MXPA98009083A - Inhibidores de metaloproteinasas con matriz bifenilsulfonamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 incluye alquilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi y alcoxicarbonil;R2 es alquilo y alquilo substituido;y R3 es OH o NHOH, sonútiles para inhibir enzimas metaloproteinasas con matriz en animales y como tales previenen y tratan enfermedades que resultan de la descomposición de tejidos conectivos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS CON MATRIZ BIFENILSULFONAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un grupo de bifenil - sulfonamidas que inhiben las enzimas metaloproteinasas con matriz y son así útiles para tratar enfermedades que resultan de la descomposición del tejido, como es la artritis, aterosclerosis, restenosis y osteoporosis.

ANTECEDENTES DELAINVENCIÓN Las metaloproteinasas con matriz son enzimas de ocurrencia natural encontradas en la mayoría de los mamíferos y están relacionadas con la descomposición de tejidos conectivos. La clase incluye gelatinasa A y B, estromelispin - 1, colagenasa fibroplasto, colagenasa netrofíl, matrilisín y otras formas de colagenasa. Estas enzimas han sido implicadas con un número de enfermedades que resultan de la descomposición de tejido conectivo, como es la artritis reumática, ostroartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica corneal y gástrica, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a restenosis y fallas cardiacas isquémicas y metástasis de tumor. Un método para prevenir y tratar estas enfermedades está ahora reconocido como la inhibición de enzimas metaloproteinasas, acortando y eliminando la descomposición de tejidos conectivos que resulta en los estados de enfermedad.

Varios inhibidores de metaloproteinasas han sido identificados. Muchos inhibidores con péptidos complejos, por ejemplos como lo describe Chapman, et al., en J. Med. Chem., 1993; 36: 4293 - 4301. Inhibidores de pequeños péptidos también se conocen, por ejemplo como se describen en las Patentes de los Estados Unidos números 4,599,361 y 5,270,326 así como no péptidos como en WO 95/35276.

Continúa la necesidad de moléculas de pequeño peso molecular que se puedan preparar económicamente y que todavía sean inhibidores efectivos de metaloproteinasas. Hemos descubierto ahora un grupo de bifenilsulfonamidas que tienen actividad inhibidora excepcionalmente buena. Un objetivo de esta invención es proporcionar tales compuestos, sus formulaciones farmacéuticas y un método para utilizarles para tratar enfermedades mediadas por metaloproteinasas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona bifenilsulfonamidas que son inhibidores de metaloproteinasas. Los compuestos de la invención tienen la Fórmula I En donde: O O I I I I R1 es alquilo Cx - C6, halo, nitro, (CH2)0 - 4 - NR4R5, ciano, OR4, CH, CF3, C R^5 y COOR4; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - Cé, opcionalmente substituida por los grupos siguientes: fenil, fenil substituido, fenoxi, fenoxi substituido, NR4!*5, OR6, carboxi, carboxamido, O I I H N - C - HN - , tio, metiltio, Índole, imidazole y ftalimido; R3 es OH, O, alquilo Ct - C6 o NHOH; R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6 o alcanoil Ci - C6; R5 es hidrógeno o alquilo - Ce, y R6 es hidrógeno, alquilo Ci - C6, alcanoil Ci - C6, fenil o fenil substituido; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos predilectos son aquellos en donde R1 es halo y R3 es OH.

Se prefieren adicionalmente los compuestos en donde R2 es alquilo Ci - Ce.

Se prefieren especialmente los compuestos que tienen la Fórmula II En donde: R1 es alquilo Ci - Ce, halo, nitro, NR^5, ciano, OR4 y COOR4; R2 es alquilo Ci - Ce, opcionalmente substituido por fenil, fenil substituido, , NR^ 5, OR ,°6, carboxi, carboxamido, O I I H2N - C - HN - , tio, metiltio, Índole, imidazole y ftalimido; R3 es OH, alquilo OCt - Ce o NHOH; R4 es hidrógeno, alquilo Ci - C6 o alcanoil Ci - C6; R5 es hidrógeno o alquilo Ci - C6; y R6 es hidrógeno, alquilo Ci - C6, alcanoil Ci - Ce, fenil o fenil substituido.

Los compuestos más predilectos son aquellos en donde R1 está en la posición 4' del sistema de anillo bifenil, y especialmente en donde R1 es bromo.

Otro ejemplar de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I mezclado con un dilusor, portador o excipiente del mismo.

La invención también proporciona un método para inhibir la acción de la enzima metaloproteinasa con matriz en un mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa con matriz de un compuesto de la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula que define los compuestos de la invención, R1 incluye halo, término que se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con cloro y bromo siendo los preferidos y bromo siendo el más predilecto.

El término "alquilo Ci - Ce" significa grupos alifáticos rectos o ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metil, etil, isopropil, tert - butil, n - hexil e isohexil. El grupo alquilo R2 se puede substituir con fenil, por ejemplo, benzil, 3 - fenilpropil; o fenil substituido, cuyo término se refiere a fenil substituido con uno, dos o tres grupos independientemente elegidos de los grupos definidos por R1. Los grupos fenil substituidos típicos incluyen 2 - clorofenil, 2,3 - dibromofenil, 3 - nitrofenil, 4 - hidroxifenil, 3 - bromo - 4 - hidroxifenil, 2 - dimetilaminofenü, 4 - tert -butoxifenil, 2,3,5 - trifluorofenil y similares. El grupo alquilo R2 también se puede substituir con grupos como son hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi, fenoxi, fenoxi substituido, amino, carboxi, tio y similares. Los grupos alquilo substituidos típicos incluyen hidroximetil, metoximetil, 1 - hidroxietil, 1 - acetoxietil, 4 - aminobutil, 3 - (4 -clorofenoxi) - hexil, 4 - (2 - dimetilaminofenoxi) - butil, 3 - tiopropil, 1 - hidroxi - 3 -aminopropil, y similares.

R3 en la Fórmula I significa hidroxi, alcoxi Ci - C6, o NHOH.

El substituto de R1 puede ser N 5, en donde R4 puede ser hidrógeno, alquilo Ci -C6, o alcanoil Ci - C6 como es formil, acetil, propionil, pivaloil y similares. De forma similar, R5 puede ser hidrógeno o alquilo Ci - C6. Los grupos NR^5 típicos incluyen amino, metilamino, dietilamino, acetamido, N - metilacetamido y similares.

La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de los ácidos en donde R3 es OH. Dichas sales incluyen aquellas hechas mediante reacción del ácido con bases orgánicas e inorgánicas como es dietilamino, benzilamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio. Los compuestos de la invención de la Fórmula I también puede existir como hidratos y solvatos, por ejemplo, alcoholatos como es etanolato.

Los compuestos de la invención se preparan mediante métodos comúnmente utilizados en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, un ácido bifenilsulfónico, que se activa con un grupo que se va, como es un halógeno o un éster activo, reacciona fácilmente con un éster amino ácido conforme al siguiente esquema general: En donde L es un grupo que se va como es halo (por ejemplo, cloro o bromo) o un éster activo (por ejemplo, pentaclorofenoloxi), R1 y R2 son como se define antes, y R3 es alcoxi como es tert. - butoxi. Los haluros sulfonil son los materiales iniciales predilectos, y estos se preparan fácilmente al reaccionar un compuesto bifenil substituido, por ejemplo seguida por la reacción del ácido bisulfónico con un agente halogenatante como es oxicloruro de fósforo, cloruro oxalil o similares. El haluro sulfonil bifenil resultante se reacciona a continuación con un éster aminoácido para dar un compuesto de la invención. Esta última reacción típicamente se logra al mezclar cantidades aproximadamente equimolares del haluro bifenilsulfonil o éster activo y éster aminoácido en un solvente no reactivo mutuo como es diclorometano, cloroformo, xileno o similares. Una base se puede utilizar, si se desea, para actuar como un expulsor de ácidos. Las bases típicas incluyen trietilamina, N - metilmorfolina y similares. La reacción por lo general se completa substancialmente dentro de alrededor de 12 hasta 24 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 10°C hasta alrededor de 50°C. El producto, un éster bifenilsulfonamida de la invención, se aisla fácilmente al remover el solvente de la reacción, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida. El producto se puede purificar más, si se desea, mediante técnicas estándar como es la cromatografía, por ejemplo sobre soportes sólidos como es el gel de sílice, o la cristalización a partir de solventes como es el metanol, éster dietil y similares.

Los esteres de amino ácidos preferidos por utilizar en la reacción anterior son esteres alquilo Ci - C6 de los amino ácidos de ocurrencia natural que son constituyentes de las proteínas. Los amino ácidos típicos incluyen así glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, serina, cisteina, treonina, Usina, arginina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, tirosina, metionina, triptofan e histidina.

Los esteres, compuestos de la Fórmula I en donde R3 es alcoxi Ci - Ce, son intermediarios útiles para los ácidos y los ácidos hidroxiámicos, en que se hidrolizan fácilmente a los ácidos carboxílicos correspondientes mediante métodos rutinarios, por ejemplo mediante la reacción con un ácido fuerte como es el ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o una base fuerte como es el hidróxido de sodio. La hidrólisis por lo general se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C, y normalmente se completa dentro de alrededor de 2 hasta 24 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es OH, se puede aislar al diluir la mezcla de la reacción con agua y extraer el producto en un solvente inmezclable con agua como es acetato etil, diclorometano o similares, y remover entonces el solvente orgánico, por ejemplo, mediante evaporación bajo presión reducida. Los ácidos carboxílicos libres así formados se pueden convertir en sales mediante reacción con una base como es hidróxido de sodio, carbonato de calcio o similares. Los ácidos carboxílicos también se pueden reaccionar con hidrocloruro hidroxilamina para formar los ácidos hidroxámicos correspondientes, es decir, compuestos de la Fórmula I en donde R3 es NHOH.

Un método alternativo para preparar los compuestos de la invención de la Fórmula I comprende reaccionar una sulfonamida 4 - bromo o 4 - yodo - benzeno con un ácido borónico benzeno substituido conforme al esquema siguiente: H or halo En donde R1 y R2 son como se define antes y R3 de preferencia es alquilo. La reacción de acoplamiento se cataliza mediante paladio, y por lo general se lleva a cabo carbonato de sodio acuoso, y en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno o N,N -dimetilformamida. La reacción de acoplamiento por lo general se completa substancialmente dentro de alrededor de 2 hasta 24 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 50°C hasta alrededor de 120°C. La sulfonamida bifenil producida se aisla fácilmente al verter la mezcla de la reacción en un ácido acuoso como es HCl diluido, y extraerlo en un solvente inmezclable en agua como es acetato etil o diclorometano. La solución orgánica se separa y el solvente se remueve mediante evaporación bajo presión reducida para producir el compuesto de la invención de la Fórmula I, que se puede purificar más, si se desea, mediante métodos normales como es la cristalización o la cromatografía. Los esteres, en donde R3 es alquilo, se hidrolizan fácilmente al ácido correspondiente mediante métodos estándar.

Los compuestos de la invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico y como tal existe como isómeros activos ópticamente. La invención contempla las formas racémicas así como los isómeros individuales. Los isómeros individuales se pueden preparar a partir de materiales iniciales ópticamente puras, por ejemplo mediante la utilización de amino ácidos de ocurrencia natural, o al resolver el racemato mediante técnicas normales como es la cromatografía y similares.

En un ejemplar predilecto, los compuestos de la invención tienen configuración (S) correspondiente a amino ácidos de ocurrencia natural de los cuales se derivan.

La síntesis de bifenilsulfonamidas típicos de la Fórmula I se ilustra mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos son representativos únicamente, y no pretenden ser limitantes en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 Ácido (S) - 2(4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - metil - butírico Paso (a): Ácido 4' - bromobifenil - 4 - sulfónico A una solución revuelta de 4 - bromofenil (50 g, 0.21 mol) en cloroformo (200 ml) se agrega en gotas ácido clorosulfónico a temperatura ambiente (32.5 g, 0.28 mol). La solución se revuelve a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye entonces con hexanos (200 ml). El precipitado se recolecta mediante filtración y se lava con hexanos para dar ácido 4' - bromobifenil - 4 - sulfónico (52.3 g, 79%) como un sólido blanco. El producto crudo se utiliza e el próximo paso sin mayor caracterización.

Paso (b): Cloruro 4' - bromobifenil - 4 - sulfonil El ácido sulfónico crudo (a) (52.3 g, 0.16 mol) se suspendió en oxicloruro de fósforo (200 ml) y se sometió a reflujo durante 64 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío dejando un sólido café (47 g). El producto crudo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice (elución con hexanos/acetato etil (1:1)) para dar el compuesto del título (38.3 g, 69%) como un sólido amarillo pálido. 1HNMR (CDC13): d 8.1 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H) ppm.

Paso (c): Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - fenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil -butírico tert - butil éster A una solución de hidrocloruroéster L - valina - tert - butil (15.7 g, 0.075 mol) y N -metilmorfolina (15.2 g, 0.15 mol) en diclorometano (250 ml) se agregó en una porción cloruro 4' - bromobifenil - 4 - sulfonil (25 g, 0.075 mol). La solución se revolvió a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se diluyó con acetato etil (250 ml) y se lavó con HCl (ÍN), se saturó con cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se filtró, y el filtrado se concentró al vacío dejando un sólido color crema. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice (elución con cloroformo) para dar el compuesto del título (21.2 g, 60%) como un sólido blanco. 1HNMR (CDC13): d 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.6 (d, ÍH), 3.6 (dd, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.7 (d, 3H) ppm.

Después del procedimiento general del Ejemplo 1, los siguientes compuestos se obtuvieron: EJEMPLO 2 Ácido (S) - 2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butárico. punto de fusión 187 - 188°C; 1HNMR (CDC13): d 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.4 (d, 2H), 3.7 (dd, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.8 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 3 Ácido (S) - 3 - metil - 2 - (4' - nitro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - butírico: !HNMR (CDCI3): d 8.3 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 5.8 (d, ÍH), 3.6 (dd, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.7 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 4 Ácido (S) - 2 - (4' - amino - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico: 1HNMR (CDCI3): d 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 5.8 (d, ÍH), 3.5 (dd, ÍH), 1.8 (m, ÍH), 1.8 (d, 3H), 0.6 (d, 2H) ppm.

EJEMPLO 5 Ácido (S) - 2 - (4' - ciano - bifenil - 4 - sulfonilamino') - 3 - metil - butírico, punto de fusión 182 - 184°C; 1HNMR (CDCI3): d 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 5.8 (d, ÍH), 3.6 (dd, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.7 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 6 Ácido (S) - 2 - (3' - 4' - dibromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico. sal de sodio: EJEMPLO 7 Ácido (S) - 2 - (3' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico: 1HNMR (CDC13): d 7.8 (d, 2H), 7.7 (s, ÍH), 7.6 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, ÍH), 5.0 (d, ÍH), 3.8 (dd, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.8 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 8 Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - 2' - fluoro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil -butírico, punto de fusión 175 - 177°C; 1HNMR (CDCI3): d 8.1 (d, ÍH), 7.8 (d, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 3.5 (m, ÍH), 1.9 (m, ÍH), 0.7 (dd, lH) ppm.

EJEMPLO 9 Ácido (R) - 2 - (4' - bromobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico: punto de fusión 191 - 193°C; ,HNMR (CDCI3): d 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.5 (d, ÍH), 3.7 (m, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.8 (d, 2H) ppm.

Cuando en el procedimiento general del Ejemplo 1 una cantidad apropiada de los esteres tert. - butil de L - fenilamina, glicina, L - alanina y L - leucina se substituyeron con hidrocloruro éster L - valina - tert - butil, se obtuvieron los compuestos siguientes.

EJEMPLO 10 Ácido ÍS) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico. punto de fusión 159 - 161 °C; 1HNMR (CDC13): d 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (m, 5H), 5.6 (d, ÍH), 4.1 (m, ÍH), 3.1 - 2.9 (m, 2H) ppm.

EJEMPLO 11 Ácido (S) - (4' - isopropil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico: EJEMPLO 12 Ácido (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - acético, punto de fusión 200 -202°C; 1HNMR (CDCb): d 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.8 (m, ÍH), 3.4 (d, 2H) ??m.

EJEMPLO 13 Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - propiónico. punto de fusión 195 - 196°C; 1HNMR (CDCb): d 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 3.7 (m, ÍH), 1.1 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 14 Acido (S) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico: 1HNMR (CDCb): d 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 5.1 (d, ÍH), 3.9 (m, ÍH), 1.7 (m, ÍH), 1.4 (m, 2H), 1.9 (d, 3H), 1.7 (d, 3H) ppm.

EJEMPLO 15 Ácido ÍS) - 2 - (4' - metoxi - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico: Paso (a): Ácido 2 - (4 - bromo - benzenesulfonilamino) - 3 - metil - butírico éster tert - butil A una solución de cloruro 4 - bromobenzenesulfonil (20 g, 0.070 mol) y éster (L) -valina - tert - butil, hidrocloruro (16.4 g, 0.078 mol) en tetrahidrofuran acuoso (400 ml, 1 :1) se agregó trietilamina en gotas (15.6 g, 0.15 mol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se diluyó con HCl acuoso (1M, 300 ml) y acetato etil (300 ml). Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con brea, se secó (MgSO ), se filtró y el filtrado se concentró al vacío dejando un sólido blanco. El producto crudo se recristalizó a partir de hexano/acetato etil para dar el compuesto del título como agujas cristalinas blancas. Producción: 19.7 g (67%); punto de fusión 108 - 110°C; !HNMR (CDCb): d 7.7 (d, 4H), 7.6 (d, 4H), 5.1 (d, ÍH), 3.6 (m, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 1.2 (s, 9H), 0.9 (d, 3H), 0.8 (d, 3H) ppm.

Paso (b): Ácido 2 - (4' - metoxi - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil butírico éster tert - butil Una solución del derivado de 4 - bromobenzenesulfonamida (1 g, 2.64 mmol) preparado en el Paso (a) y ácido 4 - metozibenzeneborónico (0.48 g, 3.17 mmol) en tolueno (10 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosf?ona)paladio(0) (0.15 g, 0.1 mmol) y carbonato de sodio acuoso (0.5 g/5 ml H2O), respectivamente. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron acetato etil (25 ml) y HCl acuoso (1M, 25 ml), las capas se separaron, y la porción orgánica se seco (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con hexano/acetato etil (3: 1) y se recolectó mediante filtración. Producción: 0.68 g (62%); 1HNMR (CDCb): d 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.1 (d, ÍH), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, ÍH), 1.1 (s, 9H), 1.0 (d, 3H), 0.8 (d, 3H) ppm.

Paso (c): El derivado de bifenil (0.67 g, 1.6 mmol) preparado en (b) se agregó a una solución de anisóla (0.17 g, 1.6 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml). La solución se revolvió a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces se vertió en hielo. El producto se dividió entre acetato etil y el ácido acuoso, y la fase orgánica se separó, se lavó con brea y Se SeCÓ (JVlg U4) y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con hexano/acetato ßtll ó . i) y Sß rßCOlßCtÓ mediante filtración para dar el compuesto del título (0.44 g, 77%) como un sólido blanco, punto de fusión 180 - 181°C; !HNMR (CDCb): d 8.0 (d, ÍH), 7.7 (s, 4H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, ÍH), 1.9 (m, ÍH), 0.7 (dd, 6H) ppm.

Mediante la substitución de un derivado de ácido benzeneburónico substituido de forma apropiada por ácido 4 - metoxibenzeneborónico en el Paso (b), se obtuvieron los compuestos siguientes preparados mediante el procedimiento del Ejemplo 15.

EJEMPLO 16 Ácido ÍS) - 2 - Í4' - fluoro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico, punto de fusión 165 - 166°C; 1HNMR (CDCb): d 8.0 (d, ÍH), 7.7 (m, 6H), 7.3 (m, 2H), 3.5 (,1H), 1.9 (m, ÍH), 0.7 (dd, 6H) ppm.

EJEMPLO 17 Ácido ÍS) - 2 - Í3' - fluorobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico, punto de fusión 145 - 147°C; 1HNMR (DMSO - de): d 8.1 (bs, ÍH), 7.9 (dd, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (t, ÍH), 3.6 (m, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (dd, 6H) ppm.

EJEMPLO 18 Ácido ÍS) - 3 - metil - 2 - Í4' - metil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - butírico, punto de fusión 185 - 186°C; !HNMR (DMSO - d6): d 8.0 (d, ÍH), 7.8 (s, 4H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.5 (m, ÍH), 2.3 (s, 3H), 1.9 (m, ÍH), 0.7 (dd, 6H) "m.

EJEMPLO 19 Ácido ÍS) - 3 - metil - 2 - Í4' - trifluorometil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - butírico. punto de fusión 183 - 184°C; 1HNMR (DMSO - d6): d 8.1 (bs, ÍH), 7.9 (m, 4H), 7.8 (m, 4H), 3.5 (m, ÍH), 1.8 (m, ÍH), 0.8 (dd, 6H) ppm.

EJEMPLO 20 Ácido 2 - Í4' - formil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico, punto de fusión 189°C; dec; 1HNMR (DMSO - de): d 10.0 (s, ÍH), 7.9 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 5.8 (d, ÍH), 3.6 (m, ÍH), 2.0 (m, ÍH), 0.9 (d, 3H), 0.7 (d, 2H) ppm.

EJEMPLO 21 Ácido 4' - l - carboxi - 2 - metil - propilsulfamoil) - bifenil - 4 - carboxílico EJEMPLO 22 Ácido 2 - Í4' - hidroximetil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico EJEMPLO 23 Ácido 2 - Í4' - aminometil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico Los compuestos de la invención se han evaluado en ensayos in vitro estándar y han demostrado ser potentes inhibidores de varias enzimas metaloproteinasas con matriz. Específicamente, los compuestos han sido evaluados por su habilidad para inhibir la hidrólisis catalizada con gelatinasa A de tiopeptolido y gelatina, y la hidrólisis catalizada con estromelisín de tiopeptolido. Los compuestos se evaluaron en varias concentraciones para determinar su IC50 respectivo, la concentración micromolar del compuesto requería ocasionar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de las enzimas respectivas.

La Tabla I siguiente presenta la actividad inhibidora para compuestos representativos de la invención de la Fórmula I. En la tabla, GACD (gel) se refiere a hidrólisis del dominio catalítico de gelatinasa A de substrato tiopeptolido; SCD (T) se refiere a hidrólisis del dominio catalítico de estromelisín de tiopeptolido.

TABLA I (IC50) µM Los compuestos se evaluaron adicionalmente por su habilidad para inhibir hidrólisis de colagenasa de longitud completa de substrato tiopeptolido (FLC) e hidrólisis de gelatinasa B (FGLB) de longitud completa de tiopeptolido. Los resultados de los compuestos representativos se dan en la Tabla II.

TABLA 11 (IC50) µ Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intradeudodenal o intraperitonalmente. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdermalmente. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo , cualquier compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I. El compuesto activo por lo general está presente en una concentración de alrededor del 5% hasta alrededor del 95% por peso de la formulación.

Para prepara composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sean sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como dilusores, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes suspensores, enlaces, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y está compactado en la forma y el tamaño deseado.

Los polvos y las tabletas de preferencia contienen desde cinco o diez hasta alrededor del setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, meticelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, se rodea por un portador, que está así en asociación con él. De manera similar, las pastillas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras y pastillas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral.

Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como es una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, se derrite primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea ahí, revolviendo. La mezcla homogénea derretida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente, se le permite enfriarse y por ende solidificarse.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o glicol propileno y agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución con solución de glicol polietileno.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y agregar colorantes, sabores, agentes estabilizadores y engrosantes apropiados como se desee.

Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden hacer mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como son las goas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, reguladores, endulzantes naturales o sintéticos, dispersantes, engrosantes, agentes solubilizadores y similares.

La preparación farmacéutica está de preferencia en forma de dosis por unidad. En esa forma, la preparación se subdivide en dosis por unidad que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis por unidad puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, como son las tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis por unidad puede ser una cápsula, tableta, pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada.

La cantidad del componente activo en una preparación de dosis por unidad se puede variar o ajustar desde 1 mg a 1000 mg, de preferencia 10 mg hasta 100 mg conforme a la aplicación en particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si de desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

En uso terapéutico como agentes para inhibir la enzima metaloproteinasa con matriz para el tratamiento de la ruptura de la placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración corneal, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis u otros desordenes autoinmunológicos o inflamatorios que dependen de la descomposición de tejido conectivo, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en una dosis que es efectiva para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas con matriz. La dosis inicial de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg por kilogramo diario será efectiva. Las dosis, sin embargo, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición tratada y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día si así se desea. Las dosis típicas serán de desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 500 mg/kg e idealmente desde alrededor de 25 hasta aproximadamente 250 mg/kg, de manera que será una cantidad que sea efectiva para tratar el estado de enfermedad particular que se esté previniendo o controlando.

Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas proporcionadas por la invención.

EJEMPLO 24 Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Ácido 2 - (4' - bromobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - 25 butírico 50 Lactosa 10 Almidón de maíz (para mezclar) 10 Almidón de maíz (pasta) 5 Estearato de magnesio (1%) 100 Total El bifenilsulfonamida, la lactosa y el almidón de maíz (para mezclar) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta revolviendo para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los gr nulos húmedos se pasan a través de un filtro manual del número 8 y se secan a 80°C. Los granulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se presionan en una tableta. Dichas tabletas se pueden administrar a un humano de una a cuatro veces al día para tratamiento de aterosclerosis y artritis.

EJEMPLO 25 Preparación para Solución Oral La solución de sorbitol se agrega a 400 ml de agua destilada y la benzenesulfonamida se disuelve ahí. La sacarina, el benzoato de sodio, el sabor y el tinte se agregan y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada milímetro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención.

EJEMPLO 26 Solución Parenteral En una solución de 700 ml de glicol polietileno y 200 ml de agua para inyección se suspenden 20 g de ácido (S) - 2 - (4' - amino - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - (3 -etoxifenil) - propiónico. Después de que se completa la suspensión, el pH se ajusta a 6.5 con ÍN de hidróxido de sodio y el volumen se lleva hasta 1000 ml con agua para inyección.

La formulación se esteriliza, se llena en ampolletas de 5.0 ml conteniendo cada una de ellas 2.0 ml y se sellan bajo nitrógeno.

Como inhibidores de metaloproteinasas con matriz, los compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de ruptura de paca aterosclerótica, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la cornea, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, fallas cardiacas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis y otros desordenes inflamatorios dependientes de la invasión en los tejidos por leucocitos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto de la Fórmula I O O I I I I R1 es alquilo d - C6, halo, nitro, (CH2)0 - - NRV, ciano, OR4, CH, CF3, CNR^5 y COOR4; R2 es hidrógeno o alquilo Ci - C6, opcionalmente substituida por los grupos siguientes: fenil, fenil substituido, fenoxi, fenoxi substituido, N 5, OR6, carboxi, carboxamido, O I I H2N - C - HN - , tio, metiltio, Índole, imidazole y ftalimido; R3 es OH, O, alquilo Ci - Ce o NHOH; R4 es hidrógeno, alquilo Ci - Ce o alcanoil Ci - Ce; R5 es hidrógeno o alquilo d - C6; y R6 es hidrógeno, alquilo d - C6, alcanoil Ci - Ce, fenil o fenil substituido; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de la reivindicación 1 que tenga la Fórmula II En donde R1 es alquilo Ci - C6, halo, nitro, NR4R5, ciano, OR4 y COOR4; R2 es alquilo Ci - C6, opcionalmente substituido por fenil, fenil substituido, , NR^5, OR6, carboxi, carboxamido, O I I H2N - C - HN - , tio, metiltio, Índole, imidazole y ftalimido; R3 es OH, alquilo OCi - C6 o NHOH; R4 es hidrógeno, alquilo Ci - Ce o alcanoil Ci - C6; R5 es hidrógeno o alquilo Ci - C6; y R6 es hidrógeno, alquilo Ci - C6, alcanoil C\ - C6, fenil o fenil substituido. 3. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde R3 es OH. 4. Un compuesto de la Reivindicación 3 en donde R2 es alquilo Ci - C6. 5. Un compuesto de la Reivindicación 4 en donde R1 está en la posición 4' . 6. Un compuesto de la Reivindicación 1 que se elige de: Ácido (S) - 2(4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butárico; Ácido (S) - 3 - metil - 2 - (4' - nitro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - amino - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - ciano - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (3' - 4' - dibromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico, sal de sodio; Ácido (S) - 2 - (3' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - 2' - fluoro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil -butírico; Ácido (R) - 2 - (4' - bromobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - propiónico; Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico; Ácido (S) - 2 - (4' - metoxi - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (4' - fluoro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 2 - (3' - fluoro - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (S) - 3 - metil - 2 - (4' - metil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - butírico; Ácido 2 - (4' - formil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido 4' - (1 - carboxi - 2 - metil - propil sulfamoil) - bifenil - 4 - carboxílico; Ácido 2 - (4' - hidroximetil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; y Ácido 2 - (4' - aminometil - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico. 7. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde R2 es alquilo Ci - C6, substituido con fenil o fenil substituido. 8. Un compuesto de la Reivindicación 7 que es ácido (S) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico, o ácido (S) - (4' - isopropil - bifenil - 4 -sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico. 9. El compuesto que es Ácido (S) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico. 10. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde R1 es alquilo O Ci - Ce. 11. Un compuesto de la Reivindicación 10 que es ácido (S) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico éster tert - butil. 12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación mezclado con un dilusor, portador o excipiente para el mismo. 13. Una formulación farmacéutica que comprende ácido (S) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico mezclado con un dilusor, portador o excipiente para el mismo. 14. Un método un compuesto de la Reivindicación 1. 15. Un método para inhibir la enzima metaloproteinasa con matriz mediante la administración de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa con matriz de ácido (S) - 2 -(4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico. 16. Un método para tratar artritis que comprende la administración de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa con matriz de un compuesto de la reivindicación 1. 17. Un método para tratar restenosis que comprende la administración de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa con matriz de un compuesto de la Reivindicación 1. 18. Un método para tratar aterosclerosis que comprende la administración de una cantidad inhibidora de metaloproteinasa con matriz de un compuesto de la Reivindicación 1. EXTRACTO DE LAINVENCIÓN Compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 incluye alquilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi y alcoxicarbonil; R2 es alquilo y alquilo substituido; y R3 es OH o NHOH, son útiles para inhibir enzimas metaloproteinasas con matriz en animales, y como tales, previenen y tratan enfermedades que resultan de la descomposición de tejidos conectivos.