MXPA99004441A - Ciertos derivados de pirazol como ligandos especificos del receptor del factor de liberacion de corticotropina crf1 - Google Patents
Ciertos derivados de pirazol como ligandos especificos del receptor del factor de liberacion de corticotropina crf1Info
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Abstract
La presente invención se refiere:Se describen compuestos que son agonistas o antagonistas parciales, altamente selectivos en los receptores del CRF1 de humano que sonútiles en la diagnosis y el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés tales como desorden de estrés postraumático (PTSD) asícomo también depresión, dolor de cabeza y ansiedad. Los compuestos tienen la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Ar es fenilo, 1-ó2-naftilo, 2-, 3-ó4-piridinilo, 2-ó3-tienilo,4-ó5-pirimidinilo, mono, disustituido o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol estésustituida;A es CH2óC=O;R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6átomos de carbono;Z es un grupo de la fórmula (a);Z es -NR6R7.
Description
Ciertos Derivados de Pirazol como Ligandos Específicos del Receptor del Factor de Liberación de Corticotropina CRFi
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención Esta invención se refiere a ciertos derivados de pirazol los cuales se unen de manera selectiva a los receptores del factor de liberación de corticotropina
(CRF) . Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Además se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés tales como desorden de estrés postraumático (PTSD) así como también depresión, dolor de cabeza y ansiedad.
Descripción de la Técnica Relacionada Una variedad de pirazoles han sido descritos en la técnica anterior. La solicitud de patente internacional No. de publicación WO96/01254 (18 de Enero de 1996) describe ciertos derivados de pirazol como herbicidas. La solicitud de patente internacional No. de Publicación W094/13643 (23 de Junio de 1994) describe ciertos pirazoles y pirazolopirimidinas como
REF: 030233 antagonistas del CRF. La solicitud de patente internacional No. de publicación 094/13644 (23 de Junio de 1994) y la solicitud de patente internacional No. de publicación 094/13661 (23 de Junio de 1994) también describe ciertos pirazoles sustituidos los cuales tienen actividades antagonísticas del CRF. La patente alemana DD210265 (06 de Junio de 1984) describe ciertos pirazoles como inhibidores de la xantina oxidasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula I los cuales interactúan con los receptores del CRF. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula I. Además se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés tales como desorden de estrés postraumático (PTSD) así como también depresión, dolor de cabeza y ansiedad. Por consiguiente, una amplia modalidad de la invención se dirige a un compuesto de ia Fórmula I:
en donde Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5- pirimidinilo, mono, disustituido o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; A es CH2 o C=0; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un grupo de la fórmula
donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo (?C-6C) -W-R8, donde es O, S NH o N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1
a 6 átomos de carbono; m es 0 , 1 o 2 ; n es O, l o 2; y E representa CHR5 donde Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo o un 20 anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o E es un grupo de la fórmula ? ^
donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a ß átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; y el anillo B es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, o un anillo de 5 o 6 miembros o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o Z es -NR6R7 donde Rg y R son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo (?C-6C) -Y-Rg, en donde Y es O, S NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Ro es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde arilo es fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o Re y R7 tomados conjuntamente representan _ (CH2) n-Y- (CH2) m- en donde n es 2 o 3, Y es CH2, 0, S o Rß, en donde RQ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, o 2-, 4 o 5- pirimidinilo y m es 1, 2 o 3.
Estos compuestos son agonistas o antagonistas parciales, altamente selectivos en los receptores del CRF y son útiles en la diagnosis y el tratamiento de desórdenes relacionados con el estrés tales como desorden de estrés postraumático (PTSD) así como también depresión y ansiedad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Además de los compuestos de la Fórmula I anterior, la invención proporciona compuestos incluidos por la Fórmula IIA:
en donde Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5- pirimidinilo, mono, disustituido o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un grupo de la fórmula
donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo alquilo (?C-6C) - -R8, donde W es 0, S NH, o N-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es O, 1 o 2 ; n es O, l o 2; y E representa CHR5 donde R5 es hidrógeno, 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a ß átomos de carbono, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, 20 pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o 25 E es un grupo de la fórmula
donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; y el anillo B es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o Z es -NR6R7 donde Rg y R- son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo alquilo ( ?C-gC) -Y-R9, en donde Y es O, S NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rg es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde arilo es fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, o .4-piridinilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 y R tomados conjuntamente representan - (CH2) n-Y- (CH2)m- en donde n es 2 o 3, Y es CH2, O, S o NR6, en donde R6 es alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, o 2-, 4- o 5- pirimidinilo, y m es 1, 2 o 3. Los compuestos preferidos de la fórmula IIA son aquellos donde Z es 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina,
3-hidroxímetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina o 3- metoximetil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina.
La invención también proporciona compuestos de la fórmula IIB 20
? ^ en donde Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un grupo de la fórmula
Nchfe?r donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo alquilo ( iC-ßC) - -R8, donde W es O, NH o N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es O, 1 o 2 ; n es O, 1 o 2 ; y E representa CHR5 donde R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo, fenilo, naftilo, piridinilo,
pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; 15 o E es un grupo de la fórmula
donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o
^D trifluorometilo; y el anillo B es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o Z es -NR6R7 donde Rg y R7 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo alquilo (?C-6C) -Y-Rg, en donde Y es O, S NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rg es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde arilo es fenilo, 1- o 2-naftilo,
2-, 3-, o 4 -piridinilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o Re y R tomados conjuntamente representan
- (CH2) n-Y- (CH2)m- en donde n es 2 o 3, Y es
CH2, O, S o NR6, en donde Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, o 2-, 4 o 5- pirimidinilo y m es 1, 2 o 3. Los compuestos preferidos de la fórmula IIB son aquellos donde Z es 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 3-hidroximetil-l , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina o 3-metoximetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina .
La invención proporciona los compuestos de la fórmula III
III
en donde A es metileno o carbonilo; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo alquilo ( iC-gC) -W-R8 , donde
W es O, NH o N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 0 , 1 o 2 ; n es 0, l o 2; y E representa CHR5 donde R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o E es un grupo de la fórmula
donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; y el anillo B es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos preferidos de la fórmula III son aquellos donde Ar es fenilo que es mono, di- o t r ís stituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula III son aquellos donde Rx y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, el hidrógeno más preferible o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula III son aquellos donde Rx y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido en las posiciones 1, 3 y 5 (posiciones para y ambas orto relativo al punto de unión al anillo de pirazol) con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente metilo. La invención proporciona los compuestos de la fórmula IV
IV
en donde A es carbonilo o metileno; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo , cada uno de los cuales es mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de - carbono; y R' es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Los compuestos preferidos de la fórmula IV son aquellos donde Ar es fenilo que está mono-, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula IV son aquellos donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, en forma más preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula IV son aquellos donde R' representa hidrógeno, metoximetilo o hidroximetilo, Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido en las posiciones 1, 3 y 5 (es decir las posiciones para y ambas orto relativo al punto de unión al anillo de pirazol) con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en forma más preferente metilo. Otros grupos hidroxi alquilo o alcoxi alquilo preferidos en R' en la Fórmula IV son hidroximetilo o metoximetilo. Los compuestos preferidos de la fórmula IV son aquellos donde Z es 1 , 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina, 3-hidroximetil-l, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina o 3-metoximetil-1 ,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina. La invención proporciona además los compuestos de la fórmula V
Ar en donde A es metileno o carbonilo; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- pirídinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; G es CH o N; y R' ' representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o fenilo . Los compuestos preferidos de la fórmula V son aquellos donde G es nitrógeno, Ar es fenilo que está mono-, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula V son aquellos donde G es nitrógeno, Ri y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, en forma más preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula V son aquellos donde G es nitrógeno, R' ' es metilo o fenilo, Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido en las posiciones 1, 3 y 5 (las posiciones para y ambas orto relativo al punto de unión al anillo de pirazol) con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en forma más preferente metilo. Otros compuestos más preferidos de la Fórmula V son aquellos donde A es metileno y G es nitrógeno, R' ' es metilo o fenilo, R: y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está t isustituido en las posiciones 1, 3 y 5 (posiciones para y ambas orto relativo al punto de unión al anillo de pirazol) con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en forma más preferente metilo. La invención proporciona los compuestos de la fórmula VI
en donde A es metileno o carbonilo; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales _está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ;
R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ra representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rb representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo. Los compuestos preferidos de la fórmula VI son aquellos donde Ar es fenilo que está mono-, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula VI son aquellos donde Rx y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, en forma más preferente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida. Los compuestos más preferidos de la Fórmula V son aquellos donde Ra es hidrógeno o alquilo inferior, en forma más preferente metilo, Rb es fenilo opcionalmente sustituido, Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido en las posiciones 1, 3 y 5 (las posiciones para y ambas orto relativo al punto de unión al anillo de pirazol) con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en forma más preferente metilo. Los compuestos representativos de la presente invención, los cuales están incluidos por la Fórmula I, incluyen, pero no se limitan a los compuestos en la Tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yohídrico, alcanoico tal como acético, HOOC- (CH2 ) n-COOH donde n es 0-4, y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas. La presente invención también incluye los profármacos acilados de los compuestos de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas las cuales se pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Cuando se obtiene un compuesto de la fórmula I como una mezcla de enantiómeros, estos se pueden separar mediante métodos convencionales tales como la cristalización en la presencia de un agente de solubilidad, o cromatografía, por ejemplo, utilizando una columna de CLAP quiral. Por los términos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo inferior se da a entender grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono así como también grupos alquilo cíclicos tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo. Los ejemplos específicos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, sec-butilo, neopentilo y n-pentilo. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo o ciclopropilmetilo . Por los términos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi inferior se da a entender grupos alcoxi de cadena recta y ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono .
Por hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se da a entender un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que lleva una porción hidroxi terminal. Por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se da a entender un grupo de la fórmula - (CH2) x0 (CH2) yCH3, donde x e y representan independientemente números enteros de 1-6. Por el término alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono se da a entender grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Por halógeno, halo o haluro se da a entender sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo. Por aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se da a entender grupos arilo unidos al grupo principal por un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo y están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de pirazoles de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1
No. de Compuesto
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica por el siguiente ensayo para la actividad del receptor del CRF.
Ensayo para la actividad de unión del receptor CFR La unión del receptor del CRF se realizó utilizando una versión modificada del ensayo descrito por Grigoriadis y De Souza (Biochemical, Pharmacological, y Autoradiographic Methods to Study Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Me thods in Neurosci en ces , Vol. 5, 1991) . Las pelotillas de membrana que contienen los receptores del CRF se resuspendieron en 50 mM de amortiguador Tris pH 7.7 que contiene 10 mM de MgCl2 y 2 mM de EDTA y se centrifugaron durante 10 minutos a 48000 g. Las membranas se lavaron nuevamente y se llevaron a una concentración final de 1500 mg/ml en el amortiguador de unión (amortiguador Tris anterior con 0.1% de BSA, 15 mM de bacitracina y .01 mg/ml de aprotinina) . Para el ensayo de unión, se adicionaron 100 mi de la preparación de la membrana a placas de microtubos de 96 pozos que contienen 100 mi de 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmoles, concentración final de 100 pM) y 50 mi del fármaco. La unión se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Las placas luego se cosecharon en un cosechador de células de 96 pozos Brandel y los filtros se contaron por las emisiones gamma en un contador de centelleo líquido Wallac 1205 Betaplate. La unión no específica se definió por 1 mM de CRF frío. Los valores de CI50 se calcularon con un programa de ajuste de curva, no lineal RS/1 (BN Software Products Corp., Cambridge, MA) . La afinidad de unión para los compuestos de la fórmula I expresados como el valor de CI5o, varían en general de aproximadamente 0.5 nanomolar (nM) a aproximadamente 10 micromolar (µM) . Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o rocío o rectalmente en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de la fórmula general I en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general I pueden estar en la forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsión, cápsulas duras o suaves o jarabes o elixires . Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes dulcificantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente refinado y sabroso. Las tabletas contienen el ingrediente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos los cuales son adecuados para la preparación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o éstas se pueden revestir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diesterato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes y humectantes pueden ser un fo=fátido que ocurre naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes dulcificantes, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes dulcificantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos dispersantes y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen al ingrediente activo en la mezcla con un agente dispersante o humectante, el agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes, adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes dulcificantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes de emulsificación, adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente, por ejemplo semilla de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de . sorbitan de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes dulcificantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes dulcificantes, por ejemplo glicerol, propilénglicol , sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes, adecuados y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente prenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles son empleados convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo, suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula general I también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración utilizados, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. De manera ventajosa, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, agentes conservadores y amortiguadores. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso del cuerpo por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente
(aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día) . La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas de dosis unitaria en general contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Sin embargo, será entendido, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico, empleado, la edad, el peso del cuerpo, la salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia. Una ilustración representativa de los métodos adecuados para la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en el Esquema I. Estos que tienen experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de inicio se pueden variar y se pueden emplear pasos adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención.
Esquema I
En donde Ar, Ri, R2 y Z son como se definen anteriormente para la Fórmula I; y X es un grupo saliente, tal como por ejemplo, cloruro o bromuro. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, inclusive patentes, se incorporan en la presente por referencia. La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos los cuales no se deben construir como limitantes de la invención en el alcance o el espíritu para los procedimientos y compuestos específicos descritos en ellos.
Ejemplo 1 A. 3-Etil-2, 4-dioxo-4- (2,4, 6-trimetilfenil) butanoato de etilo
Se adicionó cautelosamente sodio (1.0 mg, 42.1 mmoles, esferas) a 25 L de EtOH puro con agitación. Después que se había disuelto el sodio, se adicionó gota a gota oxalato de dietilo (6.0 g, 42.1 mmoles) a la solución resultante a 0°C, seguido por la adición de una solución de 2' , 4 ' , 6' -trimetilbutirofenona (8 g, 42.1 mmoles) en 5 mL de EtOH puro. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 50°C y se agitó durante la noche. El solvente luego se evaporó. El residuo resultante se lavó con hexano, se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1N, y luego se extrajo con éter. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 6.5 g de un aceite el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
B. 4-Etil-3-(2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-etil-2 , 4-dioxo-4- (2 , 4 , 6-trimetil fenil ) butanoato de etilo (6.0 g, 20.7 mmoles) y diclorhidrato de hidrazina (2.17 g, 20.7 mmoLes) en 100 mL de EtOH se agitó a 80°C durante 6 horas. El solvente luego se eliminó de la mezcla. Se adicionaron 200 mL de agua al residuo y la mezcla se neutralizó por la adición de NaHC03 sólido. El producto se extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre Na2S0 y se evaporó para dar 5.8 g como un aceite el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
C. l,4-Dietil-3-(2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo
A una mezcla roja del producto del paso B (1.0 g, 3.5 mmoles) y KOH en polvo (2.0 g) en 50 mL de DMSO se adicionó bromoetano (2.0 mL) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora luego se vació en agua helada. La mezcla resultante se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar un aceite el cual estuvo comprendido de un par isomérico de 1,4-dietil-3- (2, , 6-trimetil fenil ) -pira zol -5 -carboxi lato de etilo y 1 , -dietil-5- (2, 4 , 6-trimetilfenil) pirazol-3- carboxilato de etilo en una mezcla 1:1. Los isómeros se separaron mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando CH2C12 como eluyente. La fracción en movimiento más rápido, que comprende el compuesto del título, se colectó. La evaporación del solvente dio aproximadamente 400 mg del compuesto deseado como un aceite RMN 1R (CDCl3): 0.95 (t, 3H) , 1.42 (m, 6H), 2.00 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (q, 2H) , 4.40 (q, 2H) , 4.59 (q, 2H) , 6.90 (s, 2H) ppm.
D. Clorhidrato de 5-clorometil-l, 4-dietil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -1H-pirazol
A una solución del producto del paso C (320 mg, 1 mmol) en 10 mL de THF anhidro se adicionó gota a gota una solución de LiAlH4 (3 mL, 1 M en THF) a 0°C. Después de la agitación durante 2 horas, se adicionó cautelosamente agua. La mezcla luego se extrajo de manera repetida con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 1 mL de S0C12, se agitó a 60°C durante 2 horas y se evaporó para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
E. 2-{l- [1, 4-Dietil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il] metil }-l, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina (Compuesto 1)
Una mezcla del producto del paso D (del anterior) y 1 , 2 , 3, -tetrahidroisoquinolina (150 mg, 1.1 mmoles) y trietilamina (1 mL) en 5 mL de DMF se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se basificó con NaOH 1 N, y finalmente se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar aproximadamente 500 mg del compuesto crudo como un aceite. El aceite se purificó a través de la cromatografía en columna de gel de sílice para dar 160 mg del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (CDC13) : 0.90 (t, 3H) , 1.39 (t, 3H) , 2.05 (s, 6H) , 2.25
(q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.76 (q, 2H) , 2.90 (q, 2H) , 3.66
(s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 4.24 (q, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 7.05
(m, 1H) , 7.15 (m, 3H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo con los procedimientos expuestos anteriormente en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 2-{l-[l,4-Dietil-3-(2,4, 6-trimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Compuesto 2)
Ejemplo 3 2-{l-[l,4-Dietil-3-(2,4, 6-trimetilfenil) -1H-pirazol-5-il] -metil } -3-metoximetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Compuesto 3) Ejemplo 4 2-{l-[l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil }-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 5 2-{l- [l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 6 2-{l- [l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-metoximetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 7 l-{ 1- [1 -Etil -4 -meti 1-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -2-hidroximetil-piperidina
Ejemplo 8 2-{.l-[4-Metil-4-propil-3- (2,4,6-trimetil fenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -1 , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina Ejemplo 9 2-{l-[4-Metil-l-propil-3- (2,4,6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 10 2-{ 1- [4-Metil-l-propil-3- (2,4,6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-metoximetil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 11 2-{ [l,4-Dietil-3-(2,4, 6-trimetilfenil ) -1H-pirazol-5-il] carbonil}-!, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina
Ejemplo 12 N-Etil-N-fenilmetil-1, 4-dietil-3-(2,4,6-trimetil fenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 13 N-Ciclopropilmetil-N-propil-1, 4-dietil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 14 N, N- (2, 2-Dimetoxietil) -1, 4 -dieti 1-3- (2,4,6-trimetiifenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida Ej emplo^ 15 1-{1- [l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -4-metil-piperazina
Ejemplo 16 1-{1- [l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil }-4-fenil-piperazina
Ejemplo 17 l-{ 1- [l-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -morfolina
La invención y la manera y procedimiento para hacerla y utilizarla, ahora se describen en términos completos, claros, concisos y exactos como para hacer posible que cualquier persona experta en la técnica a la cual ésta pertenece, haga y utilice la misma. Se debe entender que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en las mismas sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para indicar particularmente y reclamar claramente el contenido considerado como la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5- pirimidinilo, mono, disustituido o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; A es CH2 o C=0; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un grupo de la fórmula donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo dC-gC) -W-R8, donde es 0, S, NH o N-alquilo de 1 10 a 6 átomos de carbono, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es O, 1 o 2 ; n es O, l o 2; y 15 E representa CHR5 donde R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, o trifluorometilo, fenilo, naftilo, piridinilo, 20 pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; 25 E es un grupo de la fórmula "-& donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; y el anillo B es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, o un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o un anillo parcialmente insaturado que tiene uno o dos enlaces dobles; o Z es -NR6R7 donde Re y Rv son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo dC-6C) -Y-R9, en donde Y es O, S NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde arilo es fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2- o 3-tienilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono- o disustituido' con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o Rg y R7 tomados conjuntamente representan - (CH2)n-Y- (CH2)m- en donde n es 2 o 3, Y es CH2, O, S o NR6, en donde Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 2- o 3-tienilo, o 2-, 4 o 5- pirimidinílo y m es 1, 2 o 3.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es 1,2,3,4-tet rahidroisoquinolina , 3 -hidroxímetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina o 3-metoximetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina.
3. Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es carbonilo o metileno; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R' es hidrógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R' es hidrógeno, hidroximetilo o metoximetilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar es fenilo mono-, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, con la condición que al menos una de las posiciones en el grupo fenilo orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R' representa hidrógeno, metanometilo o hidroximetilo; Ri y R2 son independientemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Ar es fenilo que está trisustituido en las posiciones 1, 3 y 5 con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en forma más preferente metilo.
7. Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque A es metileno o carbonilo; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; G es CH o N; y R' representa • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o fenilo .
8. Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A es metileno o carbonilo; Ar es fenilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3- o 4- piridinilo, 4- o 5-pirimidinilo, cada uno de los cuales está mono, di- o trisustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con la condición que al menos una de las posiciones en Ar orto al punto de unión al anillo de pirazol esté sustituida; Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ra representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rb representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno o trifluorometilo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-{l-[l,4-Dietil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-{l-[l,4-Dietil-3- (2, , 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-l ,2, 3, -tetrahidroisoquinolina.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-{l-[l,4-Dietil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-metoximetil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- { 1- [ 1-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-tetrahidroisoquinolina.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- { 1- [ 1-Etil-4 -meti1-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-l , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- { 1- [ 1-Etil-4 -met i 1-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-metoximetil-l ,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- { 1- [ 1-Etil- -met i 1-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -2-hidrox?metil -piperidina.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-{ 1- [4-Metil-l-propil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il]-metil }-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- { 1- [ 4-Metil-l-propil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -3-hidroximetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina .
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2- { 1- [4-Metil-l-propil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il]-metil } -3-metoximetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina .
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-{[l,4-Dietil-3- (2, , 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] carbonil}-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Etil-N-fenilmetil-1, 4 -diet i 1-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -1H-pirazol-5-carboxamida .
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Ciclopropilmetil-N-propil-1, 4-dietil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-carboxamida .
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N,N-(2,2-Dimetoxietil) -1, 4-dietil-3- (2, 4, 6-trimetilfenil ) -1H-pirazol-5-carboxamida .
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- { 1- [1-Etil-4-metil-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il ] -metil }-4 -metil -piperazina .
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- { 1- [ 1-Etil-4 -meti1-3- (2, 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirazol-5-il] -metil } -4-fenil-piperazina.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- { 1- [1-Etil-4 -meti 1-3- (2,4, 6-trimetilfenil ) -lH-pirazol-5-il] -metil } -morfolina .
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| US08751107 | 1996-11-15 |
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