MXPA99002213A - Metodo para tratar enfermedades postmenopausicas,incluyendo osteoporosis - Google Patents

Abstract

Se describe un nuevo método para tratar osteoporosis;el idoxifeno es el compuesto preferido.

Description

MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES POSTMENOPAUSICAS. INCLUYENDO OSTEOPOROSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a agentes terapéuticos que se unen al receptor de estrógeno y que se ha descubierto que son útiles en el tratamiento de osteoporosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para reducir el estrógeno que ocurre en la menopausia, es importante el factor etiológico en la incidencia incrementada de fracturas osteoporóticas y enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas . Aunque la pérdida de hueso postmenopáusica se puede prevenir mediante terapia de reemplazo de estrógeno (ERT) , la ERT sin oposición incrementa el riesgo de cáncer endometrial. Una terapia ideal retiene los efectos deseables esquelético y cardiovascular sin tener los efectos indeseados en tejidos reproductores. El tamoxifen es un antiestrógeno que se ha mostrado en niveles de colesterol inferiores y que protege contra la pérdida de hueso en las mujeres postmenopáusicas. El tamoxifeno también es efectivo en el modelo de osteoporosis de rata ovarioctomizada. Sin embargo, el tamoxifeno ha demostrado tener efectos laterales no deseados, en particular por causar hiperplasia endometrial y cáncer endometrial. Véase 1. Love RR, Wiebe DA, Ne comb PA, Cameron L, Leventhal H, Jordán VC, Feyzi J, DeMets DL. (1991) . Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Annals of Internal Medicine, 115, 806-864. 2. Love RR, Mazess RB, Barden HS, Epstein S, Newcomb PA, Jordán VC, Carbone PP, DeMets DL. (1992) . Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cáncer. New England Journal of Medicine, 326,852,856. 3. Turner RT, akely GK, Hannon KS, Bell NH. (188) . Tamoxifen inhibits osteoclast- ediated resorption of trabecular bone in ovarian hormone-deficient rats. Endocrinology, 122, 1146-1150.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para la prevención y tratamiento de enfermedades postmenopáusicas sin tener un efecto uterotrópico abierto. El método comprende la administración a un humano que necesita del mismo en una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.

(I) en donde X representa 3- ó 4- yodo o bromo y los símbolos R1 y R , que pueden ser los mismos o diferentes, representan alquilo de ?_3, especialmente grupos metilo o etilo, o R1 representa una toma de hidrógeno y R un grupo alquilo de C]__3 o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se acoplan representan un grupo heterocíclico saturado, típicamente teniendo 5 ó 6 átomos de anillo, especialmente un pirrolidino, piperidino, 4-metilpiperidino o grupo morfolino, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es un método terapéutico para tratar las enfermedades postmenopáusicas con un grupo de compuestos que se preparó previamente y se evaluó como efectivo en el tratamiento de cáncer de pecho positivo receptor de estrógeno. Dichos compuestos se describen en la fórmula 1 anterior y en la patente de E.U.A 4,839,155. El compuesto preferido para el método de tratamiento descrito es : (E) -1- [2- [4- [1- (4-lodofenil) -2-fenil-l-butenil] fenoxi] -pirrolidina. Dichos compuestos son conocidos porque unen al receptor de estrógeno y porque provocan que los efectos agonistas o antagonistas de estrógeno dependan del tejido que se está estudiando. El término "enfermedades postmenopáusicas" se refiere a la osteoporosis y enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas tales como un infarto y paro al miocardio y un incremento en el colesterol de plasma. El método de la presente invención es útil para prevenir la pérdida de hueso y para producir un perfil de lípido de plasma que se asocia con un riesgo reducido de ateroesclerosis . La capacidad de prevenir la pérdida de hueso se logra mediante estudios en un modelo de osteoporosis de rata ovarioctomizada y mediante, estudios en un modelo de rata ovarioctomizada de osteoporosis y mediante estudios en mujeres postmenopáusicas . Los estudios histomorfométricos han demostrado que cuando los ovarios se remueven de las ratas hembras adultas, la pérdida progresiva del hueso ocurre en la metáfisis tibial próxima. Tres meses después de la ovarioctomía (OVX), 60-70% del hueso canceroso se removió mediante un incremento en la rotación del hueso en la que predomina la resorción excesiva del hueso. La pérdida del hueso también ocurre en la espina lumbar, aunque a una velocidad inferior. La pérdida de hueso inducida mediante OVX en ratas, (lo cual se puede prevenir completamente mediante dosis de remplazamiento de estrógeno) forma las bases del modelo de osteoporosis animal más ampliamente utilizado y mejor caracterizado. Las ratas de Sprague-Dawley se utilizaron en la edad de 7-8 meses. La densidad mineral del hueso de línea basal (BMD) se midió mediante absorptiometría de rayos X de energía dual (DXA) en la región lumbar 3-6 de la espina y la metáfisis tibial próxima. Las ratas entonces se distribuyeron en grupos de 8-10, teniendo aproximadamente los mismos valores de desviación media y estándar para la BMD lumbar. Los grupos de ratas se ovarioctomizaron (OVX) bilateralmente y en cada experimento se operó a un grupo por sustitución. El idoxifeno se preparó para la dosis oral como una suspensión en un porciento de solución acuosa de carboximetilcelulosa. Las ratas se dosificaron mediante cebadura oral una vez al día. En cada experimento un grupo OVX del grupo de sustitución recibió el vehículo de dosis oral mediante cebadura una vez al día. La dosis comenzó el día siguiente de la cirugía. Los niveles de colesterol de plasma se determinaron después de 2 semanas de tratamiento. Las BMDs lumbar y tibial se midieron en intervalos de un mes. Los animales se sacrificaron, se removieron los úteros y se determinó el peso húmedo. Las tibias se recolectaron post mortem y se incrustaron y seccionaron para la hitomorfometría (15) . El área de hueso canceloso y el perímetro se midieron en la espongiosa secundaria, 1.2 mm. de la placa de crecimiento. El área de hueso canceloso (Cn.B.Ar) se expresó como un porciento del área medular. Los parámetros estructurales secundarios, amplitud trabecular, número trabecular y separación trabecular, se calcularon a partir del área primaria y las mediciones de perímetro utilizando ecuaciones desarrolladas por Parfitt y otros .

Estudio de escala de dosis inicial del efecto del idoxifeno en la pérdida de hueso, colesterol de plasma y peso uterino en ßl modelo de osteoporosis de rata ovarictomizada El objetivo de este estudio fue determinar la dosis óptima de hidoxifeno para la prevención de la pérdida de hueso en el modelo de osteoporosis de rata OVX. La BMD se midió después de 1 , 2 y 3 meses de tratamiento. Además de la remoción de la tibia para la histomorfometría, los fémures y las vértebras (Ll y 2) se removieron de la medición ex vivo de BMD (solamente el fémur) y la prueba mecánica. El idoxifeno se dosificó a 2, 3, 40 y 200 microgramos/kg/d. La dosis de no efecto de idoxifeno fue 2 de µg/kg de acuerdo con todos los parámetros medidos. Solamente la dosis de 200 µg/kg de idoxifeno causó una prevención significativa de la reducción inducida OVX en BMD en la espina lumbar. Dicha dosis fue efectiva y causó 100% de inhibición en la pérdida de hueso en un mes. En la espina lumbar, después de 3 meses de tratamiento, el idoxifeno a 200 µg/kg causó aproximadamente una inhibición del 50% de pérdida de hueso. En la tibia proximal en 1 mes, las dosis de idoxifeno de 8-200 µg/kg causó aproximadamente un 50% de inhibición de la pérdida de hueso. Este grado de protección cayó a aproximadamente 25% en tres meses, lo cual no fue significativo. Esto sugirió que los 200 µg/kg no son la dosis óptima de idoxifeno en este sitio esquelético. La densidad mineral de huesos que se midió ex vivo mostró que los 200 µg/kg de idoxifeno se mantuvieron en la BMD femoral próxima en el nivel de los controles de sustitución. Dicha dosis también se mantuvo en el área en sección transversal medular de la diáfisis media femoral en el nivel de los controles de sustitución, una indicación de que el idoxifeno previene la pérdida de hueso córtico así como el canceloso. El idoxifeno no aceptó adversamente la resistencia mecánica de ninguna diáfisis femoral en una prueba de plegamiento de 3 puntos o el cuerpo vertebral L2 en una prueba de compresión axial. La histomorfometría reveló un efecto inferior pero no significativo de idoxifeno en el área de hueso canceloso tibial próximo después de 3 meses de tratamiento, lo cual concordó con las mediciones BMD. No hubo diferencias entre ninguno de los grupos con respecto a la amplitud trabecular. A pesar de su falta de efecto en el área de hueso canceloso tibial a largo plazo, la actividad del idoxifeno en dosis de hasta 40 µg/kg fueron aparentes con respecto al número y separación trabeculares . El idoxifeno (200 µg/kg) reduce significativamente el colesterol de plasma (figura 5) ; después de 3 meses de tratamiento, todas las dosis de idoxifeno causaron un ligero incremento estatística ente significativo en el peso uterino.

Estudio de refinamiento de dosis del efecto de idoxifeno en la pérdida de hueso, colesterol de plasma y peso uterino en el modelo de osteoporosis de rata ovarictomizada El objetivo de este estudio fue determinar la dosis óptima de idoxifeno para la prevención de la pérdida de hueso en el modelo de osteoporosis en la rata OVX. La BMD se midió durante un mes y el tratamiento continuo durante otras 2 semanas antes de la recolección de los úteros y las tibias. El idoxifeno a 200 y 500 µg/kg previno completamente la pérdida de hueso en la espina lumbar. No hubo un efecto significativo de idoxifeno a 1000 µg/kg en la espina lumbar. El idoxifeno a 200-1000 µg/kg previno completamente la pérdida de hueso en la metáfisis tibia próxima. La histomorfometría reveló que el idoxifeno previene óptimamente la pérdida inducida de OVX de hueso canceloso a 500 µg/kg. La prevención de reducción inducida de OVX en la amplitud trabercular ocurrió significativamente a 200 y 500 µg/kg de idoxifeno. El número trabercular se preservó significativamente a 500 a 1000 µg/kg de idoxifeno. El idoxifeno a 200-1000 µg/kg previno significativamente el incremento inducido de OVX en la separación trabercular. Todas las dosis de idoxifeno significativamente redujeron los niveles de colesterol de plasma (figura 11) no hubo efecto de idoxifeno en el peso de húmero uterino en cualquiera de las pruebas de dosis. La dosis de 500 µg/kg de idoxifeno consistentemente mediante todos los parámetros medidos como óptima después de 6 semanas de tratamiento en la rata OVX. En un período de tratamiento de 6 semanas, se descubrió que la dosis óptima de idoxifeno es de 500 µg/kg. La dosis mínimamente efectiva para la prevención de la pérdida de hueso en la espina fue de 200 µg/kg y 100 µg/kg para su efecto de reducción de colesterol. En resumen, los efectos protectores de hueso y reductores de colesterol de idoxifeno son útiles en la prevención de enfermedades postmenopáusicas sin tener un efecto uterotrópico abierto. Tres dosis diferentes de idoxifeno (2.5, y 10 mg/día) se compararon con el placebo en un estudio de duración de tres meses en las mujeres postmenopáusicas. Dichas mujeres tuvieron evidencia de densidad mineral de huso inferior al inicio del estudio. La presencia de un efecto en el hueso que fue consistente con una reducción en la velocidad de pérdida de huesos se detectó mediante los cambios de medición en los marcadores bioquímicos de resorción de hueso (excreción de entrelazamiento de colágeno urinario, medido como excreción de C-telopéptidos, entrelazamientos libres y entrelazamientos totales) y formación de hueso (osteocalcina de suero) . La reducción relacionada de dosis observada en los niveles de dichos marcadores bioquímicos (véase más adelante) es representativa de una reducción en el trastorno de hueso y es consistente con los efectos de estrógeno en el trastorno de hueso en las mujeres postmenopáusicas. Todos los cambios se describen como cambio de porcentaje de valor de línea basal. Las diferencias estatísticamente significativas en el placebo se diseñan mediante la siguiente anotación: *=p<0.01, **=p<0.001.

Los cambios en los niveles de diferentes parámetros lípidos, fibrinógeno y otros parámetros de coagulación/fibrinólisis también se midieron antes y después del tratamiento como un índice del efecto similar de idoxifeno en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Los resultados de dicho estudio se describe a continuación.

Los compuestos de la invención inmediata y sus sales farmacéuticamente aceptables son activas cuando se pueden formular como líquidos cuando se dan oralmente, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y pastillas . Una formulación líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo (s) líquido adecuado por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo, polietilen glicol, aceites, o agua con agente de suspensión, conservador, saborizante o agente colorante. Una composición en la forma de una tableta se puede preparar utilizando cualquier vehículo (s) farmacéutico adecuado comunmente utilizado para preparar las formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula puede prepararse al utilizar procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, pildoras que contienen el ingrediente activo que puede prepararse usando los vehículos estándar y después llenarse en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse al utilizar cualquier vehículo (s) farmacéutico (s) , por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión se llena posteriormente dentro de una cápsula de gelatina blanda. Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección de infusión) pueden formularse como soluciones o suspensiones. Una composición para administración parenteral consistirá generalmente de una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilengicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y posteriormente se reconstituye mediante un solvente adecuado justo antes de la administración. Una composición típica en forma de supositorio incluye un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que es activa cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante como glicoles poliméricos, gelatinas o mantequilla de cocoa u otros vegetales o ceras sintéticas o grasas de punto de fusión bajo. Una formulación transdérmica típica incluye un vehículo convencional acuoso o no acuoso, por ejemplo, una crema, una loción o pasta de ungüento en la forma de pasta, parche o membrana medicada. Para administración tópica, las composiciones farmacéuticas adaptadas incluyen soluciones, suspensiones, ungüentos e inserciones sólidas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y solventes miscibles con agua como alcanoles o aceites vegetales más bajos y polímeros solubles en agua oftalmológicamente aceptables no tóxicos, por ejemplo derivados de celulosa como metilcelulosa. La preparación farmacéutica puede contener substancias auxiliares no. tóxicas como agentes emulsificantes, conservadores, humectantes y de cuerpo, como por ejemplo componentes de polietilenglicoles, antibacterianos como compuestos de amonio cuaternario, ingredientes mejoradores de pH como cloruro de metal alcalino, antioxidantes como metabisulfito de sodio y otros ingredientes convencionales como monolaurato de sorbitán. Preferiblemente, la composición es en forma de dosis unitaria. Las dosis de los compuestos de la presente invención en una unidad de dosis farmacéutica será una cantidad eficaz no tóxica seleccionada de la escala de 0.1 - 200 mg/kg del compuesto activo, preferiblemente .1 - 100 mg/kg. La dosis seleccionada se administra a un paciente humano que necesite el tratamiento o prevención de osteoporosis o en la reducción del colesterol de plasma o prevención de la enfermedad cardiovascular de 1-6 veces diariamente, en forma oral, rectal, tópica, mediante inyección o continuamente mediante infusión. Las unidades de dosis orales para administración para humanos preferiblemente contienen de 10 a 500 mg de compuesto activo. Las dosis más bajas por lo general se utilizan para administración parenteral. La administración oral se utiliza cuando es segura, efectiva y conveniente para el paciente. No se esperan efectos toxicológicos no aceptables cuando los compuestos de la invención se administran de conformidad con la presente invención.

EJEMPLO 1 Se produce una forma de dosis oral para administrar los compuestos oralmente activos de la fórmula (I) al tamizar, mezclar y llenar en cápsulas de gelatina dura los ingredientes en proporciones, por ejemplo, como se muestra posteriormente.

Ingredientes Cantidades (E) -1- [2- [4- [1- (4-lodofenil) -2-fenil-l-butenil] fenoxi] pirrolidina 100 mg estearato de magnesio 10 mg lactosa 100 mg EJEMPLO 2 El dihidrato de sulfato de calcio de sacarosa y compuestos oralmente activos de fórmula (I) se mezclan y granulan con una solución gelificadora al 10%. Los granulos húmedos se tamizan, secan, mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico, se tamizan y comprimen en una tableta.

Ingredientes Cantidades (E) -1- [2- [4- [1- (4-lodofenil) -2-fenil-l-butenil] fenoxi] pirrolidina 75 mg dihidrato de sulfato de calcio 100 mg sacarosa 15 mg almidón 8 mg talco 4 mg ácido esteárico 2 mg EJEMPLO 3 50 mg. de (E) -1- [2- [4- [1- (4-lodofenil) -2-fenil-l-butenil] fenoxi] pirrolidina se dispersan en 25 ml de solución salina normal para obtener una preparación inyectable.

EJEMPLO 4 Este experimento se llevó a cabo para comparar el mecanismo de acción del idoxifeno y raloxifeno en osteoblastos. El uso de un constructo que contiene un elemento de respuesta de estrógeno (ERE) hacia el extremo 5' de un gen que reporta liciferasa (descrito más adelante) ha demostrado que el idoxifeno, al igual que el estrógeno, es un agonista puro en el ERE en osteoblastos. La potencia de la acción agonista fue similar entre el estrógeno de hormona esteroide natural y el idoxifeno. El raloxifeno, en las mismas concentraciones que el idoxifeno (0.001 a 10 µM) , dio una señal extremadamente débil, la cual fue de magnitud similar a la del control la cual fu en el ERE. Se llevaron a cabo experimentos de competición para confirmar el mecanismo de acción en dicho elemento de respuesta. El raloxifeno inhibió la actividad agonista tanto del estrógeno como del idoxifeno en el ERE. En las dosis de ligando (ya sea de estrógeno o de idoxifeno) a 100 nM hubo una respuesta agonista máxima. El tratamiento con raloxifeno de 500 nM redujo la actividad de gen reportero a los niveles de control de vehículo. En contraste, el idoxifeno a 500 nM no disminuyó la acción agonista máxima del estrógeno a 100 nM en osteoblastos. Si se utilizan las concentraciones submáximas de idoxifeno y estrógeno (<100nM) hay acciones aditivas de dos agonistas en el ERE en osteoblastos.' Procedimientos experimentales Las células se sembraron en placas de 6 cavidades a 1.5 x 10 células/cavidad o en placas de 24 cavidades a 1.5 x 10 células/cavidad en medio libre rojo de fenol. Se empleó un constructo de ADN que comprende un promotor de virus de tumor mamario en ratón en el que los elementos de respuesta glucocorticoide se reemplazaron con cinco copias de un par de 33 bases de elemento de respuesta de estrógeno de vitelogenina. Lo anterior es hacia el extremo 5' del gen reportero de luciferasa (MMTV-ERE-Luc) "(Wen, D.X., Y-F, Xu, M.K. Goldman y P. McDonnell, 1994. The A y B isoformas of the human progesterone receptor opérate through distinct signalling pathways within target cells. Molec. Cell. Biol. 14:8356-8364)". El vector renilla-Luciferasa se utilizó para corregir la eficiencia de transfección utilizando el método de detección de luciferasa dual (Promega, Madison, Wl) . El ADN se introdujo en las células de osteosarcoma de la rata (Ros 17/2.8) mediante el método de lipofectina (Life Techonogies, Gaithersburg, MD) . Las células se co-transfectaron con 2 µg por cavidad en placas de 6 cavidades y 140 ng por cavidad en placas de 24 cavidades de MMTV ERE-Luc y 25 ng del vector de renilla-luciferasa de control (pRL-CMV) . La eficiencia de transfección se corrigió mediante la co-transfección con un vector de renilla-luciferasa, el cual utiliza un substrato diferente, coelenterazina, para su lectura de salida bioluminicente (Promega, Madison Wl) . Las células se incubaron durante la noche. El medio de transfección entonces se removió y las células se incubaron durante 48 horas con o sin hormonas. Las células se lavaron en solución salina regulada de pH de fosfato y después se licificó con 500 µl/cavidad 1 x de regulador de pH de lisis pasiva (PLB) durante 15 minutos se hacía bascular la muestra en una plataforma basculante. Los lisatos se centrifugaron durante 30 segundos a 12,000 g y el lisato de limpieza se transfirió a un tubo antes del análisis de enzima reportero. Las muestras (20 µl) se transfirieron a una placa de detección de luminisencia de 96 cavidades y se reaccionó con 100 µl en cada reactivo de ensayo (Promega, Madison. Wl) . Cada reactivo de ensayo se inyectó mediante un luminómetro LB96P de microlumato (Wallac, Gaithersburg, MD) , el cual midió la actividad de luciferasa. La actividad de luciferasa provee un substituto de activación transcripcional de gen de respuesta de estrógeno que contiene el elemento de respuesta de estrógeno (ERE) . Por lo tanto la regulación hacia arriba de la actividad de luciferasa indica un efecto agonista, mientras que la regulación hacia abajo indica un antagonismo en el ERE.

Discusión El idoxifeno es un agonista en el elemento de respuesta del estrógeno (ERE) en osteoblastos. En contraste al idoxifeno, el raloxifeno es un agonista en el ERE en osteoblastos en las dosis probadas, lo que sugiere un mecanismo distinto para los efectos de separación de hueso observados con el raloxifeno. De esta forma, el raloxifeno es capaz de ejercer su efecto biológico en una secuencia que no contiene ERE presente en la región sin trasladar 5 del promotor TGFbeta3 humano. En el mismo sistema celular, el raloxifeno inhibió la expresión promotora de vitelogionina que contiene ERE y mostró por lo tanto un antagonismo estrógeno puro. El elemento de respuesta de raloxifeno (Yang, N,N., Venugopalan, M. , Hardikar, S., and Glasebrook. A. (1996) Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17beta-estradiol and raloxifene Science 273: 1222-1225) no está presente en los mismos genes ya que la modulación que sugiere el ERE en dicho elemento de respuesta resultará en efectos en genes diferentes. Lo anterior distingue al mecanismo de acción del idoxifeno de aquel en donde el raloxifeno modulador receptor de estrógeno selectivo (SERM) y alinea al idoxifeno al mecanismo de tipo estrogénico más clásico que ejerce su efecto agonista biológico en osteoblastos en la ERE. Los efectos de idoxifeno y estrógeno son específicos para los constructos de gen reportero que porta el ERE clásico. Dicho sistema mostró ser sensible a los factores específicos de célula y de esta forma un modelo válido para los efectos en la transcripción de gen endógeno.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - El uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades postmenopáusicas en un sujeto. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad postmenopáusica es osteoporosis. 3. - Un uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es (E) -1- [2- [4- [1- (4-iodofenil) -2-fenil-l-butenil] fenoxi] etil] pirrolidina.