MXPA99005001A - Composicion para el tratamiento o prevencion de la pancreatitis que comprende un derivado de diarilalcano como un ingrediente activo - Google Patents

Composicion para el tratamiento o prevencion de la pancreatitis que comprende un derivado de diarilalcano como un ingrediente activo

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MXPA99005001A
MXPA99005001A MXPA/A/1999/005001A MX9905001A MXPA99005001A MX PA99005001 A MXPA99005001 A MX PA99005001A MX 9905001 A MX9905001 A MX 9905001A MX PA99005001 A MXPA99005001 A MX PA99005001A
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fluoro
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MXPA/A/1999/005001A
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Inventor
Fujimoto Koichi
Asai Fumitoshi
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Sankyo Company Limited
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Un derivado de diarilalcano representado porla siguiente fórmula (I) en donde R1 es unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno;R2, R3 son unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C4;R4 es un grupo amino cíclico de 5ó6 miembros sustituido o no sustituido que puede contener además unátomo de oxígeno o azufre;A es un grupo alquileno de C1-C4, o una sal farmacológicamente, aceptable de mismo tiene excelente actividad inhibidora de la pancreatitis y es por lo tantoútil como una composición para el tratamiento o la prevención de la pancreatitis.

Description

COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LA PANCREATITIS QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE DIARILALCANO COMO UN INGREDIENTE ACTIVO CAMPO TÉCNICO La presente ¡nvención se refiere a una composición para el tratamiento o prevención de la pancreatitis, que comprende un derivado de diarilalcano o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo; al uso de un derivado de diarilalcano o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar un agente para el tratamiento o prevención de la pancreatitis; o a un método para el tratamiento o prevención de la pancreatitis que comprende administrar a animales de sangre caliente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un derivado de diarialcano o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
TÉCNICA ANTERIOR Se sabe que los derivados de diarilalcano tienen actividad antagonística para receptores de serotonina 2 y similares, y que inhiben la coagulación de las plaquetas de la sangre. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades circulatorias [por ejemplo, J. Med.
Chem, 35, 189 (1992), ibid., 33, 1818 (1990), solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-234736, solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-306025 y similares] sin embargo, no se sabe que tengan actividad inhibidora contra la pancreatitis.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores llevaron a cabo extensas investigaciones durante muchos años acerca de la actividad farmacológica de varios derivados de diarilalcano. Como resultado, se ha encontrado que los derivados de diarilalcano tienen excelente actividad inhibidora de la pancreatitis y son útiles como un remedio preventivo para la pancreatitis. La presente invención provee una composición para el tratamiento o la prevención de la pancreatitis, que comprende un derivado de diarilalcano o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo; al uso de un derivado de diarilalcano o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar un agente para el tratamiento o prevención de la pancreatitis; o a un método para el tratamiento o la prevención de la pancreatitis que comprende administrar a animales de sangre caliente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un derivado de diarilalcano o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El derivado de diarilalcano, el cual es un ingrediente activo de la presente invención, se representa por la siguiente fórmula: en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de CrC ; R4 representa un grupo amino cíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que puede contener además un átomo de oxígeno o azufre (dicho sustituyente en un átomo de carbono es un grupo hidroxilo o un grupo aciloxi alifático de C-?-C2o que puede contener uniones dobles, y dicho sustituyente en el átomo de nitrógeno es un grupo alquilo de C1-C4); y A representa un grupo alquileno C1-C4. Ejemplos del átomo de halógeno de R1, R2 y R3 pueden ser, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, de los cuales se prefieren el átomo de flúor, cloro o bromo, y se prefiere más el átomo de flúor o cloro.
Ejemplos del grupo alcoxi de C1-C4 de R2 y R3 pueden ser, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isotuboxi, s-butoxi o t-butoxi, de los cuales se prefiere un grupo metoxi o etoxi y se prefiere particularmente un grupo metoxi. Con respecto a R4, ejemplos del grupo amino cíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener además un átomo de oxígeno o azufre pueden ser, por ejemplo, grupos pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, de los cuales se prefiere un grupo pirrolidinilo, piperidilo o morfolinilo, se prefiere más un grupo pirrolidinilo o piperidilo y se prefiere todavía más el grupo pirrolidinilo. Además, el grupo A está unido preferiblemente a un átomo de carbono del grupo amino cíclico. Con respecto al grupo aciloxi alifático de C1-C20 que contiene opcionalmente uniones dobles y que es un sustituyente de R4, ejemplos de la porción acilo alifática de C1-C20 del mismo pueden ser, por ejemplo, grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, icosanoilo, acriloilo, metacriloilo, crotonilo, oleoilo o linoleoilo, de los cuales se prefieren los grupos acilo alifático de C2-C5, grupos acilo alifático de C8-C-?8, un grupo acriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo oleoilo o un grupo linoleoilo, se prefieren más grupos acilo alifático de Cs-C-is, se prefieren todavía más un grupo octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o estearoilo y los que más se prefieren son un grupo decanoilo o lauroilo.
Con respecto a R4, ejemplos del sustituyente alquilo de C-1-C4 en el átomo de nitrógeno pueden ser, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo, de los cuales se prefieren los grupos metilo o etilo y se prefiere particularmente un grupo metilo. Ejemplos específicos del grupo amino cíclico de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que puede contener además un átomo de oxígeno o azufre pueden ser, por ejemplo, grupos pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, etilpirrolidinilo, propilpirrolidinilo, ispropilpirrolidinilo, butlpirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, formiloxipirrolidinilo, acetoxipirrolidinilo, propioniloxipirrolidinilo, buttyriloxipirrolidinilo, valeriloxipirrolidinilo, pivaloiloxipirrolidinilo, hexanoiloxipirrolidinilo, heptanoiloxipirrolidinilo, octanoiloxipirrolidinilo, nonanoiloxipirrolidinilo, decanoiloxipirrolidinilo, undecanoiiloxipirrolidinilo, lauroiloxipirrolidinilo, miristoiloxipirrolidiilo, palmitoiloxipirrolidinilo, estearoiloxipirrolidinilo, icosanoiloxipirrolidinilo, acriloiloxipirrolidinilo, metacriloiloxipirrolidinilo, crotonoiloxipirrolidinilo, oleoiloxipirrolidinilo, linoleoiloxipirrolidinilo, 1-metil-hidroxipirrolidinilo, 1-metil-formiloxipirrolidinilo, 1 -metil-acetoxipirrolidinilo, 1 -metil-propioniloxipirrolidinilo, 1-metil-butiriloxipirrolidinilo, 1-metil-valeriloxipirrolidinilo, 1-metil-pivaloiloxipirrolidiilo, 1-metil-hexanoiloxipirrolidinilo, 1-metil-3,3-dimetilbutiriloxipirrolidinilo, 1-metil-heptanoiloxipirrolidinilo, 1-metil-octanoiloxipirrolidinilo, 1 -metil-nonanoiloxipirrolidinilo, 1 -metil-decanoiloxipirrolidinilo, 1-metil-undecanoiloxipirrolidinilo, 1-metil-lauuroiloxipirrolidiilo, 1 -metil-miristoiloxipirrolidinilo, 1 -metil- palmitoiloxipirrolidinilo, 1-metil-estearoiloxipirrolidinilo, 1-metil-icosanoiloxipirrolidinilo,, 1-metil-acriloiloxipirroiidiilo, 1-metil-metacriloiloxipirrolidinilo, 1-metil-crotonoiloxipirrolidinilo, 1-metil-oleoiloxipirrolidinilo, 1-metil-linoleoiloxipirrolidinilo, 1-etil-hidroxipirrolidinilo, 1-etil-acetoxipirrolidinilo, 1-etil-propioniloxipirrolidinilo, 1-etil-butiriloxipirrolidinilo, 1 -etil-valeriloxipirrolidinilo, 1 -etil-pivaloiloxipirrolidinilo, 1 -etil-octanoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-nonanoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-decanoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-undecanoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-lauroiloxipirrolidinilo, 1-etil-miristoiloxipirrolidinilo, 1-etil-palmitoiloxipirrolidinilo, 1-etil-estearailoxipirrolidinilo, 1-etil-acriloiloxipirrolidinilo, 1-etil-crotonoiloxipirrolidülo, 1-etillinoleoiIoxipirrolidinilo, piperidilo, metilpireridilo, etilpirperidilo, propilpiperidilo, isopropilperidilo, butilpiperidilo, hidroxipiperidilo, acetoxipiperidilo, propioniloxipiperidilo, butiriloxipiperidilo, valeriloxipiperidilo, pivaloiloxipiperidilo, decanoiloxipiperidilo, lauroiloxipiperidilo, misristoiloxipiperidilo, palmitoiloxipiperidilo, estearoiloxipiperidilo, acriloiloxipiperidilo, linoleoiloxipiperidilo, 1-metil-hidroxipiperidilo, 1-metil-acetoxipiperidilo, 1-metil-propioniloxipiperidilo, 1-metil-butiriloxipiperidilo, 1-metil-valeriloxipiperidilo, 1-metil-pivaloiloxipiperidilo, 1-metil-decanoiloxipiperidilo, 1-metil-lauroiloxipiperidilo, 1-metil-miristoiloxipiperidilo, 1-metil-palmitoiloxipiperidilo, 1-metil-estearoiloxipiperidilo, 1-metilacriloiloxipiperidilo, 1-metil-linoleoiloxipiperidilo, 1-etil-hidroxipiperidilo, 1-etil-acetoxipiperidilo, 1-etil-propioniloxipiperidilo, 1-etil-butiriloxipiperidilo, 1-etil-valeriloxipiperidilo, 1-etil-pivaloiloxipiperidilo, 1-etil-decanoiloxipiperidilo, 1-etil- lauroiloxipiperidilo, 1-etil-miristoiloxipiperidilo, 1-etil-palmitoiloxipiperidilo, 1-etil-estearoiloxipiperidilo, 1 -etil-acriloiloxipiperidilo, 1 -etil-linoleoiloxipiperidilo, morfolinoilo, 4-metilmorfolinilo, 4-etilmorfolinilo, 4-etilmorfoloniIo, 4-propilmorfolinilo, 4-isopropilmorfolinilo, 4-butilmorfolinilo, tiomorfolinilo, 4-metiltiomorfolinilo, 4-etiltiomorfolinilo, 4-propiltiomorfolinilo, 4-isopropiltiomorfolinilo o 4-butiltiomorfoliniloilo; de los cuales se prefiere un grupo pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, metilpirrolidinilo, etilpirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, acetoxipirrolidinilo, propioniloxipirrolidinilo, valeriloxipirrolidinilo, pivaloiloxipirrolidinilo, octanoiloxipirrolidinilo, decanoiloxipirrolidinilo, undecanoiloxipirrolidinilo, lauroiloxipirrolidinilo, miristoiloxipirrolidinilo, palmitoiloxipirrolidinilo, estearoiloxipirrolidinilo, acriloiloxipirrolidinilo, linoleoiloxipirrolodinilo, 1-metil-hidroxipirrolidinilo, 1 -metil-lacetoxipirrolidinilo, 1 -metil-propioniloxipirrolidinilo, 1-metilvaleriloxipirrolidinilo, 1-metil-pivaloiloxipirrolidinilo, 1-metil-octanoiloxipirrolidilo, 1 -metil-decanoiloxipirrolidinilo, 1 -metil-undecanoiloxipirrolidinilo, 1 -metil-lauroiloxipirrolidinilo, 1 -metil-miristoiloxipirrolidinil, 1-metil-palmitoiloxipirrolidinilo, 1-metil-estearoiloxipirrolidinilo, 1 -metil-acriloiloxipirrolidinilo, 1 -metil-linoleoiloxipirrolidinilo, 1-etil-hidroxipirrolidinilo, 1-etil-acetoxipirrolidinilo, 1-etil-propioniloxipirrolidinilo, 1 -etil-valeriloxipirrolidinilo, 1 -etil-pivaloiloxipirrolidinilo, 1 -etil-valeriloxipirrolidinilo, 1 -etil-pivaloiloxipirrolidinilo, 1 -etil-decanoiloxipirrolidinilo, 1-etil-lauroiloxipirrolidinilo, 1-etilmiristoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-palmitoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-estearoiloxipirrolidinilo, 1 -etil-linoleoiloxipirrolidinilo, piperidilo, metilpiperidilo, etilpiperidilo, hidroxipiperidilo, acetoxipiperidilo, propioniloxipiperidilo, valeriloxipiperidilo, pivaloiloxipiperidilo, decanoiloxipiperidilo, lauroiloxipiperidilo, miristoiloxipiperidilo, palmitoiloxipiperidilo, estearoiloxipiperidilo, acriloiloxipiperidilo, linoleoiloxipiperidilo, 1-metil-hidroxipiperidilo, 1-metil-acetoxipiperidilo, 1-metil-propioniloxipiperidilo, 1-metil-valeriloxipiperidilo, 1-metil-pivaIoiloxipiperidilo, 1-metil-decanoiloxipiperidilo, 1-metil-lauroiloxipiperidilo, 1-metil-miristoiloxipiperidilo, 1-metil-palmitoiloxipiperidilo, 1-metil-estearoiloxipiperidilo, 1-metilacriloiloxipiperidilo, 1-metil-linoleoiloxipiperidilo, 1-etilo-hidroxipiperidilo, 1-etilo-acetoxipiperidilo, 1-etilo-propioniloxipiperidiIo, 1-etilo-valeriloxipiperidilo, 1 -etil-pivaloiloxipiperidilo, 1 -etilo-decanoiloxipiperidilo, 1 -etilo-lauroiloxipiperidilo, 1-etilo-miristoiloxipiperidilo, 1-etilo-palmitoiloxipiperidilo, 1-etilo-estearoiloxipiperidilo, 1-etilo-linoleoiloxipiperidilo, morfolinilo, 4-metilmorfolinilo, 4-etilmorfolinilo, tiomorfolinilo, 4-metiltiomorfolinilo o 4-etiltiomorfolinilo. se prefiere más un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 1-metil-3-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-acetoxi-2-pirrolidinilo, 4-propioniloxi-2-pirrolidinilo, 4-valeriloxi-2-pirrolidinilo, 4-pivaloiloxi-2-pirrolidinilo, 4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-palmitoilox¡-2-pirroI¡dinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-acetoxi-2- pirrolidinilo, 1 -metil-4-propioniloxi-2-pirrol¡dinilo, 1 -metil-4-valeriloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-pivaloiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4~lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-m¡ristoiloxi-2-pirrol¡d¡nilo, 1-metil-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -etilo-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -etilo-4-acetoxi-2-pirrolid¡nilo, 1 -etilo-4-decanoiloxi-2-pirrolid¡nilo, 1 -etilo-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -etilo-4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -etilo-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-etilo-4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-metil-2-piperidilo, 1-metil-3-p¡per¡d¡lo, 1-metil-4-piperidilo, 4-hidroxi-2-piperidilo, 1-met¡l-4-hidroxi-2-piper¡dilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-metil-2-morfolinilo, 4-metil-3-morfolinilo, 4-etilo-2-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo o 4-metil-2-tiomorfolinilo; se prefiere todavía más un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-acetoxi-2-pirrolidinilo, 4-pivaloiloxi-2-pirrolidinilo, 4-octanoiloxi-2-pirrolidin¡lo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidin¡lo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 4-m¡ristoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-palmitoilox¡-2-pirrol¡dinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-acetoxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-pivaloiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-octanoiloixi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-estearoiloxi-2-pirrol¡d¡n¡lo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4- piperidilo, 1-metil-2-piperidilo, 1-metil-3-piperidilo, 1-metil-4-piperidilo, 2-morfolinilo, 4-metil-2-morfolinilo o 2-tiomorfolinilo; se prefiere todavía mucho más un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidiniIo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -met¡l-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 2-piperidiIo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-metil-2-piperidilo, 1-metil-3-piperidilo, 1-metil-4-piperidilo, 2-morfolinilo o 4-metil-2-morfolinilo; y el grupo que más se prefiere es 2-pirrolidiniIo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo o 1-metil-4-lauroiloxi- 2-pirrolidinilo. Ejemplos del grupo alquileno de C1-C4 de A pueden ser, por ejemplo, grupos metileno, etileno, propileno, trimetileno o tetrametileno, de los cuales se prefieren los grupos alquileno de C-?-C3, se prefiere más un grupo metileno o etileno y el que más se prefiere es un grupo etileno. El compuesto (I), el cual sirve como un ingrediente activo de la presente invención, puede ser convertido en la sal acida de adición farmacológicamente aceptable correspondiente tratándolo con un ácido de conformidad con un método convencional. Ejemplos de la sal acida de adición incluyen las sales de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; sales de un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o ácido cítrico; y sales de un ácido sulfónico tales como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico, de los cuales se prefiere la sal del ácido clorhídrico. El compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo absorbe agua cuando se deja reposar en la atmósfera, con lo cual han adsorbido agua para retener agua o para formar un hidrato. Dicho derivado también se incluye en la presente invención como un ingrediente activo. Si el compuesto (I) tiene un carbono asimétrico en la molécula del mismo, existen isómeros ópticos y una mezcla de los mismos en cualquier proporción. Estas sustancias se incluyen también en la presente invención como un ingrediente activo. Se prefieren los siguientes compuestos que tienen la fórmula (I). (1 ) compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro; (2) compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o flúor, (3) compuestos en los que R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metoxi o grupo etoxi, (4) compuestos en los que R2 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro y R3 representa un grupo metoxi, (5) compuestos en los que R2 representa un átomo de hidrógeno o flúor y R3 representa un grupo metoxi, (6) compuestos en los que R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo sustituido ó no sustituido (dicho sustituyente en un átomo de carbono es un grupo hidroxilo, aciloxi alifático de C2-C5, aciloxi alifático de Cs-C-is, acriloilo, crotonoilo, oleoilo o linoleoilo, y dicho sustituyente en el átomo de nitrógeno es un grupo metilo o etilo), (7) compuestos en los que R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo o morfolinilo sustituido o no sustituido (dicho sustituyente en el átomo de carbono es un grupo hidroxilo o aciloxi alifático de C8-C?8 y dicho sustituyente en el átomo de nitrógeno es un grupo metilo), (8) compuestos en los que R4 representa un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrol¡d¡nilo, 4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolid¡nilo, 4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-decanoiloxi-2-p¡rrolidinilo, 1-metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metii-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4- estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-metil-2-piperidilo, 1 -metii-3-piperidilo, 1-metil-4-piperidilo, 2-morfolinilo o 4-metil-2-morfolinilo, (9) compuestos en los que R4 representa un grupo 2-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-decanoilox¡-2-pirrolidinilo o 1-metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, (10) compuestos en los que A representa un grupo alquileno de C1-C3 (1 1 ) compuestos en los que A representa un grupo metileno o etileno, o (12) compuestos en los que A representa un grupo etileno. Además, se prefieren los compuestos de las combinaciones seleccionadas libremente de grupos respectivos de (1 )-(2), (3)-(5), (6)-(9) y (10)-(12). Ejemplos son: (13) compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, R2 y R3 son el mismo o diferente y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metoxi o grupo etoxi, R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo sustituido o no sustituido (dicho sustituyente en un átomo de carbono es un grupo hidroxilo, grupo aciloxi alifático de C2-C5, grupo aciloxi alifático de C8-C-?8, grupo acriloilo, grupo crotonoilo, grupo oleoilo o grupo linoleoilo, y dicho sustituyente en el átomo de nitrógeno es un grupo metilo o etilo), y A representa un grupo alquileno de C1-C3, (14) compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o flúor, R2 representa un átomo de hidrógeno, átomo de flúor o átomo de cloro, R3 representa un grupo metoxi, R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo o morfolinilo sustituido o no sustituido (dicho sustituyente en un átomo de carbono es un grupo hidroxilo o grupo aciloxi alifático de C8-C?8 y dicho sustituyente en el átomo de nitrógeno es un grupo metilo), y A representa un grupo metileno o etileno, (15) compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno o flúor, R2 representa un átomo de hidrógeno, átomo de flúor o átomo de cloro, R3 representa un grupo metoxi, R representa un grupo 2-pirrolidiniIo, 3-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-p¡rrolid¡nilo, 4-octanoiloxi-2-p¡rroIidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-octanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -met¡l-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-miristoiloxi-2- pirrolidinilo, 1 -metil-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-metil-2-piperidilo, 1-metil-3-piperidilo, 1-metil-4-piperidilo, 2-morfolinilo o 4-metil-2-morfolinilo; y A representa un grupo etileno, (16) compuestos en los que R representa un átomo de hidrógeno o flúor, R2 representa un átomo de hidrógeno o flúor, R3 representa un grupo metoxi, R4 representa un grupo 2-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metiI-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo o 1-metiI-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo; y A representa un grupo etileno.
Los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren se ejemplifican en los siguientes cuadros 1 y 2.
CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 En los cuadros anteriores, las abreviaturas significan los siguientes grupos, respectivamente. Dec: grupo decanoilo Et: grupo etilo Lau: grupo lauroilo Me: grupo metilo Mor: grupo morfolinilo Myr: grupo miristoilo Oct: grupo octanoilo Pal: grupo palmitoilo Pdec: grupo pentadecanoilo Pip: grupo piperidilo Pyr: grupo pirrolidinilo Ste: grupo estearoilo Tdec: grupo tridecanoilo Tmor: grupo tiomorfolinilo Udec: grupo undecanoilo Entre los compuestos ejemplificados en los cuadros anteriores, se prefieren los siguientes compuestos: compuestos Nos. 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1- 13, 1-14, 1-16, 1-17, 1.26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41 , 1-60, 1-61 , 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91 , 1-92, 1-99, 1-100, 1-101 , 1-114, 1-116, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135 y 1-139, de los cuales se prefieren más los compuestos Nos. 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-27, 1-28, 1-29, 1-33, 1-34, 1-35, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41 , 1-60, 1-61 , 1-62, 1-63, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91 , 1-92, 1-100, 1-101 , 1-114 y 1-116, prefiriéndose todavía más los compuestos Nos. 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-33, 1-34, 1-35, 1-38, 1-39, 1-40, 1-60, 1-90, 1-91 , 1-92, 1-100, 1-101 y 1-114, y prefiriéndose aun más los compuestos: Compuesto No. 1-13: 4-hidroxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxijetil]-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-14: 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-16: 2-[2-[2-[2-(4-fluro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidrox¡-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-17: 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-33: 4-decanoiloxi-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]et¡l]-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-34: 4-decanoiloxi-2-[2-[2-[2(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-35: 4-decanoiloxi-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]-etil]-1 -metilpirrolidina, Compuesto No. 1-38: 4-lauroiloxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-39; 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1-metilpirrolidina, Compuesto No. 1-40: 2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1-metilpirrolidina, y Compuesto No. 1-41 : 2-[2-[4-fIuoro-2-[2-(4-fluro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil-4-lauroiloxi- 1 -metilpirrolidina.
El compuesto de la fórmula (I), el cual es un ingrediente activo de la presente invención, se puede preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-234736, solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-306025 o similares) o puede prepararse mediante el siguiente método.
(I) En las fórmulas anteriores R1, R2, R3 y A son como se describió arriba, R4a representa un grupo amino cíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido o no sustituido que puede contener además un átomo de oxígeno o de azufre (dicho sustituyente en un átomo de carbono es un grupo hidroxilo que puede estar protegido o un grupo aciloxi alifático de C?-C20 el cual puede contener uniones dobles, y el átomo de nitrógeno del anillo está protegido), Z representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno (preferiblemente, un átomo de cloro, bromo o yodo), un grupo alcanosulfoniloxi de C Cß (ejemplos de la porción alcano de C-I-CT de dicho grupo alcanosulfoniloxi pueden ser, por ejemplo, metano, etano, propano, butano, pentano o hexano, de los cuales se prefiere metano o etano) o un grupo ariisulfoniloxi de C6-C-?o que puede ser sustituido por alquilo de C C6, alcoxi de C1-C-6 o halógeno. Ejemplos del grupo alquilo de C?-C6 que es un sustituyente del grupo ariisulfoniloxi de C6-C10 pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo de Ci-C6 lineales o ramificados tales como metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2 dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, de los cuales se prefieren los grupos alquilo de C1-C4 lineales o ramificados y se prefiere más un grupo metilo. El grupo alcoxi de C -C6, el cual es un sustituyente del grupo ariisulfoniloxi de C6-C10, comprende el "grupo alquilo de C?-C6" anteriormente descrito unido a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, grupos alcoxi de C-i-Cß lineales o ramificados tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, péntiloxi, isopentiloxy, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1 -di metil butoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi o 2,3- dimetilbutoxi, de los cuales se prefieren los grupos alcoxi de C1-C4 lineales o ramificados, y se prefiere más un grupo metoxi. Ejemplos del grupo arilo de C6-C-?o del grupo ariisulfoniloxi de C6-C10 pueden ser, por ejemplo, grupos fenilo o naftilo, de los cuales se prefiere un grupo fenilo. El grupo protector para el grupo hidroxilo de R4a puede ser, por ejemplo, grupos de éter cíclico tales como tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietoximetilo, un grupo aril-metilo de Ce-Cío, un grupo aril-metiloxicarbonilo de Cß-C-io, un grupo carbamoilo, grupos carbamoilo sustituidos por un grupo alquilo de C?-C6 tal como N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-hexilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-diet¡lcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo o N-etil-N-metilcarbamoilo, o grupos sililo que tengan tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo de C-i-Cß y un grupo fenilo, tales como trimetilsililo, triisopropilsililo, trifenilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexisililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o difenilmetilsililo, de los cuales de prefiere un grupo tetrahidropiranilo, metoximetilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo o t-butildimetilsililo. Ejemplos del grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo amino cíclico de R4a pueden ser, por ejemplo, grupos alcoxi-carbonilo de C1-C10, grupos alcanoilo de C1-C5, grupos aril-metilo de C-ß-C-io o grupos aril-metiloxicarbonilo de C6-C?o, de los cuales se prefieren los grupos t-butoxicabonilo, acetilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo. Ejemplos de la porción arilo de Ce-Cío del grupo aril-metilo de C6-Cío o grupo aril-metiloxicarbonilo de C6-C?0 pueden ser, por ejemplo, grupos fenilo o naftilo, de los cuales se prefiere el grupo fenilo. El grupo arilo de C6-C10 puede tener sustituyentes, y ejemplos del sustituyente pueden ser, por ejemplo, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o halógeno, de los cuales se prefiere un grupo metilo, grupo metoxi, un átomo de flúor o átomo de cloro. Ejemplos del grupo alcoxi-carbonilo de C1-C10 pueden ser, por ejemplo, grupos alcoxi-carbonilo de C1-C10 lineales o ramificados tales como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo o deciloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los grupos alcoxi-carbonilo de C?-C8 lineales o ramificados, se prefieren más los grupos alcoxi-carbonilo de C1-C4 lineales o ramificados y se prefieren todavía más los grupos etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Ejemplos del grupo alcanoilo de C1-C5 pueden ser, por ejemplo, grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo o pivaloilo, de los cuales se prefiere un grupo acetilo.
El paso A1 es un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (IV) el cual se obtiene mediante la reacción del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (lll). Cuando Z es un átomo de halógeno, grupo alcanosulfoniloxi de C1-C6 o grupo ariisulfoniloxi de Ce-Cío, esta reacción se lleva a cabo en un solvente inerte en presencia de una base. Se prefiere que el grupo hidroxilo contenido en el grupo (lll) esté protegido. Ejemplos preferidos de la base pueden ser, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, fluoruros de metal alcalino tales como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de litio, alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio, o aminas orgánicas tales como piridina, picolina, trietilamina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina, de los cuales se prefieren más los carbonatos de metal alcalino, fluoruros de metal alcalino, hidruros de metal alcalino o alcóxidos de metal alcalino. No existe limitación particular en la naturaleza del solvente inerte que se empleará, siempre y cuando no tenga efectos adversos en la reacción, y puede ser, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, benceno o tolueno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, cetonas tales como acetona o metiletilcetona, nitrilos tales como acetonitrilo, amidas tales como N,N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo o una mezcla de los mismos, de los cuales se prefieren los éteres, cetonas, amidas o sulfóxidos. Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del compuesto (II), del compuesto (lll), del solvente y de la base, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente de 10 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, sin embargo varía de 30 minutos a 48 horas (preferiblemente de 1 a 24 horas). Cuando Z es un grupo hidroxilo, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte en presencia de trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato de C1-C4 tal como dimetilazodicarboxilato o dietilazodicarboxilato. El grupo hidroxilo contenido en el compuesto (lll) es preferiblemente protegido con un grupo protector. Como el solvente inerte, se prefieren aquellos como los ejemplificados arriba, de los cuales se prefieren los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados o éteres. Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del compuesto (II), del compuesto (lll), del solvente y de la base, ésta varía normalmente de -20 a 100°C (preferiblemente de 10 a 89°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, sin embargo varía de 30 minutos a 48 horas (preferiblemente de 1 a 24 horas).
Después de concluir la reacción, el compuesto objetivo (IV) es aislado de la mezcla de reacción en un método normal. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse filtrando sustancias ¡nsolubles de la mezcla de reacción, si las hay, según se desee, y destilando el solvente bajo presión reducida; o destilando el solvente bajo presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un solvente orgánico no miscible en agua tal como acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnesio anhidro y similares, y después destilando el solvente orgánico. Si es necesario, el producto obtenido de esta manera puede purificarse además mediante un método usual tal como recristalización o cromatografía en columna. El paso A2 se lleva a cabo, si es necesario, e incluye: reacción (a): desprotección del grupo protector del grupo hidroxilo protegido incluido en R4a, reacción (b): acilación del grupo hidroxilo y similares formado mediante la reacción (a), reacción (c): desprotección del grupo protector del átomo de nitrógeno protegido incluido en R4a, y reacción (d): conversión por reacción del grupo alcoxicarbonilo incluido en R4a en un grupo metilo, y del grupo alcanoilo en un grupo alquilo. El orden de reacción de estas reacciones puede ser cambiado si es necesario.
Reacción (a): La reacción para remover el grupo protector del grupo hidroxilo protegido contenido en R4a en la reacción (a) depende de la naturaleza del grupo protector. Se lleva cabo de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Cuando el grupo hidroxilo está protegido con un grupo arilmetilo o arilmetiloxicarbonilo, la reacción de remoción se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto (IV) con hidrógeno (normalmente a una presión atmosférica de 1 a 10, preferiblemente una presión atmosférica de 1 a 3) en un solvente inerte (preferiblemente un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno o xileno, un hidrocarburo alifático tal como hexano o cliclohexano, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo o un ácido carboxílico alifático tal como ácido acético o una mezcla de los mismos con agua) en presencia de un catalizador de hidrogenación (preferiblemente, paladio-carbono, níquel de Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio-aluminio, cloruro de trifenilfosfina-rodio o sulfato de paladio-bario). La temperatura de reacción normalmente varía de 0 a 100°C (preferiblemente de 20 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares; sin embargo, éste varía normalmente de 30 minutos a 48 horas (preferiblemente de 1 a 24 horas).
Cuando el grupo hidroxilo está protegido con un grupo metoximetilo, metoxietoximetilo o éter cíclico, la reacción de remoción se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto (IV) con un ácido (por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico, un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro o una resina de intercambio de cationes acida y fuerte tal como "Dowex 50W" (marca comercial), de los cuales se prefieren el ácido inorgánico o ácido orgánico y se prefieren más el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético) en un solvente inerte (preferiblemente un hidrocarburo tal como hexano o benceno, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster tal como acetato de etilo, una cetona tal como acetona o metiletilcetona, un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como éter dietílico, tetrahidroforano o dioxano, o una mezcla de los mismos con agua, de los cuales se prefiere el éster, éter o hidrocarburo halogenado). La temperatura de reacción varía normalmente de -10 a 100°C (preferiblemente de -5 a 50°C). Aunque el tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, éste varía normalmente de 5 minutos a 48 minutos (preferiblemente 30 minutos a 10 horas). Cuando un compuesto (IV) se trata con un ácido en la reacción anterior, es posible remover el grupo protector y obtener una sal acida de adición del compuesto (I) al mismo tiempo.
Después de concluir la reacción, el compuesto objetivo es aislado de la mezcla de reacción en un método normal. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede ser obtenido filtrando sustancias insolubles de la mezcla de reacción, si las hay, según se desee, y destilando el solvente bajo presión reducida; o destilando el solvente bajo presión reducida, añadiendo agua al residuo, extrayendo con un solvente orgánico no miscible en agua tal como acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnesio anhidro y similares, y después destilando el solvente orgánico. Si es necesario, el producto obtenido de esta manera puede ser purificado además mediante un método usual tal como recristalización o cromatografía en columna. Cuando el grupo hidroxilo está protegido con un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido, el grupo protector puede ser removido mediante reducción o hidrólisis. En el caso de la remoción mediante reducción, el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto (IV) con un agente reductor (preferiblemente, un agente reductor de hidruro de metal tal como hidruro de litio-alumino o borohidruro de litio) en un solvente inerte (preferiblemente un éter tal como éter dietílico, tetrahidroforano o dioxano). Aunque la temperatura de reacción depende del solvente y similares, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente de 10 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, sin embargo, éste varía normalmente de 30 minutos a 24 horas (preferiblemente de 1 hora a 16 horas). Después de la conclusión de la reacción, el compuesto objetivo puede ser obtenido de la mezcla de reacción en un método usual, por ejemplo, de manera similar a la del paso A1. En el caso de la remoción por hidrólisis, la hidrólisis puede llevarse a cabo con un ácido o álcali. No existe limitación particular en la naturaleza del solvente que será empleado, siempre y cuando éste no tenga efectos adversos en la reacción. Por ejemplo, se emplea normalmente agua, un alcohol tal como metanol o etanol o un éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos con agua (preferiblemente, agua o un alcohol). El ácido que se empleará es preferiblemente un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, aunque el álcali que se empleará es preferiblemente un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario. La temperatura de reacción depende de las condiciones de reacción, sin embargo, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente de 10 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, sin embargo, ésta varía normalmente de 30 minutos a 48 horas (preferiblemente a 1 a 16 horas). Después de completar la reacción, el compuesto objetivo puede ser obtenido de la mezcla de reacción en un método normal, por ejemplo, de manera similar a la del paso A1. Cuando el grupo hidroxilo está protegido con un grupo sililo trisustituido, el grupo protector puede ser removido tratando en un solvente inerte en presencia de un ácido, álcali o floruro.
En el caso de la remoción con un ácido, ejemplos del ácido que se empleará pueden ser, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico o ácido p-toluensulfonico; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico y ácido sulfúrico o ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, eterato dietílico (preferiblemente, ácido clorhídrico), aunque ejemplos de solvente que será empleado pueden ser, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo; alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos tales como hexano o ciciohexano, mezclas de los mismos o a una mezcla del solvente orgánico ejemplificado arriba con agua (preferiblemente, los éteres y particularmente dioxano). Aunque la temperatura de reacción depende de las condiciones de reacción, ésta varía normalmente de -50 a 100°C (preferiblemente -5 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, sin embargo, éste varía normalmente de 10 minutos a 48 horas (preferiblemente 30 minutos a 16 horas). Después de concluir la reacción, el compuesto objetivo puede obtenerse a partir de la mezcla de reacción en un método usual, por ejemplo, de manera similar a la del paso A1. Cuando el grupo sililo sea removido usando un álcali, ejemplos del álcali que será empleado puede ser, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio (preferiblemente, los carbonates de metal alcalino, particularmente carbonato de potasio). Ejemplos preferidos del solvente inerte que se empleará pueden ser, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol y alcoholes que contengan agua. Aunque la temperatura de reacción depende de las condiciones de reacción, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente 5 a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, sin embargo, éste varía normalmente de 10 minutos a 48 horas (preferiblemente, 30 minutos a 16 horas). Después de concluir la reacción, el compuesto objetivo puede obtenerse de la mezcla de reacción en un método usual, por ejemplo, de manera similar a la del paso A1. Cuando el grupo sililo sea removido en presencia de un fluoruro, ejemplos de un reactivo para generar iones de fluoruro pueden ser, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, complejo de HF-piridina o fluoruro de potasio (preferiblemente, fluoruro de tetrabutilamino). Ejemplos del solvente pueden ser, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo, alcoholes tales como metanol o etanol, hidrocarburos tales como hexano o ciciohexano, mezclas de los mismos o una mezcla del solvente anteriormente ejemplificado con agua (preferiblemente los éteres, particularmente tetrahidrofurano). Cuando se use una sal soluble en agua tal como fluoruro de potasio en una mezcla de agua y un solvente insoluble en agua, por ejemplo, un solvente mezclado de cloruro de metileno y agua, la reacción puede ser acelerada usando un éter de corona tal como 18-corona-6.
Aunque la temperatura de reacción depende de las condiciones de reacción, ésta varía normalmente de -70 a 100°C (preferiblemente -20 a 50°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, sin embargo, éste varía normalmente de 10 minutos a 48 horas (preferiblemente 30 minutos a 16 horas). Después de la conclusión de la reacción, el compuesto objetivo puede obtenerse de la mezcla de reacción en un método usual, por ejemplo, de manera similar a la del paso A1.
Reacción (b): La acilación del grupo hidroxilo en la reacción (b) se lleva a cabo mediante un método bien conocido en la técnica. La acilación se lleva a cabo, por ejemplo, por medio de un agente acilante en un solvente inerte (preferiblemente un hidrocaburo aromático tal como benceno o tolueno, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidroforano o dioxano, una cetona tal como metiletilcetona, o una amida tal como N,N-dimetilacetamida) en presencia o ausencia de una base (preferiblemente una amina terciaria orgánica tal como trietilamina, piridina, dietilisopropilamina o 4-dimetilaminopiridina). Ejemplos del agente acilante que será usado pueden ser, por ejemplo, halogeneruos de acilo alifáticos de C2-C2o que pueden tener uniones dobles, tales como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de butirilo, bromuro de butirilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de valerilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de hexanoilo, cloruro de 3,3-dimetilbutirilo, cloruro de heptanoilo, cloruro de octanoilo, cloruro de nonanoilo, cloruro de decanoilo, cloruro de lauroilo, cloruro de miristoilo, cloruro de palmitoilo, cloruro de estearoilo, cloruro de icosanoilo, cloruro de acriloilo, cloruro de metacriloilo, cloruro de crotonoilo o cloruro de linoleoilo, o anhídridos carboxílicos de C2-C20 tales como anhídrido acético fórmico, anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butanoico, anhídrido valérico, anhídrido piválico, anhídrido hexanoico, anhídrido heptanoico, anhídrido octanoico, anhídrido nonanoico, anhídrido decanoico, anhídrido laurico, anhídrido mirístico, anhídrido palmítico, anhídrido acrílico, anhídrido metacrilico, anhídrido crotónico o anhídrido linoleico. El grupo hidroxilo también puede ser acilado haciendo reaccionar el compuesto de hidroxilo correspondiente con un ácido carboxílico (por ejemplo, un ácido carboxílico alifático de C2-C20 que puede tener uniones dobles, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido valérico, ácido hexanoico, ácido 3,3-dimetilbutanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido pamítico, ácido esteárico, ácido icosanoico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido crotónico o ácido linoleico) de manera similar a la del paso A1 , en donde Z es un grupo hidroxilo. La temperatura de reacción varía normalmente de -10 a 50°C (preferiblemente de 0 a 30°C). Aunque el tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, éste varía normalmente de 15 minutos a 20 horas (preferiblemente de 30 minutos a 10 horas). Después de la conclusión de la reacción, el compuesto objetivo puede ser aislado de la mezcla de reacción en un método normal. Por ejemplo, después de filtrar las sustancias insolubles en la mezcla de reacción y/o neutralizar el material filtrado o la mezcla de reacción, si es necesario, se obtiene el compuesto objetivo de manera similar a la del paso A1.
Reacción (c): Aunque la reacción de remover al grupo protector del átomo de nitrógeno protegido contenido en R4a en la reacción (c) depende de la naturaleza del grupo protector, ésta se lleva a cabo de una manera bien conocida en la técnica. Cuando el átomo del nitrógeno ha sido protegido con un grupo arimetilo o grupo arilmetoxicarbonilo, la reacción de remoción se lleva a cabo de una manera similar a la descrita en la reacción (a) del paso A2 en donde el grupo hidroxilo es protegido con un grupo arilmetilo. Cuando el átomo de nitrógeno ha sido protegido con un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción de remoción se lleva a cabo de manera similar a la descrita en la reacción (a) en donde el grupo hidroxilo es protegido con un grupo metoximetilo y similares. Cuando el átomo de nitrógeno ha sido protegido con un residuo alquiloxicarbonilo, el grupo protector puede ser removido mediante hidrólisis con una base (preferiblemente un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio) en un solvente inerte (preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, o un solvente mezclado de agua y el solvente orgánico ejemplificado arriba). Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del solvente y similares, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente, de la temperatura ambiente a 60°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, sin embargo, éste varía normalmente de minutos a 24 horas (preferiblemente de 1 hora a 16 horas). Después de la conclusión de la reacción, el compuesto objetivo puede ser obtenido de la mezcla de reacción mediante un método normal, por ejemplo, de una manera similar a la descrita en el procedimiento A.
Reacción (d): La reacción (d) para convertir al grupo alcoxicarbonilo contenido en R4a en un grupo metilo o al grupo alcanoilo en un grupo alquilo, se lleva a cabo haciendo reaccionar con un agente de reducción (preferiblemente un hidruro de aluminio o un metal alcalino tal como hudruro de litio-aluminio) en un solvente inerte (preferiblemente un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano).
Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del solvente y similares, ésta varía normalmente de 0 a 100°C (preferiblemente, de la temperatura ambiente a 80°C). El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción y similares, sin embargo, éste varía normalmente de 30 minutos a 24 horas (preferiblemente de 1 a 16 horas). Después de la conclusión de la reacción, el compuesto objetivo puede ser obtenido de la mezcla de reacción mediante un método normal, por ejemplo, de una manera similar a la descrita en el paso A1. El compuesto (I) puede ser convertido en una sal farmacológicamente aceptable del mismo mediante un método usual, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto (I) con un ácido a temperatura ambiente durante 5 minutos a 1 hora en un solvente inerte (preferiblemente un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un alcohol tal como metanol o etanol, o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo) y después destilando el solvente bajo presión reducida. El clorhidrato del compuesto (I) también puede obtenerse adsorbiendo al compuesto (I) o una sal acida de adición del mismo sobre una columna de resina acida [por ejemplo, CM-Sephadex C-25 (marca comercial)] y eluyendo con ácido clorhídrico diluido. El material de partida (II) es un compuesto conocido o se prepara mediante un método conocido (por ejemplo, solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 55-20740, solicitudes de patentes japonesas Kokai No. Hei 2- 304022, 6-234736, 6-306025 y similares).
El compuesto (I) tiene excelente actividad inhibidora de pancreatitis y tiene baja toxicidad. Es útil como un remedio o preventivo para la pancreatitis (preferiblemente, remedio para la pancreatitis).
MEJORES FORMAS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención será descrita en mayor detalle a continuación con referencia a pruebas de actividad farmacéutica (ejemplos de prueba), ejemplos y ejemplos de formulación farmacéutica (ejemplos de formulación). Estos ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la ¡nvención de ninguna manera.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Actividad inhibidora contra pancreatitis inducida por dieta complementada con etiolina deficiente en colina Se indujo pancreatitis en un ratón mediante una dieta complementada con etiolina deficiente en colina (dieta CDE). Se llevó a cabo un método modificado de Lombardi y otros [Lombardi y otros, Am. J. Pathol., 79, 465-480 (1975)]. Brevemente, se indujo la pancreatitis alimentando un ratón hembra ICR (Charles River Japan, Inc. de tres semanas de edad) con una dieta deficiente en colina a la cual se le añadió DL-etionina al 0.5% (p/p) (dieta CDE). Sesenta y cuatro horas después de la alimentación con la dieta CDE, se tomaron aproximadamente 0.3 ml de sangre del corazón del ratón bajo anestesia con éter. La sangre extraída se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas para que se coagulara, seguida por centrifugación (a 12,000 rpm durante 10 minutos) para obtener suero. La actividad amilasa en el suero se midió mediante un equipo de prueba de actividad amilasa (Amilasa B-Test Wako, producto de Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y se designó como un índice de pancreatitis. El compuesto de prueba suspendido en una solución de tragacanto al 0.5% (p/v) se administró a ratones una hora antes de la alimentación de la dieta CDE y se administró dos veces al día, 6 veces en total. Las actividades amilasa (I U/ml) en el suero de ratones que recibieron los compuestos de prueba se muestran en los cuadros 3, 4 y 5. Al grupo de control se le dio la dieta CDE para inducir pancreatitis, pero los compuestos de prueba no se le administraron al grupo de control. El grupo normal no fue alimentado con la dieta CDE pero fue alimentado con alimento normal.
CUADRO 3 Compuesto Dosis (mg/kg) Número de Actividad amilasa ratones (lU/ml) Compuesto del ejemplo de 10 15 30.5 preparación 3 30 15 32.1 Grupo de control - 20 71.7 Grupo normal - 20 7.4 CUADRO 4 Compuesto Dosis (mg/kg) Número de Actividad amilasa Ratones (lU/ml) Compuesto del ejemplo de 10 10 48.4 preparación 4 30 9 30.5 Compuesto del ejemplo de 10 10 53.7 preparación 2 30 10 31.2 Grupo de control - 20 64.7 Grupo normal - 20 6.6 CUADRO 5 Compuesto Dosis (mg/kg) Número de Actividad amilasa Ratones (lU/ml) Compuesto del ejemplo de 10 10 25.7 preparación 18 30 10 21.8 Grupo de control - 10 48.0 Grupo normal - 10 8.7 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Actividad inhibidora contra pancreatitis inducida por ceruleína Se llevó a cabo la inducción de pancreatitis aguda experimental en ratas mediante un método modificado de Otsuki y otros [Otsuki y otros, Dig. Dis. Sci.. 35, 242-250 (1990)]. Brevemente, se administró intraperitonealmente ceruleína (20 µg/kg) a ratas Wistar (Japan SLC, peso: aproximadamente 200 g) cada una hora, cuatro veces en total. Tres horas después de la administración final, se extrajo sangre de la vena yugular de la rata bajo anestesia con éter. La sangre reunida se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas para que se coagulara, seguida por centrifugación (a 12,000 rpm durante 10 minutos) para obtener suero. Se midió la actividad amilasa del suero usando un equipo de prueba de actividad amilasa (Amilasa B-Test Wako, producto de Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y se designó como un índice de pancreatitis. El compuesto de prueba suspendido en una solución de tragacanto al 0.5% (p/v) fue administrado oralmente 30 minutos antes de la primera inyección de ceruleína. El grupo de control es definido como un grupo en el cual la pancreatitis fue inducida, pero al cual no se le administraron los compuestos de prueba. CUADRO 6 Compuesto Dosis (mg/kg) Número de Actividad amilasa Ratones (lU/ml) Compuesto del 10 15 43.6 ejemplo de 30 15 34.9 preparación 100 15 31.7 Grupo de control - 15 48.7 EJEMPLO 1 Clorhidrato de (2R, 4R)-2í2-r4-fluoro-2-í2-(3-metox¡fen¡l)et¡llfenox¡1et¡n-4- hidroxi-1 -metilpirrolidina (Compuesto ejemplificado No. 1-14) (a) (2R,4R)-1-Etoxlcarbonil-2-r2-r4-fluoro-2-r2-(3-metoxifenil)et¡n-fenoxiletin-4-hidroxipirrolidina A una solución de 4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenol (399 mg) en N, N-dimetilacetamida (8 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (363 mg) y (2S,4R)-2-(2-cloroetil)-1-etoxicarbonil-4-h¡droxip¡rrol¡dina (718 mg) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a 40°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml) y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/7), para dar 535 mg (rendimiento: 76%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.75-2.3 (3H, m), 2.3-2.6 (1 H, m), 2.75-3.0 (4H, m), 3.4-3.8 (1 H, m), 3.45 (1 H, dd, J=4.3 y 11.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-4.3 (5H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.8-6.9 (6H, m), 7.15-7.25 (1H, m). (b) (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(3-metoxifeninetinfenoxi1et¡n-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[4-Fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]-fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (201 mg) proveniente del paso (a) en tetrahidrofurano (4 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de aluminohidruro de litio (53 mg) y tetrahidrofurano (4 ml) con agitación en un baño de hielo, seguido por reflujo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción en el baño de hielo se le agregó sulfato de sodio decahidratado para descomponer el exceso de hidruro. Las substancias insolubles en la mezcla de reacción se filtraron y el material filtrado se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metano =4/1 ) para dar 139 mg (rendimiento: 80%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.75-2.2 (3H, m), 2.2-2.4 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J=4.5 y 10.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.75-3.05 (5H, m), 3.62 (1 H, dd, J=6.0 y 10 8Hz), 3.79 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1 H, m), 6.7-6.9 (6H, m), 7.15-7.25 (1 H, m). (c) Clorhidrato de (2R.4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(3-metoxifenil)et¡Nfenoxi1et¡p-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)-etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (246 mg) proveniente del paso (b) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N- acetato de etilo (0.25 mi) y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente. Los cristales precipitados de esta manera se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío para dar 210 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 128-129°C Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 2.0-2.2 (1 H, m), 2.3-2.65 (2H, m), 2.33 (1 H, dd, J=5.9 y 13.8Hz), 2.75-3.0 (4H, m), 2.89 (3H, s), 2.99 (1 H, d, J=12.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 4.55-4.7 (1 H, m), 6.56-6.8 (4H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.21 (1 H, t, J= 7.8Hz).
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)et¡p- fenox¡1etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado números 1-17) (a) (2R,4R)-1-Etoxicarbonil-2-[2-[4-fIuoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]- fenoxi]etil]-4-hidroxipirrolidina A una solución de 4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenol (622 mg) en 7 ml de N,N-dimetilacetamida se agregó t-butóxido de potasio (343 mg) y (2S, 4R)-2-(2-cloroetil)-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrol¡dina (678 mg) en un baño de hielo. La solución resultante se trató en una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 1. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice gel (eluyente: hexano/acetato de etilo=2/3) para dar 552 mg (rendimiento 52%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.7- 1.95 (1H, m), 1.96 (1H, dd, J=4.9 y 7.2 Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.25-2.65 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.45 (1 H, dd, J=4.3 y 12.0 Hz), 3.45-3.8 (1 H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.05 (1 H, m,), 4.05-4.3 (3H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.6-6.9 (5H, m), 6.96 (1 H, dd, J=8.0 y 11.3 Hz). (b) (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)et¡nfenoxpet¡n-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina Se hizo reaccionar (2R, 4R)-1-etoxicarbonil-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxipirrolidina (551 mg) proveniente del paso (a) con aluminohidruro de litio (140 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y tratado de una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílica gel (eluyente: cloruro de metileno/metanol=3/2) para dar 405 mg (rendimiento: 84%) el compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.65-2.1 (3H, m), 2.1-2.3 (1 H, m), 2.25 (1 H, dd, J=5.2 y 10.3 Hz), 2.9 (3H, s), 2.6-2.8 (1 H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.50 (1 H, dd, J=6.2 y 10.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.65-7.05 (6H, m). (c) Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etip-fenoxi1et¡n-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (399 mg) proveniente del paso (b) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.38 ml) para precipitar los cristales. El solvente de la mezcla se destiló bajo presión reducida. Después de que el sólido obtenido de esta manera se disolvió en una cantidad pequeña (cerca de 0.5 ml) de cloruro de metileno, se agregó a la solución resultante acetato de etilo (5 ml). Se dejó que la solución reposara a temperatura ambiente. Los cristales precipitados de esta manera se colectaron mediante filtración y después se secaron al vacío, para dar 359 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 128-130°C. Espectro RMN (400 MHz, CD3SOCD3 + D2O) d ppm: 1.8-2.0 (1 H, m), 2.0-2.2 (1 H, m), 2.20 (1 H, dd, J=6.0 y 13.7 Hz), 2.4-2.55 (1 H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 2.89 (3H, s), 2.97 (1 H, d, J=12.5 Hz), 3.6-3.9 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.3-4.45 (1 H, m), 6.7-6.8 (1 H, m), 6.9-7.15 (5H, m).
EJEMPLO 3 Clorhidrato de (2R. 4R)-4-Lauroiloxi-2-r2-r2-r2-(3- metoxifenil)etinfenox¡1et¡n-1 -metilpirrolidina (a) (2R,4R)-4-Lauroilox¡-2-r2-r2-r2-3-metoxifenil)et¡nfenoxi1etin-1-metilpirrolidina (compuesto ejemplificados números 1-38) A una solución de (2R,4R)-4-hidroxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina (388 mg) preparada de conformidad con el ejemplo 68 de la solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-234736 en piridina (5 ml) se agregó anhídrido láurico (543 mg) y 4-dimetilaminopiridina (40 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo), para dar 549 mg (rendimiento: 94%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (3H, t, J= 6.7 Hz), 1.15-1.4 (16H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 1.85-2.15 (2H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.21 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.37 (3H, s), 2.55-2.7 (1 H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.58 (1 H, dd, J= 6.6 y 10.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.9-4.15 (2H, m), 5.05-5.2 (1 H, m), 6.7-6.95 (5H, m), 7.1-7.25 (3H, m). (b) Clorhidrato de (2R,4R)-4-Laur?iloxi-2-r2-r2-r2-(3-metoxifenil)etip-fenoxiletill-l -metilpirrolidina A una solución de (2R,4R)-4-lauroiloxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina (535 mg) proveniente del paso (a) en dioxano (6 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-dioxano (0.75 ml), seguido por concentración mediante evaporación bajo presión reducida. A una solución del concentrado en acetato de etilo (1 ml) se agregó éter dietílico (10 ml). La mezcla se agitó. Los cristales precipitados de este modo se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío, para dar 446 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título como cristales incoloros. Rotación óptica: [OC]D -2.1 O (C=1 .19, metano) Punto de fusión: 73-74°C Espectro RMN 270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (3H, t, J= 6.6 Hz), 1.1.-1.35 (16H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 2.13 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.25-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.75-2.95 (5H, m), 2.85 (3H, s), 3.65-3.8 (1 H, m), 3.77 (3H, s), 3.9-4.05 (1 H, m), 4.2-4.35(1 H, m), 4.34(1 H, dd, J=5.6 y 13.5Hz), 5.3-5.4(1 H, m), 6.7-6.8 (3H, m), 6.85(1 H, d, J=8.0Hz), 6.94(1 H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.3 (3H, m).
EJEMPLO 4 Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-r2-r2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etinfenoxi1et¡p- 4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado números 1-16). (a) (2R, 4R)-1-Etoxicarbon¡l-2-r2-r2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etinfenoxi1-etin-4-hidroxipirrolidina A una solución de 2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenol (170 mg) en N,N-dimetilacetamida (4 ml) se agregó sucesivamente t-butóxido de potasio (101 mg) y una solución de (2S,4R)-2-(2-cloroetil)-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina (199 mg) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después a 40°C por 12 horas. Se le agregaron a la mezcla de reacción acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico 1 N (60 ml). La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/3), para dar 184 mg (rendimiento: 62%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 1.1-1.4 (3H, m), 1.75- 2.1(2H, m), 2.1-2.3(1 H, m), 2.3-2.7 (1 H, m), 2.75-3.0(4H, m), 3.4-3.9(1 H, m), 3.46(1 H, dd, J=4.2 y 11.9Hz), 3.83(3H, s), 3.9-4.3(5H, m), 4.35-4.5(1 H, m), 6.65-7.25 (7H, m). (b) (2R. 4R)-2-r2-r2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etinfenoxi1etin4-4-hidroxi-1-metilpirrolidina Se hizo reaccionar (2R, 4R)-1-etoxicarbonil-2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxip¡rrolidina (180 mg) proveniente del paso (a) con aluminohidruro de litio (47 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1.
El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol=4/1 ), para dar 101 mg (rendimiento: 65%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 1.6-1.8 (1 H, m), 1.8-2.0(2H, m), 2.15-2.3(1 H, m), 2.20 (1 H, dd, J=10.1 y 6.4Hz), 2.37(3H, s), 2.55-2.75(1 H, m), 2.75-3.0(4H, m), 3.46(1 H, dd, J=6.3 y 10.1 Hz), 3.82(3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.3-4.5(1 H, m), 6.65-6.8(2H, m), 6.8-7.25 (5H, m). (c) Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-r2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etipfenox¡1-etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina.
A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (101 mg) provenientes del paso (b) en acetato de etilo (3 mi) se le agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.10 ml). La mezcla se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se dejó reposar a temperatura ambiente para dar los cristales. Los cristales resultantes se colectaron mediante filtración y se secaron para obtener 86 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 98-100°C Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 2.0-2.2 (1 H, m), 2.3-2.65(2H, m), 2.33(1 H, dd, J=5.8 y 14.0Hz), 2.75-3.0(4H, m), 2.87(3H, s), 2.99(1 H, d, J=12.2Hz), 3.7-3.9(1 H, m), 3.81 (3H, s), 3.95-4.25(3H, m), 4.55-4.7(1 H, m), 6.6-6.75 (2H, m), 6.8-7.25(5H, m).
EJEMPLO 5 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-(4-Fluoro-2-r2-r4-fluorofenil)etinfenoxi1et¡n-4- hidroxi-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado números 1-91). (a) (2R. 4R)-1-t-Butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-r2-r4-fluoro-2-r2-(4-fluorofeniDetilIfenoxiletillpirrolidina. A una solución de 4-fluoro-2-[2-(4-fluorofenil)etil]fenol (248 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se agregaron t-butóxido de potasio (125 m) y (2S, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-(2-cloroetil)pirrolidina (405 mg) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó acetato de etilo (150 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante fue lavada sucesivamente con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida para conseguir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo=4/1 ) para dar 433 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 0.02 (3H, s), 0.03(3H, s), 0.84(9H, s) 1.46(9H, s) 1.7-1.9(2H, m), 2.0-2.15(1 H, m), 2.25-2.5(1 H, m), 2.75-2.95(4H, m), 3.3-3.7(2H, m), 3.9-4.2(3H, m), 4.25-4.4(1 H, m), 6.7-7.0 (5H, m), 7.05-7.2(2H, m). (b) (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluorofenil)etinfenoxpet¡n4-hidroxi-1-metilpirrolidina. A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-[2-[4-fIuoro-2-[2-(4-fluorofeniI)etiI]fenoxi]etil]pirrolidina (398 mg) proveniente del paso (a) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó gota a gota una mezcla de aluminohidruro de litio (81 mg) y tetrahidrofurano (10 ml) con agitación en un baño de hielo, seguido por reflujo durante una hora. A la mezcla de reacción en un baño de hielo se le agregó sulfato de sodio decahidratado para descomponer el exceso de hidruro. Las substancias insolubles se filtraron y el material filtrado se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílica gel (eluyente: cloruro de metileno/metanol=7/3), para dar 151 mg (rendimiento: 59%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 1.6-1.8(1 H, m), 1.8-2.0(2H, m), 2.1-2.3(2H, m) 2.34(3H, s) 2.6-2.75(1 H, m), 2.8-2.95(4H, m), 3.49(1 H, dd, J=6.3 y 10.2Hz), 3.85-4.05(2H, m), 4.35-4.5(1 H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 6.9-7.0(2H, m), 7.05-7.2(2H, m). (c) Clorhidrato de (2R, 4R)2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluorofenil)et¡pfenoxi1-et¡n4-hidroxi-1 -metilpirrolidina. A una solución de (2R,4R)-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluorofenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (138 mg) proveniente del paso (b) en acetato de etilo (4 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.15 ml), seguido por concentración. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (5 ml). La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío para dar 66 mg (rendimiento: 43%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 70-73°C.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3)d ppm: 2.0-2.2(1 H, m), 2.25-2.65(3H, m), 2.78(4H, s) 2.84(3H, s) 2.99(1 H, d, J=12.4Hz), .3.7-3.9(1 H, m), 3.9-4.2(3H, m), 4.55-4.7(1 H, m), 6.7-7.05(5H, m), 7.05-7.2 (2H, m).
EJEMPLO 6 Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-(4-Fluoro-2-r2-r4-fluorofenil)et¡nfenoxi1etin-4- hidroxipirrolidina (compuesto ejemplificado números 1-139). (a) (2R, 4R)-1 -t-Butoxicarbonil-2-r2-r4-fluoro-2-í2-(4-fluorofen¡netillfenoxil-etil -hidroxipirrolidina. A una solución de 4-fluoro-2-[2-(4-fluorofen¡l)etil]fenol (687 mg) en N,N-dimetilacetamida (12 ml) se agregó t-butóxido de potasio (212 mg) en un baño de hielo, seguido por agitación por 10 minutos. Se agregó (2S,4R)-2-(2-Cloroetil)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsiIiloxipirrolidina (687 mg) a la solución resultante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. Después de que se agregó t-butóxido de potasio (135 mg) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se agitó a 40°C por 4 horas y se agrego acetato de etilo (300 ml) la mezcla de reacción, seguido por lavados sucesivos con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, para obtener el aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/3), para dar 571 mg (rendimiento: 74%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.45 (9H, s), 1.7-2.05 (2H, m), 2.1-2.25 (1 H, m), 2,3-2.55 (1 H, m), 2.85 (4H, s), 3.4-3.75 (1 H, m), 3.42 (1 H, dd, J = 4.4 y 1 1.9Hz), 3.9-4.05 (2H, m), 4.1-4.25 (1 H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.7-6.9 (3H,m), 6.9-7-0 (2H,m), 7.05-7.2 (2H, m). (b) Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-r2-(4-fluorofenil)etinfenox¡1-etin-4-hidroxipirrolidina A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluorofeniI)etil]fenoxi]etiI]-4-hidroxipirrolidin (570 mg) proveniente del paso (a) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (5 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y después se secaron al vació, para dar 381 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del titulo como cristales incoloros. Punto de fusión: 186-187°C. Espectro RMN (270 MHz, DMSO) d ppm: 1.65-1.85 (1 H, m) 2.0- 2.4 (3H, m), 2.82 (4H, s), 3.01 (1 H, d, J = 12.2Hz), 3.3-3.45 (1 H, m), 3.8-4.0 (1 H, m), 4.06 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 4.35-4.45 (1 H, m), 5.41 (1 H, d, J = 3.0Hz), 6.9-7.15 (5H, m), 7.2-7.3 (2H, m).
EJEMPLO 7 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenox¡1etin-4- hidroxipirrolidina (compuesto ejemplificado No. 1-132) (a) (2R, 4R)-1-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil.fenoxiletippirrolidina Se hizo reaccionar 4-fluoro-2-(2-feniletil)fenol (1090 mg) con t-butóxido de potasio (566 mg) y (2S, 4R)-2-(2-bromoetil)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxipirrolidin (1870 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 6, para obtener el aceite. El aceite se purifico mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 ), para da 2090 mg (rendimiento: 84%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCL3) d ppm: 0.02 (3H, s), 0.03 (3H s), 0.84 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.7-1.95 (2H, m), 2.0-2.15 (1 H, m), 2.25-2.5 (1 H, m), 2.8-2.95 (4H, m), 3.3-3.65 (1 H, m), 3.35 (1 H, dd, J = 4.5 y 1 1. OHz), 3.85-4.2 (3H, m), 4.25-4.4 (1 H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.15-7.35 (5H, m). (b) Clorhidrato de (2, 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxiretiir-4-hidroxipirrolidina A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-but¡ldimetilsililoxi-2-[2-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]pirrolidina (600 mg) proveniente del paso (a) en 5 ml de dioxano se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-dioxano (5 ml). La mezcla de dejó reposar a temperatura ambiente por una hora. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar un sólido. El sólido se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y metanol, seguido por la adición de acetato de etilo (10 ml) para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vació para dar 270 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 151-152°C Espectro RMN (270 MHz, CD3OD) d ppm. 1.8-2.0 (1 H, m), 2.1-2.4 (3H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.22 (1 H, d, J = 12.4Hz), 3.46 (1 H, dd, J = 4.1 y 12.4Hz), 4.0-4.2 (3H, m), 4.5-4.6 (1 H,m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (5H, m).
EJEMPLO 8 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenox¡retil-4-hidroxi-1- metilpirrolidina (compuesto ejemplificado No. 1-90) (a) (2R. 4R)-1-t-butoxicarbon¡l-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1et¡n-4-hidroxipirrolidina A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililox¡-2-[2-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]pirrol¡dina (1490 mg) proveniente del paso (a) del ejemplo de preparación 7 en tetrahidrofurano (15 ml) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.79 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente por 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo oleoso fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), para dar 1 115 mg (rendimiento: 95%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm. 1.45 (9H, s), 1.7-2.05 (2H, m), 2.05-2.25 (1 H, m), 2.3-2.55 (1 H, m), 2.88 (4H, s), 3.4-3.75 (1 H, m), 3.42 (1 H, dd, J = 4.4 y 1 1.9HZ), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.25 (1 H, m), 4.3-4.35 (1 H, m), 6.7-6.9 (3H,m), 7.1-7.35 (5H, m). (b) (2R, 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-4-hidroxi-1-metil-pirrolidina se hizo reaccionar (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-2-[2-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-4-hidroxipirrolidina(1 1 15 mg) proveniente del paso (a) con aluminohidruro de litio (200 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eleyente: cloruro de metileno/metanol = 5/1 ), para dar 540 mg (rendimiento: 61 %) del compuesto del titulo como un sólido incoloro.
Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm. 1.65-2.3 (4H, m), 2.30 (1 H, dd, J = 4.8 y 10.5Hz), 2.44 (3H, s), 2.7-2.95 (1 H, m), 2.88 (4H, s), 3.55 (1 H, dd, J = 6.1 y 10.5Hz), 3.85-4.1 (2H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.25 (5H, m). (c) Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxpetin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (540 mg) proveniente dei paso (b) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.60 ml) para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vació para dar 515 mg (rendimiento: 86%) del compuesto del titulo como cristales incoloros. Punto de fusión: 121-122°C. Espectro RMN (400 MHz, DMSO + D2O) d ppm. 2.0-2.15 (1 H, m), 2.25-2.6 (2H, m), 2.33 (1 H, dd, J = 5.8 y 13.9Hz), 2.85 (4H, s), 2.87 (3H, s), 3.00 (1 H, d, J = 12.5Hz), 3.7-4.2 (4H, m), 4.5-4.65 (1 H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.35 (5H, m).
EJEMPLO 9 Clorhidrato de (2R. 4R)-2-r2-r2-r2-(3.4-Difluorofenil)etip-4-fluorofenoxi1- etm-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado No. 1-92) (a) (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-r2-r2-r2-(3,4-difluorofenil)et¡p-4-fluorofenoxflet¡Hpirrolidina Se hizo reaccionar 2-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-4-fluorofenol (400 mg) con t-butóxido de potasio (208 mg) y (2S, 4R)-2-(2-bromoetil)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxipirrolidina (690 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) y se trató de manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 5. El aceite obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1 ), para dar 580 mg (rendimiento: 63%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.7-1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (1 H, m), 2.2-2.55 (1 H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.25-3.65 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.05-4.25 (1 H, m), 4.25-4.4 (1 H, m), 6.7-7.1 (6H, m). (b) (2R. 4R)-1-t-Butoxicarbonil-2-r2-r2-r2-(3,4-difluorofen¡l)etin-4-fl?orofenoxiletin-4-hidroxipirrolidina A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-4-t-butildimetilsililoxi-2-[2-[2-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-4-fluorofenoxi]etil]pirrolidina (580 mg) proveniente del paso (a) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.31 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, para obtener el aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), para dar 280 mg (rendimiento: 61%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.05-2.3 (1 H, m), 2.3-2.55 (1 H, m), 2.84 (4H, s), 3.4-3.7 (1 H, m), 3.43 (1 H, dd, J = 4.2 y 1 1.9Hz), 3.85-4.05 (2H, m), 4.05-4.25 (1 H, m), 4.35- 4.5 (1 H, m), 6.7-7.1 (6H, m). (c) (2R, 4R)-2-r2-r2-r2-(3,4-difluorofenil)etin-4-fluorofenoxi1etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina Se hizo reaccionar (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-2-[2-[2-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-4-fluorofenoxi]etil]-4-hidroxipirrolidina (280 mg) proveniente del paso (b) con aluminohidruro de litio (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató de manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 10/1 ), para dar 140 mg (rendimiento: 63%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.75-2.5 (4H, m), 2.41 (1 H, dd, J =4.3 y 10.8 Hz), 2.51 (3H, s), 2.8-3.05 (1 H, m), 2.84 (4H, s), 3.64 (1 H, dd, J =6.0 y 10.8 Hz), 3.85-4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1 H, m), 6.8-6.9 (4H, m), 6.9-7.1 (2H, m). (d) Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r2-r2-(3,4-difluorofenil)etip-4-fluorofenoxi1etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[2-[2-(3, 4-difluorofenil)etil]-4-fIuorofenoxi]etil]-4-hidrox¡-1 -metilpirrolidina (140 mg) proveniente del paso (c) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (0.15 ml), para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío para dar 113 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 93-94°C Espectro RMN (400 MHz, DMSO+ D20) d ppm: 2.05-2.25 (1 H, m), 2.25-2.7 (3H, m), 2.83 (4H, s), 2.9-3.15 (1 H, m), 2.91 (3H, s), 3.75-4.3 (4H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.7-7.15 (6H, m).
EJEMPLO 10 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r2-r2-(3,4-d¡fluorofenil)etill-4- fluorofenoxiletill-4-hidroxipirrolidina (Compuesto ejemplificado No. 1-133) A una solución de (2R, 4R)-1-t-butoxicarbonil-2-[2-[2-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-4-fIuorofenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (83 mg) proveniente del ejemplo de preparación 9 (b) en dioxano (2 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -dioxano (2 ml). La mezcla resultante se dejo reposar a temperatura ambiente por una hora para conseguir los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío para dar 55 mg (rendimiento: 77%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 170-171 °C Espectro RMN (270 MHz, CD3OD) d ppm: 1.75-1.95 (1 H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.35-2.55 (1 H, m), 2.85 (4H, s), 3.24 (1 H, d, J = 12.6Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 4.4 y 12.6 Hz), 3.95-4.2 (3H, m), 4.5-4.6 (1 H, m), 6.7-7.15 (6H, m).
EJEMPLO 11 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r6-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1et¡p-4-hidroxi-1- metilpirrolidina (Compuesto ejemplificado No. 1-136) (a) (2R, 4R)-4-D¡metilcarbamoiloxi-2-r2-r6-fluoro-2(2-feniletil)fenoxi1et¡n-1 -octiloxicarbonilpirrolidina Se hizo reaccionar 6-fluoro-2-(2-feniletil)fenol (520 mg) con t-butóxido de potasio (300 mg) y (2S,4R)-2-(2-cloroetil)-4-dimetilcarbamoiloxi-1-octiloxicarbonilpirrolidina (820 mg) en N, N-dimetilacetamida (10 ml) y se trató de manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 5. El aceite obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 ), para dar 984 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.8-0.95 (3H, m), 1.15- 1.45 (10H, m), 1.55-1.7 (1 H, m), 1.7-2.0 (1 H, m), 2.0-2.15 (1 H, m), 2.25-2.6 (2H, m), 2.75-3.0 (4H, m), 2.89 (6H, s), 3.54 (1 H, dd, J = 4.3 y 12.5 Hz), 3.6- 3.9 (1 H, m), 3.95-4.25 (5H, m), 5.1-5.3 (1 H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (5H, m). (b) (2R. 4R)-2-r2-r6-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1et¡n-4-hidroxi-1-metilpirrolidina Se hizo reaccionar (2R, 4R)-4-Dimetilcarbamoiloxi-2-[2-[6-fluoro-2(2-feniletil)fenoxi]etil]-1-octiloxicarbonilpirrolidina (984 mg) proveniente del paso (a) con aluminohidruro de litio (200 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y se trató de manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 5/1 ), para dar 319 mg (rendimiento: 53%) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.55-1.75 (1 H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.15-2.35 (1 H, m), 2.19 (1 H, dd, J = 5.4 y 10.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.6-2.75 (1 H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.45 (1 H, dd, J = 6.3 y 10.1 Hz), 3.95-4.15 (2H, m), 4.35-4.45 (1 H, m), 6.85-7.0 (3H, m), 7.15-7.35 (5H, m). (c) Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r6-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[6-fluoro-2(2-feniletil)fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (319 mg) proveniente del paso (b) en acetato de etilo (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (0.23 ml). El solvente se destiló después bajo presión reducida. El aceite resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo. Los cristales fueron colectados mediante filtración y secados al vacío para dar 320 mg (rendimiento: 91 %) del compuesto del título como cristales incoloros.
Punto de fusión: 136-138°C Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 2.0-2.2 (1 H, m), 2.2-2.6 (3H, m), 2.8-3.1 (5H, m), 2.92 (3H, s), 3.8-4.25 (4H, m), 4.55-4.7 (1 H, m), 6.85-7.05 (3H, m), 7.1-7.4 (5H, m).
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1et¡p-1 -metilpirrolidina (Compuesto ejemplificado No. 1-134) (a) 2-r2-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-1-metilpirrolidina A una solución de 4-fluoro-2-(2-feniletil)fenol (175 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se agregó t-butóxido de potasio (130 mg) con agitación en un baño de hielo. Se agregó a la mezcla 2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y después a 55°C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida para obtener el aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílica gel (eluyente: cloruro de metileno/metanol=5/1 ), para dar 83.8 mg (rendimiento: 32%) como un aceite. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.5-1.9 (4H, m), 1.9-2.1 (1 H, m), 2.1-2.7 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.8-2.95 (4H, m), 3.05-3.15 (1 H, m), 3.85-4.1 (2H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.35 (5H, m). (b) Clorhidrato de 2-r2-r4-Fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-1-metilpirrolidina A una solución del compuesto 2-[2-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina (83.8 mg) proveniente del paso (a) en una cantidad pequeña de acetato de etilo se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.06 ml), para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y se secaron al vacío, para dar 68.9 mg (rendimiento: 74%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 149-151 °C. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.9-2.15 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.35-2.6 (2H, m), 2.7-3.0 (5H, m), 2.74 (3H, s), 3.1-3.25 (1 H, m), 3.8-4.05 (2H, m), 4.1-4.25 (1 H, m), 6.7-6.95 (3H, m), 7.05-7.35 (5H, m).
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 3-r4-Fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1metil-1 -metilpiperidina (compuesto ejemplificado no. 1-135). (a) 1-t-Butoxicarbonil-3-r4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1metilpiperidina A una solución de 4-fluoro-2-(2-feniletil)fenol (175 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se agregó t-butóxido de potasio (100 mg) en un baño de hielo, seguido por agitación por 10 minutos. Se agregó a la mezcla 1-t-butoxicarbonil-3-tosiloximetiipiperidina (330 mg). La mezcla resultante fue después agitada a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo=4/1 ), para dar 291 mg (rendimiento: 87%) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.3-1.8 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 2.7-3.1 (6H, m), 3.78 (2H, d, J=6.0Hz), 3.85-4.0 (1 H, m), 4.0-4.2 (1 H, m), 6.65-6.9 (3H, m), 7.1-7.35 (5H, m). (b) 3-r4-Fluoro-2-(2-feniletil,fenox¡1met¡l-1 -metilpiper¡dina Se hizo reaccionar 1-t-Butoxicarbonil-3-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]metilpiperidina (291 mg) proveniente del paso (a) con aluminohidruro de litio (100 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató en una manera similar al paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol=10/1 ), para dar 89.8 mg (rendimiento: 39%) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.05-1.3 (1 H, m), 1.6-2.05 (5H, m), 2.1-2.3 (1 H, m), 2.30 (3H, s), 2.6-2.95 (5H, m), 2.95-3.05 (1 H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.15-7.35 (5H, m). (c) Clorhidrato de 3-r4-Fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi1metil-1-metilpiperidina. A una solución del compuesto 3-[4-fluoro-2-(2-feniletil)fenoxi]metil-1-metilpiperidina (89.8 mg) proveniente del paso (b) en una cantidad pequeña de acetato de etilo se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.07 ml), para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y después se secaron al vacío, para dar 81.7 mg (rendimiento: 82%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 193-196°C. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.3-1.7 (1 H, m), 1.85- 2.05 (2H, m), 2.2-2.9 (8H, m), 2.72 (3H, s), 3.35-3.6 (2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 6.65-6.8 (1 H, m), 6.8-6.95 (2H, m), 7.1-7.35 (5H, m).
EJEMPLO 14 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etin- fenoxilet¡n-4-lauroilox¡-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado no. 1-41 ). (a) (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etinfenoxi1etin-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina. A una solución (10 ml) de piridina del compuesto (2R, 4R)-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (513 mg) proveniente del paso (b) del ejemplo de preparación 2 se agregó anhídrido láurico (652 mg) y 4-dimetilaminopiridina (48 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después a 40°C por una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N y después con salmuera. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metano=5/1 ), para dar 684 mg (rendimiento: 91 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.15-1.4 (16H, m), 1.45-1.85 (3H, m), 1.85-2.1 (2H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55-2.7 (1 H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.60 (1 H, dd, J=6.6 y 10.7Hz), 3.83 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 5.05-5.2 (1 H, m), 6.6-7.05 (6H, m). (b) Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r4-Fluoro-2-r2-(4-fluoro-3-metoxifen¡l)etm-fenox¡let¡n-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina. A una solución del compuesto (2R, 4R)-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina (684 mg) proveniente del paso (a) en 10 ml de dioxano se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-dioxano (0.45 ml). La mezcla se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo para obtener los cristales. Los cristales fueron colectados mediante filtración y después secados al vacío para dar 485 mg (rendimiento: 67%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 49-53°C. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.1-1.4 (16H, m), 1.4-1.7 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.3-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 2.86 (3H, s), 3.45-3.7 (1 H, m), 3.83 (3H, s), 3.9-4.05 (1 H, m), 4.1-4.25 (1 H, m), 4.25-4.45 (1 H, m), 5.3-5.4 (1 H, m), 6.55-7.05 (6H, m). EJEMPLO 15 (2R. 4R )-2-r2-r4-Cloro-2-(2-feniletil)fenoxi1etil1-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado no.1-137). (a) (2R.4R)-2-r2-r4-Cloro-2-(2-feniletil)fenoxpetin-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina Se hizo reaccionar 4-Cloro-2-(2-feniletil)fenol (500 mg) con t-butóxido de potasio (270 mg) y (2S, 4R)-2-(2-cloroetil)-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina (520 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) y se trató de una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 1. El aceite obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:hexano/acetato de etilo=1/2), para dar 260 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 29%) como un aceite.
Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.75-2.0 (2H, m), 2.05-2.55 (2H, m), 2.85 (4H, s), 3.4-3.75 (1 H, m), 3.41 (1 H, dd, J=4.2 y 1 1.9Hz), 3.9-4.3 (5H, m), 4.3-4.45 (1 H, m), 6.73 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.35 (7H, m). (b) (2IL 4R)-2-r2-r4-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-4-hidroxi-1-metilpirrolidina Se hizo reaccionar (2R, 4R)-2-[2-[4-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina (260 mg) provenientes del paso (a) con alúminohidruro de litio (70 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metiieno/metanol=5/1 ), para dar 103 mg (rendimiento: 46%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 65-68°C. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.7-2.05 (3H, m), 2.15-2.4 (1 H, m), 2.31 (1 H, dd, J=4.9 y 10.5Hz) 2.44 (3H, s), 2.75-2.95 (1 H, m), 2.86 (4H, s) 3.55 (1 H, dd, J=6.1 y 10.5Hz), 3.85-4.1 (2H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.35 (7H, m).
EJEMPLO 16 (2R. 4R)-2-r2-r4-Bromo-2-(2-feniletil)fenoxietin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (Compuesto ejemplificado No. 1-138). (a) (2R. 4R)-2-r2-r4-Bromo-2-(2-feniletil)fenox¡etin-1 -etoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidina Se hizo reaccionar 4-bromo-2-(2-feniletil)fenol (500 mg) con t-butóxido de potasio (220 mg) y (2S, 4R)-2-(2-cloroetil)-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina (440 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 1. El aceite obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo=1/2), para dar 280 mg (rendimiento; 34%) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.75-2.6 (4H, m), 2.85 (4H, s), 3.4-3.75 (1 H, m), 3.42 (1 H, dd, J=4.2 y 1 1.9Hz), 3.9-4.3(5H, m), 4.3-4.45 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35 (7H, m). (b) (2R. 4R)-2-r2-r4-Bromo-2-(2-fenilet¡nfenox¡let¡ll-4-hidrox¡-1 -metilpirrolidina. Se hizo reaccionar (2R, 4R)-2-[2-[4-Bromo-2-(2-feniletil)fenoxi]-etil]-1-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina (280 mg) provenientes del paso (a) con alúminohidruro de litio (70 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:cloruro de metileno/metanol=5/1 ), para dar 1 13 mg (rendimiento: 46%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Punto de fusión: 63-66°C. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.7-2.05 (3H, m), 2.1-2.35 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=4.9 y 10.4Hz), 2.42 (3H, s), 2.7-2.95 (1 H, m), 2.86 (4H, s), 3.52 (1 H, dd, J=6.1 y 10.4Hz), 3.9-4.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1 H, m). 6.70 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.35 (7H, m).
EJEMPLO 17 Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r5-cloro2-(2-feniletil)fenoxi,etil-4-hidrox¡-1- metilpirrolidina (compuesto ejemplificado Nos. 1-140). (a) (2R, 4R)-2-r2-r5-Cloro-2-(2-feniletil)fenoxnetin-4-dimetilcarbamoil-oxi-1 -octiloxicarbonilpirrolídina A una solución de 5-cloro-2-(2-feniletil)fenol (680 mg) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) se agregó t-butóxido de potasio (360 mg) en un baño de hielo, seguido por agitación por 10 minutos. Se agregó a la mezcla (2S, 4R)-2-(2-cloroetil)-4-dimetilcarbamoiloxi-1 -octiloxicarbonilpirrolidina (1000 mg). La mezcla resultante se trató de una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 5, para obtener el aceite. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo=1/1 ), para dar 1.38 g (rendimiento: 91 %) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 0.8-1.0 (3H, m), 1.15-1.45 (10H, m), 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-2.15 (2H, m), 2.25-2.7 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 2.85 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.53 (1 H, dd, J=4.1 y 12.6Hz), 3.6-3.9 (1 H, m), 3.9-4.3 (5H, m), 5.1-5.3 (1 H, m), 6.7-6.9 (2H, m), 6.97 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.1-7.35 (5H, m). (b) (2R. 4R)-2-r2-r5-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-4-hidroxi-1-metil-pirrolidina. Se hizo reaccionar (2R, 4R)-2-[2-[5-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-4-dimetilcarbamoiloxi-1-octiloxicarbonilpirrolidina (1380 mg) provenientes del paso (a) con aíúminohidruro de litio (450 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: metileno/metanol=5/1 ), para dar 256 mg (rendimiento: 30%) del compuesto del título como un sólido incoloro. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.6-1.8 (1 H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.1-2.3 (1 H, m), 2.22 (1 H, dd, J=5.4 y 10.1 Hz), 2.39 (3H, s), 2.6-2.75 (1 H, m), 2.8-2.95 (4H, m), 3.48 (1 H, dd, J=6.3 y 10.1 Hz), 3.9-4.1 (2H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 6.99 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.1-7.35 (5H, m). (c) Clorhidrato de (2R, 4R)-2-r2-r5-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi1etin-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina. A una solución de (2R, 4R)-2-[2-[5-cloro-2-(2-feniletil)fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina (256 mg) provenientes del paso (b) en acetato de etilo (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (0.18 ml). Después el solvente fue destilado bajo presión reducida. El aceite obtenido de esta manera se disolvió en 10 ml de acetato de etilo. La solución resultante se dejó reposar para obtener los cristales. Los cristales fueron colectados mediante filtración y secados al vacío para dar 183 mg (rendimiento: 65%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 99-102°C. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 2.05-2.25 (1 H, m), 2.31 (1 H, dd, J=5.9 y 13.8Hz), 2.35-2.65 (2H, m), 2.8-3.0 (5H, m), 2.86 (3H, s), 3.7-3.9 (1 H, m), 3.9-4.25 (3H, m), 4.55-4.7 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.85-7.0 (1 H, m), 7.02 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.1-7.35 (5H, m).
EJEMPLO 18 Clorhidrato de (2R. 4R), -4-hidroxi-2-r2-r2-r2-(3-metoxifenil)-et¡nfenoxi1etil- 1 -metilpirrolidina (compuesto ejemplificado No. 1-13). (a) (2R, 4R)-4-benciloxi-1-etoxicarbonil-2-r2-r2-r2-(3-metoxifenil)etin-fenoxiletillpirrolidina. A una solución de 2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenol (500 mg) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se agregó t-butóxido de potasio (270 mg) en un baño de hielo, seguido por agitación por 15 minutos. Se agregó a la mezcla de reacción (2S, 4R)-4-benciloxi-1 -etoxicarbonil-2-[2-(p-toluensulfoniloxi)etil]-pirrolidina (1190 mg). La mezcla se trató de una manera similar a la descrita en el paso (a) del ejemplo de preparación 5 para obtener el aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo=4/1 ), para dar 860 mg (rendimiento: 78%) del compuesto del título como un aceite. Espectro RMN (270 MHz CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.75- 2.1 (2H, m), 2.2-2.6 (2H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.43 (1 H, dd, J=4.6 y 11.9Hz), 3.55-4.3 (7H, m), 3.75 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.65-6.9 (5H, m), 7.05-7.4 (8H, m). (b) (2R,4R)-1 -Etoxicarbonil-4-hidroxi-2-r2-r2-r2-(3-metoxifenil)etinfenoxp-etillpirrolidina A una solución de (2R,4R)-4-benciloxi-1-etoxicarbonil-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]pirrolidina (853 mg) proveniente del paso (a) en etanol (6 ml) se agitó en presencia de un catalizador de paladio al 5% sobre carbono (85 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno a 60°C por 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró el catalizador. El material filtrado se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), para dar 650 mg (rendimiento: 93%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.1-1.35 (3H, m), 1.7-2.3 (3H, m), 2.3-2.6 (1 H, m), 2.8-3.0 (4H, m), 3.46 (1 H, dd, J=4.6 y 1 1.9 Hz), 3.5-3.9 (1 H, m), 3.78 (3H, s), 3.95-4.3 (5H, m), 4.35-4.5 (1 H, m), 6.7-6.95 (5H, m), 7.1-7.3 (3H, m). (c) (2R, 4R)-4-Hidroxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metil-pirrolidina Se hizo reaccionar (2R,4R)-4-Etoxicarbonil-4-hidroxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]et¡l]pirrolidina (640 mg) provenientes del paso (b) con aluminohidruro de litio (176 mg) en tetrahidrofurano (30 ml) y se trató en una manera similar a la descrita en el paso (b) del ejemplo de preparación 1. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol = 10/1 ), para dar 523 mg (rendimiento: 95%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.7-2.5 (5H, m), 2.48 (3H, s), 2.8-3.0 (5H, m), 3.59 (1 H, dd, J=5.9 y 10.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.4-4.5 (1 H, m), 6.7-7.0 (5H, m), 7.1-7.3 (3H, m). (d) Clorhidrato de (2R,4R)-4-h¡droxi-2-r2-r2-r2-(3-metoxifenil)et¡p-fenoxiletill-l -metilpirrolidina A una solución de (2R,4R)-4-benciloxi-1-etoxicarbonil-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina (520 mg) proveniente del paso (c) en dioxano (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4N-dioxano (1.1 ml). El solvente se destiló bajo presión reducida. El aceite obtenido de esta manera se disolvió en 2 ml de cloruro de metileno, seguido por la adición de 40 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente para obtener los cristales. Los cristales se colectaron mediante filtración y después se secaron al vacío para dar 420 mg (rendimiento: 73%) del compuesto del título como cristales incoloros. Punto de fusión: 100-102°C. Espectro RMN (400 MHz, CDCI3 + D2O) d ppm: 2.0-2.2 (1 H, m), 2.3-2.65 (3H, m), 2.75-3.1 (5H, m), 2.88 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.8-4.3 (4H, m), 4.55-4.7 (1 H, m), 6.7-6.8 (3H, m), 6.83 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.92 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.1-7.3 (3H, m).
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Cápsula Compuesto del ejemplo 3 20.0 mg Lactosa 158.7 Almidón de maíz 70.0 Estearato de magnesio 1.3 250 mg Los polvos de los compuestos señalados anteriormente se mezclaron y se pasaron a través de un tamiz de malla 60 y después se llenaron en una cápsula del No. 3 para 250 mg, para dar una cápsula.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Tableta Compuesto del ejemplo 3 20.0 mg Lactosa 154.0 Almidón de maíz 25.0 Estearato de magnesio 1.0 200 mg Los polvos de los compuestos señalados anteriormente fueron mezclados y tableteados mediante una tableteadora para dar una tableta (200 mg). La tableta puede ser revestida con azúcar, si es necesario.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la fórmula (I) tiene excelente actividad inhibidora de pancreatitis y una toxicidad baja. Por lo tanto, éste es útil como un agente terapéutico o preventivo (preferiblemente terapéutico) para la pancreatitis. El compuesto en el cual R4 representa un grupo aciloxiheterocíclico (particularmente, un grupo aciloxi-pirrolidinilo alifático) está caracterizado por la propiedad de causar menos irritación al estómago. Para la utilización como un agente terapéutico o preventivo para la pancreatitis, el compuesto (I) de la presente ¡nvención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser administrado de manera oral en forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes y similares y en forma no oral como inyección y similares, sin mezclarse o mezclado con un excipiente, diluyente y similares farmacológicamente aceptables apropiados. Las formulaciones anteriores pueden prepararse utilizando aditivos mediante métodos familiares a los expertos en la técnica. Ejemplos de aditivos pueden ser excipientes (por ejemplo derivados de azúcar tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón tal como almidón de maíz, almidón de papa, alfa-almidón, dextrina o almidón carboximetilado; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; hidroxipropilcelulosa poco substituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carmelosa de calcio o carmelosa de sodio entrelazada internamente, carboximetilcelulosa; acacia; dextranos; pululano; derivados de silicato tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético o aluminometasilicato de magnesio; derivados de fosfato tales como bifosfato de calcio; derivados de carbonato tales como carbonato de calcio; o derivados de sulfato tales como sulfato de calcio), aglutinantes (por ejemplo, los excipientes antes ejemplificados, gelatina, polivinilpirrolidona o macrogol), agentes desintegrantes (por ejemplo, los excipientes antes ejemplificados o almidón químicamente modificado o derivados de celulosa tales como croscarmelosa de sodio, almidón carboximetilado de sodio o polivinilpirrolidona entrelazada), agentes lubricantes (por ejemplo, talco, ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio; sílice coloidal; ceras tales como cera de abejas o espermaceti; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos tales como ácido fumárico o ácido adípico; carboxilatos de sodio tales como benzoato de sodio; sulfatos tales como sulfato de sodio; leucina; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio o laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como ácido silícico anhidro o ácido silícico hidratado; o derivados de almidón ejemplificados anteriormente como el excipiente), agentes estabilizantes (por ejemplo, paraoxibenzoatos tales como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol tales como fenol o cresol; dimerosal; anhídrido acético; o ácido sórbico), agentes enmascarantes de olor o sabor (por ejemplo los agentes edulcorantes generalmente utilizados, acidulantes o saborizantes), diluyentes y solventes para inyección (ejemplo agua, etanol y glicerina). Aunque la dosis del compuesto de la invención depende de la condición, edad, ruta de administración y similares, se administra oralmente en una cantidad de 1 mg (preferiblemente 10 mg) en una dosis única como un límite inferior y 1000 mg (de preferencia 500 mg) en una dosis única como un límite superior, en tanto que es administrado intravenosamente en una cantidad de 0.5 mg (de preferencia 5 mg) en una dosis única como un límite inferior y 500 mg (de preferencia 250 mg) en una dosis única como un límite superior. Se desea que sea administrado a un adulto una a tres a veces diariamente dependiendo de la condición del paciente.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un derivado de diarilalcano representado por la fórmula (I) siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de pancreatitis: (I) caracterizado por que: R1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de alcoxi de C1-C4; R4 representa un grupo amino cíclico de 5 a 6 miembros substituido o no substituido el cual puede además de contener un átomo de oxigeno o azufre (los substituyentes opcionales sobre los átomos de carbono de dicho grupo de amino cíclico se seleccionan de grupos hidroxi y grupos aciloxi alifáticos de C?-C2o que pueden contener doble enlaces y el substituyente opcional sobre el átomo de nitrógeno de dicho grupo amino cíclico representa un grupo de alquilo de C1-C4), y A representa un grupo alquileno de C1-C4.
2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa un hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El uso de la conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el derivado diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde -R1 representa un átomo de hidrógeno o flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metoxi o un grupo etoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en dónde R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro y R3 representa un grupo metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y R3 representa un grupo metoxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo 0 tiomorfolinilo substituido o no substituido (los substituyentes opcionales sobre los átomos de carbono de dichos grupos se seleccionan de los grupos hidroxi, aciloxi alifático de C2-Cs, aciloxi alifático de Cs-Cis, grupo crotonoilo, acriloilo, oleoilo y linoleoilo, y el substituyente opcional sobre el átomo de nitrógeno de dichos grupo representa un grupo metilo o etilo), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 representa un grupo pirrolidinilo, piperidilo o morfolinilo substituido o no substituido (los substituiyentes opcionales sobre los átomos de carbono de dichos grupos se seleccionan de grupos hidroxi y grupos aciloxi alifático de Cs-Ciß, y el substituyente opcional sobre el átomo de nitrógeno de dichos grupos representa un grupo metilo), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el derivado de diarilalcano es un compuesto de la formula (I) en donde R4 representa un grupo 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1- metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolid¡nilo, 4-octanoiloxi-2-pirrolid¡nilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiloxi-2-pirrolid¡nilo, 4-miristo¡lox¡-2-pirrolid¡nilo, 4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-octanoiIoxi-2-pirrol¡d¡nilo, 1 -metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo, 1-metil-4-miristoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-palmitoiloxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-estearoiloxi-2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1-metil-2-piperdidilo, 1-metil-3-piperridilo, 1-metil-4-piperidilo, 2-morfolinil o 4-metil-2-morfoIinilo o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
10.- El uso de conformidad con cualquiera de las revindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 representa un grupo 2-pirrolidinilo, 1-metil-2-pirrolidinilo, 4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo, 4-lauroiIoxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-hidroxi-2-pirrolidinilo, 1 -metil-4-decanoiloxi-2-pirrolidinilo o 1 metil-4-lauroiloxi-2-pirrolidinilo; o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
11.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa un grupo alquileno de C1-C3; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
12.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa un grupo metileno o etileno; o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
13.- El uso de conformidad con cualquiera de las reinvindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el derivado de diarilalcano es un compuesto de la fórmula (I) en donde A representa un grupo etileno; o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
14.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el derivado de diarilalcano de la fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo: 4-hidroxi-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina; 2-[2-[4-fluoro-2-[2-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina; 2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-hidroxi-1-metilpirrolidina; 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluro-3-metoxifenil)etil)fenoxi]etil]-4-hidroxi-1 -metilpirrolidina; 4-decanoiloxi-2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenii)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina; 4-decanoiloxi-2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina; 4-decanoiloxi-2-[2-[4-fluoro-2-[2- (4-fluoro-3-metoxifenil)etil]-fenoxi]etil]-1 -metilpirrolidina; 4-lauroiloxi-2-[2-[2-[2- (3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-1-metilpirrolidina; 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina; 2-[2-[2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina y 2-[2-[4-fluoro-2-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]fenoxi]etil]-4-lauroiloxi-1 -metilpirrolidina; y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
15.- Una composición para tratamiento o prevención de pancreatitis, que incluye una cantidad farmacológicamente efectiva de un agente antipancreatitis y un diluyente o vehículo farmacológicamente aceptable, caracterizada porque dicho agente antipancreatitis es un derivado de diarialcano de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tal y como esta definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
MXPA/A/1999/005001A 1996-11-28 1999-05-28 Composicion para el tratamiento o prevencion de la pancreatitis que comprende un derivado de diarilalcano como un ingrediente activo MXPA99005001A (es)

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