MXPA99004536A - Proceso de recipiente individual para producir eteres (z)-azabiciclo oxima - Google Patents

Abstract

Oximas azabiciclo O-sustituidas biológicamente activas que tienen una configuración Z que puede ser aislada de manera simple sin separación cromatográfica en un campo de alta pureza Z/E mediante el acoplamiento de 1-azabiciclo-3-uno con una hidroxilamina O- sustituida en soluciónácida acuosa y conversión del isómero configurado en E a isómero Z sin requerir purificación o separación. La neutralización y el aislamiento subsecuente de la base libre seguida por la precipitación de la sal permite la separación del isómero Z con alta pureza Z/E.

Description

PROCESO DE RECIPIENTE INDIVIDUAL PARA PRODUCIR ÉTERES (Z) - AZABICICLO OXIMA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un proceso para producir y aislar éteres (Z) -azabiciclo oxima en un alto rendimiento y con una excelente pureza de isómero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha mostrado que numerosos éteres de oxima tienen actividad biológica. Véase por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,158,015; 5,354,883; 5,318,978; y 5,306,718; solicitud publicada Europea EP 0 445 731 Al; y solicitudes publicadas de PCT WO 93/08192; WO 94/13678; y WO 95/34562; y publicaciones de S.A. Matlin et al., "Resolution and Identification of Steroid Oxime Syn and Anti Isomers by CLAP," J. LIQUID CHROMATOGR?PHY, 13 (17), pp . 3455-3463 (1990); y J. Van Dijk et al., "Oxime Ether Derivatives, A New Class of Nonsteroidal Antiinflammatory Compounds," J. MED. CHEM., 20 (9), pp. 1199-1206 (1977), todas estas patentes y publicaciones incorporadas aqui para referencia. Por ejemplo, se ha demostrado que [R- (Z) -] -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, O- [3- (3-metoxifenil) -2-propinil] oxima es un agonista muscarinico el cual se espera que sea útil en el tratamiento de desórdenes del conocimiento, incluyendo demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT) . Se puede hacer referencia a PCT/U95/05033 (WO 95/34562); patente de los Estados Unidos 5,346,911; EP 0 445731 Al; patente de los Estados Unidos 5,318,978; patente de los Estados Unidos 5,306,718; y PCT/US92/08642 (WO 93/08192), estas patentes y/o solicitudes publicadas se incorporan aqui para referencia. Estos y otros éteres de oxima, por lo tanto, pueden probar ser productos farmacéuticos poderosos y valiosos.

Con el fin de ser útil como un producto farmacéutico a escala comercial, y para facilitar la prueba para aprobación de regulación, un compuesto objetivo debe ser capaz de síntesis económica y de aislamiento en una alta pureza. Los éteres de oxima, por ejemplo son capaces de existir en las formas tanto Z como E. Como es el caso con muchos compuestos farmacéuticamente activos, sólo un isómero exhibe la actividad farmacológica deseada. Sin embargo, la síntesis de éteres de oxima generalmente da como resultado en una mezcla de isómero tanto Z como E. La conversión de isómeros Z y E puede llevarse a cabo bajo condiciones adecuadas para ciertas oximas, aunque los mecanismos de la conversión no son bien conocidos. La barrera a la isomerización ha sido reportada como grande, J. AM. CHEM. SOC., 8_8, p. 2775 (1966).

Los métodos que han probado ser útiles en conversiones de isómero de oxima incluyen conversión fotoquímica, A. Padwa et al., "Concentration Effects in the Photochemical Syn-Anti Isomerism of an Oxime Ether," J. ORG. CHEM., 39 2361-2366 (1974); A. C. Pratt et al., "Photochemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. Part I. Carbon-Nitrogen v.s. Carbon-Carbon Double Bond somerization in the Photochemistry of a,ß-Unsaturated Oxime Ethers; the Benzylideneacetone Oxime O-Methyl Ether System", J. CHEM. SOC., Pl, 1691-1693 (1986); a través de conversión térmica, J. Bicprgo et al., "Conformational and Electronic Effects on Imine Stereochemistry", TET. LETT., 1747-1750 (1972); y catálisis de ácido, C.R. Hauser et al., "Syn-Anti Isomerism of p-Chlorobenzaldoxime with boron Fluoride", J. ORG. CHEM., 20 1491-1495 (1955); J. MED. CHEM., op. Ci t . Además, la conversión térmica de las configuraciones syn a anti de iminas, esteres de oxima y haloiminas fue reportada por D. Y. Curtin et al., "Uncatalyzed syn anti Iso erization of Imines, J. AM. CHEM. SOC., 8_8 pp. 2775-2786 (1966). La preferencia del solvente en general es un solvente orgánico anhidro. La resolución bioquímica de éteres de oxima fue reportada por M. Murakata et al., "Lipase-catalyzed Kinetic Resolution of Phenylciclohexanone Oxime Ethers" TETRAHEDRONrASYMMETRY, 5 (10) pp. 2019-2024 (1994) . Sin embargo, cada uno de estos métodos generalmente da como resultado la preparación de mezclas de isómero enriquecidas todavía contienen una cantidad inaceptablemente grande del isómero no deseado. Ya que estos compuestos difieren solamente en la configuración estereoquímica con respecto al nitrógeno de oxima, su separación es problemática.

La purificación final de las mezclas de éter de oximas enriquecidas con isómero Z, de esta manera ha requerido de técnicas cromatográficas tales como cromatografia en liquido de mediana o alta presión. Sin embargo, tales métodos cromatográficos, aunque adecuados para separaciones de laboratorio o semipreparativas, son difícilmente adecuadas para la preparación comercial de cantidades de multikilogramo. Sin un medio eficiente, de costo efectivo de purificación, aún los productos farmacéuticos más prometedores no pueden ser comercializados.

Podria ser deseable proporcionar un proceso a través del cual se puedan sintetizar éteres de oxima y aislarse como el isómero Z en una pureza sustancial sin el uso de técnicas cromatográficas. Además, podria ser deseable proporcionar un proceso mediante el cual se pueda lograr la isomerización del isómero Z al isómero E simplemente y en forma no costosa, y el isómero Z aislado en una alta pureza con pasos de procesamiento mínimos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente ahora se ha descubierto que el acoplamiento de una hidroxilamina sustituida con una azabiciclocetona forma una mezcla de éter oxima Z/E; la conversión de la mezcla de oxima de Z/E enriquece la mezcla en -el isómero Z; y el aislamiento del isómero Z, puede lograrse en un alto rendimiento en una forma de costo efectivo conduciendo tanto acoplamiento como conversión---- en agua, extrayendo el isómero Z enriquecido en un solvente de agua, y cristalizando el isómero Z puro de un solvente orgánico. A través de la selección de condiciones de conversión adecuadas y forma de sal de ácido, se puede obtener una pureza de isómero Z en un exceso de 98%. De manera importante, la síntesis y el aislamiento se presentan sin el uso de técnicas cromatográficas.

DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El acoplamiento de hidroxilamina sustituida y azabiciclocetona se presenta en agua o en una mezcla de agua y solventes orgánicos. El componente de hidroxilamina 0-sustituido tiene la fórmula: R-C=C-CH2-0-NH2 en donde R preferiblemente se selecciona de arilo de 4 a 12 átomos de carbono y arilo sustituido de 4 a 12 átomos de carbono, caracterizado porque los sustituyentes de preferencia son alcoxi, es decir, metoxi, etoxi, n-propoxi, o n-butoxi; halo, es decir, fluoro, cloro, bromo o yodo; nitro; ciano; alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; alquilo inferior sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o cicloalquinilo, es decir, trifluorometilo, clorometilo, 2-cianoetilo y similares. De preferencia, los grupos arilo se seleccionan de fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo también pueden contener átomos heterogéneos, es decir, pueden ser porciones heteroaromáticas tales como piridilo, quinolilo, etc. Los grupos arilo de 4 y 5 átomos de carbono requieren la presencia de uno o más átomos heterogéneos. Más preferido como R es m-metoxifenilo. La hidroxilamina O-sustituida más preferida es O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina.

La azabiciclocetona es una 1-azabiciclo- [2.2.1] heptan-3-ona o 1-azabiciclo [2.2.2] octan-3-ona. De esta manera las azabiciclocetonas corresponden a aquellas que tienen la fórmula: en donde n es 1 ó 2, y en donde la configuración estereoquímica es R, S o R/S cuando n es 1.

La reacción de acoplamiento se conduce en presencia de agua, opcionalmente en mezcla con una cantidad menor de un co-solvente soluble tal como metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno, sulfóxido de dimetilo y similares. Más preferiblemente, el medio de reacción consiste sustancialmente de agua, es decir, sin la presencia de un cosolvente soluble en agua. La reacción de acoplamiento generalmente prosigue en forma muy rápida bajo condiciones acidas, pero trabaja bien bajo condiciones neutras o aún básicas, también. Ver por ejemplo, J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3d Ed., p. 805-6, John Wiley & Sons, ?.Y. (1985). De preferencia, la reacción de acoplamiento se presenta en presencia de un ácido orgánico o ácido mineral, el cual también promueve la conversión de E-oxima a Z-oxima, de preferencia un ácido carboxilico orgánico. La presencia del ácido orgánico preferido se encuentra que afecta el equilibrio de Z/E. Las cantidades requisito del ácido fuerte y ácido orgánico pueden ser agregadas en forma separada a la mezcla de reacción, o se pueden incorporar en la forma de la sal de la hidroxilamina y/o de la azabiciclocetona. Por ejemplo, se pueden establecer condiciones acidas a través de la adición de ácido clorhidrico o a través del uso de la sal de clorhidrato de la azabiciclocetona. El ácido orgánico promotor de isomerización puede ser provisto como la sal de ácido de la hidroxilamina sustituida, es decir, como el oxalato cuando el ácido orgánico es ácido oxálico.

El acoplamiento/isomerización se conduce a temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para lograr la mezcla de Z/E de equilibrio. Este tiempo variará con los sustratos particulares, el ácido mineral, el ácido de isomerización, etc., pero generalmente varia de 4 horas a 24 horas, de preferencia de 6 horas a 16 horas, y más preferiblemente de 8 horas a 14 horas. Las temperaturas más altas en combinación con el ácido de isomerización incrementan la velocidad de conversión a las mezclas de isómero Z enriquecidas.

Después del acoplamiento/isomerización, la mezcla de reacción se hace alcalina para liberar la base libre del producto de adición de éter de oxima. La alcalinidad puede ser provista a través de cualquier base, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxidos de metal alcalino, etc., pero preferiblemente se proporciona a través del uso de carbonatos o bicarbonatos, es decir, una solución de carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. El pH ventajosamente se eleva de 9 a 11, de preferencia alrededor de 10. La base libre después es extraida con un solvente de solubilidad en el agua limitada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo, éter dietilico, hexano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, aunque el solvente preferido es éter metil-ter-butilico (MtBE) .

Después de la extracción de la base libre al solvente, el isómero Z enriquecido es aislado agregando uno o más, de preferencia un solo ácido soluble en solvente. Los ácidos que enriquecen la relación Z/E a la escala de 80- 90/20-20 incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido butírico, ácido t-butirico, ácido L- (+) -láctico, ácido 1-naftalencarboxilico, ácido 2-naftalencarboxilico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido málico, ácido oxálico ácido L- (+) -tartárico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido undecanoico, ácido cítrico, ácido D-(-)-tartárico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido N-acetilglicinico, ácido sacárico, y ácido p-nitrobenzoico. Sorprendentemente, se ha encontrado que, cuando lo más preferido es ácido, ácido benzoico es utilizado, se obtienen impurezas de isómero Z en más de 98%, generalmente mayor que 99%. La base libre de isómero Z puro, si se desea, después puede ser liberada a través de técnicas estándares.

El aislamiento del isómero Z puro a través de cristalización de la sal de benzoato puede ocurrir en los solventes orgánicos más comunes (por ejemplo: éter dietilico, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano, o éter etil-ter-butilico, o una combinación de un solvente polar y uno no polar, tal como metanol, etanol, isopropanol, cloruro de metileno o cloroformo y pentano, hexano o heptano) . El solvente preferido de elección es éter metil-ter-butilico, debido a la facilidad de combinar la extracción y la siguiente cristalización de sal de benzoato.

El método en la invención realiza el acoplamiento de la azabiciclocetona con la hidroxilamina en agua, dando como resultado una mezcla de isómeros Z y E. Al utilizar el ácido apropiado en la mezcla de reacción da como resultado la conversión de E a Z en el mismo solvente y recipiente como el acoplamiento. La extracción de la base libre a éter metil-ter-butilico, cortando la capa de agua, seguido por la adición de ácido benzoico, da como resultado el aislamiento a través de cristalización de la sal con un isómero Z sustancialmente puro. Esta es una combinación de procedimientos que hace que el proceso sea simple y eficiente. Es el descubrimiento sorprendente de esta invención que, contrario a las enseñanzas de la técnica anterior, tanto la reacción de acoplamiento como la conversión de Z a E ocurren en agua y el aislamiento de > 98% del isómero Z puede obtenerse a través de una cristalización de sal.

El proceso puede ser ilustrado a través de la reacción de 1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, isómero R, con oxalato de O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina, como se muestra a través de la siguiente secuencia de reacción: CieHí-jNaQj 3/2 2 / £ 270.33 C?sH««?Oz 3 2 Z / E C«H .»t j02 85/15 Z e 270.33 270.33 C ßHjtNjOí 8S/15 2 / E CiíHißNíO? -CtHßOz 9S/1 Z / E 270-33 392.45 Como se indicó en la secuencia anterior, la síntesis de oxima inicial da como resultado una relación de 3/2 (60:40) del isómero Z al isómero E. Debido al proceso de conversión, que cubre la síntesis y continúa con -- el aislamiento de la base libre en MtBE, la relación de Z/E es mejorada a 85:15. El aislamiento como la sal de benzoato mejora la relación de Z/E de éter de oxima aislado a aproximadamente 99:1. El licor madre contiene un isómero E adicional el cual puede ser convertido al isómero Z y recristalizado para mejorar el rendimiento global del proceso. La pureza del isómero Z deseado es suficiente para usarse en aplicarse farmacéuticas sin el uso de separación cromatográfica costosa.

Habiendo descrito esta invención, se puede obtener un entendimiento adicional haciendo referencia a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en la presente con el propósito de ilustración y no están destinados a ser limitantes a menos que se especifique otra cosa.

Ejemplo 1 Preparación de sal de benzoa to de f-R- (Z) -1-azabiciclo [2.2.1] hep tan- 3 -ona, 0- 13- (3 -metoxifenil) -2-propini 1 ] oxima Se disolvió 1-azabiciclo [2.2. l]heptan-3-ona, isómero R, sal de HCl (10.3 kg, 69.8 moles) en 125.0 litros de agua y se agregó a 16.0 kg (69.8 moles) de oxalato de O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina y se agitó durante la noche a 20-25°C La solución acuosa se ajustó en su pH a > 10 con una solución de carbonato de potasio (70 kg de carbonato de potasio disuelto en 70 kg de agua) . El producto se extrajo dos veces con MtBE (56 kg y 28 kg) , y los extractos de MtBE se combinaron. La solución orgánica de MtBE se concentró a través de destilación al vacío a un aceite. El aceite se disolvió en éter metil-ter-butílico (75 kg) conteniendo ácido benzoico (7.0 kg, 57.3 moles) y la solución se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos. La solución se enfrió a 45°C y se agregaron cristales de siembra. La suspensión se enfrió lentamente a 0°C. El producto cristalino se recogió a través de filtración.

Para una segunda cosecha del producto, se combinaron 2.5 kg de ácido oxálico y 36 litros de agua con la solución de filtrado. La mezcla de dos fases se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrío a 20-25°C, el pH se ajustó a >10, el producto se extrajo en MtBE, se concentró a través de destilación al vacío y el proceso de cristalización se repitió con 2.0 kg de ácido y 19 kg de MtBE. El producto cristalino se recogió a través de filtración.

Los primeros y segundos sólidos de grano combinados y 87 kg de MtBE se calentaron a reflujo durante 15 minutos, se enfriaron a 45°C y se agregaron cristales de siembra. La suspensión se enfrió lentamente a 0°C. El producto cristalino se secó a 40-45°C bajo vacío para obtener 20.6 kg de R-(Z)-1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona sólida, O- [3- (3-metoxifenil) -2-propinil] oxima, sal de benzoato (1:1).

Análisis de CLAP: 99.53% Z- (R) y 0.05% isómeros de oxima E- (R) excluyendo ácido benzoico. 1HNMR (CDC13) : d 8.08 (d, J=6.7Hz, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.29-6.82 (m, 4H) , 6.01 (s amplio, ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.68 (m, ÍH) , 3.44-3.12 (m, 3H) , 2.94 (m, ÍH) , 2.78 (m, 2H) , 2.08 (m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH) .

Ejemplo 2 Preparación de la [S- (Z) ] -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, O-[3- (3 -metoxifenil) -2-propiniloxima, sal de benzoato (1 :1) Se agitaron (S) -1-azabiciclo [2.2. l]heptan-3-ona, (96.5 g, 0.869 moles) y cloruro de hidrógeno (37 g, 1.01 moles) en agua (1560 ml) con oxalato de O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina (225.2 g, 0.952 moles) a 22°C durante 22 horas. La solución acuosa se ajustó a pH de >10, con la adición de bicarbonato de sodio (cs) y se lavó con éter metil-ter-butilico (2x1000 ml) . La solución de éter se calentó a reflujo con ácido benzoico (100 g, 0.819 moles), se concentró a través de destilación atmosférica a 1 litro y se enfrío a -10°C. Se aisló un primer precipitado de grano (265 g, 0.676 moles) a través de filtración a -10°C.

El filtrado se agitó con agua (0.5 litros) y ácido oxálico (18 g, 0.2 moles) y se llevó a reflujo 3.5 horas y luego se enfrio a 22°C. La solución se ajustó a pH >10 con bicarbonato de sodio (cs) , la capa acuosa se separó y la capa acuosa se lavó con éter etil-ter-butilico (250 ml) . Las capas de éter se combinaron, se calentaron a reflujo con ácido benzoico (24 g, 0.197 moles), se concentraron a través de destilación atmosférica, a 0.2 litros y se enfriaron a -10°C. Un segundo precipitado de grano se aisló (41.7 g, 0.106 moles) a través de filtración a -10°C.

Los precipitados sólidos (297.8 g, 0.749 moles) se combinaron y se recristalizaron dos veces a partir de éter metil-ter-butílico (1470 ml, 1500 ml) y se secaron bajo presión reducida para producir la [S-(Z)]-1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, O- [3- (3-metoxifenil) -2-pro-pinil] oxima, sal de benzoato (1:1), (263.3 g, 0.671 moles).

Análisis de CLAP: 99.82% Z-(S) y 0.19% de E-(S) isómeros oxima excluyendo ácido benzoico, 1HNMR (CDC13) d 8.08 (m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7.20 (t, ÍH) , .7.02 (m, 2H) , 6.86 (m, ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 3.81 (t, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.44 ( , ÍH) , 3.26 ( , 2H) , 2.96 (d, ÍH) , 2.78 (m, 2H) , 2.03 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) , 0.37 (s, 10H) .

Ej mplo 3 Preparación de la [R, S- (Z) ] -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona , O- [3- (3 -metoxifenil) -2-propinil] oxima, sal de benzoato (1:1) Se agitaron (R, S) -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona (7.0 g, 0.063 moles) y cloruro de hidrógeno (2.3 g, 0.063 moles) en agua (125 ml) con oxalato de 0- (metoxifenilpropargil) hidroxilamina (14.5 g, 0.063 moles) a 22 °C durante 18 horas. La solución acuosa se ajustó a un pH >10 con bicarbonato de sodio (cs) y se lavó con éter metil-ter-butílico (3x120 ml) . La solución de éter se concentró a un aceite (15.7 g, 0.058 moles). El aceite se disolvió en éter metil-ter-butílico (70 g) conteniendo ácido benzoico (6.4 g, 0.524 moles). La mezcla se calentó a reflujo y se enfrió a 22°C. Un precipitado sólido (16.3 g, 0.0415 m) se aisló por filtración a 22°C. El sólido se recristalizó tres veces con éter metil-ter-butilico (70 g, 50 g, 30 g) y se secó bajo presión reducida para producir la [R, S-(Z)-1-azabiciclo [2.2. l]heptan-3-ona-0- [3- (3-metoxifenil) -2-propi-nil] oxima, sal de benzoato (1:1), (4.62 g, 0.012 moles).

Análisis de CLAP: 99.02% Z-(R/S) y 0.98% E-(R/S) isómeros oxima excluyendo ácido benzoico. XHNMR (CDC13) ; d 8.63 (s, 10H), 8.06 (t, 2H) , 7.47 (m, 3H) , 7.22 ( , 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6.88 (m, ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.69 (s, ÍH) , 3.22 (m, 3H) , 2.93 (d, ÍH) , 2.76 (m, 2H) , 2.06 (m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH) Ejemplo 4 Preparación de la (Z) -1-azabiciclo [2.2.2] octan-3-ona, O- [3- ( 3 -metoxif enil) -2-propinil] oxima, sal de benzoato (1 : 1) Se agitó 3-quinuclidinona (4.0 g, 0.0265 moles) en (30 ml) de agua con oxalato de O- (m-metoxifenil-propargil) hidroxilamina (6.2 g, 0.0248 moles) a 22°C durante 20 horas. La solución acuosa se ajustó a un pH de >10 con bicarbonato de sodio (cs) y se lavó con éter metil-ter-butílico (2x40 ml) . La solución de éter se concentró bajo presión reducida para producir un aceite de oxima de color amarillo (6.74 g, 84.7%) . El aceite (6.74 g se disolvió en éter metil-ter-butílico (50 ml) conteniendo ácido benzoico (2.5 g, 0.0205 moles). La mezcla se calentó a reflujo y después se enfrío a 22°C. Un precipitado sólido (7.16 g, 0.0162 moles) se aisló a filtración a 22°C. El sólido se recristalizó dos veces a partir de éter metil-ter-butílico (2x46 ml) y se secó bajo presión reducida para producir la 1-azabiciclo [2.2.2] octan-ona, O- [3- (3-metoxifenil) -2-propinil] -oxima, benzoato (5.67 g, 51.7%). 1HNMR (CDCI3) : d 12.8 (s amplio, ÍH) , 8.0 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.20 (m, ÍH) , 7.03 (m, 2H) , 6.94 (m, ÍH) , 4.85 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 2.77 (m, H) , 1.95 (m, 4H) ensayo CHN calculado para C17H20 2O2.C7H6O, C=71.00% (70.92, H=6.39% (6.45), N=6.82 (6.89) . PF 93.7-95.0°C.

Análisis de CLAP: 99.41% Z y 0.59% E isómeros oxima excluyendo ácido benzoico.

Por el simple término "ácido" se quiere dar a entender tantos ácidos orgánicos como ácidos minerales. Por el término "efectivo para enriquecer", con referencia al isómero Z, significa un ácido en una cantidad suficiente para provocar una concentración enriquecida de isómero Z (relación Z/E) según comparado con la concentración que se obtiene en ausencia de una cantidad enriquecedora efectiva. Por el término "contemporánea o secuencialmente" se quiere dar a entender que el ácido de enriquecimiento puede ser agregado junto con la hidroxilamina O-sustituida, por ejemplo, como el ácido libre o como la sal de la hidroxilamina, o subsecuentemente después de que el acoplamiento inicial ha concluido. Por el término éteres azabiciclooxima "O-R" sustituidos y términos generales se quiere dar a entender el producto de reacción de la hidroxilamina sustituida y la azabiciclocetona, teniendo un sustituyente en el átomo de oxígeno del enlace de éter de oxima. Por ejemplo, cuando la O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina es la hidroxilamina O-sustituida, el éter de oxima O-sustituida tendrá el grupo m-metoxifenilpropargil como el sustituyente.

Habiendo descrito ahora la invención, será evidente por algún experto en la técnica que se pueden hacer muchos cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se establece en la presente.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para el aislamiento de éteres azabiciclo oxima en una alta pureza Z, el proceso caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una hidroxilamina O-sustituida que tiene la fórmula: R-C=C-CH2-0-NH2 R preferiblemente es arilo o heteroarilo de 4 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido; con una azabiciclocetona que tiene la fórmula: en donde n = l ó 2, y en donde la configuración estereoquímica es R, S o R/S cuando n es 1; en solución acuosa para formar una mezcla del producto de isómero Z y E de éteres azabiciclooxima -CH2-C=C-R sustituidos; b) agregar contemporánea o secuencialmente uno o más ácidos efectivos para enriquecer tal mezcla del producto en el isómero de tal éter de azabiciclooxima -CH2-C==C-R sustituido; c) elevar el pH de la mezcla del producto a un pH efectivo para liberar la base libre de tal éter de azabiciclooxima CH2-C=C-R sustituido; d) extraer la base libre con un solvente no acuoso de solubilidad acuosa limitada; e) agregar un ácido formador de sal a la base libre disuelto en un solvente no acuoso; y f) recuperar una sal de éter de azabiciclo oxima sustancialmente pura (Z) .

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustituyente de tal grupo arilo o heteroarilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi; halógeno; alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; y mezclas de los mismos.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R es m-metoxifenilo.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la solución acuosa está sustancialmente desprovista de solventes orgánicos.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de ácidos carboxílicos orgánicos.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido carboxílico orgánico es ácido oxálico.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido formador de sal es un ácido orgánico o mineral.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido orgánico comprende ácido benzoico.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso no emplea purificación y/o separación cromatográfica.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del isómero Z/E de tales isómeros Z y E del éter de azabiciclooxima -CH2-C=C-R sustituido aislado es mayor que 95:5.

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del isómero Z/E de tales isómeros Z y E del éter de azabiciclooxima -CH2-C=C-R sustituido aislado es mayor que 98:2.

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el pH que es efectivo para liberar la base libre es mayor que 9.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el pH que es efectivo para liberar la base libre es de aproximadamente 10 o más.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente de solubilidad acuosa limitada para extracción comprende éter metil-ter-butílico.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de recuperar se presenta en un solvente que comprende un solvente orgánico .

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de recuperar se presenta en un solvente que comprende éter metil-ter-butílico.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1.

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1 y tal configuración estereoquímica de azabiciclocetona es R.

19. Un proceso para el aislamiento de éteres de azabiciclo oxima en Z de alta pureza, el proceso está caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar una hidroxilamina O-sustituida que tiene la fórmula: R-G=C-CH2-0-NH2 R preferiblemente es arilo de 4 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 4 a 12 átomos de carbono, sustituido o no sustituido; con una azabiciclocetona que tiene la fórmula: en donde n = l ó 2, y en donde la configuración estereoquímica es R, S o R/S donde n es 1; en solución acuosa para formar una mezcla del producto de isómero Z y E de éteres de azabiciclo oxima -CH2-CsC-R sustituidos; b) agregar contemporánea o secuencialmente uno o más ácidos efectivos para enriquecer la mezcla del producto en el isómero de tal éter de azabiciclo oxima -CH2-C=C-R sustituido; c) elevar el pH de la mezcla del producto a un pH de aproximadamente 9 o más para liberar la base libre de tal éter de azabiciclooxima CH2-C=C-R sustituido; d) extraer la base libre con un solvente de éter t-butilico; e) agregar un ácido formador de sal a la base libre disuelto en un solvente de éter metil-ter-butilico; y f) recuperar un isómero (Z) sustancialmente puro de una sal de benzoato de éter de azabiciclooxima R-sustituido.

20. Un proceso para el aislamiento de [R-(Z)-1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, 0- [3- (3-metoxifenil) -2-propinil] oxima en una alta pureza, tal proceso está caracterizado porque comprende : a) hacer reaccionar O- (m-metoxifenilpropargil) hidroxilamina .con [R] -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona en una solución acuosa; b) agregar contemporánea o secuencialmente ácido oxálico como la base libre o como la sal de oxalato de O- (m- etoxifenilpropargil) hidroxilamina. c) agregar base suficiente para incrementar el pH de la mezcla de reacción acuosa a un pH de 9 ó más alto; d) extraer la base libre de [R]-l- azabiciclo [2.2.1] heptan-3-ona, O- [3- (3-metoxifenil) -2- propinil] oxima con éter metil-ter-butílico; e) agregar un ácido benzoico a la solución de base libre en éter metil-ter-butílico; f) recolectar de la solución preparada en el paso (e) la sal de benzoato de [R] -1-azabiciclo [2.2.1] heptan-3- ona, O- [3- (3-metoxifenil) -2-propanil] oxima en una pureza en un exceso de 90%.