MXPA97009079A - Derivados de 1-benzol-2-(indolil-3-alquil) piperazina como antagonistas del receptor de neuroquinina - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), con un proceso para su preparación, con una composición farmacéutica que comprende los mismos y con uso deéstos como un medicamentto. En la fórmula (I), R1 es trihaloalquilo inferior, R2 es trihaloalquilo inferior, R3 es indolilalquilo inferior, -A- es -CH2-ó(a), y -R4 es (b), (c)ó(d), en el cual R6 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R6 es hidrógeno o alcanoilo inferior, R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcanoilo inferior, cicloalquilcarbonilo inferior, aroilo oalquilsulfonilo inferior, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

DERIVADOS DE 1 -BENZOIL-2-(INDOLIL-3-ALQUlLl PIPE AZINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROQUININA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con nuevos derivados de piperazina y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, se relaciona con nuevos derivados de pitearían y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, los cuales tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo de lo Taquicinina, especialmente antagonismo de la Sustancia P, antagonismo de Neurocinma A, antagonismo de Neurocinina B y similares, para un proceso para la preparación de los mismos, con una composición farmacéutica que comprende los mismos, y al uso de los mismos como un medicamento. H Por consiguiente, un objeto de la presente invención es para proporcionar derivados nuevos y útiles de piperazina y su sal farmacéuticamente aceptable, los cuales tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo de Taquicinma, especialmente antagonismo de Sustancia P, antagonismo de Neurocinina A, 0 antagonismo de Neurocinina B, y similares Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de los derivados de piperazma y su sal Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente 2^ activo, los derivados de piperazina y su sal farmacéuticamente aceptable Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de los derivados de piperazina o su sal farmacéuticamente aceptable tal como antagonista de Taquicinina, especialmente antagonista de la Sustancia P, antagonista de la Neurocinina A, o antagonista de Neurocinina B, útiles para tratar o evitar enfermedades mediadas por Taquicinina, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis, rinitis, tos, expectoración, y similares; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; enfermedades cutáneas como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides, y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y similares; sufrimientos o dolores (por ejemplo, migraña, dolor de cabeza, dolor de diente, dolor canceroso, dolor en la espalda, etc.); y similares en seres humanos o animales.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El compuesto objeto de la presente invención es el compuesto de la siguiente fórmula (I): a saber la (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzo¡l]-2-(1 H-¡ndol-3-ilmetil)-4-[N-(4-metil-1-piperazin¡l)carbamoilmet¡l]-piperazina, o una sal de ácido fumárico de la misma, a saber fumarato de la (2R)-1-[3,5-bis-(tr¡fluorometil)benzoil]-2-(1 H-indol-3-¡lmet¡l)-4-[N-(4-metil-1-piperaz¡nil)-carbamoilme?Tjpiperazina [de aquí en adelante referida brevemente como el compuesto (lf)]. Otro compuesto objeto de la presente invención puede ser representado por la siguiente fórmula general (Ig): en el que R1 es trihaloalquilo inferior, R2 es trihaloalquilo inferior, R3 es indolilalquilo inferior, -A- es -CH2- o -C-CH2-, y en el cual R5 es hidrógeno o alcoxicarbonilo inferior, R6 es hidrógeno o alcanoilo inferior, R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcanoilo inferior, cicloalquilcarbonilo ¡nferior, aroilo o alquilsulfonilo inferior, o su sal farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, el compuesto objeto puede ser preparado por procesos los cuales se ilustran en los esquemas siguientes.

Proceso 1 s o sus reactivos derivados en el grupo amino, o una sal del mismo (I) o una sal del mismo Proceso 2 (l) o una sal del mismo diferente de la sal de ácido fumárico del mismo (ll) Proceso 3 (iv) ('g') o sus derivados reactivos ° una sa' del mismo en el grupo imino o una sal del mismo Proceso 4 o sus eriva os reactivos en el grupo imino o una sal del mismo en el que R1, R2, R3 y R4 son cada como se definieron en lo anterior; W es un grupo saliente. Las sales adecuadas y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos iniciales y objeto son las sales convencionales no tóxicas e incluyen una sal de adición de ácido tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo acetato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.), o una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), o una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.) y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N.N'-dibenciletilendiamina, etc.), o similares. En las descripciones anteriores y subsiguientes de la presente especificación, los ejemplos adecuados e ilustraciones de las diversas definiciones las cuales la presente invención incluye dentro del alcance de la misma son explicadas en detalle como sigue. El término "inferior" está destinado para significar de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique en otra forma.

El "alquilo inferior" y "porción alquilo inferior" adecuados en los términos "indolilalquilo inferior" y "alquilsulfonilo inferior" es lineal o ramificado uno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. El "trihaloalquilo inferior" adecuado puede incluir triclorometilo, tribromometilo, trifluorometilo y similares. El "alcoxi inferior" adecuado y la "porción alcoxi inferior" en los términos "alcoxicarbonilo inferior" y "alcoxialcanoilo inferior" pueden incluir metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y similares. El "alcanoilo inferior" y la "porción alcanoilo inferior" adecuados en el término "alcoxi inferior-alcanoilo inferior" pueden incluir formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, hexanoilo, pivaloilo y similares. La "porción cicloalquilo inferior" adecuada en el término "cicloalquilcarbonilo ¡nferior" puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El "aroilo" adecuado puede incluir benzoilo, toluoilo, naftoilo y similares. El "grupo saliente" adecuado puede incluir hidroxi, grupo reactivo derivado de hidroxi y similares. El "grupo reactivo derivado de hidroxi" puede incluir un residuo ácido y similares.

El "residuo ácido" adecuado puede incluir halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo), aciloxi (por ejemplo acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, etc.) y similares. Los Procesos 1 a 4 para preparar los compuestos objeto de la presente invención se explican en detalle en lo siguiente.

Proceso 1 El compuesto objeto (1) o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo con un compuesto (lll) o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi del compuesto (II) puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado y similares. Ejemplos adecuados de los derivados reactivos pueden ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; o anhídrido de ácido mezclado con un ácido tal como un ácido fosfórico sustituido [por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido sulforoso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico [por ejemplo, ácido metansulfónico, etc.], ácido carboxílico alifático [por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] o ácido carboxílico aromático [por ejemplo ácido benzoico, etc.]; un anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o un éster activado [por ejemplo, cianometiléster, metoximetiléster, dimetiliminometil [(CH3)2N-CH-] éster, viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2,4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster, p-nitrofeniltioéster, p-cresiltioéster, carboximetiltioéster, piraniléster, piridiléster, piperídiléster, 8-quinoliltioéster, etc.], o un éster con un compuesto N-hidrox¡ [por ejemplo N,N-dimetilhidroxialamina, 2-hidroxi-2-(1H)-p¡ridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.], y similares. Estos derivados reactivos opcionalmente pueden ser seleccionados de acuerdo con lo anterior para el género del compuesto (II) que va a ser utilizado. El derivado reactivo adecuado del grupo amino del compuesto (lll) puede incluir una base de Schiff tipo imino o su enamina tautomérica tipo isómero formado por la reacción del compuesto (lll) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similares; un derivado sililo formado por la reacción del compuesto (lll) con un compuesto sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)urea o similares; un derivado formado por la reacción o el compuesto (lll) con tricloruro de fósforo o fosgeno y similares. La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], acetona, 2-butanona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N- dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico los cuales no influyen adversamente la reacción, o mezclas de los mismos. En esta reacción, cuando el compuesto (II) se utiliza en una forma de ácido libre o su forma de sal, la reacción se de preferencia llevada a cabo en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfol¡noetil-carbodiimida; N-ciclohexil-N,-(4-dietilam¡noc¡clohex¡l)carbod¡¡mida; N,N'-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)carbodi¡m¡da; pentametilenceten-N-cicIohexilimina; difenil-ceten-N-cicIohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; fosforilazida de difenilo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior [por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.]; trif enilf osf i na; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; 1-(p-clorobenzensulfoniloxi)-6-cloro-1 H-benzotriazol; 1 -hidroxibenzotriazol; reactivo así llamado Mukaiyama tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da por sí mismo o en combinación con 1-hidroxibenzotriazol; reactivo así llamado Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tienilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc.; o similares, o la mezcla de los mismos. La reacción también puede ser llevada a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina inferior, piridina, N-alquilmorfolino inferior, N,N-dialquilbencilamina inferior o similares. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción es usualmente llevada a cabo de enfriamiento a calentamiento.

Proceso 2 El compuesto objeto (II) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto (I) o una sal del mismo diferente de la sal de ácido fumárico del mismo con ácido fumárico. La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], acetona, 2-butanona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no tiene influencia adversamente la reacción, o la mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción usualmente se lleva a cabo de enfriamiento a calentamiento.

Proceso 3 El compuesto objeto (lg') o una sal del mismo puede ser preparada haciendo reaccionar el compuesto (IV) o su derivado reactivo en el grupo imino o una sal del mismo con el compuesto (V) o una sal del mismo.

El derivado reactivo adecuado en el grupo imino del compuesto (IV) puede incluir una base Schiff s tipo imino o su enamina tautomérica tipo isómero formado por la reacción del compuesto (IV) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similares; un derivado sililo formado por la reacción del compuesto (IV) con un compuesto sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)urea o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (IV) con tricloruro de fósforo o fosgeno y similares. Esta reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente tal como alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], diclorometano, benceno, N,N-d¡met¡lformamida, tetrahidrofurano, dietiléter o cualquier otro solvente el cual no afecta adversamente la reacción. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un hidróxido de metal alcalino [por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.], un carbonato de metal alcalino [por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.], un bicarbonato de metal alcalino [por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.], hidruro de metal alcalino [por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.], trialquilamino ¡nferior [por ejemplo trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.], piridina o su derivado [por ejemplo picolina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, etc.], o similares. En el caso de la base que va a ser utilizada en líquido, también puede como un solvente.

La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción puede ser llevada a cabo en enfriamiento, a temperatura ambiente o en caliente o calentamiento.

Proceso 4 El compuesto (lg") o una sal del mismo puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto (IV) o su derivado reactivo en el grupo imino o una sal del mismo con un compuesto (VI) o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo. La reacción se lleva a cabo en la forma descrita en la Preparación 10 o formas similares del mismo. Los compuestos objeto de la presente invención tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo de Taquicinina, especialmente antagonismo de Sustancia P, antagonismo de Neurocinina A o antagonismo de Neurocinina B, y por lo tanto, son útiles para tratar o evitar enfermedades mediadas por Taquicinina, particularmente enfermedades mediadas por la Sustancia P, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis (por ejemplo bronquitis crónica, bronquitis aguda y panbronquiolitis difusa, etc.), rinitis, tos, expectoraciones y similares; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoides y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis y similares; sufrimientos o dolores (por ejemplo migraña, dolor de cabeza, dolor en general, dolor de los dientes, dolor canceroso, dolor de la espalda, neuralgia, etc.); y similares. Además, se espera que los compuestos objeto de la presente invención sean útiles para tratar o evitar enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, uveitis, y similares; enfermedades gastrointestinales tales como úlcera, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, alergia a la comida, y similares; enfermedades inflamatorias tales como nefritis, y similares, enfermedades circulatorias tales como hipertensión, angina pectoris, falla cardíaca, trombosis, enfermedad de Raynaud y similares; epilepsia; parálisis espástica; polaquiuria; cistitis; hiperreflexia de la vejiga; incontinencia urinaria; enfermedad de Parkinson; demencia; demencia relacionada con SIDA; enfermedad de Alsheimer; síndrome de Down; corea Huntington; síndrome carcinoide; trastornos relacionados con el mejoramiento o supresión inmune; trastornos causados por Helicobacter pilori o bacterias gram positivas o ureasas positivas espirales; quemaduras del sol; angiogenesis o enfermedades causadas por angiogenesis, y similares. Además, se espera que los compuestos objeto de la presente invención son útiles para tratar o evitar enfermedades pumonares obstructivas crónicas, particularmente enfisema pulmonar crónico; iritis; vitreoretrinopatía proliferativa; psoriasis; enfermedades intestinales inflamatorias, particularmente enfermedad de Crohn; hepatitis; dolor superficial por congelación, quemaduras, herpes zoster o neuropatía diabética; tenalgia causada por hiperlipidemia; neuroma post-operativa, particularmente vasectomía; vestibulitis vulvar; hemodiálisis asociada con infectación; lichen planus; laringofaringitis; bronquioectasis; coniosis; tosferina; tuberculosis pulmonar; fibrosis cística; emesis; enfermedades mentales; particularmente ansiedad, depresión, trastornos disistémicos y esquizofrenia; enfermedades de desmielinación tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrópica; atenuación de retiro de morfina; edema; tal como edema causado por daño térmico; carcinomas de célula pequeños; particularmente cáncer de pulmones de células pequeña (SCLC); trastornos de hipersensibilidad tales como hierba venenosa; enfermedades de fibrosis y de colágeno tales como escleroderma y fascioliasis cosinofílica; distrofia sinpatética de reflejo tal como síndrome del hombre/mano; trastornos de adicción tales como alcoholismo; pensión relacionada con trastornos somáticos; enfermedades reumáticas tales como fibrosilis; y similares. Para propósito terapéutico, los compuesto objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de una preparación farmacéutica que contiene uno de estos compuestos, como un ingrediente activo, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente orgánico o inorgánico sólido o líquido adecuado para administración oral, parenteral, externa incluyendo tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal o transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser soluciones sólidas o semisólidas o soluciones tales como cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, granulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para los ojos, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión, o similares. Si se desea, pueden ser incluidas en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes de estabilización, agentes humectantes o de emulsificaci?n, reguladores de pH y otros aditivos comúnmente utilizados. Mientras que la dosis de los compuestos objeto variarán dependiendo de la edad y condición del paciente, una dosis individual promedio de aproximadamente 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg de los compuestos objeto, puede ser efectiva para tratar enfermedades mediadas por Taquicinina tales como asma y similares. En general, las cantidades de entre 0.1 mg/cuerpo y aproximadamente 1 ,000 mg/cuerpo pueden ser administradas por día. Para ilustrar la utilidad de los compuestos objeto, los datos de prueba farmacológicos de un compuesto representativo de la presente invención se muestran a continuación. El siguiente Compuesto de Prueba mostró más del 90% de régimen de inhibición de la Sustancia 125l DH P uniéndose a los receptores h NK1 a una concentración de 0.1 µg/ml. Compuesto de Prueba : El compuesto objeto del Ejemplo 2 IX 125l-BM-Sustancia P que se Une a Receptores h-NKj Método de Prueba : 125l-BH-Sustancia P que se Une a Receptores h-NK., (a) Preparación de membrana de célula CHO cruda Se cultivaron células de CHO permanentemente expresando receptores h-NK! y se homogeneizaron con un homogenizador Dounce a 4°C en un regulador de pH (0.25 M de sacarosa, 25 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM de MgCI2, 1 mM EDTA, 5 ug/ml de APMSF). El homogenato se centrifugó (500 x g, 10 minutos) y la pildora se volvió suspender en el mismo regulador, se homogenizó y se centrifugó. Los dos sobrenadantes fueron combinados y centrifugados (100,000 x g, 1 hora). Las membranas de célula sin purificar de esta forma aisladas se resuspendieron en un regulador [Tris HCl 25 mM, pH 7.4; MgCI2 10 mM; EDTA 1 mM, p-APMSF 5 µg/ml) y se almacena a -80°C hasta utilizarse. (b) 125l-BH-Sustancia P que se une a la membrana de preparación. Las membranas de célula (6 µg/ml) se incuban con 125I-BH-Sustancia P (0.1 nm) con o sin compuestos de prueba en 0.25 ml de Medio 2 (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MnCI2 5 mM, 20 µg/ml de quimostatina, 40 µg/ml de bacitracina, 4 µg/ml leupeptina, 5 µg/ml de p-APMSF, 200 µg/ml de SSA, a 22°C durante 90 minutos. Al término del período de incubación, el contenido se filtró rápidamente sobre un filtro de vidrio Wahtman GF/C (precalentado con 0.1% de polietilenimina durante 3 horas antes de usarse) bajo aspiración. Cada uno de los filtros después se lavó cuatro veces con 5 ml de regulador de pH (Tris-HCl 50 mM, ph 7.4, MnCI2). La ?«; radioactividad se contó utilizando un contador Auto Gama (Packerd Riastar 5420A). Todos los datos presentados son específicos a la unión definida como aquella desplazable por 3 µM no marcado de Sustancia P. Además, el compuesto objeto de la presente invención, especialmente el compuesto (If), también es superior en estabilidad y similares.

EJEMPLOS Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan para el propósito de ilustrar la presente invención en más detalle.

Preparación 1 A una mezcla de N2-(ter-butoxicarbonil)-N1-formil-D-tr¡ptofano (3.99 g) y clorhidrato de N-bencilglicinbenciléster (3.50 g) en diclorometano (70 ml) se agrega trietilamina (5.85 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se agrega yoduro de 2-cloro-1-metilpiridino (3.67 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Después de que la reacción se completa, se agrega diclorometano (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico 0.5 N (10 ml), agua (10 ml), solución de bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y salmuera (20 ml) sucesivamente y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (140 g) eluyendo con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (4:1) para dar la (2R)-N-bencil-N-benciloxicarbonilmetil-2-(ter-butox¡carbonilamino)-3-(N-form¡l-1 H-indol-3-il)propanamida (6.41 g) como un aceite. IR (CHCI3) : 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 0.89, 1.22 y 1.29 (9H, 3 s); 2.80-3.10 (2H, m); 3.95-4.25 (2H, m); 4.40-4.90 (3H, m); 4.95-5.20 (2H, m); 7.05-7.75 (15H, m); 7.98 y 8.22 (1 H, 2 s amplio); 9.22 y 9.61 (1 H, 2 s amplio) MASA : 570 (M+1 ) Preparación 2 A una solución enfriada con hielo del compuesto objeto de la Preparación 1 (6.39 g) en diclorometano (50 ml) se agrega cloruro de hidrógeno 4N en solución de dioxano (50 ml). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la evaporación de la evaporación del solvente, el residuo se divide entre diclorometano (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso (30 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Al filtrado se agrega trietilamina (1.67 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 1.5 horas. Después de la evaporación, el residuo se tritura con diisopropiléter, se recolecta por filtración y se seca para dar la (3R)-1-bencil-3-(N-formil-!H-indol-3-ilmetil)piper¡zin-2,5-diona (3.93 g). p.f. : 176-178°C IR (Nujol) : 3250, 1709, 1648, 1630 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.95-3.30 y 3.35-3.70 (4H, 2 m); 4.22 (1 H, d, J=14.6Hz); 4.30-4.40 (1 H, m); 4.54 (1 H, d, J=14.9Hz); 6.80-7.75 (9H, m); 7.95-8.50 (2H, m); 9.20 y 9.65 (1 H, 2 s amplio) Preparación 3 A una solución enfriada con hielo del compuesto objeto de la Preparación 2 (3.89 g) en una mezcla de metanol (175 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se agrega una solución de hidróxido de sodio 0.1 N (108 ml). La mezcla se agita la misma temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio la (3R)-1-benc¡l-3-(1 H-¡ndol-3-ilmetil)piperizin-2,5-diona (3.68 g) p.f. : 207-208°C IR (Nujol) : 3402, 1650 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.68 (1 H, d, J-17.2Hz), 3.04 (1 H, dd, J=14.4 y 4.4Hz); 3.20-3.40 (2H, m); 4.24 (1 H, s); 4.10-4.40 (2H, m); 6.75-7.60 (10H, m); 8.35 (1 H, s); 10.94 (1 H, s) MASA : 334 (M+1) Preparación 4 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.77 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se agrega en gotas una solución del compuesto objeto de la Preparación 3 (3.40 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 minutos y a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se diluye con tetrahidrofurano (60 ml) y se enfría a 0°C. Se agrega lentamente agua (3.0 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.8 ml). El material inorgánico insoluble resultante se elimina por filtración y se lava con tetrahidrofurano. El filtrado y el lavado se combinan y se evaporan bajo presión reducida para dar la (3R)-1-bencil-3-(1 H-indol-3-ilmetil)piperazina (3.68 g) como un aceite. IR (CHCI3) : 3240, 3040, 2900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.70-2.00 y 2.30-2.45 (2H, 2 m); 2.50-3.00 (7H, m); 3.25-3.60 (3H, m); 6.80-7.60 (10H, m); 10.00 (1H, s) MASA : 305 (M-1) Preparación 5 '. £ • A una mezcla del ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico (1 15 g) y (3R)-1-bencil-3-(1 H-indol-3-ilmet¡l)piperaz¡na (1.61 g) en diclorometano (80 ml) se agrega trietilamina (1.55 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno- Se agrega yoduro de 2-cloro-1-metilpipridinio (1.37 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla resultante se vacía en agua (20 ml). La capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5 N, agua, solución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con tolueno -acetato de etilo (4:1 ) como un eluyente para dar la (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)benzoil]-2-(1 H-¡ndol-3-ilmetil)piperazina (0.87 g) como un jarabe. IR (CHCI3) : 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.90-2.40 (2H, m); 2.70-3.90 (8H, m); 4.25- 4.40 y 4.75-4.90 (1 H, m); 6.50-7.45 (10H, m); 7.50-8.25 (3H, m); 10.77 (1 H, s) MASA: 546 (M+1) Preparación 6 Una mezcla de (2R)-4-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)piperazina (5.20 g), formiato (1.50 g) y 10% de Carbón de Paladio (Pd) (0.52 g) en etanol (50 ml) se lleva a reflujo durante 7.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de un cojinete de Celita. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica sobre una columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (20:1 ) para dar (2R)-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)-benzoil]-2-(1 H-indol-3-¡lmetil)p¡perazina (2.67 g) como un jarabe. IR (CHCI3) : 3280, 2900, 1622 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.50-3.50 (9H, m); 3.6-4.8 (1 H, m); 6.55-7.40 (5H, m); 7.50-8.22 (3H, m); 10.84 (1 H, s) MASA 456 (M+1 ) Preparación 7 Una mezcla de (2R)-1-[3,5-bis(tr¡fluorometil)benzoil]-2-(1 H-indol-3-ilmetil)piperazina (1.5 g), 2-bromoacetato de bencilo (0.79 g), trietilamina (0.55 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se agita durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble resultante se elimina por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (30:1) para dar (2R)-4- (benciloxicarbonilmetil)-1-(3,5-b¡s(trifluoromet¡l)benzo¡l-2-(1 H-indol-3-ilmetil)-piperazina (1.92 g). [a]21D : -11.6° (C=1.0, MeOH) IR (Puro) : 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.20-5.20 (13H, m); 6.60-8.20 (13H, m); 10.85 (1 H, s amplio) MASA : 604 (M+1), 454 Preparación 8 Una mezcla de (2R)-4-(benciloxicarbonilmetil)-1-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)benzoil]-2-(1 H-indol-3-ilmetil)-p¡perazina (1.86 g), 10% de carbón de Pd (0.186 g) y tetrahidrofurano (93 ml) se agita durante 17 horas bajo una atmósfera de gas de hidrógeno (1 atm). El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se tritura con éter etílico para dar (2R)-4-(carboximetil)-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)-benzoil]-2-(1 H-indol]-3-ilmetil)piperazina (0.83 g) como un polvo blanco. [a]19D : -3.0° (C=0.5, DMF) p.f. : 152-156°C IR (Nujol) : 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.20-5.20 (11 H, m); 6.60-8.20 (8H, m); 10.85 (1 H, s) MASA : 514 (M+1) Preparación 9 A una mezcla enfriada con hielo de (2R)-2-bencil-1-[3,5-bís(tr¡fluorometil)benzoil)piperazina (0.3 g) y trietilamina (0.39 ml) en dimetilformamida (8 ml) se agrega clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (0.12 g). La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan trietilamina (0.39 ml) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina adicionales y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra y se somete a una cromatografía sobre un gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (5:1).

El eluyente se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para dar diclorhidrato de (2R)-2-bencil-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)benzoil]-4-(p¡ridin-3-¡l-metil)piperazina. p.f. : 164-168°C [a]25D : +9.1° (C=1.0, MeOH) IR (Nujol) : 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.80-5.40 (11 H, m); 6.85-6.90 (1 H, m); 7.10-7.40 (4H, m); 7.46 (1 H, s); 7.75 (1 H, s); 7.90-8.00 (1 H, m); 8.19-8.23 (1 H, m); 8.66-8.70 (1 H, m); 8.58-8.91 (1 H, m); 9.09 (1 H, s) MASA : 508 (M+1) (libre) Preparación 10 A una mezcla en agitación de (2R)-2-bencil-1-[3,5-bis-(trifluorometil)benzoil]piperazina (0.3 g) y ácido 2-(1 H-indol-3-il)acético (0.13 g) en diclorometano (8 ml) que contiene trietilamina (0.25 ml) se agrega yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (0.22 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que se agita durante 5 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 0.1 N, solución de bicarbonato de sodio saturado, acuoso y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio. Después que se elimina el solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo-metanol (50:1) como eluyente para dar (2R)-2-bencil-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-4-[2-(1 H-¡ndol-3-il)acetil]-piperazina (0.34 g) como un polvo blanco. p.f. : 201-210°C [a]27D : +27.6° (C=1.0, MeOH) IR (Nujol) : 3270, 1630, 276, 1115, 900, 737 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.60-5.00 (11 H, m); 6.70-7.70 (12H, m); 8.10-8.20 (1H, m); 10.85-11.10 (1 H, m) MASA : 574 (M+1), 417 Preparación 11 A una solución de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2- (1 H-indol-3-metil)piperaz¡na (0.1 g) en diclorometano (10 ml) se agrega cloruro de hidrógeno 4N en una solución de dioxano (0.05 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 50 minutos y luego se concentra bajo presión reducida. El polvo obtenido se recolecta por filtración y se lava con éter etílico para dar clorhidrato de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1 H-indol-3-ilmetil)p¡perazina (0.1 g). IR (Nujol) : 3340, 1648 cm'1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.9-3.9 (8H, m); 3.9-5.2 (1 H, m); 6.57-7.50 (5H, m); 7.50-8.30 (3H, m); 9.40-10.00 (2H, m); 10.96 (1 H, s) MASA : 456 (M+1) (libre) Preparación 12 A una mezcla en agitación de diclorhidrato (2R)-4-(2-amino-etil)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-d¡metilbenzoil)p¡peraz¡na (110 mg), trietilamina (0.2 ml) en diclorometano (10 ml) se agrega cloruro de metansulfonilo (0.1 ml) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vacía en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio saturado, acuoso y salmuera, y se seca. Después de la evaporación del solvente in vacuo, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre un gel de silice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (40:1) y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para dar el clorhidrato de (2R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(3,4-dimetilbencil)-4-[2-(mesilamino)etil]piperazina (50 mg). p.f. : >220°C [a]220 : +0.2° (C=0.5, DMF) IR (Nujol) : 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.10 y 2.16 (6H, 2s); 2.7-5.2 (17H, m); 6.6-7.7 (5H, m); 8.1-8.2 (1 H, m); 11.05-11.4 (1 H, m) MASA : 566 (M+1) (libre) Ejemplo 1 A una solución en agitación de (2R)-4-(carboximetil)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(1 H-indol-3-ilmetil)-p¡peraz¡na (1 g) en dimetilformamida seco (10 ml) se agrega 1 -hidroxibenzotriazol (0.29 g) y clorhidrato de 1-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbodiimida (0.41 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agrega 1-amino-4-metilpiperazina (320 mg) y además se agita durante 5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vacía en una solución de carbonato ácido de sodio (1.8 g) en agua (100 ml) y se extrae tres veces con 20 ml en porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera (30 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y el solvente se elimina por evaporación giratoria. El producto sin purificar se purifica por cromatografía (gel de sílice, diclorometano: metanol, 5:1) para producir (2R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)benzo¡l]-2-(1 H-indol-3-ilmetil)-4-[N-(4-metil-1-piperazinil)carbamoilmetil]-piperaz¡na (0.94 g) como un polvo amarillento. IR (Nujol) : 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005, 897 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.16 (3H, s); 2.0-5.0 (19H, m); 6.6-8.2 (9H, m); 8.17, 8.77 (1 H, 2 s); 10.85 (1 H, s) Ejemplo 2 La (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometiL)benzoil]-2-(1 H-indol-3-ilmet¡l)-4-[N-(4-met¡l-1-p¡peraz¡nil)carbamoilmetil]-piperazina (10.89 g) y ácido fumárico (2.07 g) se disuelven en etanol (50 ml) a 70°C. Después de enfriar, la solución resultante se concentra bajo presión reducida para dar un polvo (13.18 g). El polvo (9.68 g) se disuelve en 2-butanona (194 ml) a temperatura de reflujo y la solución se deja agitar a temperatura ambiente para producir cristales, los cuales se recolectan por filtración y se secan para dar el fumarato de (2R)-1-[3,5-bis(trifluoro-metil)benzoil]-2-(1 H-¡ndol-3-¡lmetil)-4-[N-(4-metil-1-piperazin¡l)carbamoil-metil]piperazina (7.94 g). p.f. : 169.5-171°C IR (Nujol) : 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168, 1122, 979, 894, 730 cm"1 RMN (DMSO-dß, d) : 2.23, 2.26 (3H, 2 s); 2.10-4.93 (19H, m); 6.60 (2H, s); 6.54-8.23 (8H, m), 8.50, 8.85 (1H, 2 s); 10.85 (1H, s) Ejemplo 3 También se obtiene el compuesto (If), a saber el fumarato de (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-[N-(4-met¡l-1-piperazinil)carbamoilmetil]piperazina de acuerdo con el siguiente esquema. lCH COCl p.f. 224-225 C (dec) w , p.f. : 2!3VC idee) LiAlH4 BrCH2C 2C2H5 Compuesto (I) p.f.: 52-156 C Compuesto (I) Tabla I (continuación) 3H Propiedades físicas de los compuestos del Ejemplo 5 Ejemplo 5-1) p.f. : 185-189°C [a]24D : 30.2° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276, 1183, 1130, 900 cm 1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.36-5.10 (14H, m); 6.59-8.22 (10H, m); 10.90-11.00 (1 H, m); 12.15 (1 H, s) MASA : 610 (M+1 ) (libre), 456 Ejemplo 5-2) [ ]22D : -33.4° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555, 1274, 1130, 900 cm'1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz); 2.73-5.10 (13H, m); 6.60-8.30 (9H, m); 10.90-11.00 (1 H, m); 11.81 (1 H, s amplio) MASA : 640 (M+1) (libre), 456 Ejemplo 5-3) [a]22D : -42.0° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1510, 1277, 1175, 1130 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.73-5.20 (11 H, m); 6.59-8.21 (14H, m); 10.90-11.00 (1H, m); 12.69 (1 H, s) MASA : 672 (M+1) (libre), 456 Ejemplo 5-4) [a]22D : 24.2° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1630, 1540, 1276, 1170, 1129, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.23 (9H, s); 2.73-5.10 (11H, m); 6.50-8.20 (9H, m); 10.80-11.00 (1 H, m); 11.84 (1 H, s) MASA : 652 (M+1) (libre), 456 Ejemplo 5-5) [a]22D : -35.8° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1130, 900 cm -1 RMN (DMSO-d6, d) : 0.80-1.00 (4H, m); 1.90-2.00 (1 H, m); 2.73-5.15 (11H, m); 6.60-8.21 (9H, m); 10.90-11.00 (1 H, m); 12.43 (1H, m) MASA : 636 (M+1 ) (libre), 456 Ejemplo 5-6) [a]22D : -30.4° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-2100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275, 1170, 1131 , 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 0.89 (3H, t, J=7.4Hz); 1.56-1.67 (2H, m); 2.40-2.50 (2H, m); 2.73-5.15 (11 H, m); 6.56-8.21 (9H, m); 10.90-10.94 (1 H, m); 12.12 (1 H, s) MASA : 638 (M+1) (libre) Ejemplo 5-7) [a]22D : -34.0° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1543, 1277, 1170, 1130, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.08 (3H, t, J=7.4Hz); 2.43-2.50 (2H, m); 2.73-5.15 (11 H, m); 6.55-8.21 (9H, m); 10.90-10.94 (1 H, m); 12.11 (1 H, s) MASA : 624 (M+1) (libre) Ejemplo 5-8) [a]22D : 15.2° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1278, 1172, 1130, 900 cm'1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.73-5.20 (11 H, m); 6.60-8.52 (11 H, m); 10.94 (1 H, s) MASA : 596 (M+1 ) (libre), 456 Ejemplo 5-9) [a]22D : -20.6° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170, 1129, 900 cm -1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.09 (3H, s); 2.73-5.20 (11 H, m); 6.60-8.20 (11H, m); 10.46 (1 H, s); 10.91 (1 H, s) MASA : 604 (M+1 ) (libre) Ejemplo 5-10) [a]22D : -13.0° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3050, 2750-2000, 1685, 1636, 1524, 1270, 1130, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=6.5Hz); 2.24 (3H, s); 2.73-5.20 (13H, m); 6.66-8.25 (8H, m); 10.94 (1 H, s), 12.71 (1 H, s) MASA : 682 (M+1) (libre) Ejemplo 5-11 ) [a]18D : -20.8° (C=0.5, MeOH) IR (Puro) : 3700-3000, 1615, 1515, 1272, 1125, 900 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-5.00 (13H, m); 6.38-8.20 (9H, m); 10.80 (1H, s) MASA: 568 (M+1), 456 Ejemplo 5-12) [a]22D:-10.4°(C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1277, 1130 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 3.00-5.20 (11 H, m); 6.60-8.30 (11H, m); 10.95 (1H,s) MASA : 568 (M+1) (libre), 456 Ejemplo 5-13) [a]220 : -31.8° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3270, 2750-2000, 1637, 1531 , 1279, 1124, 964 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 2.73-5.15 (14H, m); 6.60-8.25 (10H, m); 10.89 (1H,s) MASA : 646 (M+1 ) (libre), 568, 456 Ejemplo 5-14) [a]23D : -11.8° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 1625, 1543, 1275, 1130 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 2.09-2.11 (3H, m); 2.52-5.00 (11H, m), 6.63-8.20 (9H, m); 10.85 (1H, s); 12.07 (1H, s) MASA : 638 (M+1), 456 Ejemplo 5-15) [a]1ßD : -51.6° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274, 1170, 1127, 900 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 2.31 (3H, s); 2.73.5.35 (11 H, m); 6.63-8.25 (8H, m); 10.94-11.00 (1 H, m); 13.20 (1 H, s) MASA : 611 (M+1) (libre) Ejemplo 5-16) [a]22D : -23.4° (C=0.5, MeOH) IR (Nujol) : 3650-3000, 2750-2000, 1620, 1274, 1175, 1128, 900 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 1.10 (3H, t, J=7.2Hz); 2.60-5.10 (16H, m); 6.50-8.21 (9H, m); 10.91 (1 H, s); 11.50-11.90 (1 H, s amplio) MASA : 638 (M+1) (libre)

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula una sal de ácido fumárico del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es el compuesto de la fórmula:

3. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula: una sal de ácido fumárico del mismo, el cual está caracterizado porque (I) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula: o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo para dar un compuesto de la fórmula: o una sal de ácido fumárico del mismo, o (ll) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo diferente de la sal de ácido fumárico del mismo con ácido fumárico para dar un compuesto de la fórmula:

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un ingrediente activo, en asociación con un portador o excipiente sustancialmente no tóxico, farmacéuticamente aceptable.

5. Un método para tratar o prevenir enfermedades mediadas con Taquicinina el cual está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un ser humano o animales.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 para uso como un medicamento.

7. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por Taquicinina.

8. Un compuesto de la fórmula general siguiente: caracterizado porque R1 es trihaloalquilo inferior, R2 es trihaloalquilo ¡nferior, R3 es indolilalquilo inferior, O -A- es -CH2- o -C-CH2-, y en el cual R5 es hidrógeno o alcoxicarbonilo ¡nferior, R6 es hidrógeno o alcanoilo inferior, R7 es hidrógeno, alquilo ¡nferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcanoilo inferior, cicloalquilcarbonilo inferior, aroilo o alquilsulfonilo inferior, o su sal farmacéuticamente aceptable.