontrado: C, 76.15; H, 6.45.

B. Preparación del éster metílico del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil)-5-hidroxifenoxi] -propoxi] fenoxi] benzoico.

El éster metílico del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5- (fenilmetoxi) fenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico (33.0 g, 50.9 mmol) se desbenciló como se describe anteriormente para la preparación del Ejemplo 2 para proporcionar 27.3 g (96%) del intermediario del título como un aceite ámbar: NMR (CDC13) 7.90 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.05-7.23 ( , 4H) , 6.99 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.05 (s, 1H, -OH), 4.23 ( , 4H) , 3.86 (s, 3H) , 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.36 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.60 (hexteto, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; MS-FD m/e 558 (p) ; IR (CHC13, cm"1) 2965, 1727, 1603, 1496, 1458, 1306, 1112. Análisis para C34H35?6F: Cale: C, 73.10; H, 6.31; Encontrado: C, 73.13; H, 6.42.

C. Preparación de la sal sódica del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] -propoxi] fenoxi] benzoico.

El éster metílico del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] -benzoico (21.5 g, 38.5 mmol) se hidrolizaron como se describe anteriormente para la preparación del Ejemplo 2. El ácido se convirtió a la sal sódica y se purificó como se describe anteriormente para la preparación del Ejemplo 1 (d) para proporcionar 16.7 (77%) del producto del título deseado como un sólido amorfo blanco: NMR (DMSO-d6) 10.50 (bs, 1H, -OH), 7.51 ( , 3H) , 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) . 6.95 (s, 1H) , 6.67 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 6.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.45 (hexteto, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; MS-FAB m/e 568 (38, p + 1), 567 (100, p) , 544 (86), 527 (77), 295 (65), 253 (45); IR (KBr, c "1) 3407 (b) , 2962, 1603, 1502, 1446, 1395, 1239, 1112. Análisis para C33H32?6F a: Cale: C, 69.95; H, 5.69; F, 3.35; Encontrado: C, 69.97; H, 5.99; F, 3.52.

Los métodos de la presente invención describen el uso de antagonistas de leucotrieno para el tratamiento o la prevención del carcinoma celular escamoso oral el cual se caracteriza por la liberación excesiva del leucotrieno B4. El término "liberación excesiva" de un leucotrieno, se refiere a una cantidad del leucotrieno suficiente para causar el carcinoma celular escamoso oral. La cantidad de leucotrieno la cual es considerada por ser excesiva dependerá de una variedad de factores, incluyendo la cantidad de leucotrieno reguerida para causar el padecimiento, y las especies de mamíferos involucradas. Como se apreciará por aquéllos expertos en la técnica, el hecho de tratar a un mamífero que sufre de o es susceptible al carcinoma celular escamoso oral se caracteriza por una liberación excesiva del leucotrieno con un compuesto de la fórmula I, se medirá por la regresión o prevención de los síntomas de la condición.

ENSAYOS Ensayo 1 La efectividad de los compuestos de fórmula I para inhibir el enlace del LTB4 titulado en membranas pulmonares de cerdos de guinea se determinó como sigue Ensayo enlazante de Radioligandos [3H]-LTB4 en Membranas Pulmonares de Cerdos de Guinea El [3H]-LTB4 (196-200 Ci/mmole) se compró de New England Nuclear (Boston, MA) . Todos los otros materiales se compararon de Sigma (St. Louis, MO) . Se realizaron incubaciones (555 ml) en initubos de polipropileno por 45 minutos a 30°C y que contenían 25 mg de proteínas de membranas pulmonares de cerdos de guinea (Silbaugh, et al., European Journal of Pharraacology, 223 (1992) 57-64) en un amortiguador gue contiene 25 mM de MOPS, 10 M de MgCl2, 10 mM de CaCl2, a pH 6.5, aproximadamente 140 pm de [3H]-LTB4/ y ligando o vehículo de desplazamiento (DMSO al 0.1% en carbonato de sodio 1 mM, concentración final) como sea apropiado. La reacción de enlace se determinó por la adición de 1 mL de amortiguador lavado en hielo (25 mM de tris-HCl, pH 7.5) seguido inmediatamente por filtración al vacío sobre filtros de fibras de vidrio Whatman GF/C usando un cosechador de 48 espacios Brandel (Gaithersburg, MD) . Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de amortiguador lavado. La radioactividad retenida se determinó por el conteo de escintilación líquida al 50% contando la eficiencia usando un cóctel lector de proteína Plus (Beckman, Fullertown, CA) . El enlace no desplazable se determinó en la presencia de 1 mM de LTB y fue comúnmente menor que 10% del total enlazante. Los datos se analizaron usando análisis de regresión lineal de lotes log-logit de los valores entre 10% y 90% de control enlazante para calcular el IC50s y los factores desviados (coeficientes pseudo-gil) . Los valores IC50 así obtenidos se corrigieron por la concentración del radioligando (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099 (1973)) para calcular valores K . El pK2 es el significado -log K para n experimentos. Los compuestos de la presente invención valorados en los ensayos anteriores, se encontraron por tener un pKi de entre 7 y 11.

La capacidad de un compuesto de fórmula I para efectivamente tratar de manera experimental, el cáncer oral, se puede evaluar por la valoración de sus efectos en la inducción del carcinoma celular escamoso en las bolsas de los cachetes de hamsters de Siria (Polliack, et al., Br. J. Cáncer 23, 781-6, 1969) .

Ensayo 2 Se induce el desarrollo del tumor por el teñido de las bolas del cachete derecho de los hamsters de Siria (1.5 a 2 meses de edad) con una solución al 5% de 9,10-dimetil-1, 2-benzantraceno (DMBA) en aceite mineral pesado (USP) tres veces por semana por 15 semanas. Al término del tratamiento anterior, los animales son sacrificados, se realizan autopsias y ambas bolsas de los cachetes son examinadas por el número y tamaño de los tumores. La aturaleza de las lesiones está subsecuentemente determinada histológicamente después de fijar los tejidos en formalina al 4% y manchados con hematoxilina y eosina. Una respuesta de dosis se obtiene al dividir los animales en 4 grupos experimentales de 10 hamsters cada uno. Los grupos son: vehículo-tratado; 10, 25 y 50 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I administrado oralmente a los animales. La efectividad de un tratamiento se accesa al la comparar el tamaño y número de carcinomas de células escamosas y el número de papilomas atípicos del grupo tratado con aquel del vehículo de control.

Ensayo 3 Estudios Clínicos: Los ensayos clínicos humanos pueden también emplearse para experimentar el valor de los compuestos de Fórmula I en el tratamineto del carcinoma celular escamoso oral. El diseño de ensayos clínicos, el uso de instrumentos de experimentación y, la interpretación de estos resultados son bien conocidos por especialistas en el campo. Por ejemplo, se seleccionan cinco a cincuenta pacientes para el estudio clínico. Los pacientes sufren de carcinoma celular escamoso. El estudio tiene un grupo de control de placebo, es decir, los pacientes se dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe un compuesto de fórmula i como el agente activo y el otro recibe un tratamiento estándar para carcinoma celular escamoso. Los pacientes en el grupo de prueba reciben entre 30-1500 mg del medicamento por día por la vía oral o parenteral. Se continúa esta terapia por 3-12 meses. Los registro actuales se mantienen como los síntomas y estatus del cáncer en ambos grupos y al final del estudio, se comparan estos resultados. Los resultados se comparan entre ambos miembros de cada grupo y también los resultados para cada paciente se comparan al estatus reportado para cada paciente antes de comenzar el estudio. Los tratamientos terapéuticos y profilácticos proporcionados por esta invención se practican al administrar a un mamífero en necesidad del mismo una dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectivo para inhibir o tratar el carcinoma celular escamoso oral. El término "inhibir" incluye su significado en general aceptado, el cual incluye la prohibición, prevención, limitación y detención o lenta progresión reversible, severidad o un síntoma resultante. Como tal, el método actual incluye ambas administraciones médicas terapéuticas y/o profilácticas como sean apropiadas. Mientras es posible ' administrar un compuesto empleado en los métodos de esta invención directamente sin alguna formulación, los compuestos son comúnmente administrados en la forma de formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, y al enos un compuesto de la presente invención. Los compuestos o formulaciones de la presente invención pueden ser administrados por las vías oral o rectal, tópicamente, parenteralmente, por ejemplo, por inyección y por infusión intraarterial continua o discontinua, en la forma de, por ejemplo, tabletas, pastillas, tabletas sublinguales, saquillos, cápsulas, elixires, geles, suspensiones, aerosoles, ungüentos, por ejemplo que contiene de 0.01 a 90% en peso del compuesto activo en una base adecuada, cápsulas de gelatina dura o suave, supositorios, soluciones inyectables y suspensiones en medios fisiológicamente aceptables, y polvos envasados estériles absorbidos en un material de soporte para la elaboración de soluciones inyectables. Tales formulaciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende al menos, un compuesto activo. Ver, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEU ICAL SCIENCES, (16th' Ed. 1980). En la elaboración de formulaciones empleadas en la presente invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se adjuntan dentro de tal portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saguillo, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un sólido, se i-sólido, o material líguido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el 12- ingrediente activo. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el ingrediente activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado precia a la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, ordinariamente se muelo a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente por el molido para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de portadores adecuados, excipientes y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, agua, jarabes, y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y suspensores; agentes conservadores tales como metilo y propilhidroxibenzotatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente por el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden ser liberados transdermalmente usando sistemas conocidos de liberación transdermal y excipientes. Más preferiblemente, un compuesto de esta invención se mezcla con incrementadores de la permeación, pero no se limita a propilenglicol, polietilenglicol, onolaurato, y azacicloalcan-2-onas, y se incorporan en un parche o en sistemas de liberación similar. Adicionalmente, los excipientes que incluyen agentes gelificantes, emulsificadores, y amortiguadores pueden agregarse a la formulación transdermal como se desee. Para administración tópica, idealmente, un compuesto de esta invención puede mezclarse con cualquier variedad de excipientes a fin de formar un líquido viscoso o una preparación similar a la crema. Para administración oral, idealmente, un compuesto de esta invención puede mezclarse con portadores y diluyentes y moldearse en tabletas o adjuntarse en cápsulas de gelatina. En el caso de tabletas, puede incorporarse un lubricante para prevenir la adherencia y unión de los ingredientes en polvo en los moldes y en los huecos de la maquina elaboradora de tabletas. Para tales propósitos, pueden emplearse por ejemplo, estearatos de aluminio, magnesio, o calcio, talco o aceite mineral. Las formas farmacéuticas preferidas de la presente invención, incluyen cápsulas, tabletas y soluciones inyectables. Especialmente preferidas son las cápsulas y tabletas. Los tratamientos terapéuticos y profilácticos proporcionados por esta invención, son practicados por la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable que es efectivo para inhibir o tratar el carcinoma celular escamoso oral. Ventajosamente para este propósito, se pueden proporcionar formulaciones ventajosas en forma de dosificación unitaria, preferiblemente, cada dosificación unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg (de aproximadamente 5 a 50 mg en el caso de administración parenteral o inhalación, y de aproximadamente 25 a 500 mg en el caso de administración oral o rectal) de un compuesto de Fórmula I. Las formas de dosificación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 300 mg/kg por día, preferiblemente 0.5 a 20 mg/kg, del ingrediente activo, se podrán administrar a través del curso, rápidamente se entenderá que la cantidad del compuesto o compuestos de la Fórmula I actualmente administrados se determinarán por un especialista médico, en vista de todas las circunstancias relevantes incluyendo la condición a ser tratada, la selección del compuesto a ser administrado y la selección de la vía de administración y por lo tanto, el rango de dosificación anteriormente preferido no pretende limitar el ámbito de la presente invención de ningún modo. Las dosis específicas de un compuesto administrado de conformidad con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos, será por supuesto, determinadas por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso, y la respuesta individual del paciente, la condición a ser tratada y la severidad de los síntomas del paciente. En general, los- compuesto de la invención son más deseablemente administrados a concentraciones gue en general, proporcionarán resultados efectivos sin causar algún efecto colateral serio y puedan ser administradas ya sea como un sola dosis unitaria, o si se desea, la dosificación puede dividirse en subunidades convenientes administradas a tiempos adecuados a través del día. Mientras todos los compuestos ilustrados anteriormente ejemplifican la actividad de inhibición de LTB4 in vitro, también se ha descubierto que los compuestos que llevan un solo grupo acídico (R6) son considerablemente más bioactivos oralmente cuando se administran a los mamífero, comparados con aguellos compuestos gue llevan dos de tales grupos acídicos. Así, una modalidad preferida cuando se administran oralmente compuestos de fórmula I a mamíferos comprende administrar compuestos que llevan una sola funcionalidad acídica R . Los siguientes ejemplos de formulaciones pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no están pensados en alguna forma, de limitar el ámbito de la invención.

Formulación 1 Se prepararon las cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula Acido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil)- 250 5-hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4- carboxi-fenoxi) fenil)propanoico Almidón 200 Estearato de magnesio 10 Lo ingredientes anteriores se mezclaron y rellenaron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.

Formulación 2 Se prepara una tableta usando los ingredientes a continuación: Cantidad (mg/cápsula 1- (4- (carboximetoxi) fenil) -1- (1H-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) hexano 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicona, humo 10 Estearato de magnesio 5 Los componentes son combinados y comprimidos para formar tabladas cada una con un peso de 655 mg.

Formulación 3 Se preparó una solución en aerosol que contiene los siguientes componentes: Peso % Acido 3- [4- [7-carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -9H-xanteno] ] propanóico 0.25 Etanol 30.00 Propelante 11 10.25 (Triclorofluorometano) Propelante 12 29.75 (Diclorodifluorometano) Propelante 114 29.75 (Diclorotetrafluoroetano) El compuesto activo se disolvió en etanol y la solución se agregó al propelante 11, se enfrió a -30°C, y se transfirió a un dispositivo de llenado, La cantidad reguerida se alimenta entonces a un contenedor y se llena adicionalmente con los propelantes 12 y 114 pre-mezclados por medio del método de llenado en frío o el método de llenado a presión. Las unidades de las válvulas son entonces fijadas al contenedor.

Formulación 4 Se elaboran tabletas que contiene cada uno 60 mg del ingrediente activo, como sigue: Sal sódica del ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-5-hidroxi-4- (4-fluorofenil) fenoxi] propoxi] fenoxi] -benzoico . 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg (como 10% de solución en agua) Almidón carboximetilcelulosa de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa son pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 5 y se mezclan vigorosamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes los cuales son entonces pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los granulos así producidos son secados a 50-60 °C y pasados a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El almidón carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, son pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, entonces, se agregan a los granulos, los cuales después de mezclados, son comprimidos en una máquina elaboradora de tabletas para obtener las tabletas cada una pesando 150 mg.

Formulación 5 Se elaboraron como sigue, cápsulas cada una contiene 80 mg del medicamento: Acido 5- [3- [2- (1-Carboxi) etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] -fenil] -4-pentanoico 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se combinaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se rellenaron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

Formulación 6 Se elaboraron como sigue, los supositorios, cada uno contiene 225 mg del ingrediente activo: Acido 3- (2- (3- (2-Etil-4- (4-fluorofenil) - 5-hidroxifenoxi) propoxi) -6- (4-carboxi-fenoxi) propanóico 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados o insaturados 2, 000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, y se suspendió en los glicéridos de ácidos grasos previamente mezclados usando el calor mínimo necesario. La mezcla es entonces vertida en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

Formulación 7 Las suspensiones cada una que contiene 50 mg de medicamento por 5 mL dosis se elaboraron como sigue: Acido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi]propoxi] fenoxi]benzoico 50 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Azúcar i g Metil parabeno 0.05 mg Propil parabeno 0.03 mg Saborizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada a 5 mL El medicamento se pasa -a través de un tamiz U.S. de malla No.45, y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio, azúcar, y una porción de agua para formar una suspensión. Los parabenos, los saborizantes y colorantes son disueltos y diluidos con algo de agua y agregados con agitaciones. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen reguerido.

Formulación 8 Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue: Acido 2- [2-propil-3- [3- [3- [2-etil-4- (4- Fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico 100 mg Salina isotónica 1,000 MG La solución de los ingredientes anteriores en general se administra intravenosamente a un sujeto a una proporción de 1 ml por minuto.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o inhibir el carcinoma celular escamosos oral en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde ; Ri es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo, C2-C5, alcoxi C1-C4, (alquil) tío C1-C4, halo o fenilo R2-substituido; cada R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (alquil C1-C4) -S (O) q-, trifluoro etilo, o di (alquil) amino C1-C3; X es -O-, -S-, -C(=0), o -CH2-; Y es -O- o -CH2-; o cuando tomados juntos, -X-Y- es -CH=CH- o C C ; 10 Z es un alquilidenilo C1-C10 de cadena lineal o recta o ramificada; 15 A es un enlace, -O-, -S-, -CH=CH-, o -CRaRb-, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C?-C5, o fenilo R7- substituido, o cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un 20 anillo cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; R4 es R6 25 1S en donde, cada Re es independientemente -COOH, 5- tetrazolilo, -CON(R9)2,- o -CONHSO2R?0; cada R es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2- C5, alquinilo C2-Cs, bencilo, metoxi, -W-R5, -T-G- R6, (alquilo C1-C4) -T- (alquilidenilo C?-C )-0-, o hidroxi; 5 Rs es hidrógeno o halo; Cada R9 es independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo C1-C4, o cuando se toman junto con el 10 átomo de nitrógeno, forman un grupo morfolino, piperidino, piperazino o pirrolidino; Rio es alquilo C1-C4 o fenilo; 15 R11 es R2, -W-R6, o -T-G-R6; cada W es un radical hidrocarbilo divalente de cadena lineal o recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono; 20 cada G es un radical hidrocarbilo -divalente de cadena lineal o recta o ramificada de uno a ocho átomos de carbono; 25 cada T es un enlace, -CH2-, -O-, -NH-, -NHCO-, - C(=0)-, o -S(0)q-; K es -C(=o)- O -CH(OH)-; cada q es independientemente 0, 1 o 2; p es 0 ó 1; y t es 0 ó 1; siempre que cuando X es -0- o -S-, Y no es -0-; siempre que cuando A es -0- o -S-, R4 no es Re; siempre que cuando A es -O- o -S- y Z es un enlace, Y no es -0-; y siempre que cuando W no es un enlace, entonces p es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo .

2. El método como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque emplea un compuesto de fórmula la una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. El método como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea el ácido 2- [2-propil-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] propoxi] fenoxi] benzoico o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. El método como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea el ácido 3- (2- (3- (2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi) propoxi)—6- (4-carboxi-fenoxi) fenil) propiónico o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.

5. El método como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque emplea el ácido 1- (4- (carboxi-metoxi) fenil) -1- (lH-tetrazol-5-il) -6- (2-etil-4- (4-fluorofenil ) -5-hidroxifenoxi) hexano o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.

6. El método como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque emplea el ácido 3- [4- [7-carboxi-9-oxo-3- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] -propoxi] -9H-xanteno] ] propanóico o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.

7. El método como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque se emplea el ácido 5- [3- [2- (1-carboxi) -etil] -4- [3- [2-etil-4- (4-fluorofenil) -5-hidroxifenoxi] -propoxi] fenil] -4-pentinoico o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.

8. El método como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el mamífero es un humano .