MXPA97010411A - Tabletas de desogestrel de granulacion en seco comprimidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:a tabletas de granulación en seco comprimidas o gránulos que comprenden desogestrel que se puede obtener através de compactación pro rodillo o a través de deformación a trozos, las cuales pueden ser preparadas a través de un método de producción, por lo que el desogestrel, opcionalmente junto con otros compuestos activos y/o excipientes, en un primer paso del procedimiento es comprimido aplicando presión elevada, y después en un segundo paso, es deformado a partículas, después de los cuales en un tercer paso, las partículas pueden ser procesadas a tabletas o colocarse como relleno en cápsulas, usando métodos conocidos en la técnica.

Description

TABLETAS DE DESOGESTREL DE GRANULACIÓN EN SECO COMPRIMIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a tabletas de granulación en seco comprimidas que comprende desogestrel y un método de producción de las mismas. Desogestrel que es un esteroide anticonceptivo, amplia mente utilizado en preparaciones bajo varios nombres comerciales , entre los cuales encuentran Desogen®, Marvelon®, Mercilom® y Glacial®.

Se ha observado que el desogestrel muestra la tendencia de transferirse fuera de tabletas y granulos. Esto es de particular interés cuando los núcleos de tabletas o granulos comprenden dosis muy bajas de desogestrel. Las tabletas que tienen desogestrel como ingrediente activo comprenden usualmente 25-150 µg , y típicamente 25, 50,75, 100, o 150 µg de desogestrel . Para desogestrel , el cual ha sido utilizado como un ingrediente activo en fármacos anticonceptivos o HRT (terapia de reemplazo de hormona) , esto no es aceptable en vista de su seguridad y confiabilidad . Por ejemplo , una pérdida de 10% de la substancia activa dentro de la vida de almacenamiento podría tener un efecto dramático en la cantidad de ingrediente activo en la tableta , y puede conducir a una tableta que tenga menos de la cantidad de umbral del ingrediente activo para ejercer la actividad completa .

Se ha encontrado ahora que la compresión de una mezcla en seco que comprende desogestrel puede ser utilizada para evitar la transferencia de desogestrel a partir de la tableta o el granulo hacia el ambiente. Además del desogestrel, la tableta o el granulo puede comprender además un estrógeno. Ejemplos de estrógenos incluyen etinil estradiol, ß-estradiol, mesetranol (17a-etinil estradiol 3-éter metílico), estrona, estradiol, valerato de estradiol, y otros compuestos con actividad estrogénica. El etinil estradiol y el ß-estradiol son los estrógenos preferidos Como se utiliza en la presente "transferencia" incluye cualquier procedimiento en donde desogestrel prematuramente deja la unidad de dosis. El término "unidad de dosis" generalmente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos o animales, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del material activo (desogestrel y/o estrógeno) calculado para producir el efecto deseado. Ejemplos de dichas unidades de dosis son tabletas, granulados, polvos y pildoras. Los métodos y composiciones para hacer varias unidades de dosis son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los métodos y composiciones para hacer tabletas y pildoras han sido descritos en Remington's (18° edición, A. R. Gennaro Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990), en las páginas 1633 a la 1665. La concentración de esteroide o esteroides incluidos en la mezcla de formación de tabletas, y finalmente la unidad de dosis, por supuesto dependerá de su uso pretendido, y la masa final de la unidad de dosis. La cantidad de desogestrel usado en una unidad de dosis será bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Un núcleo de tableta o granulo de acuerdo con la invención comprende típicamente un diluyente y opcionalmente un aglutinante. De preferencia , el núcleo de tableta o granulado también incluirá un agente de desintegración. Los diluyentes o "excipientes llenadores" son agentes añadidos a unidades de dosis para incrementar el volumen de los granulos y de las unidades de dosis resultantes, y para mejorar características de unión en seco. El diluyente preferido para usarse a este respecto es lactosa . Otros diluyentes incluyen manitol, sorbitol , lactosa (secada por aspersión), celulosa (microcristalina), etil celulosa, xilitol, amilosa , almidón , derivados de almidón , dextrosa , fructosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio , NaCa PO4, sacarosa , y mezclas de los mismos. El diluyente típicamente formará del 70 a 95% en peso de los granulos cargados de esteroide resultantes. Los aglutinantes son agentes usados para impartir propiedades cohesivas a los granulos y tabletas, dando como resultado unidades de dosis más físicamente estables , e incluyen hidroxipropilcelulosa , amilopectina, almidón , povidona (polivinilpirrolidona) , hidroxipropil metilcelulosa , gelatina , glicoles polietilénicos, etil celulosa , goma de acacia, gelati na , glicerol , y aglutinantes a base de alm idón . El aglutinante preferido para usarse con la invención es polivinilpirrolidona. El aglutinante típicamente formará de 0.5 a 20% en peso de los núcleos de tableta o granulos cargados con esteroide resultantes, y de preferencia de 0.5 a 5% en peso. Los agentes de desintegración o "desintegradores" son substancias mezclas de substancias añadidas a una tableta para facilitar su ruptura o desintegración después de la administración. Típicamente, dichos agentes son almidones modificados o no modificados, arcillas, PVP entrelazada, celulosas modificadas o no modificadas, gomas o alginas . Los agentes actualmente muy preferidos son almidón de maíz, almidón de papa , almidón de trigo , y almidón modificado. Los desintegradores típicamente formarán del 5 al 50%, de preferencia del 5 al 15% en peso de la mezcla de formación de tableta resultante. Existe la necesidad de un método simple para la producción, el cual no requiera de la granulación en húmedo con solventes orgánicos o agua y que no requiera de un paso de secado adicional. La presente invención se refiere a dicho método y provee tabletas o granulos comprimidos que comprenden desogestrel . Más específicamente, la invención se refiere a un método para la producción de un granulos, cápsula o tableta que com prende desogestrel , opcionalmente junto con otros compuestos activos y/o excipientes, por lo que en un primer paso del procedimiento, el desogestrel , opcionalmente junto con otros compuestos activos y/o excipientes se mezcla y subsecuentemente se comprime aplicando presión elevada , y después en un segu ndo paso es triturado a partículas, después de lo cual en un tercer paso, las partículas después de mezclarse con un lubricante pueden ser procesadas a tabletas o llenarse la cápsulas, usando métodos conocidos en la técnica. El método de la presente es menos costoso que los métodos de la técnica anterior, el cual comprende un paso de granulación por separado, solventes orgánicos o agua, o excipientes más costoso, y un paso de secado. Además, el método de la presente invención , puede ser fácilmente agrandado. Además , no se utilizan solventes orgánicos, los cuales proveen un procedimiento con un mínimo de problemas ambientales, mientras que las partículas tienen estabilidad mejorada . En la mayoría de los casos , no es necesa rio usar lubricantes, pero para evitar la adherencia del desogestrel y/o el polvo de estrógeno a los rodillos durante la compresión por rodillo, se pueden añadir al polvo pequeñas cantidades de l ubricante, de preferencia estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, talco, o mezclas de los mismos , en una cantidad de entre 2 y 0.01 % , y de preferencia alrededor de 0.25% p/p. El polvo, y opcionalmente el lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio o ácido esteárico) son comprimidos, de preferencia usando deformación o compactación por rodillo. El primer paso del método es un paso de granulación en seco, en donde no se utilizan solventes y en donde el polvo que comprende el desogestrel es granu lado en partículas. En el método de la presente, una placa o disco de desogestrel, estrógeno y excipiente es obtenida después de la compresión, la cual opcionalmente es triturada a partículas irregulares (granulos). Como un paso adicional, el granulado puede ser tamizado en partículas deseadas y en partículas finas. Las partículas finas después pueden ser recirculadas a la tolva del compactador de rodillo o la máquina formadora de tabletas. Durante la compresión, la presión aplicada es un parámetro importante. Aplicando presión, la temperatura entre los rodillos se incrementa. Un incremento de la presión de la compactación de rodillo da como resultado una resistencia más alta de la placa compactada dando como resultado una friabilidad baja. Además, el rendimiento de producción se incrementa con la presión. Las presiones de compactación adecuadas para dar una friabilidad y degradación bajas, y altos rendimientos de producción, son de entre aproximadamente 0.5 y 500 MPa (megaPascal). Una presión preferida es de aproximadamente 200-40 MPa, dando una pérdida mínima de actividad y un rendimiento máximo. El compactador puede ser cualquier compactador, siendo, por ejemplo, cóncavo o convexo, teniendo rodillos rectos o perfilados o de diseño diferente de tornillos de transporte de polvo. El compactador de rodillo Alexander WR120 parece ser un compactador conveniente. Usualmente, el polvo compactado tiene que ser triturado a pequeñas partículas. El paso de trituración es importante para la distribución del tamaño de partícula, el cual depende del método de trituración usado. En principio, se puede utilizar cualquier triturador, pro ejemplo, un triturador de pirámide o de rodillo, de preferencia junto con un tamiz de trituración del Compactador de Rodillo Alexander, con un granulador cónico Comil, o con un tamiz de trituración Frewitt. Usando este tipo de tamices, generalmente se obtiene con facilidad un rendimiento de producción de aproximadamente 50%. Las partículas finas que no pueden ser usadas, son tamizadas y pueden ser recirculadas al paso de compresión. Una modalidad preferida es la deformación, en la cual se comprimen trozos o tabletas grandes usando equipo de compactación de tabletas e trabajo pesado y subsecuentemente son molidas a las características de granulación deseadas. Los granulos pueden hacerse como tabletas o cápsulas, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura, tales como cápsulas de gelatina. De acuerdo con los métodos antes mencionados, se hicieron tabletas comprendiendo desogestrel, teniendo los siguientes contenidos: Las tabletas A de acuerdo con esta invención fueron preparadas pre-mezclando desogestrel y EE en un Mezclador Turbula con aproximadamente 10% de manitol y tamizando la mezcla utilizando 250 µm de tamiz. La masa tamizada fue mezclada con el resto del manitol y glicolato de almidón de sodio y subsecuentemente con 1.5% de ácido esteárico (<250 µm) en un mezclador de Lódige. Los compactos fueron deformados a trozos a 340 MPa. Después de triturar los trozos, los granulos secos más pequeños que 710 µm fueron recogidos y mezclados en un mezclador Turbula con 0.5% de ácido esteárico. Esta mezcla se comprimió en una máquina formadora de tabletas Korsch PH-160 a tabletas con un peso de 65 mg. Las tabletas B (tabletas de la técnica anterior) fueron obtenidas pre-mezclando desogestrel y EE en un mezclador Turbula con aproximadamente 10% de manitol y tamizando la mezcla usando un tamiz de 250 µm. La masa tamizada fue mezclada con el resto del manitol y el glicolato de almidón de sodio y subsecuentemente con 1.5% de ácido esteárico (<250 µm) en un mezclador de Lódige. El mezclado se prosiguió en un mezclador Turbula con 0.5% de ácido esteárico. Esta mezcla se comprimió en una máquina formadora de tabletas Korsch PH- 106 a tabletas con un peso de 65 mg. Las tableas C (tabletas de la técnica anterior) se obtuvieron mezclando desogestrel y EE con lactosa secada con aspersión (DCL- 1 1 de farmatose) en un mezclador de alto esfuerzo cortante Gral . Después, los otros excipientes también fueron mezclados en la mezcla y después directamente comprimidos a tabletas con un peso de 60 mg. Las propiedades de sublimación de la tableta A (de acuerdo con la invención) fueron comparadas con aquellas de las tabletas B y C de la técnica anterior. Las muestras fueron almacenadas durante 72 horas a 70°C a una presión de 15 kPa. Los vapores de la sublimación se recogieron en u n dedo frío a 4°C y la cantidad de desogestrel sublimado se analizó cuantitativamente: Las tabletas de acuerdo con la invención (A) mostraro n propiedades mejoradas hacia la subli mación comparada con las tableta s B y C de la técnica anterior, y son , por lo tanto , anticipadas para tener una vida de almacenamiento mejorada .

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1.- Tabletas de granulación en seco comprimidas o granulos que comprenden desogestrel que se obtiene a través de compactación por rodillo o mediante deformación a trozos.

2.- Un método para producir tabletas, cápsulas o granulos de granulación en seco comprimidas, que comprenden desogestrel, en donde el desogestrel , opcíonalmente junto con otros compuestos activos y/o excipientes, en un primer paso del procedimiento es comprimido aplicando presión elevada, y después, en un segundo paso, se tritura a partículas, después de lo cual en un tercer paso, las partículas pueden ser procesadas a tabletas o colocarse como relleno en cápsulas, usando métodos conocidos en la técnica.

3.- El método de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el desogestrel y opcionalmente otros compuestos activos y/o excipientes son comprimidos a través de compactación por rodillo o deformación a trozos .

4.- El método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde la presión aplicada es de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 500 MPa , y de preferencia alrededor de 200-400 MPa .