MXPA98001667A - Composiciones dieteticas enterales que comprenden streptococcus thermophilus y bifidobacterium longum - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones enterales que contienen Streptococcus thermophilus y Bifidobacterium longum, cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1011 CFU por gramo, sonútiles como adyuvantes para formulaciones enterales y como complementos nutricionales orales;las composiciones pueden ser administradas antes, durante o al término de una administración de formulación enteral;las composiciones pueden administrarse por separado o mezclarse con la formulación enteral;las composiciones pueden utilizarse también al término de la administración diaria para prevenir la colonización de la sonda enteral por otros patógenos;las composiciones pueden utilizarse también como complemento de cualquier producto alimenticio líquido, cremoso o pastoso.

Description

COMPOSICIONES DIETÉTICAS ENTERÓLES QUE COMPRENDEN STREPTOCOCCUS THERMOPHILUS Y BIFIDOBflCTERIUM LONGUM MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a composiciones dietéticas útiLes para aLimentaci?n enteraL. La presente invención se refiere también aL uso de bacterias ácidoLécticas para preparar composiciones dietéticas enteraLes adaptadas para modificar La composición de La fLora intestinaL humana, para estimuLar eL sistema inmune o para aLiviar La diarrea o Los trastornos intestinaLes . La presente invención se refiere también aL uso de una composición de bacterias ácidoLácticas como complemento de un producto aLimenticio. La presente invención se refiere también a un equipo que comprende dos recipientes, uno que contiene un producto aLimenticio y eL otro que contiene una composición de bacterias ácidoLácticas, La cuaL será compLementada a dicho producto aLimenticio aL momento de consumir eL mismo. La técnica anterior ha demostrado que La terapia nutricional adyuvante dada a pacientes a través de La boca (enteraL) o a través de La vena (parenteraL) , es efectiva para invertir eL catabolismo y estimuLar eL anabolismo. Se piensa que esta mejora en eL estado etabólico del paciente es crítica para el proceso curativo y que se requiere para La supervivencia del paciente.

Numerosas formulaciones entérales se utilizan en pacientes con un estado hipermetabólico como consecuencia de quemaduras, trauma o cirugía, en pacientes que sufren de desnutrición o trastornos crónicos, y en pacientes que sufren de trastornos que resultan de periodos prolongados de ingestión oral reducida resultado de accidentes vasculares cerebrales, enfermedades gastrointestinales o un estado comatoso. En general, las composiciones para nutrición enteraL pueden administrarse oralmente o mediante alimentación con sonda. El uso de composiciones entérales (NE) ha provisto beneficios y ventajas comparativamente con La nutrición parenteral total (NPT). La recomendación del uso de composiciones entérales se basa en hallazgos clínicos recientes que demuestran que el uso de dietas elementales da como resultado menos complicaciones, estancia reducida del paciente en La unidad de cuidados intensivos (UCI) y costo reducido, cuando se comparan con la NPT. Las dietas elementales están compuestas de nutrientes de bajo peso molecular que requieren capacidad mínima de digestión y de absorción. La fuente de proteínas consiste de aminoácidos Libres y, en particular, aminoácidos esenciales y no esenciales. La porción de carbohidratos de dichas composiciones está compuesta típicamente de glucosa y almidón de maíz hidroLizado (maltodextrina), mientras que eL contenido de grasa es usualmente bajo y consiste principalmente de ácidos grasos esenciales. Estas dietas se caracterizan por residuos mínimos en los intestinos, debido a La absorción eficiente de Los nutrientes provista en un forma elemental. Las formulaciones elementales son, por naturaleza, hiperosmolares (mayores de 300 mOs / g de Ha0, en donde mOsm = miliosmoles, y la presión osmótica de una solución es La presión externa que debe aplicarse a una solución para prevenir la difusión de solvente a partir de solvente puro en la solución), y pueden causar diarrea. Por Lo tanto, La alimentación se inicia utilizando regímenes de liberación bajos, Lo cual se ha visto aumenta la tolerancia de los pacientes . Existen diferentes formulaciones entérales y adyuvantes o complementos para nutrición oral, es decir, ISOCfiL, 0SM0LITE, ENSURE , SUSTflCflL, ENSURE PLUS, MRGNRCflL, TRPIUMRCHL, ISOTEIN HN, VIVONEX T.E.N., etc.. Sin embargo, se ha observado que los pacientes que reciben Los regímenes nutricionaLes anteriormente mencionados exhiben con frecuencia mecanismos de defensa comprometidos y flora intestinal anormal. Todo esto es responsable de La diarrea y otros trastornos, es decir, mala absorción, flatulencia, dolor que causa cólico, etc.. En años recientes, la atención se ha centrado en identificar los compuestos bioquímicos y nutrientes que faltan en los productos entérales y parenterales comerciaL ente disponibles. La Patente de E.U.fl. No. 5,231,085 describe una formulación diseñada para mejorar la recuperación de una función inmune deficiente o suprimida en humanos, y que se comercializa como IMPflCT. IMPflCT comprende arginina y caseinatos como la fuente de proteínas, maltodextrina como la fuente de carbohidratos, y aceite de sábalo y lipidos estructurados como La fuente de lípidos. Por lo tanto, IMPflCT ha sido designada como una formulación destinada específicamente para mejorar el estado nutricional- de los pacientes y también su inmunocompetencia . Sin embargo, todas las formulaciones anteriores, incluida IMPflCT, no consideran apropiadamente el hecho de que en humanos la mucosa intestinal es incapaz de nutrirse por si misma de La sangre, y más del 60% de La demanda nutricional energética del intestino grueso debe satisfacerse mediante nutrición lu inal (Roediges, W.E.W., Gut, 21:793, 1980). Los epitelios intestinales desechados, las enzimas pancreáticas y el moco son recirculados como una fuente nutricional en virtud de la fermentación bacteriana causada por las bacterias del colon. Se ha estimado que la cantidad de epitelio recirculado por día se aproxima a 300 g/dia y más en algunos estados de enfermedad. fl partir del proceso anterior, se obtienen aproximadamente 80 gramos de proteína y 12 a 30 gramos de Lipidos por día. Por Lo tanto, es evidente que la flora bacteriana del colon, debido al tratamiento con antibióticos u otras razones, debe estar reducida o eliminada, y que seria recuperada utilizando preferiblemente bacterias no patógenas. En pacientes de La UCI y también en pacientes con enfermedades infLamatorias del. intestino, en pacientes con SIDA e incluso en individuos emocionalmente tensos, La microflora falta o está reducida notablemente. Incluso Los pacientes aparentemente sanos pueden tener deficiencias en su fLora intestinal o desequilibrios importantes entre Las diferentes cepas que La constituyen (Wltmore, D.W. , flmer. Thorac. Soc.. 55:822, 1993). La observación de que La mucosa coLónica no puede nutrirse por si misma de La sangre es de suma importancia y explica el por qué los pacientes que sufren de NE o NPT desarrollan atrofia de la mucosa coLónica durante Los primeros días del tratamiento (Roediges, W.E.W., Gut 21:793, 1980). Como con mucha frecuencia estos pacientes reciben antibióticos, también la flora presente en el colon del huésped se modifica o reduce. Esto permite que microorganismos patógenos potenciales colonicen el sistema digestivo. La atrofia de la mucosa coLónica y el crecimiento excesivo de microorganismos patógenos potenciales, son quizá los dos factores de patogenicidad más importantes en Los pacientes anteriormente mencionados, aparte de los trastornos gastrointestinales post-operatorios y post-traumáticos, sepsis y falla múltiple de órganos. IMPflCT y otras formulaciones entérales en su forma presente no son capaces y nunca han sido concebidas para reemplazar o complementar la flora probiótica del colon del huésped. Por estas razones, se desarrollan diarrea y otros trastornos intestinales en pacientes tratados con estos productos.

Existen pocas dietas enteraLes que contienen lactobacilos. Sin embargo, está presente un número bajo de Lactobacilos por gramo o mililitro de la composición. EL número de Lactobacilos se reduce además cuando estos organismos pasan a través del tracto gastrointestinal. En realidad, estas formulaciones tienen una capacidad débil de promover la colonización del colon en el sujeto tratado. Para tener un efecto sobre la microflora de los intestinos, se han hecho también intentos por seleccionar cepas de Lactobacillus capaces de colonizar y Llegar a establecerse en La mucosa coLónica. En este contexto, WO 93/01823 describe un complemento nutricional oral a base de harina de avena fermentado por La cepa No. 299 de LactobaciLLus plantarum (a una concentración de <1010 CFU por gramo de producto secado por congelación), y una formulación de alimentación para nutrición enteraL que contiene la misma cepa de LactobacilLus plantarum a una concentración de 1.5x10A CFU por 100 mL de solución nutritiva, junto con proteínas, carbohidratos, Lipidos, minerales y vitaminas. De hecho, la composición descrita es una formulación enteral con caracteristicas especificas en términos de calorías, proteínas, grasas, vitaminas y minerales, y es compLementada con una cepa de LactobaciLLus. En otras palabras, la formulación enteraL descrita no es apropiada para Las necesidades de todos los individuos, como lo demuestra el hecho de que diferentes formulaciones enteraLes se prescriben de conformidad con diferentes necesidades, como puede deducirse a partir de la siguiente clasificación bien conocida (McClure, S., Diqest. Dis. Sci.. 8:1153, 1992): fl) Categorías de formulación generales: estándar densa en calorías densa en proteínas elementaL/semieLemental semielemental en péptidos cortos oral a base de leche enriquecida con fibra B) Formulaciones especiales: tensión/trauma hepática renal pulmonar diabetes inmunoestimulante.

Asi, existe aún La necesidad de composiciones dietéticas entérales que no sufran de los inconvenientes de las composiciones convencionales. Específicamente, existe la necesidad de composiciones dietéticas entérales que sean efectivas para modificar la composición de la flora intestinal y para producir inmunoestimuLación, y que prevengan La diarrea y otros trastornos intestinales. Existe también la necesidad de composiciones dietéticas entérales que puedan utilizarse para complementar las composiciones entérales existentes. Además, tomando en cuenta eL hecho de que en años recientes existe por parte de Los consumidores una demanda creciente de productos alimenticios que tengan efectos benéficos en términos de salud diaria y prevención de enfermedades, los inventores han identificado un nuevo problema, a saber, el problema de hacer que el uso de productos alimenticios que contienen bacterias ácidoLácticas sea más fácilmente accesible en el mercado de alimentos para cualquier consumidor, ya sea con buena salud o enfermo. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer composiciones dietéticas enteraLes novedosas. Otro objetivo de La presente invención es proveer composiciones dietéticas enteraLes novedosas que sean útiles para causar inmunoestimulación. Otro objetivo de la presente invención es proveer composiciones dietéticas entérales novedosas que sean útiles para modificar la composición de la flora intestinal. Otro objetivo de La presente invención es proveer composiciones dietéticas enteraLes novedosas que exhiban una tendencia reducida a causar diarrea o trastornos intestinales. Otro objetivo de La presente invención es proveer composiciones dietéticas entérales novedosas que puedan utilizarse para complementar composiciones enteraLes o parenterales convencionales.

Otro objetivo de La presente invención es proveer un método de alimentación enteraL que sea efectivo para modificar La composición de La flora intestinal. Otro objetivo de la presente invención es proveer un método de alimentación enteraL que sea efectivo para producir inmunoestimuLació . Otro objetivo de La presente invención es proveer un método de alimentación enteral que exhiba una tendencia reducida a causar diarrea o trastornos intestinales. Otro objetivo de La presente invención es proveer un método para aliviar La diarrea y otros trastornos intestinales o urinarios causados por, o asociados con, la administración enteral o parenteral de una dieta elemental. Otro objetivo de La presente invención es proveer composiciones novedosas que comprendan bacterias acidolácticas y que puedan ser utilizadas por el consumidor como complemento de productos alimenticios comunes comercialmente disponibles en el mercado de alimentos. Otro objetivo de La presente invención es proveer composiciones novedosas que comprendan bacterias acidolácticas y que puedan ser comercializadas en el mercado de alimentos en combinación con eL producto aLimenticio especifico, al que serán complementadas directamente por eL consumidor. Estos y otros objetivos, que Llegarán a ser evidentes durante La siguiente descripción detallada, han sido logrados por el descubrimiento de tos inventores de que Las composiciones que contienen dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas de Streptococcus thermophiLus y Bifidobacterium lonqum. cada cepa a una concentración igual a, o mayor que, 1 x 10" CFU por gramo de bacterias, no sufren de los incovenientes de las composiciones enteraLes convencionales, y pueden utilizarse para modificar la flora intestinal y/o estimular el sistema inmune de un paciente que necesita de las mismas, mientras exhiben una tendencia reducida a causar diarrea o trastornos intestinales o urinarios. Así, en una primera modalidad, la presente invención provee composiciones dietéticas entérales y complementos nutricionales orales, que contiene por Lo menos dos o más bacterias acidolácticas de un género seleccionado del grupo que consiste de Streptococcus thermophiLus y Bifidobacterium Lonqum. La concentración de cada bacteria acidoláctica es igual a, o mayor que, 1 x lO" CFU por gramo de bacterias, en donde CFU significa unidades formadoras de colonias. La concentración de cada bacteria acidoláctica es preferiblemente de 1 x 10 i a 1 x 101* CFU/gramo de bacterias, más preferiblemente de 1 x 10" a 1 x 10?a CFU/gramo de bacterias. Un aspecto importante y novedoso de la presente invención es el hecho de que es posible modificar las propiedades de las composiciones comúnmente disponibles complementándolas con una composición que comprenda dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas de: Streptococcus theri?pphlLus y Bifidobacterium Lonqum. cada cepa a una concentración igual a, o mayor que, 1 x 10" CFU por gramo de bacterias. La composición puede incluir también además una o más cepas del grupo que consiste de LactobaciLLus acidophilus. Lactobacillus casei . Bifid ba?terium frifidum. Bifidobacteriu infantis. t c P a?UlUS plantargm y LactobacilLus bulaaricus. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1 x 10iO CFU/gramo de bacterias, preferiblemente 1 x 10ÍO a 1 x lo*3 CFU/gramo de bacterias. En una modalidad preferida de la presente invención, La composición dietética enteraL comprende La combinación de Streotococcus .; grmoph,Uus, Bifidobacterium Lonaum y Bifidobacterium infantis a una concentración bacteriana total de 0.5 a 1.5 x 10a-5* CFU por gramo de bacterias. Las bacterias pueden estar vivas, ser secadas por congelación o destruidas con calor (80°C por 5 min), de conformidad con diferentes modalidades de La invención. En eL primer caso, Las bacterias acidolácticas vivas secadas por congelación, la composición puede utilizarse para modificar la ecología del intestino y para estimuLar eL sistema inmune. En eL segundo caso, Las bacterias acidolácticas destruidas con calor pueden utilizarse para estimuLar eL sistema inmune solas o incluso en combinación con otros inmunomoduladores o vacunas. EL problema de La supervivencia de Las bacterias vivas en el estómago se supera mediante el alto número de bacterias, y mediante la administración posible de la composición mediante sonda nasoentérica, evitando La acidez gástrica. Las bacterias pueden ser encapsuladas también en cápsulas, y el paciente puede ingerirlas. Aunque no se requiere que las presentes composiciones contengan cepas especificas de las bacterias acidolácticas anteriormente mencionadas, ejemplos específicos de cepas adecuadas se dan a continuación en el cuadro I.

CUADRO I Especie Acceso No.1 Streptococcus thermoDhilus YS 52 CNCM 1-1670 Bifidobacterium Lonaum ATCC 15707 LactobaciLLus acidonhilus ATCC 314 Lactc-baclLAus casei s? ATCC 25180 Blfidppacterium bifidum ATCC 11863 Bifidobacterium infantis ATCC 15697 Lactobacillus plantarum ATCC 8014 Lactobacillus bulaaricus LB 1 CNCM 1-664 x CNCM significa Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Instituto Pasteur, 25, Rué du Docteur Roux, 75724 París Cedex 15, mientras que ATCC significa American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MaryLand 20852, USA.

La composición de conformidad con la presente invención está preferiblemente en forma de un polvo seco, pero puede prepararse también en cualquier forma adecuada para administrarla a un individuo que necesita del tratamiento. Así, la composición puede comprender alternativamente una composición liquida que comprenda las bacterias acidolácticas en un vehículo Liquido que sea farmacéuticamente aceptable y que no sea tóxico para las bacterias. EL vehículo liquido puede comprender agua, y la concentración de las bacterias estará entre 1 x 10" y 1 x 1013 bacterias acidolácticas por ml de líquido. La composición liquida puede comprender además aminoácidos <es decir, glutamina), azúcares (es decir, dextrosa), sales (es decir, sales de sodio), vitaminas (es decir, vitamina A), aceite de soya o de maíz, triglicéridos, aceite de cártamo y cualquier otro componente adecuado para administraciones entérales. La forma seca de la composición comprende preferibLemente ente 1 x 10" y 1 x 1011* bacterias acidolácticas por gramo del peso total de la composición. En sus modalidades más simples, la composición de la presente invención comprenderá las bacterias mezcladas con un vehículo. En la forma seca preferida de la invención, la composición incluye, además de las bacterias acidolácticas mencionadas anteriormente, un vehículo que comprenda el residuo de un medio de crecimiento adecuado para las bacterias anteriormente mencionadas, cuyo residuo del medio de crecimiento obviamente no es tóxico para Los humanos. La composición seca en polvo puede contener además un vehículo adicional tal como aminoácidos, azúcares, sales, derivados de leche, inulina y oligosácaridos . Además, La composición puede contener de 0 a 20% en peso, con base en el peso total de la composición, de un fármaco compatible, es decir, vitaminas, hormonas, aminoácidos, modificadores de La respuesta inmune, fármacos antiinfLa atorios, fármacos anticoLinérgicos, fármacos antisépticos, fármacos adrenérgicos y factores del crecimiento. La presente composición puede prepararse suspendiendo Las bacterias en una preparación liquida o mezclando en seco las bacterias en una composición en polvo. Las presentes composiciones son ventajosas comparativamente con aquellas de WO 93/01823, dado que las presentes composiciones contienen un número superior de cepas bacterianas. Además, las presentes composiciones contienen las bacterias a una concentración que es por Lo menos un orden de magnitud mayor de aquellas de WO 93/01823. Además, Las composiciones de la presente invención, aun cuando puedan contener diferentes excipientes, no es necesario que sean administradas como una composición nutritiva fermentada (es decir, en la forma de harina de avena), y se hacen expresamente para modificar las propiedades de todas las formulaciones entérales y/o los complementos nutricionales oraLes disponibles hoy en día y en el futuro. Las composiciones de la presente invención son también ventajosas comparativamente con la formulación de alimentación relacionada para nutrición enteral que contiene la misma cepa de Lactobacillus olantarum a una concentración de 1.5 x 10? CFU en 100 ml de solución nutritiva junto con proteínas, carbohidratos, fuente de Lípidos, minerales y vitaminas, ya que pueden añadirse a todas las formulaciones comercialmente disponibles - formulaciones generales y formulaciones especiales-, cambiando y mejorando sus propiedades. Además, Las presentes composiciones contienen más cepas de bacterias y una concentración de bacterias notablemente distinta. Otro aspecto de la presente invención es que la composición puede diluirse en forma diferente, dejándole al médico y/o al paciente La libertad de seleccionar qué concentración de bacterias va a administrarse por dia, dependiendo de los requerimientos del individuo y/o la prevención o el tratamiento de la enfermedad. Lo último en orden, aunque no en importancia, Las composiciones dietéticas enteraLes de La presente invención puede contener bacterias vivas secadas por congelación cuando son aconsejables una inmunoestimuLación y una modificación de La composición de la flora intestinal, o bacterias secadas por congelación y destruidas con calor cuando sólo se desea una inmunoestimulación, junto con otros compuestos o vacunas inmunomoduladores posibles. Las dos composiciones se administran mediante sonda nasoentérica, preferentemente una o dos veces al día, o mediante la vía oral en una suspensión ingerible, o en cápsulas. En otra modalidad, la presente invención provee un método de alimentación enteraL que comprende alimentar a un paciente que necesita de la misma, con La presente composición dietética enteral. Aunque la dosis exacta de la presente composición que va a administrarse variará con La condición y La talla del paciente, La enfermedad o La condición exacta que está siendo tratada, y La formulación exacta de la composición que está siendo administrada, se han obtenido buenos resultados administrando La presente composición en una cantidad taL que hace que el paciente reciba de 10 a 90%, preferiblemente de 30 a 70%, de cada uno de Streptococcus thermpphilus y Bifidobacterium lonoum. Cuando se utilizan composiciones que contienen bacterias vivas, se prefiere que la composición sea administrada en una cantidad tal y a una concentración tal que haga que el intestino del paciente sea poblado con las bacterias contenidas en la composición. Asi, se prefiere que la composición sea administrada en dicho régimen, de modo que el paciente reciba 1x10" a 1x10±i+ CFU/día, preferiblemente 10" a 10iat CFU/dia, de las bacterias contenidas en La composición durante un periodo de 1 a 365 días, preferiblemente 1 a 90 días. Por ejemplo, en el caso de una composición que contiene 1x10" CFU/gramo de cada uno de Streptococcus thermophiLus v Bifidobacterium Lonqum. se prefiere que eL paciente reciba de 0.5 a 200 g, preferiblemente de 1 a 50 g, de la composición por día. Cuando se utiliza una composición que contiene bacterias destruidas con calor, se prefiere que la composición sea administrada en una cantidad tal y a una concentración taL que dé como resultado La inmunoestimulación del paciente. Las bacterias destruidas con calor pueden cuantificarse también como CFU/g. Cabe decir que el mejor procedimiento fue cuantificar las bacterias estando vivas, Llevándolas a la concentración adecuada mediante Liofilización, y destruyéndolas con calentamiento. En eL contexto de La presente invención, el término "inmunoestimulación" significa un incremento del conteo de linfocitos en sangre periférica (> 20%) con respecto al valor antes del tratamiento y/o un incremento de = 20% del valor antes del tratamiento de cualquier parámetro que se utilice usualmente para evaluar La inmunidad especifica y no específica ex vivo, es decir, conteos de TCD4 o niveles de inmunoglobulina, pero no estos parámetros únicamente. Típicamente, La administración de La composición de conformidad con la presente invención empezará cuando el paciente esté imposibilitado o renuente para consumir una dieta adecuada, cuando el paciente requiera de necesidades nutricionales especiales (es decir, en caso de enfermedades renales, hepáticas o cardiacas, cáncer, etc.), cuando el paciente sufra una pérdida temporal o permanente del área de superficie de absorción del intestino, cuando eL paciente haya perdido = 10% del peso corporal usual, y cuando el paciente esté inmunodeprimido (es decir, prueba de piel negativa, conteo bajo de Linfocitos en sangre periférica, conteo bajo de TCD4 y otras pruebas inmunoLógicas) . La duración del tratamiento será determinada por el médico, y se observará la mejora de las condiciones clínicas de acuerdo aL juicio clínico del médico y Las pruebas de Laboratorio (es decir, conteo de linfocitos, examen de flora fecal, etc.). Aunque en principio la presente composición dietética enteraL puede administrarse oralmente, en una modalidad preferida la presente composición se administra al paciente a través de una sonda nasoentérica. De esta forma, Las bacterias de La presente composición pueden evitar más fácilmente la acidez del intestino y sobrevivir para poblar los intestinos y eL colon. Sondas nasoentéricas adecuadas y el uso de Las mismas se describen en Ziegler, T., Scientific American. Nov. 1995, que se incorpora en la presente invención como referencia. Sin embargo, debido a la alta concentración de Las bacterias, no se excluye la via oral. En el caso de las composiciones que contienen bacterias destruidas con calor, La administración oral puede ser suficiente para producir inmunoestimulación . Como se mencionó anteriormente, las presentes composiciones pueden ser tan simples como una mezcla de Las bacterias y un excipiente aceptable. En dicha modalidad, será necesario co-administrar o co-alimentar una fuente nutricional adicional, taL como una formulación dietética enteral o parenteral o complementos nutricionales orales. Las formulaciones entérales y parenterales convencionaLes son bien conocidas por Los expertos en la técnica, y ejemplos adecuados de las mismas se describen en 3. Parenter. Enter. Nutr., 1:14, 1993. Las formulaciones enteraLes o parenterales convencionaLes no necesariamente necesitan ser co-administradas exactamente a La misma hora que la composición dietética de La presente invención. Más bien, en una modalidad preferida, la formulación enteral convencional se administra primero a través de una sonda nasoentérica, seguida por la administración de la composición dietética de La presente invención a través de La misma sonda nasoentérica. De esta forma, Las bacterias de la presente composición pueden adherirse al interior de la sonda y pueden prevenir o inhibir la colonización de la misma por otras bacterias posiblemente patógenas. Esta misma técnica puede utilizarse para prevenir La colonización de un catéter por bacterias patógenas. Además, los inventores han encontrado que la composición de La presente invención puede añadirse a cualquier producto aLimenticio Liquido, cremoso o pastoso, con eL propósito de obtener alimentos capaces de incrementar, complementar y balancear la flora intestinal. En particular, Los inventores han encontrado que es preferible que la composición de la presente invención sea añadida a un producto alimenticio líquido, cremoso o pastoso directamente por el consumidor aL momento de su uso. Por Lo tanto, en una modalidad adicional, la presente invención provee el uso de una composición que comprende dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streotpcoccus thermoDhilus y Bifidobacterium lonqum . cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1o11 CFU por gramo de bacterias, como complemento de un producto aLimenticio Liquido, cremoso o pastoso, dicha complementación siendo Llevada a cabo al momento de consumir el producto aLimenticio. Además, en una modalidad adicional, la presente invención provee un equipo que comprende: un recipiente A que contiene una composición que comprende dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Strg CPC?US hermPPh MS y Bifidobacterium lonaum. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x10" CFU por gramo de bacterias, y un recipiente B que contiene un producto aLimenticio Liquido, cremoso o pastoso, dichos recipientes siendo cerrados y abiertos al momento de consumir dicho producto alimenticio, y dicho recipiente A siendo dispuesto para el propósito de complementar la composición contenida en eL mismo con el producto aLimenticio contenido en eL recipiente B al momento de consumir dicho producto alimenticio. Ejemplos de productos alimenticios a los que la composición de la presente invención puede añadirse son productos de leche y de La industria de Lácteos (productos de leche, a base de leche, o derivados de Leche) y productos a base de, o derivados de, productos vegetales (en particular frutas). Por ejemplo, la composición de la presente invención puede añadirse a un postre de leche, un postre de yoghurt o un postre a base de leche, un jugo de fruta, un jugo de tomate, un té o cualquier otra bebida. Como ya se dijo anteriormente, en el caso en donde La composición de La presente invención se utiliza como complemento de un producto alimenticio, es preferible que La composición sea compLementada al momento de que el producto aLimenticio sea consumido. De hecho, si La composición se añadiera durante el ciclo de producción del producto aLimenticio, o cuando el producto alimenticio esté siendo empacado, muchas bacterias de la composición no mantendrían una forma viable durante la etapa de preservación; además, durante la preservación del producto alimenticio, algunas bacterias pueden causar fermentaciones, dando como resultado La formación de acidez, o el incremento de la misma, haciendo asi que el producto aLimenticio sea inaceptable desde un punto vista organoléptico. La presente invención se basa en el descubrimiento de que las bacterias acidolácticas desempeñan varias funciones importantes en el tracto gastrointestinal, tales como: 1) Producción de nutrientes para La mucosa coLónica: acetato, butirato, propionato, otros ácidos grasos de cadena corta, piruvato, lactato y aminoácidos tales co o arginina, cisteína y glutamina; 2) Producción de nutrientes: las vitaminas del grupo B y ácido fólico, antioxidantes y poliamidas, histamina, 5-hidroxitriptamina , piperidina, tirarnina, cadaverina, pirrolidina, etc. ; 3) Eliminación de toxinas y de substancias indeseables; 4) Regulación de la función digestiva: utilización de moco, absorción de nutrientes; motilidad gastrointestinal, flujo sanguíneo, secreción hormonal gastrointestinal; 5) Protección del huésped contra microorganismos patógenos potenciales; 6) Estimulación del sistema inmune.

Habiendo descrito esta invención en forma general, puede obtenerse un conocimiento adicional en relación a ciertos ejemplos específicos que se proveen en la presente invención únicamente para propósitos de ilustración y que no se pretende sean Limitantes, a menos que se especifique otra cosa.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Veinte pacientes variando de 24 a 61 años de edad con colitis ulcerativa crónica (CUC) y diarrea, y quienes habían perdido por lo menos 10% de su peso corporal en Los dos meses anteriores, fueron reclutados en el estudio. Se utilizaron los criterios histológicos de Lockhart-Mummery y Morson para establecer el diagnóstico de CUC y para distinguir esta forma de colitis de la enfermedad de Crohn. Todos los pacientes aL momento de ingresar al estudio fueron sometidos a colonoscopía para evaluar el grado de CUC. Los pacientes eran excluidos del estudio si estaban bajo tratamiento con antibióticos o tenían patógenos bacterianos o parásitos en sus deyecciones, una prueba positiva para la toxina de Clpstridium dlffic e, e infecciones virales o micóticas activas, así como también complicaciones clínicas importantes tales como megacolon, perforación o septicemia. Los pacientes que cumplían con eL protocolo de estudio recibían composiciones enteraLes dentro de Las 72 horas del evento, necesitando ser admitidos al hospital. La composición fue la misma (ENSURE) para ambos grupos, grupo A y grupo B, excepto La co plementación de Streptococcus thermoohilus . Bifidobacterium lonaum y Bifidobacterium jnfanti? (relación 1:1:1) a una concentración de 1xl0lsa CFU por gramo de bacterias, para eL grupo B. Las bacterias estaban vivas y fueron secadas por congelación. La dosis fue de 6 gramos de la preparación por dia en una sola administración. Desde un punto de vista práctico, las bacterias fueron resuspendidas en 10 mi de agua y administradas diariamente aL paciente mediante sonda nasoentérica a una hora comprendida entre Las 8 y 10 am, deteniendo temporalmente La administración de ENSURE. EL día de incorporación en eL estudio se definió como dia 0. EL intervalo de alimentación requerido durante el cual los pacientes tenian que recibir la formulación fue de 10 dias, comenzando con el dia 0. Después de este intervalo de alimentación, el investigador estaba en libertad de decidir qué tipo de alimentación era adecuada para el resto de la hospitalización. Todos los pacientes recibieron 5-ASA (2 gramos por dia) como tratamiento patrón para CUC. Los pacientes que recibían enemas de mesalamina antes de ser incorporados al estudio continuaron la terapia. EL tratamiento con antibiótico no se inició durante el estudio, a menos que fuera indicado, por ejemplo, para infecciones del tracto pulmonar o urinario, y los pacientes tratados con antibióticos fueron excluidos de la prueba. Se administraron, según fuera necesario, acetaminofén, antagonistas del receptor de H2 o antiácidos a base de aluminio. Se realizaron conteos de células sanguíneas y estudios bioquímicos completos, incluyendo pruebas de funcionamiento hepático y renal al inicio y, después, al término de La prueba. Se Llevaron a cabo sigmoidoscopia y colonoscopia al inicio y al término de La prueba. Se obtuvo materia fecal al inicio y aL término del tratamiento. Los conteos de bacterias viables se expresaron como el log10 de unidades formadoras de colonias (CFU/peso húmedo de las heces, en gramos). Se tomaron aleatoriamente especímenes de la mucosa colónica mediante biopsia a 5-10-15-20-25 cm del ano durante La coLonoscopía . Las muestras se congeLaron de inmediato a -80°C y se fijaron en formalina regulada de su pH a 10%. Para examen histológico, secciones de 5 mieras de tejidos embebidos en parafina se tiñeron con hematoxilina-eosina. De acuerdo a Las caracteristicas microscópicas, la CUC se clasificó como enfermedad activa (A), enfermedad bajo remisión (colitis resolvente) (B), y colitis en remisión (C). En especímenes referidos como enfermedad activa (A), la congestión y dilatación capilar mucosa con hemorragias intramucosas fueron prominentes y asociadas con varios grados de necrosis y regeneración epitelial. Se observó depLeción y reducción de mucína en células en copa y, al momento de un ataque severo, Las células en copa desaparecieron por completo. Linfocitos y células plasmáticas estuvieron presentes en la Lámina propia, junto con focos de Leucocitos polimorfonucleares dentro de las criptas epiteliales, produciendo criptitis, abscesos de criptas y ruptura de las mismas. La colitis resolvente (B) exhibió reducción eri la vascularidad y desaparición de La inflamación aguda, y abscesos criptas con restauración de La población de células en copa dentro del epitelio, y estuvo acompañada por hiperplasia reactiva deL epitelio, particularmente en La base de Las criptas. La colitis en remisión (C) tuvo grados variables de atrofia de la mucosa, incluyendo pérdida de paralelismo y ramificación de las criptas, y reducción más severa en el número de criptas por unidad de área y disminución del espacio entre la base de Las criptas y La superficie Luminal de La uscularis mucosae. El epitelio fue con frecuencia hiperplástico y no se encontró evidencia alguna de inflamación activa, aunque pudieron observarse algunas acumulaciones focales de linfocitos y células plasmáticas. El análisis citofluorográfico de células mononucleares en sangre periférica (PBMCs) se Llevó a cabo de conformidad con métodos patrón utilizando los anticuerpos monoclonales específicos y un citómetro de flujo (ambos reactivos y el citómetro de flujo Facs-Scan a partir de Becton-Dicklnson, E.U.A. ) . No se observaron efectos secundarios indeseables relacionados con La administración de lactobacilos. En el grupo de bacterias ácidoLácticas (Grupo B), aL término del período de estudio, cuatro pacientes tuvieron colitis en remisión, cuatro colitis resolvente y dos colitis activa. En et grupo control (Grupo A), no se observó mejora alguna al término del periodo de estudio, comparativamente antes del tratamiento. De hecho, todos Los pacientes (Grupo A) exhibieron aún evidencia y síntomas de colitis activa. At inicio, ambos grupos fueron comparables en cuanto a la presencia de lactobaciLos y coliformes en las heces. Sin embargo, después del tratamiento con el ENSURE complementado con La preparación probiótica (Grupo B), tanto Los lactobacilos como Las bifidobacterias aumentaron significativamente (P<0.001>, mientras que Los coLifor es disminuyeron significativamente (P<0.01), comparativamente con el grupo A y Los valores iniciales. Los resultados se muestran en eL cuadro I'.

CUPPRQ l ' Composición de la microfLora colónica. La media i desviación estándar del conteo viable se expresa como el Loo10 de CFU/oeso húmedo de Las heces COLIFORMES LACTOBACILOS BIFIDO- BACTERIAS GRUPO A - 9.614.3 7.2+4.2 4.3+2.1 ANTES DEL TRATAMIENTO GRUPO A - 10.7±5.8 6.9+3.9 3.8+1.8 DESPUÉS DEL TRATAMIENTO GRUPO B - 9.5+5.2 7.6+3.6 4.5+2 ANTES DEL TRATAMIENTO GRUPO B - 6.712.8 11.912.2(*) 8.8+1.5(*) DESPUÉS DEL TRATAMIENTO (*) Estadística = p<0.01; prueba t de Student para datos pareados.

En las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes tratados con las bacterias ácidolácticas más ENSURE (Grupo B), eL número absoluto de linfocitos T activados (CD3+/DR+) aumentó al término del periodo de estudio comparativamente con antes del tratamiento (4631173 y 203H08 células/ul, respectivamente, P<0.07). Las células NK (CD16+/CD56+) exhibieron una tendencia hacia un incremento a lo largo de todo el periodo del estudio, pero la diferencia no alcanzó significancia estadística. Los linfocitos T citotóxicos similares a las células NK (CD3+/CD16+/CD56+) aumentaron también después del tratamiento, comparativamente con Los valores antes del tratamiento (387196 y 129154 células/µl, respectivamente, P<0.05). Considerados en conjunto, estos hallazgos demuestran una expansión selectiva de Los Linfocitos citotóxicos en La sangre periférica de Los pacientes, pero sólo cuando fueron tratados con Las bacterias ácidoLácticas más la composición enteral (Grupo B). No se observó cambio alguno en los subconjuntos de PBMCs en el grupo tratado con únicamente la composición enteraL (Grupo A). Los datos dados anteriormente muestran que el complemento de cualquier formulación enteral con La composición de La presente invención da como resultado una modificación de la fLora intestinal y una mejora de varios parámetros in unológicos . Los efectos benéficos se demuestran mediante La mejora de las condiciones clínicas al término del periodo de prueba de pacientes que pertenecen aL grupo B (sólo dos con colitis activa). Ninguna mejora significativa se observó en los pacientes del grupo A (todos con colitis activa).

EJEMPLO 2 Veinte sujetos con VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) positivo, quienes hablan perdido por Lo menos 20% de su peso corporal durante los 4 meses anteriores, fueron reclutados para el estudio.. La pérdida de peso en sujetos VIH+ fue documentada a partir de la información provista por los sujetos y sus médicos. Todos los sujetos VIH+ tenían puntuaciones de desempeño de Karnofsky de >50%. Los criterios de exclusión para sujetos VIH+ incluyeron obstrucción física o funcional a la ingestión de alimento, infección oportunista dentro de Los 30 días anteriores, y otras terapias cuyos objetivos incluían ganancia de peso o apetito incrementado. Los sujetos VIH+ variaban en edad de 28 a 44 años, con una edad promedio de 3516 años. Seis individuos eran homosexuales o bisexuales, y los 14 restantes tenían historias de uso de fármacos intravenosos. Todos los sujetos hablan mantenido regímenes de medicación normales durante por lo menos un mes antes de su admisión, y continuaron asi a Lo Largo del estudio. Todos Los sujetos estuvieron recibiendo terapia antiviraL al momento de su admisión (AZT, 500 mg/dia), y continuaron con eL tratamiento a lo largo del estudio. Dieciséis pacientes recibieron profilaxis contra Pneumocvstis carinil antes del estudio y durante el mismo. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en dos grupos y tratados con NUTRINAUT, o con NUTRINAUT complementado con La composición de bacterias acidolácticas durante 3 semanas. La composición bacteriana contenia Streptococcus thermophiLus . Bifidobacterium lonqum y Blfidobacterium infantis (relación 1:1:1) a una concentración de 1 x 10158 CFU por gramo de bacterias, tratadas con calor a 80°C durante 5 minutos. Las bacterias fueron destruidas con calor y almacenadas como un polvo. La dosis fue de 12 gramos de La composición por dia en dos administraciones/día. Desde un punto de vista práctico, Las bacterias fueron resuspendidas en 10 ml de agua y administradas mediante via oral. EL dia de incorporación en el estudio se definió como día 0. El intervalo de aLimentación requerido durante el cual los pacientes tuvieron que recibir la composición cuando fueron distribuidos al azar fue de 21 días, empezando con el dia 0. Después de este intervalo de alimentación, eL investigador estuvo en Libertad de decidir si continuar la alimentación era apropiado durante el resto de la hospitalización. La inmunocompetencia de Los pacientes se evaluó midiendo el número de células T CD4+ antes y después del tratamiento, utilizando un anticuerpo monoclonal contra CD4 y un citómetro de flujo (Becton Dickinson). Los resultados se reportan en el Cuadro II.

CUADRCI II Número e Linfocitos T CD4+ en sanare periférica expresados como número absoLuto de células oor mm3 PACIENTE GRUPO A GRUPO B ANTES DESPUÉS ANTES DESPUÉS 1 122 132 213 262 2 46 54 206 410 3 267 343 101 158 4 212 219 273 343 254 223 240 398 6 214 194 13 65 7 275 186 146 163 8 174 206 258 276 9 251 279 179 182 221 246 286 310 PROMEDIO 203.6 208.2 191.5 256.7 D.E. 72 78.3 85.1 113 ESTADÍSTICA NO SIGNIFICATIVA P<0.05 Los datos anteriores muestran que Los pacientes del Grupo B hablan tenido una inmunoestimulación consecutiva al tratamiento combinado. Ninguna modificación significativa se observó en pacientes tratados únicamente con NUTRINAUT. Evidentemente, numerosas modificaciones y variaciones de La presente invención son posibles a La Luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede practicarse de otra manera que como se describe específicamente en la presente.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1-- Una composición dietética enteraL, que comprende dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streptococcus thermophilus y Bifidpbact,erium Lonqum. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1o11 CFU por gramo de bacterias. 2.- La composición de La reivindicación 1, caracterizada porque dichas bacterias están vivas. 3.- La composición de La reivindicación 1, caracterizada porque dichas bacterias están muertas. 4.- La composición de La reivindicación 1, caracterizada porque dicho Streptococcus thermophiLus y Bifidobacterium Lonqum están presentes en una concentración de 1x1o11 a 1x10ll+ CFU/gramo de bacterias. 5.- La composición de la reivindicación 1, que es un Liquido. 6.- La composición de La reivindicación 1, que es una cápsula. 7.- La composición de la reivindicación 1, que comprende además bacterias seleccionadas del grupo que consiste de La?tPbac Cu= acidpphitus, lactPbac ius ca=eJL, glfidPbacterium pifLidum, Bifldobacterium infantis. ctobacUlus pLantarym. y LactobacilLus buloaricus . cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1010 CFU/gramo de bacterias. 8.- El uso de dos o más bacterias ácidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streptococcus thermophiLus y BifidPbacterium IPPQUm, cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1o11 CFU por gramo de bacterias, para preparar una composición dietética enteral adaptada para modificar la composición de La flora intestinal humana in vivo. 9.- El uso de dos o más bacterias ácidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streptococcus thermophiLus y Bifidobacterium Lonoum. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x10" CFU por gramo de bacterias, para preparar una composición dietética enteral adaptada para estimular el sistema inmune. 10.- El uso de dos o más bacterias ácidoLácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streptococcus thermophiLus y Bifidobacterium Lonoum. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x10" CFU por gramo de bacterias, para preparar una composición dietética enteral adaptada para aliviar la diarrea o Los trastornos intestinales en un paciente en un programa de alimentación con dieta elemental enteral o parenteral. 11.- El uso de una composición que comprende dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Stre oCPCCUS thermophiLus y Bifidobacterium Lonaum, cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x10" CFU por gramo de bacterias, como complemento de un producto alimenticio líquido, cremoso o pastoso, dicha complementación siendo Llevada a cabo al momento de consumir el producto alimenticio. 12.- El uso de conformidad con La reivindicación 11, caracterizado porque dicho producto alimenticio es un producto Lácteo, un producto a base de Leche o un producto derivado de leche, o un producto a base de, o derivado de, productos vegetales. 13.- Un equipo que comprende: un recipiente A que contiene una composición que comprende dos o más bacterias acidolácticas seleccionadas del grupo que consiste de Streotococcus thermophilus y Bifidobacterium Lonoum. cada una a una concentración igual a, o mayor que, 1x1o11 CFU por gramo de bacterias, y un recipiente B que contiene un producto alimenticio líquido, cremoso o pastoso, dichos recipientes siendo cerrados y abiertos aL momento de consumir dicho producto aLimenticio, y dicho recipiente A siendo dispuesto para eL propósito de complementar La composición contenida en el mismo con el producto alimenticio contenido en el recipiente B al momento de consumir dicho producto alimenticio.