MXPA98008850A - Trombolisis optoacustica - Google Patents

Abstract

Esta invención es un dispositivo basado en catéter para generar una excitación de ultrasonido en tejido biológico. La luz láser pulsada es guiada a través de una fibraóptica (10) para proporcionar la energía para producir las vibraciones acústicas. La energíaóptica se deposita en un fluido absorbente basado en agua, por ejemplo, solución salina, agente trombolítico, sangre o trombo y genera un impulso acústico en el fluido a través de mecanismos termoplásticos y/o termodinámicos. Al pulsar el láser a una velocidad de repetición (la cual puede variar de 10 Hz a 100 kHz) se puede establecer un campo de radiación ultrasónica localmente en el medio. Este método de producir vibraciones ultrasónicas puede ser utilizado in vivo para el tratamiento de condiciones relacionadas con ataques en humanos, particularmente para disolver trombos o para tratar vasoespasmo. El catéter (14) también puede incorporar tratamientos de medicamentos trombolíticos como una terapia auxiliar y puede ser utilizado junto con equipo de detección ultrasónica para formación de imágenes y para control de retroalimentación y con sensoresópticos para caracterización del tipo de trombo y consistencia.

Description

TRQMBOLISIS OPTOACUSTICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención está dirigida a la remoción de bloqueos en tejidos o tubulares y órganos, y más específicamente, se relaciona con la remoción de oclusiones intravasculares tales como una placa aterosclerótica o trombo.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA PKr.?CTONAD? Los ataques isquémicos son causados por la formación o alojamiento de trombos en la red arterial que suministra al cerebro. Típicamente, estas oclusiones se encuentran en la arteria carótica e incluso en vasos más pequeños localizados aún más arriba en la cavidad craneal . Los cardiólogos quirúrgicos y los cirujanos vasculares han diseñado procedimientos de invasión mínima para tratar estas condiciones en la vasculatura en algunas otras partes en el cuerpo. Entre estos tratamientos esta la angioplastia por ultrasonido, en donde un microcatéter se dirige al sitio de una oclusión. Se acopla un transductor ultrasónico a un medio de transmisión que pasa dentro del catéter y transmite fibraciones a una punta de REF: 28684 trabajo en el extremo distal en proximidad cercana a la oclusión. Previamente se han descrito catéteres ultrasónicos para disolver placa aterosclerótica y para facilitar la lisis de coágulos. Las mejoras en estas invenciones se han concentrado en mejorar la operación o función del mismo dispositivo básico (Pflueger et al., patente norteamericana número 5,397,301). Las vibraciones acopladas en los tejidos ayudan a disolver o emulsificar el coágulo a través de diversos mecanismos ultrasónicos tales como burbujas de cavitación y microchorros los cuales exponen el coágulo a esfuerzos cortantes y de tensión fuertemente localizados. Estos dispositivos de la técnica anterior habitualmente operan junto con un medicamento trombolítico y/o un . agente de contraste radiográfico para facilitar la visualización. Todos los dispositivos de catéter ultrasónico tienen una configuración común en la cual la fuente de las vibraciones (el transductor) es externo al catéter. La energía vibracional se acopla en el extremo proximal del catéter y se transmite hacia abajo a la longitud del catéter a través de un alambre que puede transmitir las ondas de sonido. Existen desventajas asociadas con esta configuración: pérdida de energía a través de los dobleces y curvas con calentamiento concomitante de los tejidos en la proximidad; los dispositivos no son lo suficientemente pequeños para ser utilizados para el tratamiento de ataque y son difíciles de elaborarse a tamaños más pequeños; es difícil determinar o controlar la dosimetría debido a la eficiencia de acoplamiento desconocido y variable entre el generador de ultrasonido y el extremo distal del catéter. Dubrul et al., patente norteamericana número 5,380,273, intenta mejorar los dispositivos de la técnica anterior al incorporar materiales avanzados en el miembro de transmisión. La colocación del transductor ultrasónico mismo en el extremo distal del catéter no ha sido práctico por muchas razones que incluyen restricciones en tamaño y requerimientos de energía. Un método relacionado para remover oclusiones es la angioplastia láser en la cual la luz láser se dirige hacia abajo en una fibra óptica para incidir directamente en el material de oclusión. Se ha encontrado que los dispositivos de angioplastia láser provocan daño o destrucción de los tejidos circundantes. En algunos casos, el calentamiento no controlado ha llevado a perforación del vaso. El uso de pulsos láser de alta energía con una velocidad de repetición baja o moderada, por ejemplo de aproximadamente 1 Hz a 100 Hz, resulta en ondas de esfuerzo no discriminatorios que dañan significativamente tejido sano y/o resultan en remoción insuficiente de tejido objetivo cuando se ajustan los parámetros láser independientes de manera que el tejido sano no sea afectado. El uso de una luz láser de alta energía para evitar el calentamiento térmico se ha encontrado que provoca daños a través de otros mecanismos asociados con las burbujas de cavitación grandes y ondas de choque que perforan o afectan ante alguna otra manera adversa al tejido.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un medio para disolución de una oclusión vascular con un tren de frecuencia elevado de pulsos láser de baja energía los cuales generan excitación ultrasónica en los fluidos en proximidad cercana a la oclusión. La transmisión de energía a través del catéter se proporciona al utilizar una fibra óptica para guiar pulsos láser al extremo distal. Sin embargo, a diferencia de la angioplastia láser o la trombólisis láser, la presente invención no se basa en la supresión directa de la oclusión, sino en vez de esto utiliza un tren de alta frecuencia de pulsos láser de baja energía para generar excitaciones ultrasónicas en los fluidos en proximidad cercana a la oclusión. Después, la disolución de la oclusión se promueve por acción ultrasónica y/o por emulsificación, y no directamente por la interacción con la luz láser. La clave para inducir una respuesta ultrasónica en los tejidos y fluidos se basa en un control cuidadoso de la longitud de onda, la duración de pulso, la energía de pulso y la velocidad de repetición de la luz láser. El uso de energía óptica para inducir una excitación ultrasónica en el tejido proporciona muchas ventajas. Las fibras ópticas pueden ser fabricadas en dimensiones pequeñas, y son altamente transparentes y capaces de suministrar densidades de energía óptica sustanciales desde la fuente al sitio de suministro con poca o nula atenuación. Las fibras ópticas también son lo suficientemente flexibles para navegar en todos los vasos de interés. La presente invención permite el suministro de energía suficiente para generar la excitación acústica a través de un catéter pequeño y flexible, tal como se requiere para el tratamiento de ataques . El método también puede incorporar un mecanismo de retroalimentación para monitorear y controlar la magnitud de las vibraciones acústicas inducidas en el tejido.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La figura ÍA muestra un esquema de una aplicación del catéter de trombosis optoacústica basado en fibra óptica de la presente invención. La figura IB muestra la disolución ultrasónica de un bloqueo utilizando un fluido adjunto. Las figura 2A-C muestran la operación termoelástica de la presente invención.

Las figuras 3A-C muestran el modo de expansión de vapor supercalentado de la presente invención. La figura 4A muestra una fibra óptica que tiene una punta cóncava. La figura 4B muestra una fibra óptica que tiene una punta convexa. La figura 5 muestra un grupo de cadenas de fibras. La figura 6 muestra una fibra óptica de diámetro variable . La figura 7 muestra un material compuesto de fibra con vidrio/plástico.

DESCRIPCIÓN t-ptat.t.ADA DE LA INVENCIÓN La invención incorpora un catéter que contiene una fibra óptica. La fibra óptica se acopla al extremo proximal a un sistema láser de alta velocidad de repetición el cual inyecta pulsos de luz en la fibra. La luz que surge de la fibra en el extremo distal es absorbida por el fluido circundante al catéter. El fluido puede ser sangre, una solución salina biológica que contenga un colorante absorbente, una sustancia farmacéutica trombolítica o el trombo mismo. La fibra óptica funciona como un medio de transmisión de energía de manera que la energía óptica producida por el láser es suministrada al extremo de la fibra. La luz láser que surge del extremo distal -t- - 1 - de la fibra óptica tiene una frecuencia de pulsos dentro del intervalo de 10 Hz a 100 kHz, una longitud de onda dentro del intervalo de 200 nm a 5000 nm y una densidad de energía del intervalo de 0.01 J/cra2 a 4 J/cm2 o hasta 50 J/cm2, si está 5 indicada por un diámetro pequeño de fibra óptica. La energía aplicada se mantiene por debajo de 5 milijoules, y preferiblemente menor de 1 milijoule. En una modalidad, la frecuencia de pulso está dentro del intervalo de 5 kHz a 25 kHz. Alternativamente, un extremo inferior del intervalo de frecuencia de pulso puede ser de 100, 200, 300, 400 u 800 Hz, con un extremo superior del intervalo en 25, 50 ó 100 kHz. La lisis del trombo, placa aterosclerótica o cualquier otro material obstructor en el tejido material se facilita por un campo de radiación ultrasónica creado en los fluidos cerca de la oclusión. Como un tratamiento auxiliar, se puede utilizar un canal de trabajo el cual circunda o corre paralelo a la fibra óptica para suministrar pequeñas cantidades de medicamentos trombolíticos para facilitar la lisis adicional de cualquier residuo con dimensión significativa (partículas con >5 µm de diámetro) , que hayan quedado del proceso de trombólisis acústica. La conversión de energía óptica a acústica puede llevarse a cabo a través de varios mecanismos que pueden ser termoelástico, termodinámico o una combinación de estos. La figura 1A muestra una fibra óptica 10 con un canal 12 de trabajo paralelo, en donde tanto la fibra 10 como en canal 12 de trabajo se localizan ambos dentro del catéter 14 el cual ha sido insertado en un vaso sanguíneo 16. El extremo distal de la fibra 10 se coloca cerca del trombo 18 y la placa 10 estenótica dentro del vaso sanguíneo 16 . En la figura IB, la fibra 10 suministra luz láser para producir una burbuja 11 de cavitación colapsante y la onda 13 acústica en expansión resultante. Un canal 12 de trabajo paralelo en el catéter 14 suministra el fluido 15 auxiliar para ayudar en la remoción de la oclusión 17 desde el interior del vaso sanguíneo 16. Como se muestra en las figuras 2A-C, en el modo termoelástico, cada pulso láser 22 suministra un nivel controlado de energía en el fluido 24 el cual crea un esfuerzo termoelástico grande en un volumen pequeño de fluido. La dirección de expansión de este esfuerzo está indicado por las flechas 25 en la figura 2A. El volumen de fluido 24 el cual es calentado por el pulso 22 láser se determina por la profundidad de absorción de la luz láser en el fluido 24, y debe controlarse para producir un tamaño deseado. Por ejemplo, un tamaño apropiado puede ser el diámetro de la fibra, o una distancia comparable con alguna fracción del recipiente que contiene la oclusión. Esto se puede ajustar al controlar la longitud de onda láser o la composición del fluido de manera que la mayor parte de la energía láser se deposite en una profundidad de fluido del tamaño deseado. La duración de pulso láser es lo suficientemente breve para depositar toda la energía láser en el fluido absorbente en un intervalo de tiempo más corto que el tiempo de tránsito acústico a través de la dimensión más pequeña de la región absorbente. Este es un proceso de calentamiento isocórico (volumen constante) . Para un volumen de absorción de aproximadamente 100 µm de diámetro, el tiempo de tránsito acústico es de aproximadamente 70 ns, de manera que el tiempo de deposición debe ser significativamente menor que esto, por ejemplo de aproximadamente de 10 ns . El fluido absorbente responde termoelásticamente a la deposición de energía de manera que se genera una región de alta presión en el fluido en el volumen calentado. El límite de la zona de alta presión disminuye en un patrón de ondas acústicas: una onda de compresión se propaga alejándose de la región de deposición de energía (frente de onda divergente) y una onda de rarrefacción se propaga hacia el centro de la región de deposición de energía (frente de onda convergente) . Cuando la onda de rarrefacción converge en el centro de la región de deposición inicial, crea una región 26 de esfuerzo de tensión que promueve la formación de una nube de burbujas de cavitación las cuales coalescen para formar una burbuja 30 más grande. Finalmente, la burbuja de cavitación colapsa (32) , lo que resulta en una onda 33 acústica en expansión. El colapso y reunión subsecuente de la burbuja de cavitación generará impulsos acústicos en el fluido circundante, los cuales transportarán una porción de la energía de la cavidad. El proceso de colapso y reunión tiene lugar en una escala de tiempo gobernada principalmente por la densidad del fluido y el tamaño máximo de la cavidad inicial. El primer colapso y reunión será seguido por eventos subsecuentes de colapso y reunión de intensidad cada vez menor hasta que la energía de la cavidad se disipa en el fluido. Se suministran pulsos láser subsecuentes para repetir o continuar este ciclo y generar un campo de radiación ultrasónica a una frecuencia o frecuencias determinadas por la frecuencia del pulso láser. Para resumir, un dispositivo que opera a través del primer modo produce un campo de radiación ultrasónica en el fluido mediante: (i) deposición de energía láser en un volumen de fluido comparable con la dimensión de la fibra en una escala de tiempo o duración menor que el tiempo de tránsito acústico a través de esta dimensión (controlado por la elección de la longitud de onda láser y el fluido absorbente, según sea el caso) ; (ii) controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de la burbuja de cavitación sea aproximadamente igual que el diámetro de la fibra; y (iii) pulsar el láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos múltiples de este proceso generen un campo de radiación acústica en el fluido circundante; la operación resonante se puede obtener al sincronizar la velocidad de repetición de pulso láser con el tiempo de duración de la cavidad. La operación típica lleva a un transductor basado en fluido que tiene ciclos a 1-100 kHz - Íl eon un desplazamiento reciprocante de 100-200 µm (para dimensiones típicas de fibra óptica) . Este desplazamiento es muy similar al encontrado en los dispositivos de angioplastia por ultrasonido activados mecánicamente. En el modo de expansión de vapor supercalentado, como se muestra en las figuras 3A-C, en la fibra óptica 41, cada pulso 40 láser suministra un nivel de energía controlado en el fluido dentro de una profundidad de absorción la cual es muy pequeña comparada con el tamaño característico del recipiente que contiene el catéter, o incluso pequeña comparada con el diámetro de la fibra. La profundidad de absorción también puede ser pequeña comparada con la distancia que viaja la onda de sonido en la duración del pulso láser. La energía láser deposita un nivel de energía suficiente para calentar la totalidad del fluido dentro de la profundidad de absorción muy por encima de la temperatura de vaporización del fluido a la presión ambiente. En el proceso de depositar la energía láser, se emite en el fluido una onda acústica generada termoelásticamente, la cual se propaga hacia afuera desde la región calentada. En escalas de tiempo mayores de 1 µs, el fluido 42 supercalentado experimenta vaporización, lo cual crea una burbuja de vapor. Conforme el fluido se vaporiza, su volumen 44 se incrementa en un factor grande, y por lo tanto la necesidad para involucrar únicamente una capa pequeña de fluido de manera que no se exceda el tamaño final de la burbuja de vapor, por ejemplo, el diámetro del recipiente. La duración del pulso láser no necesita restringirse a tiempos tan cortos como en el modo termoelástico puesto que la expansión de la burbuja es casi un proceso isovárico; sin embargo, la duración del pulso láser puede ser más corta que el tiempo de expansión de la burbuja, y puede ser mucho más corto que un tiempo de relajamiento térmico típico para la región supercalentada. (De acuerdo con la teoría de colapso de burbuja de Rayleigh, el tiempo de duración de la burbuja es de aproximadamente 25 µs para una burbuja de 50 µm de diámetro; el relajamiento térmico se presenta en una escala de tiempo de algunos cientos de microsegundos, de manera que el pulso láser puede ser de varios microsegundos o menos de duración) . La burbuja de vapor se expande hasta un radio máximo el cual depende de la presión de vapor creada inicialmente en el fluido. A un radio máximo de burbuja, la presión de vapor en la burbuja expandida ha disminuido muy por debajo de la presión ambiente y la burbuja 46 experimenta un colapso, lo que resulta en una onda 48 acústica en expansión. Los eventos de reunión y colapso subsecuente pueden tener lugar después del primer colapso. La expansión de la burbuja y el colapso acoplan energía acústica en el fluido. Los pulsos láser subsecuentes se suministran para repetir o continuar este ciclo y generar un campo de radiación ultrasónico a una frecuencia o frecuencias - In determinadas por la frecuencia de pulso láser. Similar al primer modo, se puede obtener una orientación resonante al hacer coincidir el período de pulso láser con el tiempo de duración de la burbuja de vapor. Para resumir, un dispositivo que opera a través del segundo modo produce un campo de radiación ultrasónica en el fluido mediante: (i) depositar energía láser en un volumen pequeño de fluido (controlado por la elección de la longitud de onda láser y el fluido absorbente, según sea el caso) ; (ii) controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de la burbuja de vapor sea aproximadamente el mismo o menor que el diámetro del vaso que esté siendo tratado; y (iii) pulsar la energía láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos « múltiples de la generación de burbuja y el proceso de colapso genere un campo de radiación acústica en el fluido circundante. A diferencia del primer modo, el tiempo de suministro no es un tema importante, de manera que pueden ser útiles duraciones de pulso más prolongados de los láser (de hasta varios µs) . Para cualquier modo de operación de longitud de onda láser, la duración del pulso láser y la profundidad de absorción láser deben ser controladas con precisión de manera que se obtenga una respuesta acústica adecuada con un mínimo de energía de pulso láser. Para el primer modo, esto implica hacer coincidir el volumen de absorción a una dimensión característica del sistema tal como el diámetro de fibra o alguna fracción del diámetro del vaso, y utilizar un pulso láser corto (menos de 20 ns) . Para el segundo modo, esto implica depositar la energía láser en una profundidad de absorción muy pequeña para obtener un nivel eficiente de supercalentamiento en una masa de fluido pequeña la cual se puede acomodar por un suministro de energía pequeño y sin crear una burbuja de vapor tan grande que sea dañina a los tejidos circundantes . Estos modos optoacústicos de acoplamiento de energía láser en excitaciones acústicas en tejidos incluye numerosas características. Una energía de pulsos láser baja a moderada combinada con una velocidad de repetición elevada evita el calentamiento excesivo del tejido o generación de choque intenso. Se presenta absorción localizada de la energía láser. La energía láser puede interactuar termoelásticamente o termodinámicamente con los fluidos ambiente. Se genera un campo de radiación acústica mediante expansión repetida y colapso de una burbuja en la punta de la fibra. La operación resonante se puede obtener la hacer coincidir el período de pulso láser con el tiempo de duración de la burbuja generada. Las oclusiones fibrosas suaves (trombos) se pueden disolver al generar las burbujas directamente dentro del trombo. El control y/o manipulación de la distribución espacial y temporal de energía depositada en el fluido en la punta de la fibra se puede utilizar para modificar el patrón de radiación acústica de campo cercano, por ejemplo, para concentrar la energía acústica en un objeto en proximidad a la fibra, o para distribuir la radiación acústica de manera más uniforme. Las técnicas basadas en esta estrategia serán más exitosas para un caso especial de respuesta termoelástica (primer modo) en donde la duración del pulso láser es breve y la absorción de fluido también es relativamente fuerte, de manera que la energía láser se deposite en una capa delgada adyacente a la superficie de la punta de la fibra. Por ejemplo, al formar una superficie cóncava en la punta de la fibra, la energía óptica se deposita en el fluido en una distribución conformada similar. Las ondas acústicas emitidas por esta distribución cóncava tienden a enfocarse en un punto a una distancia R de la punta de la fibra, en donde R es el radio de curvatura de la superficie cóncava. Una punta de fibra plana generará un frente de onda acústico inicialmente plano en proximidad a la punta de la fibra. Una punta de fibra convexa producirá un frente de onda esférico divergente el cual dispersará la energía acústica sobre un ángulo sólido más grande. Otros medios para modificar el patrón de radiación de campo cercano pueden ser utilizar un grupo de fibras a través de los cuales se suministra la energía láser, y controlar la distribución temporal de la energía láser depositada. La energía láser se puede arreglar para que llegue a cadenas de fibra individuales en la punta del catéter en tiempos diferentes lo cual, en combinación con las diferentes posiciones espaciales de estas cadenas individuales, se puede ajustar para controlar la direccionalidad y forma del patrón de radiación acústico, similar a las técnicas de arreglo en fase utilizados en radar. La figura 4A muestra una fibra óptica 50 modificada que tiene un extremo 52 distal cóncavo. La figura 4B muestra una fibra óptica 50 con un extremo 54 distal convexo. La figura 5 muestra una fibra óptica 56 modificada que consiste de un grupo de cadenas 58 de fibra a través de cada una de las cuales se suministra energía de pulsos láser en tiempos variables . Las fibras comerciales habitualmente están revestidas para protegerlas del ambiente. Las fibras "desnudas" o sin revestimiento están disponibles. Es útil utilizar revestimientos en las fibras para volver el deslizamiento más fáciles a través de los catéteres. Como se muestra en la figura 6 , una fibra óptica 60 de diámetro variable permite mayor resistencia física en el extremo 62 proximal y un mayor acceso en el extremo distal 64. Esto se puede llevar a cabo a través de la modificación de las fibras existentes (liberando el forro protector de alrededor del núcleo) o al fabricar fibras adaptadas. La fabricación adaptada se puede llevar a cabo al hacer variar la extrusión o velocidad de estirado de la fibra. La composición de vidrio o plástico se puede cambiar como una función del estirado de la fibra de manera que se obtiene mayor control de la fibra desde un extremo distal sin sacrificar la calidad óptica. Una instancia particular de esto es tratar la punta de manera que sea "suave" de manera que el extremo no se atore en el forro del catéter. Además, la memoria de forma en la punta permite control de la fibra cuando sobresale del extremo distal del forro del catéter. La figura 7 muestra un material compuesto de fibra de vidrio/plástico. La fibra 70 comprende una porción 72 de vidrio con una punta 74 plástica relativamente corta la cual tiene una longitud dentro del intervalo de un milímetro a varios centímetros. Debido a la rigidez de la porción 72 de vidrio, una fibra óptica que tiene esta configuración puede ser empujada con facilidad a través de la vasculatura. La punta 74 plástica más suave es menos probable que perfore una pared de una vena en comparación con una punta de vidrio. Esta configuración también puede incluir una punta de vidrio adicional para incrementar la durabilidad de la fibra óptica. La energía acústica a muchas frecuencias se genera en la presente invención, y se puede considerar como una fuente de señal para producir imágenes acústicas de estructuras en los tejidos corporales. Cualquier sistema de detección de señal y análisis el cual se base en una fuente puntual de radiación acústica para producir la señal puede ser utilizado con esta invención.

Las aplicaciones consideradas por esta invención incluyen cualquier método o procedimiento por el cual se produce excitaciones ultrasónicas localizadas en los tejidos corporales a través de la aplicación de un catéter. La invención puede ser utilizada en: (i) tratamiento endovascular de oclusiones vasculares que lleven a ataque isquémico (esta tecnología puede lisar trombos y llevar a reperfusión del tejido cerebral afectado), (ii) tratamiento endovascular de vasoespasmo cerebral (esta tecnología puede relajar la vasoconstricción que lleva a restablecimiento de la irrigación normal y por lo tanto evitar ataques isquémicos transitorios posteriores u otras situaciones de irrigación anormal) , (iii) tratamiento endovascular de oclusiones cardiovasculares (esta tecnología puede lisar trombos para remover la placa aterosclerótica de arterias) , (iv) tratamiento endovascular de estenosis de las arterias caróticas, (v) tratamiento endovascular de estenosis de arterias periféricas, (vi) restablecimiento general de la patencia en cualquiera de los conductos luminales del cuerpo en donde se puede facilitar el acceso por medio de la inserción percutánea, (vii) cualquier aplicación de formación de imagen ultrasónica en donde se necesite una fuente (punto) localizado de excitación ultrasónica dentro de un órgano o localización de tejido accesible a través de la inserción de un catéter, (vii) aplicaciones litotrípticas que incluyen remoción terapéutica de cálculos biliares, piedras renales u otros objetos calcificados en el cuerpo, y (ix) como una fuente de ultrasonido en tomografía óptica modulada por ultrasonido. La fuente de energía láser pulsada utilizada por esta invención se puede basar en un medio en estado gaseoso, líquido o sólido. Los láseres en estado sólido topados con tierras raras, láseres de rubí, láseres de alexandrita, láseres de Nd:YAG y láseres Ho:YLF son, todos ejemplos de láseres que pueden ser operados en un modo por pulsos a una velocidad de repetición elevada y se pueden utilizar en la presente invención. Cualquiera de estos láseres en estado sólido se puede incorporar una duplicación de frecuencia no lineal o cristales de triplicación de frecuencia para producir armónicas de la longitud de onda del láser fundamental . Un láser en estado sólido que produce un' haz coherente de radiación ultravioleta puede ser utilizado directamente con la invención o utilizado junto con un láser de colorante para producir un haz de salida el cual es sintonizable sobre una porción amplia del espectro ultravioleta y visible. La capacidad de sintonización sobre un espectro amplio proporciona un intervalo amplio de flexibilidad para hacer coincidir la longitud de onda láser con las características de absorción del fluido localizado en el extremo distal del catéter. El haz de salida se acopla mediante una fibra óptica al sitio quirúrgico mediante, por ejemplo, un catéter percutáneo. En operación, un haz de luz pulsado activa la excitación ultrasónica la cual remueve y/o emulsifica el trombo o la placa aterosclerótica con menos daño al tejido subyacente y menos oportunidad de perforar el vaso sanguíneo en comparación con los dispositivos de la técnica anterior. Se pueden sustituir diversos otros láseres pulsados por las fuentes de láser descritas. Similarmente, se pueden utilizar diversos materiales colorantes y configuraciones en el láser colorante. Las configuraciones diferentes a un colorante de flujo libre, tales como películas plásticas impregnadas con colorante o colorantes incluidos en cubeta pueden ser sustituidos en el láser de colorante. El láser de colorante también puede almacenar una pluralidad de colorantes diferentes y sustituir unos por otros automáticamente en respuesta a señales de control iniciados por el usuario o condiciones que se encuentren durante el uso (por ejemplo, cuando se cambia de un campo lleno de sangre a un campo salino o en respuesta a depósitos calcificantes) . Los colorantes adecuados para uso en los componentes láser de colorante de la invención incluye, por ejemplo, P-terfenilo (longitud de onda pico 339) ; BiBuQ (longitud de onda pico: 385) ; DPS (longitud de onda pico: 405) ; y Coumarina 2 (longitud de onda pico: 448) . En otra modalidad adicional, la fuente de luz pulsada puede ser un oscilador paramétrico óptico (OPO) bombeado por un láser en estado sólido duplicador de frecuencia o triplicador de frecuencia. Los sistemas OPO permiten una amplia gama de adaptación de longitud de onda en un sistema compacto constituido completamente de elementos ópticos en estado sólido. La longitud de onda láser en sistemas OPO también puede variar automáticamente en respuesta a señales de control iniciadas por el usuario o condiciones que se encuentren durante su uso. Los catéteres, útiles en la práctica de la presente invención, pueden tomar varias formas. Por ejemplo, una modalidad puede consistir de un catéter que tenga un diámetro exterior de 3.5 milímetros o menos, preferiblemente 2.5 milímetros o menos. Colocado dentro del catéter está la fibra óptica la cual puede tener un diámetro de 400 micrómetros o más pequeño de fibra de sílice (cuarzo fusionado) tal como el modelo de fibra SG800 fabricado por Spectran, Inc. de Sturbridge, Mass. El catéter puede ser de varios lúmenes para proporcionar orificios de descarga y de succión. En una modalidad, la punta del catéter se puede construir de material radioopaco y resistente al calor. La punta radioopaca puede ser utilizada para colocar el catéter bajo fluoroscopía. La invención puede ser utilizada en diversos dispositivos de catéter que incluyen dispositivos los cuales operan bajo vía fluoroscópica así como dispositivos los cuales incorporan sistemas de formación de imagen, tales como sistemas de formación de imagen ecográficos o fotoacústicos, o sistemas de observación óptica. Para un ejemplo de un sistema de formación de imagen fotoacústica el cual puede ser adaptado específicamente para el ambiente del catéter, véase la patente norteamericana número 4,504,727 incorporada en la presente como referencia. Se pueden llevar a cabo cambios y modificaciones en las modalidades descritas específicamente sin apartarse del alcance de la invención, la cual se pretende que esté limitada por el alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (59)

REIVINDICACIONES

1. Un método para suministrar energía acústica en la vasculatura cerebral durante procedimientos de acceso transluminal percutáneos, caracterizado porque comprende: insertar una fibra óptica en la vasculatura en un punto cercano a una oclusión, en donde la fibra óptica comprende un extremo proximal y un extremo distal; y acoplar luz láser en el extremo proximal, en donde la luz láser tiene (i) una frecuencia de pulso dentro del intervalo de 5 kHz a 25 kHz, (ii) una longitud de onda dentro del intervalo de 200 nm a 5000 nm y (iii) una densidad de energía dentro del intervalo de 0.01 J/cm2 a 4 J/cm2, en donde la luz -láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido, en donde el campo de radiación acústica se genera a través de un mecanismo que se selecciona de un grupo que consiste de expansión termoelástica dentro del medio ambiente líquido y expansión por vapor supercalentado dentro del medio ambiente líquido.

2. Un método, caracterizado porque comprende: insertar una fibra óptica en la vasculatura en un punto cercano a una oclusión, en donde la fibra óptica comprende un extremo proximal y un extremo distal; y acoplar luz láser en el extremo proximal, en donde la luz láser tiene: (i) una frecuencia de pulso dentro del intervalo de 10 Hz a 100 kHz, (ii) una longitud de onda dentro del intervalo de 200 nm a 5000 nm, y (iii) una densidad de energía dentro del intervalo de 0.01 J/cm2 a 4 J/cm2, en donde la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la luz láser tiene una frecuencia de pulso dentro del intervalo de >1 kHz a 25 kHz.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la luz láser tiene una duración de pulso de menos de 200 ns, en donde la luz láser que surge del extremo distal genera el campo de radiación acústica a través de la expansión termoelástica del medio ambiente líquido-.

5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la luz láser que surge del extremo distal genere un campo de radiación acústica a través de la expansión de vapor supercalentado.

6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porgue la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido para la remoción de una oclusión intravascular en la vasculatura.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la oclusión intravascular se selecciona de un grupo que consiste de placa aterosclerótica y trombo.

8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el medio ambiente líquido se selecciona de un grupo que consiste de sangre, solución salina biológica, una solución salina biológica que contiene un colorante absorbente, una sustancia farmacéutica trombolítica y trombos.

9. El método de - conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la fibra óptica se localiza dentro de un catéter, el método comprende además inyectar a través del catéter en el medio ambiente líquido un medicamento trombolítico para emulsificar la oclusión.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque un canal de trabajo corre paralelo a la fibra óptica dentro del catéter, en donde la etapa de inyectar a través del catéter en el medio ambiente líquido un medicamento trombolítico para emulsificar la oclusión incluye inyectar a través del canal de trabajo dentro del catéter el medicamento trombolítico para emulsificar la oclusión.

11. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la fibra óptica se localiza dentro de un catéter, el método comprende además inyectar a través del catéter en el medio ambiente líquido un agente de contraste radiográfico para facilitar la visualización.

12. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además monitorear y controlar la magnitud de las vibraciones acústicas inducidas en el tejido a través de un mecanismo de retroalimentación.

13. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque la etapa de insertar una fibra óptica en la vasculatura incluye insertar una fibra óptica que tiene una punta que se selecciona de un grupo que consiste de una punta cóncava, una punta convexa y una punta plana.

14. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque la etapa de insertar una fibra óptica en la vasculatura incluye insertar una fibra óptica que tiene una fibra óptica de diámetro variable dentro de la vasculatura.

15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa de insertar una fibra óptica en la vasculatura incluye insertar una fibra óptica que comprende un material compuesto de vidrio y plástico dentro de la vasculatura.

16. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la luz láser que surge del extremo distal para generar, a través de un mecanismo seleccionado de un grupo que consiste de mecanismos termoelástico, termodinámico y una combinación de mecanismos termoelástico y termodinámico, un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido para la remoción de una oclusión intravascular en el vaso sanguíneo.

17. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la luz láser que surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido para la remoción de una oclusión intravascular en un vaso sanguíneo, en donde la luz láser tiene una duración de pulso de menos de 200 ns, en donde la luz láser que surge del extremo distal genera un campo de radiación acústica a través de la expansión termoelástica del medio ambiente líquido, en donde la luz láser proporciona un nivel de energía controlado en el medio ambiente líquido el cual genera un esfuerzo termoelástico grande en un volumen pequeño de medio ambiente líquido, en donde el volumen del medio ambiente líquido que se calienta por la luz láser está determinado por la profundidad de absorción de la luz láser en el medio ambiente líquido, y en donde la profundidad de absorción se controla para producir el esfuerzo termoelástico deseado en el volumen.

18. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido para la remoción de una oclusión intravascular en el vaso sanguíneo, en donde la luz láser tiene una duración de pulso que es lo suficientemente corta para depositar toda la energía láser en el fluido absorbente en una escala de tiempo más corta que el tiempo de tránsito acústico a través de la dimensión más pequeña de la región absorbente, en donde la luz láser que surge del extremo distal genera un campo de radiación acústica a través de la expansión termoelástica del medio ambiente líquido.

19. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la fibra óptica comprende un grupo de cadenas o cadenas de fibra, en donde la luz láser se acopla en el extremo proximal en tiempos variables, en donde la luz láser se acopla en el extremo proximal en tiempos variables, en donde la luz láser se acopla dentro de las cadenas individuales del grupo arriba al extremo distal en tiempos diferentes, los tiempos diferentes se ajustan para controlar la direccionalidad y forma del campo de radiación acústica, en donde los tiempos diferentes se ajustan en combinación con las posiciones espaciales diferentes de las cadenas individuales .

20. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se utiliza luz láser como una fuente de señal para producir imágenes acústicas de estructuras en tejidos corporales.

21. Un método para producir un campo de radiación ultrasónica a través de la expansión termoelástica de un medio ambiente líquido localizado dentro de la vasculatura, caracterizado porque comprende: insertar una fibra óptica en la vasculatura; depositar energía láser en un volumen de un medio ambiente líquido comparable al diámetro de la fibra óptica, en una escala de tiempo de duración menor que el tiempo de tránsito acústico a través de la longitud del volumen; controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de la burbuja de cavitación sea aproximadamente el mismo que el diámetro de la fibra; y pulsar la energía láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos múltiples de este proceso generen un campo de radiación acústica en el fluido circundante.

22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además: sincronizar la velocidad de repetición de pulso láser de la energía láser con el tiempo de duración de la cavidad para obtener una operación resonante.

23. Un método para producir un campo de radiación ultrasónica a través de expansión de vapor de un medio ambiente líquido localizado dentro de la vasculatura, caracterizado porque comprende : insertar una fibra óptica en la vasculatura; depositar energía láser en un volumen pequeño del medio ambiente líquido para producir una burbuja de cavitación; controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de la burbuja de cavitación sea aproximadamente el mismo que el diámetro del diámetro de la misma; y pulsar' la energía láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos múltiples de generación de la burbuja de cavitación y el colapso de la misma genera un campo de radiación acústico en el medio ambiente líquido.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además la etapa de hacer coincidir el período de pulso de la energía láser con la duración de tiempo de cavitación de la burbuja de cavitación para obtener una operación resonante.

25. Un aparato, • caracterizado porque comprende: una fibra óptica para inserción en la vasculatura en un punto cercano a una oclusión, en donde la fibra óptica comprende un extremo proximal y un extremo distal; y un láser para proporcionar luz láser para acoplamiento en el extremo proximal, en donde la luz láser tiene: (i) una frecuencia de pulso dentro del intervalo de 10 Hz a 100 kHz, (ii) una longitud de onda dentro del intervalo de 200 nm a 5000 nm, y (iii) una densidad de energía dentro del intervalo de 0.01 J/cm2 a 4 J/cm2, en donde la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido.

26. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la luz' láser tiene una frecuencia de pulso dentro del intervalo de >1 kHz a 25 kHz.

27. El aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la luz láser tiene una duración de pulso de menos de 200 ns, en donde la luz láser que surge del extremo distal genera el campo de radiación acústica a través de la expansión termoelástica del medio ambiente líquido.

28. El aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la luz láser que surge del extremo distal genera un campo de radiación acústica a través de la expansión de vapor supercalentado.

29. El aparato de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido para la remoción de una oclusión intravascular en la vasculatura.

30. El aparato de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la oclusión intravascular se selecciona de un grupo que consiste de placa aterosclerótica y trombo.

31. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el medio ambiente líquido se selecciona de un grupo que consiste de sangre, solución salina biológica, una solución salina biológica que contiene un colorante absorbente, una sustancia farmacéutica trombolítica y trombo.

32. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además un catéter, en donde la fibra óptica se localiza dentro del catéter, en donde se puede inyectar un medicamento trombolítico a través del catéter en el medio ambiente líquido para emulsificar la oclusión.

33. El aparato de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende además un canal de trabajo que corre paralelo a la fibra óptica dentro del catéter, en donde el medicamento trombolítico se puede inyectar a través del canal del trabajo para emulsificar la oclusión.

34. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además un catéter, en donde la fibra óptica se localiza dentro del catéter, en donde se puede inyectar un agente de contraste radiográfico a través del catéter dentro del medio ambiente líquido para facilitar la visualización.

35. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además medios para monitorear y controlar la magnitud del campo de radiación acústica inducido en el medio ambiente líquido.

36 El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibra óptica comprende una punta que tiene una forma que se selecciona de un grupo que consiste de cóncava, convexa y plana.

37. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibra óptica comprende un diámetro variable .

38. El aparato de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la fibra óptica comprende un diámetro variable que está ahusado en la punta de la fibra óptica.

39. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibra óptica comprende un material compuesto de vidrio y plástico.

40. El aparato de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la fibra óptica comprende un material compuesto de vidrio y una sección corta de plástico en la punta de la fibra óptica, en donde la sección corta tiene una longitud dentro del intervalo de 3 mm a 3 cm.

41. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el volumen del medio ambiente líquido que se calienta por la luz láser está determinado por la profundidad de absorción de la luz láser en el medio ambiente líquido, y en donde la profundidad de absorción es controlada para producir el esfuerzo termoelástico deseado en el volumen.

42. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la luz láser tiene una duración de pulso que es lo suficientemente corta para depositar toda la energía láser en el fluido absorbente en una escala de tiempo más corta que el tiempo de tránsito acústico a través de la dimensión más pequeña de la región absorbente, en donde la luz láser que surge del extremo distal genera un campo de radiación acústica a través de la expansión termoelástica del medio ambiente líquido.

43. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibra óptica comprende una punta configurada para uso como un elemento óptico para enfocar la energía láser en el medio ambiente líquido, en donde la punta está configurada además para optimizar el perfil de haz de la energía láser para generación de energía acústica deseada. 4 .

El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la fibra óptica comprende una punta que tiene una superficie que está preparada por un proceso seleccionado del grupo que consiste de esmerilado, pulido y gravado químicamente.

45. El aparato de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el láser comprende una longitud de onda sintonizable.

46. Un aparato para producir un campo de radiación ultrasónica a través de la expansión termoelástica de un medio ambiente líquido localizado dentro de la vasculatura, caracterizado porque comprende: una fibra óptica para inserción en la vasculatura; medios para depositar energía láser en un volumen del medio ambiente líquido, en donde el volumen es comparable al diámetro de la fibra óptica, en donde la energía láser se deposita en una escala de tiempo de duración menor que el tiempo de tránsito acústico a través de la longitud del volumen; un medio para controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de una burbuja de cavitación sea aproximadamente igual que el diámetro de la fibra óptica; y un medio para pulsar la energía láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos múltiples de este proceso generen un campo de radiación acústica en el fluido circundante .

47. El aparato de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende además un medio para sincronizar la velocidad de repetición de pulso láser de la energía láser con el tiempo de duración de la cavidad.

48. Un aparato para producir un campo de radiación ultrasónica a través de expansión de vapor de un medio ambiente líquido localizado dentro de la vasculatura, caracterizado porque comprende : una fibra óptica para inserción en la vasculatura; un medio para depositar energía láser en un volumen pequeño del medio ambiente líquido para producir una burbuja de cavitación; un medio para controlar la energía láser de manera que el tamaño máximo de la burbuja de cavitación sea aproximadamente igual al diámetro de la fibra óptica; y un medio para pulsar la energía láser a una velocidad de repetición de manera que los ciclos múltiples de la generación de la burbuja de cavitación y el colapso de la misma genere un campo de radiación acústica en el medio ambiente líquido.

49. Un método caracterizado porque comprende: insertar una fibra óptica en la vasculatura en un punto cercano a una oclusión, en donde la fibra óptica comprende un extremo proximal y un extremo distal; y acoplar luz láser en el extremo proximal, en donde la luz láser tiene: (i) una frecuencia de pulso dentro del intervalo de 1 kHz a 25 kHz, (ii) una longitud de onda dentro del intervalo de 200 nm a 5000 nm y (iii) una densidad de energía dentro del intervalo de 0.01 J/cma a 4 J/cm2, en donde la luz láser surge del extremo distal para generar un campo de radiación acústica en un medio ambiente líquido.

50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque comprende además la etapa de remover la oclusión en la vasculatura al acoplar el campo de radiación acústica a la oclusión.

51. El método de conformidad con la reivindicación .49, caracterizado porque el medio ambiente líquido se selecciona de un grupo que consiste de sangre, solución salina biológica, una solucidn salina biológica que contiene un colorante absorbente, una sustancia farmacéutica trombolítica y un trombo.

52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la fibra óptica se localiza dentro de un catéter, el método comprende además inyectar a través del catéter en el medio ambiente líquido uno o ambos de un medicamento trombolítico para emulsificar la oclusión y un agente de contraste radiográfico para facilitar la visualización.

53. El método de conformidad con la reivindicación 49,caracterizado porque el campo de radiación acústica se genera a través de un mecanismo que se selecciona de un grupo que consiste de termoelástico, termodinámico y una combinación de mecanismos termoelástico y termodinámico, para remover la oclusión.

54. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la fibra óptica comprende un grupo de cadenas de fibra, cada cadena tiene extremos proximal y distal, en donde la luz láser de acoplamiento en el extremo proximal comprende acoplamiento de luz láser en los extremos proxi ales de la cadena en tiempos variables, en donde la luz láser dentro de las cadenas individuales del grupo llega en los extremos distales de la cadena en tiempos diferentes, en donde los tiempos diferentes se ajustan para controlar la direccionalidad y forma del campo de radiación acústica.

55. Un método para remover una oclusión en un vaso sanguíneo, caracterizado porgue comprende: insertar un catéter en el vaso con un extremo adyacente a la oclusión, el catéter incluye una pluralidad de fibras ópticas que individualmente tienen un diámetro de menos de 400 micrómetros con extremos de las mismas distribuidos espacialmente a través del extremo del catéter, y dirigir pulsos de radiación dentro de un intervalo de longitud de onda desde 200 hasta 5000 nanómetros a una velocidad de más de 1 kiloHertz a lo largo de cada una de las fibras para salir en sus extremos en tiempos diferentes y de una manera que genere vibraciones acústicas dentro del recipiente que emulsifica en la oclusión, en donde los pulsos de radiación se dirigen de una manera para evitar directamente suprimir la oclusión.

56. El método de conformidad con la reivindicación 55,caracterizado porque la velocidad de dirigir pulsos de radiación está dentro de un intervalo de 5 kiloHertz o más .

57. El método de conformidad con la reivindicación 55,caracterizado porque el vaso sanguíneo en el cual existe la oclusión está dentro de la cavidad craneal de un humano, la oclusión ha provocado un ataque isquémico.

58. El método de conformidad con la reivindicación 55.caracterizado porque comprende adicionalmente suministrar una corriente de líquido dentro del recipiente hacia la oclusión, en donde el líquido suministrado incluye uno o más de un medicamento trombolítico, un colorante que absorbe la radiación, y un agente de contraste radiográfico para facilitar la visualización.

59. El método de conformidad con la reivindicación 55,caracterizado porque los pulsos de radiación se dirigen de una manera que generan vibraciones acústicas dentro del vaso al crear una burbuja que se expande y colapsa repetitivamente en el líquido dentro del vaso o en la oclusión. T.ESttMRN' B Esta invención es un dispositivo basado en catéter para generar una excitación de ultrasonido en tejido biológico. La luz láser pulsada es guiada a través de una fibra óptica (10) para proporcionar la energía para producir las vibraciones acústicas. La energía óptica se deposita en un fluido absorbente basado en agua, por ejemplo solución salina, agente trombolítico, sangre o trombo y genera un impulso acústico en el fluido a través de mecanismos termoelásticos y/o termodinámicos . Al pulsar el láser a una velocidad de repetición (la cual puede variar de 10 Hz a 100 kHz) se puede establecer un campo de radiación ultrasónica localmente en el medio. Este método de producir vibraciones ultrasónicas puede ser utilizado in vivo para el tratamiento de condiciones relacionadas con ataques en humanos, particularmente para disolver trombos o para tratar vasoespasmo. El catéter (14) también puede incorporar tratamientos de medicamentos tro bolíticos como una terapia auxiliar y puede ser utilizado junto con equipo de detección ultrasónica para formación de imágenes y para control de retroalimentación y con sensores ópticos para caracterización del tipo de trombo y consistencia.