MXPA98006850A - Derivados 4-amino-pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y proceso para suproduccion - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a derivados 4-amino-pirimidina de fórmula general (Ver Fórmula) en donde Ra, Rb, A y B son definidos como en la reivindicación 1, los tautómeros, estereoisómeros y las sales del mismo, particularmente las sales fisiológicamente aceptables del mismo conácidos o bases inorgánicos u orgánicos los cuales tienen propiedades farmacológicas valiosas, particularmente un efecto inhibitorio en la transducción de señal mediada por cinasa tirosina, su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades tumorales, y la preparación del mismo.

Description

DERIVADOS 4 -AMINO-PIRI IDINA , MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU USO Y PROCESO PARA SU PRODUCCIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a derivados 4 -ami no-p i r imidina de la fórmula general los tautómeros, estereoisómeros y las sales de los mismos, particularmente las sales fisiológicamente aceptables de los mismos con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas que tienen propiedades farmacológicas valiosas, particularmente un efecto inhibitorio en la transducción de señal mediada por cinasa tirosina, su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades tumorales, y la preparación de los mismos. En la fórmula general I anterior, con la condición que el compuesto 4- [ (3-bromofenil) amino]-6- (1-piperidinil) - pirido [3, 4-d]pirimidina se excluye del alcance de la protección, Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos Ri a R3 o un grupo fenilalquilo en donde la porción fenilo es sustituida por los grupos Ri a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo, alquiloxi, cicloalquilo de C3-6, trifluorometoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino o nitro, R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, o bromo o un grupo alquilo y R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, A y B juntos significan un puente de la fórmula - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = N - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo morfolino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo l-piperazi"nilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo 3 -oxo- 1 -pipe r a z i ni lo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo 1 -p i pe r a z i n i 1 o , el cual es sustituido en la posición 4 por un grupo cicloalquilo de C3-6, por un grupo 3 -te~rahidrofuranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4 -te rahidropiranilo, 3-pirrolidinilo, l-alquil-3-pirrolidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -alquil-3-piperidinilo o l-alquil-4-piperidinilo, un grupo 1 - a z e t i di n i 1 o , 1 - p i r r o 1 i d i n i 1 o , 1-piperidinilo o 1-azaciclohept-l-ilo opcionalmente su tituido por R4, mientras R4 significa un grupo hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil-amino, N-alquil-alquilcarbonilamino, 2-oxo-l-pi rolidinilo, 2-oxo-l-piperidinilo, alquiloxicar-bon ilamino, N-alquil-alquiloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, N-alquil-alquilsulfonilamino, ciclo-alquilo de C 3 _ 6 tetrahidrofuranilo, tetrahidro-pi]: añilo, pirrolidinilo, 1-alquil-pirrolidinilo, piperidinil-, 1 -a lquil -piper idi ni lo , morfolino, 1-pipera z ini lo , -alqui 1 - 1 -pipe ra z i nilo , aminoalquilo, a 1 qu i 1 ami noa 1 qu i 1 o , dialquilaminoalquilo, carboxi, a 1 qu i 1 oxi ca rbon i 1 o , aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, di a 1 qui 1 ami noca rboni 1 o , 1 -p i r r ol i di n i 1 -carbonilo, 1 -pipe r i di n i 1 c a r bon i 1 o , morfolino-carbonilo, 1 -p i pe r a z i n i 1 ca rbon i 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 -p i pe -r a z i ni 1 ca rbon i 1 o o ciano, un grupo 1 - a ce t i di n i 1 o en donde 2 átomos de hidrógeno en la posición 3 son remplazados por un puente alquileno de cadena recta que tiene 4 ó 5 átomos de carbono, mientras en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso un grupo metileno puede ser reemplazado por un átomo de oxigeno o por un grupo imino o - a 1 qu i 1 - imi no , un grupo 1 -p i r r o 1 i di n i 1 o en donde 2 átomos de hidrógeno sobre la estructura de carbono son remplazados por un puente alquileno de cadena recta, este puente contiene de 3 a 5 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están sobre él mismo átomo de carbono, o 3 ó 4 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono adyacentes, o 2 ó 3 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono los cuales esbán separados por un átomo, mientras en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso un gr jpo metileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo imino o N -a Iqu i 1 - imi no , un grupo 1 -pipe r idin i 1 o en donde 2 átomos de hidrógeno sobre la estructura de carbono son remplazados por un puente alquileno de cadena recta, este puente contiene de 3 a 5 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están sobre el mismo átomo de carbono, o 3 ó 4 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono adyacentes, o 2 ó 3 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono los cuales están separados por un átomo, o 1 ó 2 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre átomos de carbono los cuales están separados por dos átomos, mientras en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso un grupo metileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo imino o alquilimino, o Re significa un grupo (R5NRe) en donde R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6 significa un grupo cicloalquilo de Cs_ sustituido por R4, mientras R4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3 - 1 e t r a h i d r o f u r a n i 1 o , un grupo 3- o 4 - t e t r ah i dr opi r an i 1 o , un grupo 3 -pi r r ol idi n i 1 o o 3- o 4-pi eridinilo, mientras el átomo de nitrógeno cíclico en los grupos antes mencionados puede ser sustituido en cada caso por un grupo alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo de C3_6, 3 - t e t r ah i dr o f u r an i 1 o , 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3-pirrolidinilo, l-alquil-3-pirrolidinilo, 3- o 4-piperidinilo, l-alquil-3-piperidinilo o l-alquil-4-piperidinilo, un grupo alquilo de C2_6 sustituido por el grupo R4, donde R4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3- o 4 -qu i nuc 1 i di ni 1 o o un grupo 3-tropanilo o desmetil-3-tropanilo, y, a menos que se establezca de otra forma, las porciones alquilo antes mencionadas en cada caso contienen de 1 a 4 átomos de carbono.

Los compuestos preferidos de los fórmula general I anterior son, sin embargo, aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo me tilo, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos Rl a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, trifluorometoxi, ciano, nitro o amino, R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, A y B juntos significan un puente de la f órmu 1 a - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = N - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo morfolino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, un grupo 1 -p ipe r a z i n i 1 o opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, un grupo 1 -p ipe r a z i n i 1 o , el cual es sustituido en la posición 4 por un grupo 4-piperidinil- o 1 - a 1 qu i 1 - 4 -pipe r i di ni 1 o , un grupo 1 -p i r r o 1 i di n i 1 o sustituido por R4 en la posición 3 o un grupo 1 - p i p e r i d i n i 1 o sustituido por R4 en la posición 3 ó 4, mient-ras R4 significa un grupo amino, metilamino, dimetilamino, p i rrol idini 1 o , 1 -me t i 1 p i r r o 1 i di n i 1 o , piperidinilo, 1 -me t i lp i p e r i di n i 1 o , morfolino, 1-p ipe r a z i n i 1 o , 4 -me t i 1 - 1 -p ipe r a z ini lo , hidroxi, metoxi, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dime t i 1 aminoca rbon i 1 o , 1 -pi r r o 1 i di ni 1 ca rbon i 1 o , 1-p ipe r i dini 1 ca rboni 1 o o mo r f ol inoc a rboni 1 o , o un grupo (R5NR6) en donde R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo y R6 significa un grupo ciclopentilo o ciciohexilo sustituido por R4, donde R 4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3 -pi r rol i di n i 1 o o 3- o 4-piperidinilo, mientras el átomo de nitrógeno cíclico en los grupos mencionados en lo anterior puede ser sustituido en cada caso por un grupo metilo,, etilo, a 1 qu i 1 ox i c a rbon i 1 o de C?_ , acetilo o metilsulf onilo, un grupo alquilo de C2-4 sustituido por el grupo R4, donde R4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3- o 4 - qui nu cl i di n i 1 o o un grupo 3-tropanilo, los tautómeros, los estereoisómeros y las sales de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son, sin embargo, aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos Rl a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, un grupo metilo o amino, R2 significa un átomo de hidrógeno, Huoro, cloro o bromo , R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo , A y B juntos significan un puente de la f órmul a - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = N - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo morfolino, un grupo 1 -pi pe r i di n i 1 o , el cual es sustituido en la posición 3 ó 4 por 'un grupo amino, piperidinilo o 1 -me t i Ipipe r i di ni 1 o , o un grupo (R5NR6) , donde R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R6 significa un grupo ciciohexilo, el cual es sustituido por un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, mor fol inoca rboni 1 o o hidroxi, un grupo 3- o -piper idi lo , mientras el átomo de nitrógeno cíclico en cada caso puede ser sustituido por un grupo metilo, etilo o a 1 qu i loxi ca rbon i lo de C?_4, un grupo alquilo de C2-4 sustituido por un grupo ami no , un grupo 3-tropanil- o 3 - qu i nu c 1 i d i n i 1 o , los tautómeros, los estereoisómeros y las sales de los mismos. Los siguientes son mencionados como ejemplos de compuestos particularmente preferidos: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7 - ( 4 -amino-1-piperidinilo) -pirido [4, 3-d]pirimidina, (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [ ( 1-metil-4-piperidinil)amino]-pirido[4,3-d]pirimidina, (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- ( 4 -amino-1-piperidinil) -pirido [3, 4-d]pirimidina, (4) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]'- 6- [ ( 3 -quinuclidinil) aminoj-pirido [3, 4-d]pirimidina, (5) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) aminoJ-6-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 4 -d]pirimidina , (6) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fer?il) amino]-6- [ 4 - ( l-metil-4-piperidinil) piperidin-l-il]-pirido [3, 4 -d]pirimidina * y las sales de los mismos. Los compuestos de la fórmula general I pueden ser preparados, por ejemplo, por los siguientes procesos: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra y Rb son como se definieron en lo anterior, A' y B' juntos significan un puente de la fórmula - N = CZi - CH = CH - , - CH = N - CZi = CH - , - CH = CH - CZi = N - o - CH = N - CZi = N - , en donde Zl significa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, mercapto, sulfinilo o sulfonilo sustituido tal como un átomo de fluoro, cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi, fenoxi, me t i 1 s u 1 f i n i 1 o , e t i 1 s u 1 f i n i 1 o , me t i 1 s u 1 f on i 1 o o etilsulfonilo y en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina, con un compuesto de la .fórmula general Xi - H , (III) XI significa uno de los grupos mencionados por Re en lo anterior. La reacción es apropiadamente llevada a cabo en un solvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, N-me t i 1 -pi r r ol idin-2 -ona , dimetil-sulfóxido, etilenglicol de monometiléter, dietilenglicol de dietiléter u opcionalmente sulfolano en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, o una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina o piridina, mientras éste último puede también simultáneamente actuar como un solvente, y opcionalmente en presencia de un acelerador de reacción tal como una sal de cobre, una sal de amina halogenada correspondiente o haluro de metal alcalino a temperaturas entre 0 y 180°C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 150°C. Sin embargo, la reacción puede también ser llevada a cabo sin un solvente o en un exceso de los compuestos de la fórmula general III utilizada. Si de acuerdo con la invención un compuesto de la fórmula general I es obtenido el cual contiene un grupo amino o imino, puede ser convertido mediante alquilación o alquilación reductiva en un compuesto alquilo correspondiente de la fórmula general I o un compuesto de la fórmula general I el cual contiene un grupo carboxi o éster, puede ser convertido mediante amidación en una amida correspondiente de la fórmula I. La alquilación subsec ente se lleva a cabo opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, b en ceno / t e t rahi dro fur ano o dioxano con un agente de alquilación tal como un haluro correspondiente o éster de ácido sulfónico, por ejemplo, con yoduro de metilo, bromuro de etilo, sulfato de dimetilo, o cloruro de bencilo, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica en forma apropiada a tem.p eraturas entre O y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre O y 100 °C. La alquilación reductiva subsecuente se lleva a cabo con un compuesto carbonilo correspondiente tal como formaldehído, acetaldehído, propionalde ído o acetona en presencia de un hidruro de metal complejo tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio o cianoborohidruro de sodio en forma apropiada a un pH de 6-7 y a temperatura ambiente o en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de paladio/carbón, a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bares. La metilación puede sin embargo también ser llevada a cabo en presencia de ácido fórmico como agente de reducción a temperaturas elevadas, por ejemplo, a temperaturas entre 60 y 120°C. La amidación subsecuente se lleva a cabo mediante reacción de un ácido carboxílico reactivo correspondiente derivado, con una amina correspondiente opcionalmente en un solvente o me 2: cla de solventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano o dioxano, mientras la amina utilizada puede simultáneamente servir como solvente, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica o con un ácido carboxílico correspondiente en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo, en presencia de cloroformiato de isobutilo, cloruro de tionilo, t r ime t il cl or os i 1 ano , tricloruro de fósforo, 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio-tetra-fluoroborato, N , N ' -di ci cl ohexi 1 ca rbodi imida , N , N ' -di ci clohexi 1 ca rbodiimida /N-hidr oxi succinimi da o 1-hidroxibenzotriazol y opcionalmente en presencia de 4- dimetilaminopiridina, N,N'-carbonildiimidazol o t r i f eni 1 f o s f i na / t e t r a cl o r ur o de carbono, en forma apropiada a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 80°C. En la reacción descrita en lo anterior, cualquiera de los grupos reactivos presentes tales coro grupos amino o imíno o grupos carboxi pueden ser protegidos durante la reacción por grupos protectores convencionales los cuales son descompuestos nuevamente después de la reacción. Por ejemplo, un grupo protector para un grupo para un amino o imino podría ser un grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, t e z -bu t oxi ca rboni 1 o , benci 1 ox i c a rboni 1 o , bencilo, metoxibencilo o 2 , -dime t oxiben c i 1 o y adicionalmente, por el grupo amino, un grupo ftalilo, grupos protectores para un grupo carboxi podrían ser el grupo t r i me t i 1 s i 1 i 1 o , metilo, etilo, ter-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo. La descomposición subsecuente opcional de cualquier grupo protector utilizado puede ser, por ejemplo, llevado a cabo hidrolíticamente en un solvente acuoso, por ejemplo en agua, metanol/agua, ácido a cé t i co / a gua , t e t rah i dro fur ano / a gua o di xano/agua , en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o apr ó t i camen t e , por ejemplo, en presencia de yodo t r ime t i 1 s i 1 ano , a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100 ° C . Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxibencilo puede, sin embargo, ser descompuesto h i dr ogenol í t i camen t e , por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético gl ci cial opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y * 100°C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60°C, y bajo una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Un grupo 2 , 4 - d ime t ox iben c i 1 o es, sin embargo, preferiblemente descompuesto en ácido, trifluoroacético en presencia de anisol. Un grupo ter-butilo o ter-butiloxicarbonilo es preferiblemente descompuesto mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o mediante tratamiento con yodo t r ime t i 1 s i 1 ano , opcionalmente utilizando un solvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter. Un grupo t r i f 1 uor oa ce t i 1 o es preferiblemente descompuesto mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un solvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 y 120°C o mediante tratamiento con solución de hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y 50°C. Un grupo ftalilo es preferiblemente descompuesto en presencia de hidrazina o una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, olueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50 " C . Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general I pueden ser resueltos en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros, como ya se estableció a teriormente. • De esta manera, por ejemplo, las mezclas cis/trans puede ser separadas en sus isómeros cis y trans, y los compuestos que tienen por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden ser separados en sus enantiómeros. De esta manera, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas pueden ser resueltas mediante cromatografía a los isómero cis y trans del mismo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I los cuales ocurren como racematos pueden ser resueltos por métodos conocidos p e r s e (véase. Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley I n t e r s c i ence , 1971) ) en los antípodos ópticos del mismo y compuestos de la fórmula general I que tiene al menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden ser separados en sus diastereómeros con base en sus diferencias f í s i co - qu i mi c a s utilizando métodos conocidos p e r s e . por ejemplo, a través de cromatografía y/o cristalización fraccional, y, si ocur en en forma racémica, subsecuentemente pueden ser separados en los enantiómeros como se menciona en lo anterior. La separación de enantiómeros preferiblemente se lleva a cabo a través de separación de columna en fases quirales o a través de r e c r i s t a 1 i z a c i ón a partir de un solvente ópticamente activo o haciendo reaccionar con una sustancia ópticamente activa, la cual forma sales o derivados tales como, por ejemplo, esteres o amidas con los compuestos racémicos, particularmente ácidos y los derivados activados o alcoholes de los mismos, y separar las mezclas di a s t e r e orné r i ca s de sales o derivados así obtenidos, por ejemplo con bases en la di erencia en solubilidad, mientras que los antipodos libres pueden ser liberados de las sales diastereoméricas puras o derivados a través de la ac : ion de agentes, adecuados. Los ácidos ópticamente act i vo s , particularmente comunes, incluyen, por ejemplo, las formas D- y L- de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di- o t o 1 i 11 a r t á r i c o , ácido málico, ácido mandélico, ácido camforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo el cual puede ser utilizado es (+)- o (-) -mentol mientras un grupo acilo ópticamente activo en amidas puede ser un ( + )- o (-)-metiloxicarbonilo, por ejemplo. Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I pueden ser convertidos a las sales" de los mismos, particularmente, por uso farmacéutico, en las sales aceptables fisiológicamente de los mismos con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos los cuales pueden ser utilizados para este propósito incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido me t al s ul f óni co , ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido ma le i co . Los compuestos de las fórmulas generales II y III, utilizados como materiales de partida son conocidos de la literatura en algunos casos o pueden ser obtenidos por métodos conocidos p e r s e de la literatura (véase por ejemplo WO 95/19774) . Como ya se mencionó en lo anterior, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, particularmente un efecto inhibidor específico en las transducción de señal mediada por el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) , el cual puede ser originado por ejemplo, inhibiendo la unión de ligando, dimerización de receptor o cinasa tirosina. También es posible que la transmisión de señal sea bloqueada en componentes que yacen más abajo de la cadena de señal. Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos fueron investigadas como sigue: La inhibición de la transmisión de señal mediada por EGF-R puede ser, por ejemplo, detectada con células que expresan EGF-R humano y cuya supervivencia y proliferación depende de la estimulación a través de EGF o de TGF-alfa. Una línea de célula dependiente de i n t e r 1 eu c i na - 3 - (IL-3) de origen de murino se utilizó, la cual se alteró genéticamente con el fin de expresar EGF-R humano funcional. La proliferación de estas "células conocidas como F/LHERc, por lo tanto, puede ser estimulada ya sea a través de IL-3 de murino o a través de EGF (Véase von Rüden, T. et al. en EMBO J. 7_, 2749-2756 (1988) y Pierce, J. H. et al. en Science 239, 628-631 (1988) ) . El material de partida utilizado para las células F/L-HERC fue la línea de célula FDC-Pi, la preparación de la cual se describe por Dexter, T. M. et al. en J. Exp. Med. 152 , 1036-1047 (1980) .

Alternativamente, sin embargo, se pueden utilizar otras células dependientes del factor de crecimiento (véase por ejemplo Pierce, J. H. et al. en Science 239, 628-631 (1988) , Shibuya, H. et al. en Cell 70_, 57-67 (1992) y Alexander, W. S. et al. en EMBO J. 10 , 3683-3691 (1991) ) . Para la expresión de ADNc de EGF-R humano (véase Ullrich, A. et al. en Nature 309, 418-425 (1984) ) se utilizaron retrovirus recombinantes como se describe por Rüden, T. et al., EMBO J. 7_, 2749-2756 (1988) con la diferencia de que se utilizó LXSN de ve.ctor retroviral para expresar el ADNc de EGF-R (véase Miller, A. D. et al. In BioTechniques 1_, 980-990 (1989) y la línea GP + E86 (véase Markowitz, D. et al. en J. Virol. 62 , 1120-1124 (1988) ) y se utilizó como la célula de empacamiento . La prueba se realizó como sigue: Se cultivaron células F/L-HERc en un medio RPMI/1640 ( B i oWh i t t a ke r ) , suplementado con suero de becerro fetal al 10% (FCS, Boehringer Mannhein) , 2 mm de glutamina ( B i o h i 11 a k e r ) , antibióticos normales y 20 mg/ml de EGF humano (Promega) , a 37°C y con 5% de C02. Con el fin de investigar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención, se cultivaron 1.5 x 104 células por cavidad poi triplicado en placas de 96 pozos en el medio anterior (200 µl) , mientras que la proliferación de la célula se estimuló ya sea con EGF (20 ng/ml) o con IL-3 de murino. El IL-3 se obtuvo de sobrenadantes de cultivo de la línea de célula X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 1_8_, 97-104 (1988) ) . Los compuestos de acuerdo con la invención se 'disolvieron en sulfóxido de dimetilo al 100% (DMSO) y se agregaron a los cultivos en varias dilusiones, la concentración máxima de DMSO siendo de 1%. Los cultivos se incubaron durante 48 horas a 37°C. Con el fin de determinar la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención, se midió el número relativo de células en unidades O.D. utilizando un ensayo de proliferación de célula no radioactivo acuoso de titulación 96™ de célula (Promega) . El número relativo de células se calculó como un porcentaje del c o-n trol (células F/LHERc sin inhibidor) y la concentración" de la sustancia activa la cual inhibe la proliferación de célula a un 50% (CI50) se derivó de la misma. Se obtuvieron los siguientes resultados: Los compuestos de la fórmula general I de ac erdo con la invención de esta manera inhiben la tr nsducción de señal a través de cinasa tirosina, como se demostró utilizando el ejemplo del receptor EGF humano, y, por lo tanto, son útiles para el tr (atamiento de procesos patofisiológicos causados por hiperfunción de cinasa tirosina. Estas son, por ejemplo, tumores benignos o malignos, particularmente tumores de origen epitelial y ne u r oep i t e 1 i a 1 , de metástasis y proliferación anormal de células endoteliales vasculares ( ne oa ng i ogé n e s i s ) . Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden ser utilizadas para tratar otras enfe r-medades causadas por función aberrante de cinasas tirosina, tales como, por ejemplo, hiperproliferación epidérmica (psoriasis) , procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmune, hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc. En vista de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados como propios o junto con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo, en terapia de tumores, ya sea en monoterapia o combinados con otros fármacos contra tumores, por ejemplo, junto con inhibidores de t opoi s ome r a z a (por ejemplo Etoposida) , inhibidores de mitosis (por ejemplo Vinblastina) , compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platina, ciclofosfamida, adr i ami ci na ) , antagonistas de hormona (por ejemplo, Tamoxifen) inhibidores de procesos metabólicos (por eje plo 5-FU etc.) , citocinas (por ejemplo int rferonas, anticuerpos, etc. Estas combinaciones pueden ser administradas ya sea simultánea o secuencialmente. Para uso farmacéutico, los compuestos de acuerdo con la invención generalmente son utilizados para vertebrados de sangre caliente, particularmente seres humanos, en dosis de 0.01-100 mg/kg del peso del cuerpo, de preferencia de 0.1-15 mg/kg. Para administración, se formulan con uno o más, vehículos inertes y/o diluyentes convencionales, 'por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, ' agua, agua/etanol, a gu a / g 1 i c e r o 1 , a g u a / s o r b i t o 1 , agua /pol i e t i 1 eng 1 i col , propilen- \ glicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o i sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos y se hace en preparaciones galénicas convencionales tales como tabletas planas o revestidas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aspersiones o supositorios. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla: Ejemplo I 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7-fluoro-pirido- [ , 3-d]pirimidina Se llevaron a reflujo 230 mg de 7-fluoro-4-h i d r ox i -pi r i do [ , 5 - djp i r imi d i na en 10 ml de oxicloruro de fósforo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en 100 ml de cloruro de metileno y se agitó durante 15 minutos con 25 ml de una solución de carbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. A esta solución se le agregaron 1.26g de 3-cloro-4-f 1 u o r oa ni 1 ina , 20 mg de clorhidrato de 3-cloro-4-f 1 uo r oani 1 ina y 5 ml de isopropanol. El cloruro de metileno se eliminó al vacío y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y .el residuo se agitó 2 veces con 100 ml de éter de petróleo. El residuo, el cual es insoluble en el éter de petróleo se purificó a través de cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Rendimiento: 100 mg de (25% de teoria) , Punto de fusión: 290-29 °C (descomposición; a aproximadamente 250°C la estructura cristalina comienza a cambiar) Valor R f : 0.50 (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Los siguientes ejemplos se o'btienen análogamente al ejemplo I: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-f luoro-pirido[3, 4-d]pirimidina Punto de fusión: 264-266°C Valor de Rf: 0.58 (gel de sílice; éter de pe t rol eo / a ce t a t o de etilo = 1:1) (2) 4 - [ (4-amino-3,5-d?brom-fenil)amino]-6-fluoro-pirido[3, 4-dJpirimidina Punto de fusión: 235-237°C Valor de R : 0.50 (gel de sílice; éter de p e t r ó 1 eo / a ce t a t o de etilo = 1:1) E j empl o 1 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- (4-amino-l-piperidinil) -pirido [4, 3-dJpirimidina Se agitan 100 mg de 4-[ ( 3 - cl or o- 4 - f 1 uo r o -fenil)aminoJ-7-fluoro-pirido[4,3-d]pirimidina y 202 mg de 4 - ami nopiper idi na en 3 ml de isopropanol durante 4 horas a 90°C y durante 18 horas a temperatura a biente. La mezcla sin purificar se purifica directamente sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metilen o/metanol/amoníaco acuoso concentrado (9:1:0.1) . Rendimiento: 65 mg de (51% de teoría) Punto de fusión: 231-233°C Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e n o /me t a n o 1 / amoní a c o = 4:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 372/4 Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al Ejemplo 1: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[ (1-metil-4-piperidinil) aminoj-pirido [4, 3-dJpirimidina Punto de fusión: 253-256°C Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 eno /me t ano 1 / amon i a co = 4:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 386/8 (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ 4 -(4-piperidinil) piperidin-l-il]-pirido [4, 3-dJpirimi-di a Punto de fusión: 272-275°C Valor de Rf : 0.32 (gel de sílice de fase inversa; metanol/5% de solución salina acuosa =6:4) Espectro de masa: M+ = 440/2 (3) 4 - [ ( 3 -cloro- - fluoro- f eni 1 ) ami no]-7 - [ ( 1 -ter-butiloxicarbonil-4-piperidinil ) aminoj-pirido[4, 3-d]pi imidina Punto de fusión: 232-235°C Valor de Rf: 0.41 (gel de sílice; acetato de etilo) (4) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[ [ trans-.- (metoxicarbonil ) ciclohexil ) J-aminoJ-pirido [4, 3-d]pirimidina Punto de fusión: 253-254°C Valor de Rf: 0.50 (gel de silice; acetato de etilo) (5) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-motrfolino-pirido [4, 3-d]pirimidina (6) 4 - [ ( 3-cloro-4 -f luoro-f enil ) amino]-7 - [N-me - i 1 - N - ( l-metil-4-piperidinil ) -aminoj-pirido [ 4 , 3 -d]pirimidina (7) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[ ("rans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [4, 3 -djpirimidina (8) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ ( 2 -amino-2-metil-l-propil) aminoj - pirido [4, 3-dJpirimi-d i n a (9) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ ( 3 -quinuclidinil) aminoj-pirido [4 , 3-dJpirimidina (10) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-morfolino-pirido [3, 4-d]pirimidina (11) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- ( 4 -amino-1-piperidinilo) -pirido [3, 4-d]pirimidina Punto de fusión: 307-309cC (descomposición) Valor de Rf: 0.30 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 eno /me t a n o 1 / amon í a c o acuoso concentrado =4:1:0.1) (12) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[ ( l-metil-4-piperidinil) aminoj-pirido [3, 4-d]pirimi-d i na (13) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[ ( rans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 4 -d]pirimidina (14) 4 - [ ( 3 -cl oro- 4 - f luoro- f eni 1 ) ami noj- 6- [ [ trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexiljaminoj-pirido- [3, 4-d]pirimidina (15) 4- [ (3-cloro- 4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [ 4 - (4 -piperidinil) piperídin-l-il]-pirido [3, 4-d]pirimi-d i , a Valor de Rf.: 0.45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentr'ado = 2:1:0.15) (16) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-[ (2-amino-2-metil-l-propil) aminojpirido [3, 4-d]piri-mi d i na Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado 4:1:0.1) (17) 4-[ (3'-cloro~4-fluoro-fenil)amino]-6-[ (3-quinuclidinil) aminoj-pirido [3, 4 - dJp i r i mi d i n a Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado = 6:1:0.1) (18) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[ [1- (ter-butiloxicarbonil) -4-piperidinilJaminoJ-pirido [3, 4-dJpirimidina (19) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) amino]- 6-[ (l-metil-4-piperidinil) aminoj-pirido [3, -dJpirimi-di na (20) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) aminoJ-6-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 4-dJpi-rimidina Punto de fusión: 170°C (descomposición) Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice; éter de pe t r ó 1 eo / ace t a t o de etilo/metanol = 10:10:3) Espectro de masa: M+ = 506/508/510 (2 Br) (21) 4- [ ( .-amino-3, 5-dibromo-f enil ) amino]-6-[4- (4-piperidinil)piperidin-l-ilJpirido[3, 4-dJpiri-mi d i na Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t a n o 1 / amon í a co concentrado = 2:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 559/561/563 (2 Br) (22) 4- [ (4-amino-3, 5-d?bromo-fenil )amino]-6-[ (2-amino-2-metil-l-propil) aminoj-pirido [3, 4-dJpiri-mi d i n a Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice; clo.ruro de metileno/metanol/amoníaco_. concetrado = 6:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 479/481/483 (2 Br) (23) 4-[ (3-clorofenil) amino]-6-morfolino-pirido [3, 2-dJpirimidina (24) 4 - [ ( 3-cloro-4 -f luoro- f eni 1 ) aminoJ-6- ( 4 -amino-1-piperidinil) -pirido [3, 2-d]pirimidina (25) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-[ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexiljaminoj-pirido-[3, 2-d]pirimidina (26) 4-[ (3-metilfenil)amino]-7-morfolino-pirido [2, 3-d]pirimidina (27) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[ (l-metil-4-piperidinil) aminoj-pirido [2, 3-dJpirimi-di na (28) 4-t (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [2, 3 -dj pirimidina (29) 4-[ (3-bromof enil) amino]-7-morfolino-p i r imi do [ 4 , 5 -djpi r imi dina (30) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) -aminoj-pirido [4 , 5 -djpirimidina (31) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[ (l-metil-4-piperidinil) amino]-pirímido [4,5-dj pirimidina (32) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[ [trans-4- (metoxicarbonil) ciclohexilj-aminoj-p i r imi do [ 4 , 5 - d]p i r imi d ina (33) 4 - [ ( 3-cloro-4 - f luoro-f enil ) aminoJ-7 - [ (3-tropanil) aminoj-pirido [4, 3-dJpirimidina (34) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-f enil) amino]-6-[ (3-tropanil) aminoj-pirido [3, 4-d]pirimidina Punto de fusión: sintetizado a partir de 150°C, descomposición a partir de 170°C Valor de Rf: 0.1 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 6:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 531/533/535 (2 Br) (35) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [ 4 -aminociclohexil-aminoj-pirido [ 4 , 3-dJpirimidina (36) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4 metilaminociclohexil-amino]-pirido[4,3-d]pirimidina (37) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [4 dimetilaminociclohexil-aminoj-pirido [ 4 , 3-dJpirimi-dina (38) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [4 aminociclohexil-aminoj-pirido [3, 4-dJpirimidina (39) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) a .inoj- 6- [ 4 metilaminociclohexil-aminoj-pirido [3, 4-dJpirimidina (40) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [4 dimetilaminociclohexil-aminoj-pirido [3, 4-dJpirimi-di n a . (41) 4'- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [4 aminociclohexil-aminoj-pirido [2, 3-dJpirimidina (42) 4 - [ ( 3-cloro-4-f luoro-f enil ) amino]-7 - [ 4 metilaminociclohexil-ami noJ -pirido [2, 3-dJpirimidina (43) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[ 4 dimetilaminociclohexil-aminoj-pirido [2, 3 -d]pirimidina (44) -[ ( 3-cloro-4-f luoro-f enil ) aminoJ-7- [ 4 aminociclohexil-aminoj-pirimido [ 4 , 5-dJpirimidina (45) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [4 me~ilaminociclohexil-aminoJ-pirimido [4 , 5 -d]pirimidina (46) 4- [ (3-cloro-4-'fluo?o-fenil ) amino]-7- [4-dimetilaminociclohexil-a inoj-pirimido [ , 5-dJpirimi-di n a (47 ) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amin?j-6- [4-aminociclohexil-aminoj-pirido [3, 2-dJpirimidina (48) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-6- [ 4 -metilaminociclohexil-a inoj-pirido [3, 2-d]pirimidina (49) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [ 4 -ditietilaminociclohexil-aminoj-pirido [3, 2-dJpirimi-d i n a E j emp lo 2 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ (4-piperidi-nil) aminoj-pirido [4, 3-dJpirimidina Se agitan 186 mg de 4-[ (3-cloro-4—fluoro-fenil) amidoJ-7- [ (l-ter-butiloxicarbonil-4-piperi-d i n i 1 ) ami n o] -p i r i do [ 4 , 3 -djpi r imi di na , 2 ml de cloruro de metileno y 2 ml de ácido trifluoroacético durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evapora hasta sequedad, tomado en 5 ml de agua y se hace alcalino con solución de hidróxido de sodio 1N. Después de 30 minutos se agita a temperatura amoiente el precipitado, se filtra por succión, se lava con agua y se seca a 70°C in vacuo. Rendimiento 115 mg de (78% de teoría) , Punto de fusión: 265-267°C Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice de fase inversa; acetonitrilo/agua (1:1) + 1% de ácido trifluoro acético) Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al Ejemplo 2: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [ ( 4 -piperidinil) aminoj-pirido [3, 4-d]pirimidina (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ 4 -(1-piperazinil) -1-piperidinilJ-pirido [4, 3-dJpirimi-d i n a (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [ 4 -(4-piperidinil) -l-piperazinilJ-pirido [4 , 3-dJpirimi-d i n a (4 ) 4 - [ ( 3-cloro-4 -f luoro-f enil ) amino]- 6- [ 4 - (1-piperazinil) -1-piperidinilJ-pirido [3, 4-dJpirimi-d i na (5) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino-6- [ 4 -(4-piperidinil) -l-piperazinilJ-pirido [3, -dJpirimi-dina (6) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ 4 -(1-piperazinil) -l-piperidinil]-pirido [2, 3-dJpirimi-di na (7) 4 - [ (3-cloro-4-fluo?o-fenil) amino-7- [4' (4- piperidinil) -l-piperazinil]-pi ido [2, 3-d]pirimi-d i na (8) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[4 (l-piperazinil)-l-piperidinil]-pirimido[4,5-djpirimidina (9) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[4 (4-piperidinil) -1-piperazinilJ-pirimido [4 , 5-dJpiri-mi d i n a (10) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [4 (1-piperazinil) -l-piperidinil]-pirido[3, 2-dJpirimi-d i n a (11) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [4 (4-piperidinil) -1-piperazinilJ-pirido [3, 2 -d]p i rimidina E j em lo 3 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [ (trans-4-carbo-xiciclohexil) amino]-pirido[4, 3-dJpirimidina Se mezclan 210 mg de 4 - [ ( 3 - c 1 o r o - 4 -fluoro-fenil) aminoJ-7- [ [trans-4- (metoxicarbonil) c i -cl oh exi 1 Jamino ] pi r ido [ 4 , 3 -djpi r imi dina en 2 ml de metanol, con 2 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregan 2.1 ml de ácido clorhídrico ÍN y el metanol se elimina ln vacuo. Después de la adición de 5 ml de agua, la mezcla se agita durante 30 minutos en un baño de hielo, el precipitado se filtra por succión, se lava con agua con hielo y se seca. Rendimiento: 170 mg de (84% de teoría) Punto de fusión: 306-310°C Valor de Rf: 0.10 (gel de sílice; acetato de etilo) Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al Ejemplo 3: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-[ (trans-4-carboxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 4 -djpi -rimidina (2) 4 - t ( 3-cloro- 4 -f luoro- f eni 1 ) aminoj- 6- [ (trans-4-carboxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 2-dJpi-r i:midina (3) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[ (trans-4-carboxiciclohexil) aminoj-pirimido [4, 5-dJ-pirimidina E j emp lo 4 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [ [trans-4-(morfolinocarbonil) ciclohexiljj-aminoj-pirido [4, 3-d]' pirimidina A una solución de 140 mg de 4-[ (3-cloro-4-f luoro-f enil ) amino]-7- [ (trans-4-carboxiciclohexil) -ami no]-p i i do [ 4 , 3 -d]p i r imidina en 1 ml de di.tietilformamida se agregan 135 mg de 2 - ( 1 H -benzotriazol-1-il) - 1 , 1, 3-tetrametiluronio-tetrafluo-roborato, 0.19 ml de trietilamina y 0.06 ml de morfolina y la mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se agregan 10 ml de agua y la mezcla se agita durante 20 minutos. El precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca i n va c u o a 60°C. Rendimiento: 130 mg de (82% de teoría) Punto de fusión: 278-283°C Valor de Rf: 0.54 (gel de sílice; clo'ruro de metileno/metanol = 6:1) Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al Ejemplo 4: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-[ [trans-4- (morfolinocarbonil) ciclohexiljaminoj-piri-do [ 3 , 4 - djpi r imi di na (2) 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-6-[ [trans-4- (morfolinocarbonil) ciclohexiljaminoj-piri-do [ 3 , 2-dJpirimidina (3) 4 - [ (3-cloro--4-fluoro-fenil)aminoJ-7- [ [ trans-4- (morfolinocarbonil) ciclohexil]-amino]-pi-rimido [4 , 5-dJ pirimidina Ejemplo 5 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino]-7- [4- (l-metil-4-piperidinil)piperidin-l-il]-pirido[4,3-dJpirimidina Se agregan 0.07 ml de solución de f.ormalin al 37% y 57 mg de cianoborohidruro de sodio a una suspensión de 365 mg de 4- [ (3-cloro-4-f luorofenil) aminoJ-7- [4- (4-piperidinil) piperidin-l-ilj-pi-rido[4,3-d]pirimidina en 30 ml de metanol. Después de 30 minutos se agita a temperatura ambiente, se agregan 10 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita durante 3 horas. Es entonces evaporada hasta se (quedad, se agregan 15 ml de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos. El residuo se filtra por succión y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice con cloruro de me ileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado (9:1:0.1) . Rendimiento: 196 mg de (52% de teoría) Punto de fusión: 291-292°C Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol /amoníaco acuoso concentrado 6:1:0.1) Los siguientes compuestos se obtienen análogamente al Ejemplo 5: (1) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[4- ( l-metil-4-piperidinil ) piperidin-l-ilj-pirido [3, 4 -d] pirimidina Punto de fusión: 180-185°C (descomposición, sintetizado a partir de 168 °C) Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 en o /me t a n o 1 / amon i acó concentrado = 6:1:0.1) (2) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) aminoJ-6-[ 4- ( l-metil-4-piperidinil) piperidin-l-il]-pirido-[ 3 , 4 - d]p i r i mi d i n a Punto de fusión: 220-222°C Valor de Rf: 0.24 (gel de sílice; cloruro de me t i 1 e no /me t a n o 1 / amon í a co concentrado = 10:1:0.1) Espectro de masa: M+ = 573/575/577 (2 Br) (3) 4 -[ ( 3-cloro-4-f luoro-f enil ) aminoJ-7- [ 4- (4-metil-l-piperazinil) -l-piperidinilJ-pirido[4, 3 -djp irimidina (4) 4 - [ (3-cloro-4-fluoro-fenil)aminoJ-7-[4-( l-metil-4-piperidinil) -1-piperazinilJ-pirido [4 , 3 -dJ p irimidina ' (5 ) 4 - [ ( 3-cloro- 4-fluoro-fenil) a inoJ-6- [4 (4-metil-l-pi erazinil) -1 -piperidinil]-pirido[3, 4 -dj pirimidina (6) 4- [ ( 3-cloro- 4-f luoro-f enil) aminoJ-6- [4 ( 1 -me t i 1 - 4 -p i pe r i di n i 1 ) - 1 -piperazinilJ-pirido[3, 4 -d] pirimidina ( 7 ) 4 - [ ( 3-cloro- 4-f luoro-f enil) aminoJ-7- [4 (4-metil-l-piperazinil) -1 -piperidinilJ-pirido[2, 3 -dj pirimidina ( 8 ) 4 - [ ( 3-cloro- 4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [4 (l-metil-4-piperidinil) -1 -piperazinilj-pirido [2, 3 -d]pirimidina ( 9 ) 4 - [ ( 3-cloro- 4-fluoro-fenil) amino]-7- [4 (4-metil-l-piperazinil) -1 -piperidinilj-pirimido [4 , 5 -djpirimidina ( 10 ) 4- [ ( 3-cloro--4-fluoro-fenil) amino]-7- [4 (l-metil-4-piperidinil) -1 -piperazinilj-pirimido [4 , 5 -djpirimidina ( 11 ) 4 - [ ( 3-cloro-•4-f luoro-fenil) aminoJ-6- [4 ( 4 -me t i 1 - 1 -p ipe r a z i ni 1 ) - 1 -piperidinilj-pirido [3, 2 -d]pirimidina ( 12 ) 4- [ (3-cloro- 4-fluoro-fenil) aminoJ-6- [4 (l-metil-4-piperidinil) -1 -piperaziniljpirido [3, 2 -djpirimidina E j empl o 6 Tabletas revestidas conteniendo 75 mg de sustancia activa. 1 núcleo de tableta contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato de calcio 93.0 mg almidón de maíz 35.5 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Método La sustancia activa es mezclada con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad especificada de estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se produjeron pastillas con un diámetro de aproximadamente 13 mm , y estas se hicieron pasar a través de un tamiz con una malla de 1.5 mm y se mezclaron con el resto del estearato de magnesio. Esta mezcla granulada se comprimió en una máquina para hacer tabletas para producir tabletas de la forma deseada. Peso del núcleo: 230 mg Dado: 9 mm, convexo Los núcleos de tableta así p-oducidos se revistieron con una película consistiendo esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas revestidas con la película terminadas se glasearon con cera de abeja. Peso de la tableta revestida 245 mg Ejemplo 7 Tabletas conteniendo 100 mg de sustancia activa Compos i c i ón : 1 tableta contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Método de producción: La sustacia activa, lactosa y almidón se mezclaron y se humedecieron uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de tamizar la composición húmeda (mallas 2.0 mm ) y secarse en un secador de soporte1 a 50°C, se' tamizó de nuevo (t maño de malla 1.5 mm) y se agregó lubricante. La mezcla lista para comprimirse se hizo en tabletas. Peso de la tableta: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplana, con caras en ambos lados y ranurada en un lado para dividir.

E j smp lo 8 Tabletas conteniendo 150 mg de sustancia c iva Compo sición: 1 tableta contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Mé todo : La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y sílice se humedeció con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se hizo pasar a t ravés de un tamiz con una malla de 1.5 mm. El material granulado se secó a 45°C se hizo pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezcló con la cantidad especificada de estearato de magnesio . Las tabletas se coprimieron de la mezcla. Peso de la tableta: 300 mg Dado: , 10 mm, plano Ejemplo 9 Cápsulas de gelatina dura conteniendo 150 mg de sustancia activa. 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg almidón de maíz seco aprox. 180.0 mg lactosa en polvo aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox 420.0 mg Método La sustancia activa se mezcló con los excipientes, que hizo pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.75 mm y se mezcló homogéneamente en un aparato adecuado. La mezcla terminada se empacó en cápsulas de gelatina dura de ta año 1. Llenado de cápsula: aproximadamente 320 mg Coraza de cápsula: cápsula de g latina dura de t a año 1. Ejemplo 10 Supositorios conteniendo 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg po 1 i e t i 1 e ng 1 i co 1 1500 5_50.0 mg po 11 e t i 1 eng 1 i co 1 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilen sorbitan 40.0 m< 2.000.0 mg Mé todo Después de haberse fundido la masa del supositorio, la sustancia activa se dispersó homogéneamente en la misma y la fusión de vació en moldes congelados.

Ejemplo 11 Suspensión conteniendo 50 mg de sustancia activa. 100 ml de la suspensión contienen: sustancia activa 1.00 g sal de sodio de carboximetilcelulosa 0.10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.01 g glucosa lO.OO g glicerol 5.00 g solución de sorbitol al 70% 20.00 g saborizante 0.30 g agua destilada ad 100 ml Método: El agua destilada se calentó a 70°C. Los p-h i dr obe n z oa t o s de metilo y de propilo, el glicerol y la sal de sodio de carboximetilcelulosa se disolvieron en la misma. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la sustancia activa se agregó y homogéneamente se dispersó en la misma con agitación. Después de haber agregado y disuelto el azúcar, solución de sorbitol y saborizante, la suspensión de evacuó para eliminar el aire. 5 ml de la suspensión contienen 50 mg de la sustancia activa

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Derivados 4 - ami no - p i r imi d i n a de la fórmula general en donde, con la condición que el compuesto 4- [ (3-bromof enil) amino]-6- (1-piperidinil) -pirido-[ 3 , 4 - dJp i r imi d i n a se excluye del alcance de la protección, Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos Ri a R3 o un grupo fenilalquilo en donde la porción fenilo es sustituida por los grupos Ri a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo, trifluorometilo, etenilo, etinilo, alquiloxi, cicloalquilo de C3-6, trifluorometoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino o nitro, R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, o bromo o un grupo alquilo y R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, A y B juntos significan un puente- de la fó mula - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = M - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo mo.rfolino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo 1 -p ipe r a z i n i 1 o opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo 3 - oxo - 1 -p i e r a z i n i 1 o opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, un grupo 1 -p i pe r a z i n i 1 o , el cual es sustituido en la posición 4 por un grupo cicloalquilo de C 3 _ 6 , por un grupo 3-tetrahidrof ur;inilo, 3-tet rahi dropiran ilo, 4 -tetrahidropiranilo, 3-pirrolidinilo, l-alquil-3-p i r r o 1 i d i n i 1 o , 3 -p i pe r i d i n i 1 o , 4 - p i pe r i d i n i 1 o , 1-alquil-3-piperidinilo o' l-alquil-4-piperidinilo, un grupo 1 - a z e t i d i n i 1 o , 1 -pi r r ol i di ni 1 o , 1-piperidinilo o 1 - a z a c i c 1 ohep t - 1 - i 1 o opcionalmente sustituido por R4, mientras R4 significa un grupo hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil-amino, N - a 1 qu i 1 - a 1 qu i 1 c a rbon i 1 ami no , '2 - oxo - 1 -p i r r o -lidinilo, 2 - oxo - 1 -p ipe r i di n i 1 o , a 1 qu i 1 ox i c a r bon i 1 -amino, N - a 1 qu i 1 - a 1 qu i 1 oxi ca r bon i 1 ami no , alquilsulf on i 1 ami no , - a 1 qu i 1 - a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 ami n o , ciclo-alquilo de C 3 _ 6 , t e t r a h i dr o f u r a n i 1 o , tetrahidro-piranilo, p i r r ol i di n i 1 o , 1 - a 1 qui 1 -pi r r o 1 i di n i 1 o , piperidinilo, 1 - a 1 qu i 1 -p ipe r i di n i 1 o , morfolino, 1-p i pe r a z i ni 1 o , 4 - a 1 qu i 1 - 1 -pipe r a z i ni 1 o , aminoalquilo, a 1 qu i 1 ami noa 1 qu i 1 o , dialquilaminoalquilo, carboxi, a 1 qu i 1 oxi ca rbon i 1 o , aminocarbonilo, alquilamino-carbonilo, d i a 1 qu i 1 ami n o ca rb on i 1 o , 1 -p i r r o 1 i d i n i 1 -carbonilo, 1 -pipe r i di ni 1 ca rbon i 1 o , morfolino-carbonilo, 1 - p ip e r a z i n i 1 ca rbo i 1 o , 4-alquil-l-piperazinilcarbonilo o ciano, un grupo 1 - ace t i dini 1 o en donde 2 átomos de hidrógeno en la posición 3 son remplazados por un puente alquil no de cadena recta que tiene 4 ó 5 átomos de car ono, mientras en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso un grupo metileno puede ser reemplazado por un áto o de oxígeno o por un grupo imino o N - a 1 qu i 1 - imi n o , un grupo 1-pirrolidinilo en donde 2 átomos de hidrógeno sobre la estructura de carbono son remplazados por un puente alquileno de cadena recta, este puente contiene de 3 a 5 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están sobre el mismo átomo de carbono, o 3 ó 4 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono adyacentes, o 2 ó 3 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre los átomos de carbono, los cuales están separados por un átomo, mientras 'en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso un grupo metileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo imino o N - a 1 qui 1 - i mi no , un grupo 1 -p ipe r i din i 1 o en donde 2 átomos de hidrógeno sobre la estructura de carbono son reemplazados por un puente alquileno de cadena recta, este puente contiene de 3 a 5 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están sobre el mismo átomo de carbono, o 3 ó 4 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubicados sobre lo átomos de carbono adyacentes, o 2 ó 3 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubi cados sobre los átomos de carbono los cuales es án separados por un átomo, o 1 ó 2 átomos de carbono si los dos átomos de hidrógeno están ubi cados sobre átomos de carbono los cuales están separados por dos átomos, mientras en los puentes alquileno antes mencionados en cada caso, un grupo met; i leño puede ser reemplazado por un át'omo de oxígeno o por un grupo imino o alquilimino, o Re significa un grupo (RsNRe) en donde R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6 significa un grupo cicloalquilo de C5--7 su tituido por R4, mientras R4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3-tetrahidrofuranilo, I un grupo 3- o 4 - t e t r ahi dr op i r an i 1 o , un grupo 3-pirrolidinilo o 3- o 4 -piperidinilo, mientras el átono de nitrógeno .cíclico en los grupos antes mencionados puede ser sustituido en cada caso por un grupo alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, cicloalquilo de C 3 _ 6 , 3-'tetrahidrofuranilo, 3- o 4-tetrahidro-piran ilo, 3-?irrolidinilo, l-alquil-3-pirrolidinilo, 3- o 4-pipe? idinilo, 1-alquil- 3 -piperidinilo o 1 -alquil-4-piperidinilo, un grupo alquilo de C2-< s u s t i t u i d o ' po r el grupo R4, donde R4 es como se definió en lo anterior, un grupo 3- o 4 - qu i nu c 1 i d i n i 1 o o un grupo 3-tropanilo o desmetil-3-tropanilo, y, a menos que se establezca de otra forma, las porciones alquilo antes mencionadas en cada caso contienen de 1 a 4 átomos de carbono, los tautómeros, estereoisómeros y las sales de los mismos .

2. Los " derivados 4 - ami no -p i r imi di n a de la fórmula general I de acuerdo a la reivindicación 1 en donde, con la condición de que el compuesto 4 [ ( 3 -bromofenil) aminoJ-6- (1-piperidinil) -pirido [3, 4-dj pirimidina se excluye del alcance de la protección, Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo me tilo, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos Rl a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo,' un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, ciclopropilo, trifluorometoxi, ciano, nitro o amino, R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o b romo , R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, A y S juntos significan un puente de la f órmu 1 a - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = N - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo morfolino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos me tilo, un grupo 1 -p i pe r a z i n i 1 o opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, un grupo 1 -pipera z ini 1 o , el cual es sustituido en la .posición 4 por un grupo 4-piperidinilo- o l-alquil-4-piperidinilo, un grupo 1 -p i r r ol idi ni 1 o sustituido por R4 en la posición 3 o un grupo 1-piperidinilo su tituido por R4 en,, la posición 3 ó 4, mientras R4 significa un grupo amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, 1-metilpirrolidinilo, piperidinilo, 1-metilpiperidinilo, morfolino, * 1 -'• piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, hidroxi, metoxi, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetila inocarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1 -piperidinilcarbonilo o morfolinocarbonilo, o un grupo (RsNRß) en donde R5 significa un átomo, de hidrógeno o un grupo metilo o 'etilo y P R6 significa un grupo ciclopentilo, o ciciohexilo sustituido por R4, donde R es como se definió en lo anterior, un grupo 3 -p i r rol i din i 1 o o 3- o - 4-pi eridinilo, mientras el átomo de nitrógeno cíclico en los grupos mencionados en lo anterior, puede ser sustituido en cada caso por un grupo metilo, etilo, a 1 qui 1 oxi ca rboni 1 o ? de C?_4, acetilo o metilsul fx>nilo, un grupo alquilo de C2-4 sustituido por el grupo R4, donde R ¡¡ es como se definió en lo anterior, un grupo 3- o 4 - qu i nu c 1 i d i n i 1 o o un grupo 3-tropanilo, los tautómeros, los estereoisómeros y las sa es de los mismos.

3. Los derivados 4 - ami n o -pi r imi d i na de la fó mula general I de acuerdo a la reivindicación 1 en donde, con la condición de que el compuesto 4-[ (3 -bromofenil) aminoJ-6- (1-piperidinil) -pirido [3, 4 -djpirimidina se excluye del alcance de la protección, Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo sustituido por lo grupos Rl a R3, mientras Rl significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, un grupo metilo o amino, R2 significa un átomo de hidrógeno, f luoro, cloro o bromo, R3 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, A y B juntos significan un puente de la fórmula - N = CRc - CH = CH - , - CH = N - CRc = CH - , - CH = CRc - N = CH - , - CH = CH - CRc = N - o - CH = N - CRc = N - , mientras en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo de i" echo de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina y en donde Re significa un grupo morfolino, un grupo 1 -p ipe r i di n i 1 o , el cual es sustituido en la posición 3 ó 4 por un grupo amino, piperidinilo o 1-metilpiperidinilo, o un grupo (R5NR6) , donde R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R6 significa un grupo ciciohexilo, el cual es sustituido por un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo o hidroxi, un grupo 3- o 4 -p i pe r i d i n i 1 o , mientras el átomo de nitrógeno cíclico en cada caso puede ser sustituido por un grupo metilo, etilo o alquiloxicarbonilo de C i _ , un grupo alquilo de C2_4 sustituido por un grupo amino, u n rupo 3 - t r op a n i l o - u n grupo 3- qui nuclidinilo, los tautómeros, los estereoisómeros y las sales de los mismos.

4. Los siguientes derivados 4-amino- pi imidina de la fórmula general I de acuerdo con la re;- vindicación 1: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- ( 4 - am no-1-piperidinilo) -pirido [ , 3-dJpirimidina, (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) aminoJ-7- [ ( 1 - metil-4-piperidinil) aminoj-pirido [ 4, 3-d]pirimidina, (3) 4 - [ (3-cloró-4-fluoro-fenil)a mi n o] - 6 - ( 4 -•amino-1-piperidinil) -pirido [3, 4-dJpirimidina, (4) 4 - [ ( 3 -cloro- - f luoro- f eni 1 ) aminoj- 6- [ ( 3 - quinuclidinil) aminoj-pirido [3, 4-d]pirimidina, (5) 4- [ (4-amino-3, 5-dibromo-fenil) amino]-6- [ (';rans-4-hidroxiciclohexil) aminoj-pirido [3, 4-dJ- pir imidina, (6) 4 -[ ( 3-cloro-4 -fluoro-fenil ) amino]- 6- [ 4 - (l-metil-4-piperidinil) piperidin-l-ilj-pirido [3, 4 - d] pirimidina y las sales de los mismos.

5. Sales fisiológicament aceptables de los compuestos de acuerdo a al menos una de las re vindicaciones 1 a 4 con ácidos o bases inor ánicos u orgánicos

6. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo a al menos uno de la reivindicaciones 1 a 4 o una sal fi iológicamente aceptable de acuerdo • a la reivindicación 5 opcionalmente junto con uno o más portadores inertes y/o diluyentes.

7. El uso de un compuesto de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar una composición farmacéutica la cual es adecuada para el tratamiento de tumores benignos o malignos, particularmente tumores de origen epitelial y neuroepotelial, proliferación de me ástasis y anormal de células endoteliales va c_u lares (neoangiogénesis) .

8. El proceso para preparar una composición fa macéutica de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado en que un compuesto de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 es incrorporado e> n uno o más portadores inertes y/o di uyentes por un método no químico.

9. El proceso para preparar co puestos de la fórmula general I de acuerdo a las re vindicaciones 1 a 5, caracterizado en que a) un compuesto de la fórmula general en donde Ra y Rb son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 4. A' y B' juntos significan un puente de la fórmula - N = CZx - CH = CH - , - CH = N - CZ! = CH - , - CH = CZi - N = CH - , - CH = CH - CZi = N - o - CH = N - CZi = N - , en donde Zl si nifica un grupo saliente y en cada caso el extremo izquierdo de estos puentes se une a la posición 5 y el extremo derecho de estos puentes se une a la posición 6 del anillo pirimidina, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general Xi - H , (III) en donde XI significa uno de los grupos mencionados por Re en las reivindicaciones 1 a 4, y subsecuentemente, si se desea, un compuesto de la fórmula general I así obtenido, el cual contiene un grupo amino o imino es convertido mediante alquilación o alquilación reductiva en un compuesto alquilo correspondiente de fórmula general I y /o un compuesto de fórmula general I así obt enido el cual contiene un grupo carboxi o éster es convertido mediante amidación en una amida cor: respondiente de fórmula general I y/o si es necesario un grupo protector uti lizado en las reacciones descritas en lo anterior es descompuesto, nuevamente y/o si se desea un compuesto de fórmula general I así obtenido se separa en sus estereoisómeros y/o un compuesto de fórmula general I así obtenida es convertido en su sal, particularmente, para uso farmacéutico, en las sales fisiológicamente aceptables del mismo.