MXPA97008382A - Esteres de acido graso como compuestos bioactivos - Google Patents
Esteres de acido graso como compuestos bioactivosInfo
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Abstract
Compuestos de la estructura (I), y para usarse en terapia:en donde R1 es un grupo acilo derivado de unácido graso de C16-30 con dos o más dobles enlaces cis o trans y particularmente un EFA de la serie n-6 o n-3 oácido linolénico conjugado, oácido columbínico, oácido parinárico yR2 es como R1 el mismo o diferente, o cualquier otro nutriente, fármaco u otro residuo bioactivo liberado como el compuesto activo en el cuerpo y R3 es ya sea hidrógeno, completamente hidrocarburo o conteniendoátomos heterogéneos, preferiblemente un grupo alquilo particularmente un grupo alquilo de C1-C4.
Description
ESTERES DE ACIDO GRASO COMO COMPUESTOS BIOACTIVOS
CAMPO DE Lfl INVENCIÓN
La especificación se refiere a la presentación de compuestos bioac vos, en cuyo termino se incluye un fármaco, nutriente esencial o cualquier otro compuesto que va a admi i arse al cuerpo de un humano o animal bajo terapia o conservaci n de la salud. En particular, la especificación se refiere a la presentación de dichos compuestos bioactivos en una forrna en que sean lipofilicos, je rnodo que pueden pasar fácilmente las barreras de lip dos en el cuerpo, o a la presentación de dos compuestos bioact LVOS en la misma molécula (donde por lo menos uno de los compuestos bioact ivos es un acido graso o alcohol graso), o a la presentación de compuestos bioactivos en una forma que cumpla ambos objetivos y/o los objetivos de síntesis rápida de dichos compuestos sin un centro quiral. Desde un punto de vista de regulador de fármaco, es una gran ventaja contar con dos compuestos bioactivos presentados corno una molécula individual, rnas que corno dos entidades separadas. También puede ser ventajoso presentar los compuestos bioac ívos conocidos en formas novedosas. Dichas ventajas incluyen carácter ipofilico incrementado, los efectos aditivos de dos compuestos bioact vos que normalmente no se presentan juntos, y los otectos a veces sinergicos de dichos compuestos bioactivos.
l invención se ref Le e a la uni n de compuestos Ipoaet LVOS (donde por lo menos un compuesto tnoactivo es un acido graso msat tirado) mediante ciertas moléculas de enlace, espec camente porciones dioxo geininal y aromo- oxo yeminal consideradas en detalle mas adelante en la presente invenci n, para producir f rmacos de t ipártate geminal, la síntesis de una gama de compuestos, y su uso en terapia y/o la conservación de la salud..
Concepto de profármaco mutuo de tripartato geminal Con frecuencia, los pro fármacos mutuos de ester s rnplo de compuestos bioact vos no son su icientemente lábiles in vivo para asegurar* una velocidad de conversión suficientemente al a del pro ármaco a los dos compuestos bioactivos deseados. Una razón es que para estos profarrnacos mutuos <ie ester simple, el enlace ester puede ser resistente a ataque enzimat co por razones este icas o elect rom cas. Una forma de superar este problema, es utilizar el enfoque del pro fármaco mutuo de tppartato gerninal, por medio del cual los compuestos bioact ivos se enlazan mediante un enlace dioxo gemí nal o a mo-oxo gem nal. Por ejemplo, dos cidos carboxi lieos bioact LVOS pueden enlazarse corno un diester mediante un enlace d oxo geinmal. Corno se esboza en el esquema 1, el primer paso en la hidrólisis del diester dioxo geminal es corte enzimatLco, a través de la v a enzirnatica l o la vía enzimatica 2, de uno de los enlaces ester bioactivos mutuos con
formación ubsecuente de un oster udroximeti 1 co altamente i estable que se di ocia r pidamen e m vivo al o ro compuesto bioactivo y un aldehido» Con cualquier vía, ambos compuestos biac ivos se generan solo después de una reacción de hidrólisis 5 enzimatica. Una ventaja adicional es la oportunidad de liberar simult neamente o casi simult neamente dos compuestos bioac LVOS diferentes. Por ejemplo, un alcohol bioactivo puede acoplarse a un acido graso saturado corno un ester/eter ll) mediante un enlace dioxo gern al. Como se muestra en el esquema 2, la hidrólisis del ester lleva a la formación del acido graso insaturado y un derivado de herniacetal inestable del alcohol bioactivo que rápidamente se separa en el compuesto bioactivo libre y un aldehido.
ESQUEMA 1
I ESPONTANEO
RjCOjH + R3CHO
Rl, R2 s OappoestosEQ = H, Grqpo alquilo de cadena corta bioactivos
ESQUEMA 2
Rl = Aáda graso iiBaturado R = Oampues- R3 = H, Grupo alquilo de cadena tos corta
Material publicado Los conceptos del enlace de cidos grasos insaturados a compuestos bioactivos utilizando el enfoque del diester dioxo gemí nal o arnino-oxo gem al tal como se discutió anteriormente, no han recibido gran atención en las patentes publicadas y en la literatura general, con la excepción de Terurno K.K. en EPfl-0 222 155, que enlaza 5-fluoro uracilo al ácido alfa lmolenico, acido dihomo gamma lmole ico o acido eicosapent enoi co, mediante un grupo -CH( R)-0-, en donde R = metilo, etc. corno, entre otras cosas, agentes ant cancepgenos.
Barreras de lípidos Muchos fármacos actúan en la superficie de la membrana celular combinándose con los receptores de superficie celular o, alternativamente, son absorbidos en las células mediante sistemas de transporte especifico. Sin embargo, existen muchos fármacos que, aun cuando actúan dentro de las
c lulas modi icando una de muchas funciones dist tae tales corno (unciones de acido nucle o, las acciones de enzimas mtracolulares, o el comportamiento de sistemas corno los li osorn o los microtubulos, no son capaces je penetrar b efectivamente en las células. Quiza no hayan receptores y sistemas de ransporte con los cuales puedan enlazarse, o estos sistemas pueden transportar el fármaco en la celuLa a una velocidad menor1 a la óptima. Igualmente, los f rmacos pueden pene rar membranas rntrc-tce Lujares 'ales corno las membranas
mitocondriaJ y nuclear a velocidades menores a las ptimas. Existen otras barreras al movimiento de los fármacos que se reconocen corno importantes. Una de particular importancia es la barrera hernoence fal ica, que tiene muchas de Las caracter ticas de la membrana celular. Existen muchos
L5 f rmacos que tienen dificuJtad para alcanzar concentraciones adecuadas en el cerebro debido a esta barrera. Otra barrera es la piel: hasta hace algunos arios, los f rmacos se aplicaban a la piel solo si su proposito era actuar sobre la piel. in embargo, se ha reconocido que la pieL puede ser una vía 0 apropiada para incorporar f rmacos con acciones sistemicas en el cuerpo y, como resultado, mas y mas compuestos se están administrando mediante variaciones de La tecnología de empla os. Loe tres tipos de barrera, l a membrana celular y las
membranas mtracel ul es, La barrera hernoence falica y la piel, tienen una característica importante en común, están compuestas
substancialrnent e de lipidos. Lo que esto significa es que son impermeables a fármacos principalmente solubles en agua, a menos que estos fármacos puedan ser llevados a través de la membrana mediante un sistema receptor o de t ransporte. En contraste, las substancias lipofilicas tLenen la capacidad de cruzar las barreras mas fácilmente sin La necesidad de algún sistema receptor o de transporte especifico.
Clases de compuestos bioactivos que requieren pasar a través de las barreras de lípidos Los fármacos cuyo comportamiento farrnacoc etico puede mejorarse mediante carácter lipofilico incrementado, descritos mediante vía de entrada, son los siguientes:
1. Entrada en la célula: los fármacos que probablemente en particular otorgan beneficios, son aquellos que actúan principalmente mtracelularrnente. Estos incluyen: a. Todos los fármacos antunflarnatopos, sean esteroides o no esteroides; b. Todos los fármacos citotoxicos utilizados en el tratamiento del cáncer; c. Todos los fármacos ant ivirales; d. Todos los dernas fármacos que tienen que entrar a las células para lograr efectos óptimos, en particular fármacos que actúan sobre el flDN o ARN o sobre enzimas localizadas intracelularmente, o sobre
SL ernas de segundo mensajero, o sobre crotubulos, mitocondpas, lisosornas, o cualquier otro organelo Lntracolular. e. Hormonas este oí des y otras hormonas que actúan b mt racel u L rnente, tales como estrogenos, progest mas, hormonas androgenas y deshi roepi ndrosterona.
2. íiarrera her oencefal ca: todos los fármacos que actúan 10 sobre el sistema nervioso central habrán mejorado su transporte mediante esta técnica. Esto incluye todos Los f rmacos que se utilizan en psiquiatría, todos los fármacos utilizados en infecciones cerebrales de cualquier organismo o en cáncer cerebral, y todos los demás fármacos que act an sobre células L5 nerviosas, tales corno los fármacos antiepilepticos y otros que actúan sobre trastornos neurolog cos tales corno esclerosis mult Le, esclerosis armo t r f ica lateral, corea de Huntmgton y o . 3. Piel: como en el caso de la barrera hernoencefal ica, 20 todos los fármacos que pueden requerirse para penetrar la piel para Lograr un efecto sisternico, se beneficiaran a partir de su conversión a un derivado de addo graso.
Por ejemplo, el enfoque discutido se aplica a
aminoácidos. De particular ínteres son aquellos que parecen desempeñar funciones en la regulación de funciones celulares,
«si como también los que actúan como componentes de proteínas., I. jemplos incluyen pptoíano (un precursor de 5- hi drox 1 riptainma TS-HT], una clave regular de la función nerviosa y muscular), ferulalanina (un precursor de 5 catecolam ñas) y argin na (un regulador de la síntesis de OXKJO nítrico, que desempeña también funciones importantes en el control de ac LVLdades ceLuiares)..
Propiedades generalmente conferidas 1U General ente, los compuestos propuestos en la presente invención tienen muchas ventajas aparte de su carácter Lipofil co. Pueden librarse dos porciones de un acido graso dado, o incluso una porción individual, en una forma que se incorpore fácilmente en el cuerpo corno una formaci n oral,
L5 parenteral o t pica; que sea rnuy bien tolerada y que carezca de Los efectos secundarios asociados, por ejemplo, con ácidos grasos libres; y que no sea demasiado estable para utilizarse adecuadamente. Cuando dos ácidos grasos dis mtos van a liberarse,
Las ventajas son como se señalo anteriormente, mas la capacidad para administrar simultáneamente dos materiales con acciones biológicas distmtas en una molécula individual. Esto evita los problemas reguladores que resultan cuando se administran dos materiales corno compuestos separados. Cuando dos f rmacos se
liberan corno moléculas separadas, las autoridades reguladoras requieren normalmente que cada fármaco sea estudiado solo, asi
corno 'amblen en combinación. Si los dos se combinan en una molécula individual, solo Ja molécula individual necesita ser e tud Lada, reduciendo en gran medida el costo de desarro Lio. Cuando est n presentes compuestos activos diferentes a ácidos grasos, existen ventajas similares. Los compuestos permiten que los fármacos u otros compuestos sean administrados en la forrna de compuestos relativamente lipo filíeos que liberan relativamente con facilidad Las porciones activas, y que sean bien toLer-idos durante La administración oral, topLca o parenteral. Su carácter lipofLlico porrmte que sean absorbidos parcialmente a través del sistema linfático, evitando asi el hígado; que causen menos irritación gastrointes inal corno ocurro con muchos compuestos; y que faciliten el transporte de fármacos y otros agentes a través de barreras lipofilicas tales corno la piel, la membrana celular y la barrera hernoence falica. Existe evidencia de que propiedades especificas interesantes aparte del paso r pido a través de las barreras de Li pidos pueden conferirse en muchos fármacos, haciéndolos rnas lipofilicos corno se muestra en el esquema 1. Estas propiedades incluyen duración de acción prolongada, reducción de efectos secundarios especialmente gastrointestinales, prevención del metabolismo primario en el hígado y, potencialmente, liberaci n de materiales distintos específicos de sitio.
Derivados de ácido graso; efectos de los ácidos grasos Ll t ransporte de compuestos activos a través de las
1 L
membranas de li pidos puede mejorarse enlazándolos d rectamente o a través de enlaces intermediarios a, en particulai, acido ga ma I olenico (GLfl) o acido diho o- amma- lmolemco (DGLfl), dos cidos grasos que por si mismos tienen una gama de electos b convenientes. Estos enlaces permiten también que substancias bioac vas sean col beradas en la misma molécula con ácidos grasos que por si mis os tienen acciones convenientes, sin importar las ventajas de transporte. Pueden utilizarse otros cidos grasos, talos como cualquiera de los cidos grasos U esenciales (EFfls) y, en part cular, los doce cidos naturales de los EFfls de las senes n-6 y n-3 (figura J). De estos doce, el acido araqui doni co, el acido adremco, el acido esteapdomco, el acido eicosapentenoico y el acido docosahexeno co, son de particular ínteres debido a que, por si 5 mismos, tienen efectos particularmente convenientes. Ademas, puede utilizarse también cualquier acido graso, convenientemente de C12-C30 o C16- 30 y convenientemente con dos o mas dobles enlaces carbono-carbono cis o trans.. Su uso puede ser en Ja forma del acido graso o el alcohol graso 0 correspondiente. Los ácidos linoleico y colurnbimco conjugados son ejemplos de ácidos grasos que por si mismos tienen propiedades valiosas y son probablemente de uso particuJar. En consecuencia, las referencias a los ácidos grasos que se hacen en la presente invenci n son para ambas formas, excepto donde 5 la química de uno u otro específicamente esta bajo discusión. Sin embargo, las propiedades convenientes de GLfl y DGLfl los
i 2
hace especialmente valiosos para el proposito. Los ácidos grasos esenciales, que en naturaleza son todos de configuración cis, se nombran sistemáticamente corno derivados de los cidos octadecanoico, eicosanoico o docosanoico correspondientes, por ejemplo acido z,z, -octadeca-<3 , 1 ? dieno co o acido z, z,z,z,z,z, -docosa-4 , 7 , 10 , '.) , 16 , 19-hexanoico; sin embargo, son convenientes las designaciones numéricas basadas en e l numero de átomos de carbono, el numero de centros de msaturacion y el numero de tomos (Je carbono a partir del extremo de la cadena hasta donde comienza la insaturacion tal corno, correspondientemente, 18:?n-b o 22;6n-3. I as iniciales, por ejemplo, EPfl y formas abreviadas del nombre, por ejemplo, acido eicosapenteno co, se utilizan corno nombres iviales en algunos de los casos.
FIGURA 1
EFfl's n-6 FFfl's n-3 18 :2n~fi 18:3n-3 (Acido lmoleico, Lfl) (Acido a -li nolem co, ALA) 6-6-desaturasa 18:3n-ñ lB:4n-3 (Acido r-linolenico (Acido est eap donico,
GLfl) Sfl) | alargamiento I 20:3n-6 20: n-3 (Acido dihorno-t- lmolenico, DGLA) | 6-5-desaturasa I 20:4n-6 20:5n-b
L:¡
(Acido araquidoni co, (Acido eicosapentenoico, AA) EPA) alargamiento 22:4n~B 22:5n-3 (Acido adrenico)
22:5n-B 22:bn~3 (Acido docosahexenoi co, DHA)
TLA y DGLA Corno tales, se ha demostrado que GLA y DGLfl tienen efectos anti i nflarnat orios, disminuyen la presión sanguínea, inhiben la agregación plaquetaria, reducen los niveles de colesterol, inhiben el crecimiento de células cancerosas, reducen los movimientos discineti eos, alivian el dolor torácico, mejoran la absorción de calcio y mejoran su deposición en huesos, reducen los efectos adversos de la radiación ionizante, sirven para tratar varios trastornos psiquiátricos, causan vasodilatacion, mejoran la función renal, sirven para tratar las complicaciones de la diabetes, dilatan los vasos sanguíneos, etc.. Por lo tanto, los compuestos activos enlazados a GLA y DGLA no solo llegaran a ser mas lipofilicos, mejorando la penetración a través de todas las membranas, la piel y la barrera hernoencefalica, sino también probablemente exhibirán efectos terapéuticos nuevos y adicionales. Otros ácidos grasos que probablemente son de valor especial en este contexto son el ácido araquidónico y el acido docosahexenoico, que son constituyentes importantes de todas
las membranas celulares; el acido "idrenico; y ol acido esteap domco y el acido ei cosapentenoico, que i nen gamas de propiedades conven ntes s m Llares a aquel las de GLA y DGLfl,. Los .iddos grasos no incluidos en los cidos grasos de la ! figura J que son de particular ínteres son el acido l inoleico conjugado (cLfl) y acido columbmico (Cfl) .. Ll cLfl ' Lene una gama de efectos interesantes par t ata y prevenir el c ncer, para promover el crecimiento part cula mente de tejidos que contienen protemas, para prevenir y 'ratar enfermedades 0 cardiovasculares, y como antioxidante. Ll Cfl t j ene muchas de las propiedades de Los ácidos grasos esenciales.
Clases de compuestos activos que tienen eficacia mutua con ácidos grasos bioactivos 5 Pueden describirse ampliamente clases de compuestos activos que se incorporan en compuestos corno se estabLe en La P re se nt e i n ve nci n: a) Fármacos que incluyen antibi ticos, ant iprot ozoapos, antipsLCot icos, antidepresivos y 0 flINES, y compuestos que se utilizan en el tratamiento de en ermedades cardiovasculares, respiratorias, dermatológicas, psiquiátricas, neurologicas, renaLes, rnuscuLares, gastrointestinales, reproductivas y otras enf rmedades, asi corno el c ncer. b b) Hormonas,. c) Amino ci os.
d) VLtammas, particularmente del grupo í), y otros nutrientes esenciales. e) Citocmas y peptidos. f) Neurotransmisores y precursores de neu retransmisores. g) Grupo de la cabeza de fosfolip dos, tales corno mositol , colina, serma y etanolarnma, que pueden enlazarse directamente o mediante la porción de fosf to. h) Ácidos grasos aromáticos, tales corno acido fenilacetico, acido fenilbutipco y acido cinámico, que son de valor particular1 para tratar el cáncer.
Eficacia La combinación del efecto terapéutico de un f rmaco con el efecto terapéutico de un acido graso puede considerarse mediante ejemplos: a) Los fármacos psicotropicos pueden enlazarse a ácidos grasos tales corno GLA, DGLA, acido araquidonico, acido eicosapentenoico o acido docosahexenoico que tienen funciones importantes en la funci n cerebral, teniendo asi un efecto terapéutico doble. b) Los fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares pueden unirse a un ácido graso que tiene también valor en dicho
Ib
tratamiento, tal corno el acido eicosapentenoico, que disminuye los niveles de tp gliceridos e hLbe la agregación plaquetapa, o GLA o DGLA, que reducen los niveles de colesterol y tienen acción vasodilatadora, o el addo araquidomco, que es un agente reductor potente del colesterol, o DHA, que tiene propiedades ant i arrítmicas. c) Los fármacos que se utilizan en el tratamiento de cualquier forma de inflamaci n pueden enlazarse a un acido graso tal corno acido garnrnalinole i co, acido dihoino-garninalmolenico o acido eicosapentenoico o acido docosahexenoico, que tienen también acci n ant i mfl amatoria. d) Los fármacos utilizados en el manejo de la osteoporosis pueden enlazarse a GLA o DGLA, que mejoran l a incorporación de calcio en el hueso, o a EPA o DHA, que reducen la excreción de calcio urinario. e) Los fármacos utilizados en enfermedades de la piel pueden enlazarse a GLA o DGLA, que tienen efectos antiinflarnatopos sobre la piel. f) Los fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer pueden enlazarse a GLA, DGLA, acido araquidonico, EPA o DHA, que tienen efectos anticancerigenos corno tales, y que pueden invertir la resistencia a fármacos anticancerigenos.
L ?
Conceptos aplicados a ácidos grasos esenciales como compuestos bioactivos Los ácidos grasos esenciales (EFAs), corno ya se mencionaron y son bien conocidos, consisten de una serLe de doce compuestos. Aunque el acido linolenico, el compuesto parental de la serie ?v-6, y e l acido al fa - linolem co, el compuesto parental de la serie n-3, son Los principales FFAs de la dLeta, estas substancias como tales tienen funciones rela ivamente menores en el cuerpo. Para ser totalmente útiles al cuerpo, los compuestos parentales deben metabol zarse hasta compuestos de cadena mas larga y mas altamente insaturados. En términos cuantitativos, a juzgar por* sus niveles en las membranas celulares y en otras reacciones de Lipidos, el acido dihomogarnrnalinolenico (DGLA) y el acido araquidónico (AA) son los principales rnetabolitos de EFA de la serie n-B, mientras que el acido eicosapentenoico (EPA) y el acido docosahexenoico (DHA) son los rnetabol tos principales de la serie n-3. DGLA, AA, EPfl y DHA son constituyentes importantes de la mayoría de los lipidos en el cuerpo. Siendo también importantes por si mismos, también pueden dar lugar a una amplia gama de derivados oxigenados, los eicosanoides, incluyendo las prostaglandmas, leucotpenos y otros compuestos. Los ácidos grasos que probablemente son de valor particu Lar en terapia son DGLA, AA, EPA y ÜHA, junto con GLA, el precursor de DGLA, acido estearidor co (SA) el precursor de EPA y DPA (22:5n-3), el precursor de DHA, y acido adremco.
Existen ademas cidos grasos tales corno el acido ?le co, el acido parmarico y el acido colurnbinico que no son i.FAs, pero pueden tener efectos Linportant.es en el cuerpo. Uno de los rnas interesantes de estos es el acido linoleico conjugado que, corno se menciono anter ormente, tiene una «jama de efectos convenientes. Se pensaba que, tanto en nutpcion corno en terapia de enfermedades, era suficiente suministrar cidos lmoleico y al f a- Lmolenico, y que el metabolismo del cuerpo ent aría en reposo. Hoy en día se acepta ampliamente que esto no es verdad. Diferentes enfermedades pueden tener diferentes patrones anormales de LFAs, y debido a problemas de metabolismo, estas no pueden corregirse simplemente administrando acido linoleico o alfa-li nolemco. Por lo tanto, es apropiado en muchas situaciones proveer cantidades incrementadas de uno de los otros EFAs, o administrar simult neamente dos o mas de los FFAs. Aun cuando los EFAs pueden suministrarse en varias formas y en varias mezclas, es conveniente tanto en nutrición corno en tratamiento medico ser capaz de suministrar los ácidos grasos corno moléculas particulares. Igualmente en varias situaciones, puede ser conveniente administrar el EFA u otro acido graso en asociación con un aminoácido, vitamina, fármaco u otra rnolecuLa que por si misma tenga propiedades convenientes. Hasta la fecha, las propuestas para administrar simul neamente dos ácidos grasos han sido en t rminos de t rigl ceri dos particulares, siguiendo la ocurrencia natural de
ácidos grasos esenciales en forrna de trigli cepdos. Sin embargo, los tri gl ceridos, a menos que sean simétricos alrededor del carbono 2, son quirales y ese hecho, acoplado con la migración del acilos entre las posiciones alfa y beta, hace b que la síntesis de trigliceridos específicos sea una tarea di ícil. Dicha migración puede ocurrir después de la síntesis, creando problemas particulares en el contexto regulador de fármaco. La falta de carácter especifico cuando dos ácidos grasos están presentes en la misma molécula de tpgLicerido
LO crea muchos problemas de síntesis, farmacología, formulación y estabilidad. Ademas, la síntesis de tngl Lceridos puede ser- lenta y difícil. Para propósitos de administración conveniente de diferentes ácidos grasos simultáneamente o aparte de un acido
L5 graso individual en altas cantidades en forma bien tolerada, puede utilizarse el enfoque del profármaco mutuo de tppartato gern al discutido anteriormente en la presente invención, y que se describe con mayor detalle rnas adelante.
0 Naturaleza química de los compuestos bioactivos que pueden derivarse de acuerdo a la presente descripción La presente especificación abarca los profarrnacos de tripartato en los que los ácidos grasos insaturados o los alcoholes grasos insaturados se enlazan a compuestos bioactivos 5 con un grupo carboxilo, alcohol, o NH ácido disponibles, mediante un enlace arnino-oxo genmal o dioxo gernmal, según sea
apropiado,
Clases de compuestos bioactivos según su química
(a) Compuestos bioactivos con un grupo carboxilo libre. - estos pueden deri va rse corno si gue : ( i ) acoplamiento de diester' con acido graso insaturado medi ante enlace dioxo gerninal
(11) acoplamiento de ester/eter con alcohol graso insaturado mediante enlace dioxo gemínal
(b) Compuestos bioactivos con un grupo hidroxilo libre.- estos pueden derivarse corno sigue: acoplamiento de ester/éter con acido graso insaturado mediante enlace dioxo gemmal
L
(c) Compuestos bioactivos con un grupo NH ácido (estos incluyen amidas, irnidas, hidantoinas, aminas terciarias o N- heterocicl cas y generalmente otros compuestos NH cidos).- LO estos pueden derivarse corno sigue: acoplamiento de arnino/ester con acido graso msaturado mediante enlace arnino-oxo gerninal
En todas estas categorías, "ácido graso insaturado"
(y el "alcohol graso saturado" derivado) representa un miembro de un grupo que comprende acido oléico (y alcohol oleoílico) y cualquier ácido graso (o alcohol graso correspondiente) con dos o rnas dobles enlaces cis o trans. Sin embargo, los ácidos grasos que probablemente son de mayor valor
en este contexto son los cidos grasos esenciales mostrados en la figura 1, y en particular GLA, DGLA, AA, SA. EPA y DHA. Para
o
propósitos particulares, el acido linoleico conjugado y el acido colurnbinico pueden ser de gran ínteres. En to as estas categorías, R es H, totalmente hidrocarburo en naturaleza o conteniendo heteroátomos (incluyendo compuestos aromáticos de anillo substituido) que corresponda con estas de iniciones.
Representa la cadena alquilica de acido graso que corresponde con estas definiciones
Discusión general de la síntesis Los ácidos grasos individuales pueden purificarse a partir de fuentes animales, vegetales o microbianas, o pueden sintetizarse químicamente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica o que se desarrollan rnas adelante Los alcoholes grasos individuales pueden prepararse mediante reducción química de los cidos grasos descritos anteriormente mediante métodos conocidos por los exper'tos en la técnica o que se desarrollan mas adelante. La derivación de compuestos bioactivos de las clases
(a), (b) y (c) puede llevarse a cabo mediante la formación de un ester alquilico of-halogenado. Dicha química puede llevarse a cabo mediante cualquier rnetodo razonable de síntesis del ester alquil ico a-halogenado, y especialmente:
(a) hedíante reacción de un aldehido, por ejemplo acetaldehido, con halogenuro acido en presencia de un acido de Lewis, por ejemplo cloruro de cinc, a una temperatura entre 0°C y 12Ü°C bajo una atmosfera inerte. La derivación de compuestos b oact vos de las clases
(a) Lii] y (b) puede Llevarse a cabo mediante la formación de un éter alquil ico ?y-halogenado. Dicha química puede llevarse a cabo mediante cualquier rnetodo razonable de síntesis del éter al quilico w-halogenado, y especialmente: (b) Mediante r'eaccion de un aldehi o, por ejemplo acetaIdehído, con un alcohol en presencia de un halogenuro de hidrogeno, por ejemplo cloruro de hidrogeno, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo dirnetiiforrnarnida, a una temperatura entre 0°C y 120°C ba o una atmosfera inerte. La derivaci n de compuestos bioactivos de La clase
(c) puede llevarse a cabo mediante la formación de un compuesto N~h?drox alqu?lado. Dicha química puede llevarse a cabo mediante cualquier rnetodo razonable de N-hidroxi alquil ación, y especialmente: (c) Hedíante reacción de un aldehido, por ejemplo acetaldehido, con un compuesto NH acido, por ejemplo amida, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo dirnetilforrnarnida, a una temperatura entre 0°C y 120°C bajo una atmosfera inerte. La derivación de compuestos bioactivos de las clases (a)C ] puede prepararse mediante cualquier síntesis razonable de diósteres enlazados mediante un grupo dioxo gerninal, y
<?
especialmente: (d) Hedíante reacción de un ester alquil ico or-halogenado con un acido en presencia de una base orgánica terciaria adecuada, por ejemplo tpetiiarnma, o una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, en un solvente adecuado, por ejemplo pipdina, a una temperatura entre 0°C y 120°C bajo una atmosfera inerte. La derivación de compuestos hioac ivos de las clases (a)C? ] y (b) puedo prepararse mediante cualquier síntesis razonable de ester/eter enlazados mediante un grupo dioxo gemí nal, y especialmente: (e) Mediante reacción de un ester alquilLco a-halogenado con un alcohol en presencia de una base orgánica terciaria adecuada, por ejemplo tpetilainina, o una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo dirnetiiforrnarní da, a una temperatura entre 0°C y 120°C bajo una atmosfera inerte. (f) hedíante reacción de un éter alquilico a-halogenado con un acido en presencia de una base orgánica terciana adecuada, por ejemplo tpetiiarnina, o una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo dirnetil forrnam da, a una temperatura entre 0°C y 120°C bajo una atmosfera inerte. La derivación de compuestos bioactivos de la clase (c) puede prepararse mediante cualquier síntesis razonable de arnmo/ester enlazados mediante un grupo arnino-?xo gerninal, y
H
especialmente: (g) Mediante reacción de un éster alquil ico a~ halogenado con un compuesto NH acido en presencia de una base orgánica terciana adecuada, por ejemplo trietiianma, o una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo dirnetiitormamida, a una temperatura entre 0°C y 120°C bajo una atmosfera inerte. (h) Hedíante reacción de un compuesto N-hidroxialquilado con cloruro acido, anhídrido acido o ester adecuadamente activado con o sin la presencia de una base orgánica terciana, por ejemplo pipdina, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo diclorornetano, a una temperatura entre 0°C y 120°C. (i) Mediante reacción de un compuesto N-hidroxialquilado con acido en presencia de un agente de condensación, por ejemplo, 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??rn?da, con o sin la presencia de una base orgánica terciaria adecuada, por ejemplo 4-(N,N-d?met?larn?nop? pdina) , en un solvente inerte, por ejemplo diclorornetano, a una temperatura entre 0°C y 50°C. (j) Mediante reacci n de alcohol con acido o éster alquilico acido de cadena corta a mediana, o éster acido activado, por ejemplo, vinilo, en presencia de una enzima hidrolasa, por ejemplo esterasa de hígado de cerdo, con o sin un solvente adecuado, por ejemplo hexano, a temperaturas entre 20°C y 80°C bajo condiciones tales que el agua o el subproducto alcohol o aldehido se remueven, por ejemplo, bajo vacío.
2 b
Ejemplos de pares de compuestos activos que pueden enlazarse mediante el enlace de pro fármaco mutuo de tripartato gem al fl continuación se dan ejemplos de pares de compuestos activos, los compuestos resultantes incluidos sLendo, hasta (jonde se sabe, novedosos. Mientras esto sea asi, representan parto de ia invención corno ent idades químicas novedosas, asi corno 'arnbien siendo de uso novedoso para tratar o prevenir en rmedades.
I ü cidos grasos GLA-OA (OA .= flc.ido Oloico) , GLA-GLA, EPA-EPfl, GLH--EPA, GLA-ÜHA, AA-DHA, HA-EPA, GLA-flA, GLA-SA, SA-DHA, AA-SA, DGLA- DGLfl, DGLA-GLA, DGLfl -SA, DGLfl -flfl, DGLfl-EPfl, DGLA~DHfl, flfl-flfl, EPfl-Sfl, EPA-DHA, ÜHA-DHA, cLA-cLA, cLA-GLA, cLA- DGLfl, cLflfl-flfl, 1 cLA-SA, cLA-EPA, cLA-DHA, CA-CA, C -GL , CA-DGLA, CA-AA, CA-SA,
CA-EPfl, CA-DHA.
Vitaminas GLA- niací na -GLA-acido reínoico, GLA- etíno.L , GLA-20 pipdoxal, Di-GLA-pir doxina, di-EPA- pi idoxal y, en general, cualquiera de, por ejemplo, GLA, DGLfl, flfl, SA, EPA o DHA con cualquier vitamina incluyendo acido ascorbico, vitamina I) y sus derivados y análogos, vitamina E y sus derivados y análogos, vitamina K y sus derivados y análogos, vitamina Bi (tiarnina), 25 vitamina B2 (ribo lavina), acido folico y pterinas relacionadas, vitamina B12, biotina y acido pantote ico.
Aminoácidos GLA-t npto fano, GLA-prolma, GLA-argmma, GLA- o
DHA~fen?.lalam a, GLA-GABA, acido GLA-arninolevulí ico y, en general, cualquiera de, por ejemplo GLA, DGLA, AA, SA, EPA o DHA con cualquier aminoácido natural o compuesto relacionado, tal corno taurina y carnitma.
cidos aromáticos Acido GLA-fenilbutirico, acido GLA-feni laceti co, acido GLA-transcinarnico y, en general, cualquiera de, por ejemplo GLA, DGLA, AA, SA, EPA o DHA, con cualquier aci o aril alcanoico o aril alquenoico.
Este oí es GLA~h?drocort?sona, GLA-estradiol , GLA- y DHA-deshidroepiandrosterona y, en general, cualquiera de, por ejemplo GLA, DGLA, AA, SA , EPA o DHA con cualquier esteroide natural o sintético, tal corno cualquier estrogeno, cualquier progest a, cualquier esteroide suprarrenal y cualquier esteroide anti inflamatorio, particularmente betarnetasona, prednisona, prednisolona, triarncinolona, budesonida, clobetasol, beclometasona y otros esteroides relacionados.
flntioxidantes Acido GLA-lipoico, acido DHA-lipoico, GLA- tocoferol , acido d?-GLA-3, 3 ' -tiodipropiomco y, en general, cualquiera de,
2Ü
por ejemplo GLfl, DGLfl, AA, SA, EPfl o DHA, con cualquier antioxidante natural o smtetLco con el que pueda enlazarse químicamente. Estos incluyen antioxidantes fenolicos (por ejemplo, eugenol, acido carnosico, acido cafeico, 13HT, acido gálico, toco eroles, tocotpenoles y antiox i dantes f lavono des (por ejemplo, iricetma, fiset a)), polienos (por ejemplo, acido retmoico), esteróles msaturados (por ejemplo, ?5 -avenosterol ) , compuestos de organoazufre (por ejemplo, alloma), terpenos (por ejemplo, geraniol, acido abietico) y aminoácidos ant oxidantes (por- ejemplo, cisterna, carnosma).
Fármacos GLA e mdoinetac a, íbuprofeno, fluoxetma, ampicilma, penicilina V, sul dac, acido salicilico, metromdazol , flufenaz a, dapsona, tranilciprornina, acetil carnitma, halopepdol, rnepacpna, cloroqu a, penicilina, tetraciclina, pravastatina, bis osfonatos tales corno acido efidronico, acido parnidromco y acido clordronico y su sales de sodio, adenosilosuccinato y adeni losuccinato y compuestos y agentes relacionados utilizados corno medios de contraste para rayos X y, en general, cualquiera de, por ejemplo GLA, DGLA, AA, SA, EPA o DHA con cualquier fármaco, particularmente cualquier fármaco utilizado en el tratamiento de infecciones, enfermedades inflamatorias, incluyendo varias formas de artptLs, cáncer, enfermedades cardiovasculares, respiratorias, dermatol gicas, psiquiátricas, neurologicas, musculares,
renales, gast ointestinales, reproductivas, y otras enfermedades.
La presente invención b De conformidad con la presente invención, se proveen compuestos que contienen enlaces amino-oxo gernmal y dioxo gern?nal ent e compuestos bioactivos que contienen grupos earbox lo y alcoholes grasos libres, y enlaces entre compuestos b oactivos que contienen grupos carboxilo libres, grupos 0 hidroxi libres y grupos NH ácidos y ácidos grasos msaturados como se di cutió anteriormente en La sección intitulada "clases de compuestos bioactivos según su química". La presente invenci n esta particularmente relacionada con diesteres de compuestos bioac vos dioxo gemínales de clase (a)L?J que
L5 contienen un grupo carboxilo libre, es decir, compuestos de la siguiente estructura:
en donde R1 es un grupo acilo derivado de un acido graso de 25 Cié -C30 con dos o rnas dobles enlaces cis o trans y particularmente un EFA de serie n-b o n-3 o acido linoleico
')(•)
conjugado, o acido colurnbi ruco, o acido pan naneo, y R2 os corno i igual u dLStmto, o cuaLquLer otro nutriente, rarrnaco u otro residuo de compuesto bioactivo Liberado corno compuesto bioactivo en ol cuerpo, y R3 es hidrogeno, totalmente hidrocarburo, o conteniendo heteroatomos, preferi lemen e un grupo alquilo, particularmente un grupo alquilo le Ci -C . Como un diester' dioxo gemmal, el enlace general se describe en La literatura entre muchos otros diesteres dioxo gemínales, pero se ha vis o que su uso en terapia en la 1 orina de un diester dLoxo gernmal de acido graso insaturado (UFA) o como un compuesto con un UFA en una posición y un compuesto bioactivo (no siendo un acido graso insa urado) en la otra, no se ha descrito y es particularmente importante. Ofrece ademas una forma favorable de administrar un acido graso individualmente corno el diester dioxo gerninal. Ademas, aparte de administrar cidos individuales, dichos diesteres dioxo gemínales pueden toner valor en formulaciones farmacéu icas co o ernulsi icadores. Los diesteres dioxo gemínales de UFA tienen una amplia variedad de usos posibles. Pueden utilizarse corno compuestos farmacéuticos para el tratamiento o prevención de enfermedades en Las que se han identificado anormalidades de ácidos grasos. Pueden añadirse a alimentos, o agregarse a, o utilizarse como, complementos nut pc onales para aquellos que requieren el acido graso particular para el tratamiento o prevenci n de enfermedades. Pueden utilizarse también en
alimentos o compuestos farmacéuticos para uso veterinario. Pueden utilizarse ademas para el cuidado de la piel. Corno ventajas o en vanos aspectos particulares, la invenci n provee: ( ) Una forma conveniente y segura de adminis ar, para proposites terapéuticos o nut ri clónales, una o dos porciones de acido graso i saturado, o un acido graso msaturado y un compuesto bioactivo que no sea un acido graso. (11) Un derivado de un compuesto bioactivo que se requiere para cruzar las membranas de lipidos en el cuerpo para ejercer su acción ya sea a la entrada de una célula o al pasar la piel, la barrera hernoencefalica u otra barrera, mediante un enlace arnino-oxo geminal o dioxo geminal a un acido graso esencial de la serie natural n-ß o n-3 y, especialment , GLA o ÜGLA, AA, SA, EPA o DHA o Los ácidos grasos relacionados cLA o Cfl. (m) Un derivado de acido graso de un f rmaco tal que el fármaco y el acido graso son mutuamente eficaces. iv) Un método para mejorar el transporte de un fármaco a través de las membranas de lipidos en el cuerpo, carac erizado por la administración del fármaco en una forma como se indico anteriormente. (v) Un método par'a elaborar un medicamento para terapia mejorada que incluye el transporte de un fármaco a través de las membranas de lipidos en el cuerpo, caracterizado por la incorporación del fármaco en un medicamento en una forma
corno -_,e indico anteriormente. (vi) Un étodo para elaborar un medicamento para liberar uno o dos ácidos grasos de la lista en (11) anterior, o para liberar uno de esos ácidos grasos en asociación con otro agente activo» Ejemplos je compuestos específicos se han dado aquí antes; ejemplos de síntesis se dan as adelant .
Usos Generales Los ácidos grasos tienen un gran numero de actividades biológicas y terapéuticas deseables que han sido detalladas en numerosas publicaciones por los inventores y por otros. Cuatro de los ácidos grasos, GLA, DGLfl, SA y EPA comparten un amplio espectro de efectos que incluyen: 1. Acciones cardiovasculares que incluyen vasodi latacion, reducción de presión sanguínea, inhibición de agregación de plaquetas, reducción de tpgiicendos y niveles de LDL-col esterol, elevación de niveles de HDL-colesterol, e inhibici n de proliferación de músculo liso. 2. Acciones anti - inflamatorias que incluyen reducci n de formación de mediadores pro-inf"larnatonas tales corno citoc as, y de eicosanoides derivados de acido araquidomco, reducción de migración de neotrofilos y explosión respiratoria por neutro filos, reducción de respuestas infamatorias Locales, inhibición de inflamación en vanos modelos animales tales corno infamación inducida por acido unco y artritis adyuvante, y
tratamiento de varios trastornos inflamatorios tales como osteoartptis y artritis reu atoi de.. 3. Funciones i nmunornoduladoras que incluyen disminuci n de respuestas inmunes y alérgicas excesivas en modelos animales tales corno encefal omiel 11 ?s y uveitis alérgica experiment l , hiper- eactividad bronquial y cutánea en animales sensibilizados, conduciendo al concepto de que son valiosos en enfermedades humanas en donde Las respuestas inmunes excesivas juegan ?n papel importan e. 4. Acciones respiratorias que incluyen broncod lataei n e mhLbicion de acciones broncoconstructoras. 5. Mejoras en equilibrio de calcio con absorción de calcio incrementada, excreción de calcio reducida, deposición de calcio incrementada en huesos y deposición ectopica reducida (je calcio en tejidos tales corno arterias y ríñones. b. Efectos anticancerosos de tres tipos, dafío citotoxico selectivo e inducción (Je apoptosis en células cancerosas pero no (je células normales, inhibición de crecimiento por reducción de la acción de factores de crecimiento e interferencia con segundos sistemas mensajeros requeridos para crecimiento, inhibición de metástasis por vanas acciones incluyendo expresi n incrementada de E-cadepnas e inhibición de encunas proteolit i cas tales corno urocmasas, lipoxigenasas y rnetaloprot einasas de matriz, e inhibición de cachex La asociada con cáncer. 7. Acciones sobre células nerviosas que incluyen el
mantenimiento de la estructura y funci n de membrana de nervio normal y las acciones pre- y post -sinapt icas normales de neurotransmisoi'es . Estas acciones deseables significan que este grupo de ácidos grasos se puede usar en el tratamiento de muchos trastornos diferentes incluyendo trastornos cardiovasculares de muchos tipos, trastornos in amatorios que incluyen artritis reurna toi de, osteoartp < ís, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, rastornos respiratorios que incluyen as a, trastornos psiquiát icos que incluyen esquizofrenia, alcoholismo, trastorno de deficiencia en la atención depresión y enfer'rnedad de Alzheimer, trastornos neuroLogicos que incluyen esclerosis múltiple y corea de Hunt gton, trastornos del tracto renal y urinario que incluyen vanos tipos de enfermedad inflamatoria renal y piedras de calcio urinarias, trastornos metabo11 eos que incluyen osteoporos s y calcificaci n ectop ca, y enfermedades ulcerativas e inflamatorias gastrointestinales. Aunque el acido Imoleico conjugado (cLfl) no ha sido probado tan ampliamente corno, por decir algo, GLfl o EPA, también parece tener una amplia gama de acciones que incluyen efectos valiosos en el tratamiento de cáncer, enfermedades cardiovasculares y ine abolicas. GLA, DGLA, AA y acido colurnbmico tiene acciones deseables sobre la piel y son particularmente valiosos en el tratamiento de enfermedades de Ja piel tales como eczema atopico, psoriasis, urticaria y reacciones alérgicas.
AA a menudo se conoce corno un acido graso potencialrnente dañino. Sin embargo, es un consti uyente esencial de todas las membranas celulares normales y se ha encontrado presente a niveles bajos en vanas enfermedades incluyendo eczema atopica, esquizo renia, (Horrobín y otros Schizophren a Res. 1994; 13: 195-20?) y trastornos cardiovasculares (Horrobín, Prostaglandis Leukotr. EFAs 1995; 53: 385-9b). AA es probablemente de valor particular en estas situaciones y también en otros trastornos psiquiát icos tales corno alcoholismo y trastornos de deficiencia de atención en donde los niveles también son a menudo bajos. DHA algunas de las acciones anteriores del EFAs pero se encuentra en cantidades particularmente importantes en membranas celulares y especialmente en las membranas del corazón, la retina y el cerebro. DHA también tiene efectos anti -inflamatorios y cardiovasculares deseables. DHA probablemente es de valor particular en trastornos cardiovasculares, en trastornos de retina y visuales incluyendo retinitis pigmentosa, de generación macular senil y dislexia, y en trastornos psiquiátricos y neurologicos incluyendo esquizofrenia trastorno de deficiencia en la atención, depresión, alcoholismo enfermedad de AJzheirner y otras formas de demencia y escJerosis múltiple. También se han iden ificado infecciones que probablemente responden a ácidos grasos, especialmente a GLA Y DGLA, EPA Y DHA. Muchas bacterias son eliminadas por estos
JB
ácidos grasos, incluyendo cepas que son altamente i es stentes a los antibióticos. Estudios recientes de numerosos Laboratorios tarnbion han mostrado que estos ácidos grasos altamente insaturados son importantes en respuestas exitosas para en ermedades corno la malaria y enfermedades causadas por protozo nos. Por lo tanto, es evidente que varios amino cidos específicos probablemente puedan agregarse a la eficacia de f rmacos y ot ra substancia bioact ivas de casi cualquier clase, tanto en el tratamiento co o en la prevención de enfermedad, en el cuidado de la piel y en la nutrición, y poseen efectos terapéuticos valiosos cuando se dan en la forma que se propone ahora en la presente invención corno un solo acido graso o corno dos ácidos grasos diferentes en la misma molécula. De valor particular en la terapia es que bajo la mayoría de las circunstancias los ácidos grasos son remarcablemente no tóxicos y pueden administrarse en forrna segura en grandes dosis sin el nesgo de causar efectos colaterales importantes.
Usos específicos de compuestos que contienen enlace (5) dioxo geminal o a ino-oxo geminal 1.- Los compuestos que contienen una porción dioxo gerninal o arnino-oxo geminal contienen: dos ácidos grasos en los cuales un acido graso es GLA o DGLA y el otro es GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, cLA (acido linoleico conjugado) o CA (acido colurnbmico) para el tratamiento de:
(a) complicaciones de diabetes, particularmente neuropatía y ret mopatia; y mejora de respuestas a la insulina en diabetes y prediabetes; (b) canceres; (c) ost e rat p t LS; (d) artritis reurna toi de; (e) otras enfermedades inflamatorias y auto-mrnunes incluyendo síndrome de Sjogren, lupus sisternico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crhon y uveitis; (f) enfermedades respiratorias incluyendo asma; (g) trastornos neurologicos incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y corea de Huntmgt on; (h) trastornos del tracto renal y urinario; (i) trastornos cardiovasculares; (j) enfermedades degenerativas del o o incluyendo retinitis pigrnetosa y degeneración macular senil; (k) trastornos psiquiá ricos incluyendo esqu o renia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de deficiencia en Ja atención, alcoholismo y depresión; (1) hipertrofia prostatica y prostatitis; (n) impotencia de infertilidad masculina; (rn) rnastalgia; (o) calvicie de patrón masculino; (p) osteoporosis; (q) trastornos dermatológicos, incluyendo eczema atopico, eczema de manos, psoriasis, urticaria y trastornos
)8
a I er i eos; (r) d slexia y otras discapacidades del aprendizaje; (s) caquexia por cáncer. 2.-- Compuestos que contienen una porción dioxo gerninal o ammo oxo gernmal que contienen dos ácidos grasos en los cuales un acido graso es GLfl o DGLfl y el otro es GLfl, DGLO,
SA, EPA, DHA, cLA para eJ tratamiento de los trastornos indicados en (1) anterior y especialmente en (a), (g), (i),
(j), CU, (.1), y (r). 3.- Compuestos que contienen una porción dioxo gernmal o armno-oxo gerninal que contienen dos ácidos grasos en los cuales un acido graso es EPA y eJ otro es EPA o DHA para el tratamiento de cualquiera de loe trastornos indicados en (1) anterior pero especialmente en (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), ( ), (H, (p), (r) y (s). 4.- Compuestos que contienen una porción dioxo gernmal o ainino-oxo gerninal en los cuales una posición es ocupada por un acido graso obtenido de GLA, DGLA, flfl, SA, cLA, EPA o DHA y la otra posición es ocupada por un agente seleccionado de la siguiente lista, cuya estructura química es tal que puede ser enlazado por uno de los enlaces que se describen aquí: (a) triptofano para el tratamiento de cualquier enfermedad pero particularmente para trastornos psiquiátricos, neurológicos, conductuales, de dolor y otros trastornos y especialmente, depresión, sueño y migraña;
1
(b) feni lalanma pai a el atamie to de cualquier enfermedad, pero especialmente depresión, esclerosis múlt iple y mdroine de fatiga crónica; (c) argmma para eJ tratamiento de cualquier enfermedad, pero particularmente enfermedades en las cuales La producci n de oxido nítrico es defectuosa; (d) carnitina o derivados de carn tma para el tratamiento de cuaJ quier enfermedad pero especialmen e debilidad rnuscuJar, insu ciencia cardiaca, síndrome de fa i a cr nica, enfermedad de Alzhenner y neuropatías peri féricas; (e) cualquier otro amino cido o substancia relacionada para el tratamiento de cualquier enfermedad o acido aminolevulínico o derivado del mismo para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente canceres; ( f) ademlsuccmato o substancias relacionadas para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente distrofia muscular, insuficiencia cardiaca, fatiga crónica y enfermedad de Alzhenner y otros tipos de demencia; (g) aspirina, acido salicilico, índomet acma, buprofeno, o cualquier- otro fármaco antunflarnat orio no esteroidal para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente (je trastornos inflamatorios de dolor, de enfermedad de Alzhe rner y otros tipos de demencia y de cualquier enfermedad en la cual deba inhibirse la agregación de plaquetas; (h) cualquier antibiótico par-a el tratamiento de
cualquier enfermedad infecciosa apropiada pero especial ente tetraciclina, clmdarnicina, inociclina, clortetraciclina y eptrorn cina para el tratamiento de acné; (i) cualquier f rmaco antirnalapal o antiprotozoapos para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente cloroquina, rnepacpna, quinacpna y rnefloquma para el tratamiento de malaria, trastornos causados por protozoapos, trastornos inflamatorios y esquizofrenia; (j) oualq?iei fármaco antirnicotico para tratamientos de cualquier enfermedad pero especialmente met rorudazol e irnidazolee y mtroirnidazoles antimicót cos y anfotepcina para el tratamiento de infecciones rnicoticas de vanos tipos; (k) cualquier esteroide antunf larnatono para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente hidrocortizona y betarnetazona para el tratamiento de enfermedades de la piel y beclometazona y budesonida para el tratamiento de asina; (1) cualquier esteroide gonadal para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente estrogenos y progestogenos para el tratamiento de deficiencia ovapca y osteoporosis y androgenos para el tratamiento de deficiencia testicular; (rn) cualquier este roí de suprarrenal para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente deshidroepiandrosterona para el tratamiento de trastornos asociados con envejecimiento;
(n) cualquier re oide para el t atamiento de cualquier enfermedad pero especialmente tret noina e isotretino a para el tratamiento de trastornos dermatológicos y para el uso en cuidados de ia piel; (o) cuaJ(µ,??er agente anticanceroso para el
11'atamie to de cancei'; (p) cualquier agente anf ípsicotí co para el t atamiento de esquizo renia y otras psicosis; (q) cualquier agente ant idepresivo para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente para el tratamiento de depresión; (r) cualquier agente antiansiedad para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente para el tratamiento de ansiedad y ataques de pánico; (s) cualquier agente mmunosupresor para eJ tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente cicJospor a y tacrolirno para el control de inmunidad después del trasplante de órgano y para el tratamiento de trastornos autoinrnunes e inflamatorios incluyendo psoriasis, eczema, asma, artritis reumatoide y enfermedad intestinal inflamatoria; (t) cualquier inhibidor de bomba de protones o antagonistas de H2 para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente enfermedades asociadas con producción de exceso de acido gástrico o defensas reducidas contra acidez gás rica; (u) cualquier- diurético para cualquier enfer edad,
pero especi lmente para enfermedades asociadas con retención de fluidos e hipertensión; (v) cualquier' antagonista de calcio usado para ouaLquier enfermedad pero especialmente para enfermedades cardiovasculares; (w) euaLquier inhibidor- de enzima convertí dora de angiotensina o antagonista de angiotensina usado para cualquier enfermedad pero especialmente para enfermedades cardiovasculares; (x) cualquier beta -bLoqueador usado par-a cualquier enfermedad pero especialmente para trastornos cardiovasculares; (y) cualquier fármaco ant ?e??lept?co usado para cualquier enfermedad, pero especialmente femtoina, carbarnazepina, valproato, etosuxirnida, vigabatpna o Larnot pg a para e l tratamiento de epilepsia; (z) cuaLquier agente hipolipidernico para el trat miento de cualquier enfermedad pero especialmente fLbratos y e atinas usadas para reducción de calesterol y modificación de col esterol; (aa) cualesquiera agentes hipoglicernicos orales o sensibles a la insulina usados en el manejo de diabetes; (bb) cualesquiera bisfofonatos usados en el manejo de osteoporosis, enfermedad de Paget o cáncer; (ce) cualesquiera agentes de contraste usados en radiología incluyendo compuestos de diatnzoato, íodiparnida, loglicarnatos, íopanoatos, lofemlato, íotalanato, íoxaglato,
mi t pzarni a y compuestos relacionados; ( ( i ) cualquier peptido o protema para usarse en el tratamiento de enfermedades para las cuales se usa el peptido o protema misma, incluyendo insulina, calcLtocina, en t ropoie ma y otros peptidos; (ee) cualquiei vitamina usada en el tratamiento de cuaLquier enfer-rneda , o usada en alimentos, complementos nutrí Clónales o aditivos de alimentos corno una forma par-a proveer J vitamina en forma efectiva; i ff ) cualquier antioxidante usado en el manejo de cualquier enfermedad, pero especialmente para aquellas enfermedades en las cuales los anti oxidantes pueden ser especialmente benéficos incluyendo enfermedades cardiovasculares, cáncer y trastornos in lamatorios y cualquier antLoxidante usado corno alimento u otro conservador o como componente de un alimento, aditivo alimenticio o complemento nutrí c onal ; (gg) cualquier profipna, clopna o fármaco basado en bactopoclorina especi lmente derivados de tetraquis-(hidroxifenilo) de los mismos usado en terapia de fot odmarnica de cáncer.
Formulaciones Los conjugados bioact ívos de dioxo gerninal y arnino oxo gerninal se pueden formular de cualquier manera apropiada y que la conocen los expertos en la técnica de preparación de
compuesto farmacéuticos, productos [jara el cuidado de la pieL o alimentos. Se pueden administ ar por vía oraL, entera!, t pica, parentera! (subcutánea), intramuscular, intravenosa), rectal, vaginal o por cualquier otra vía apropiada. Igual que Los t pglicepdos, Los conjugados bLoactivos de acido graso dioxo gemina! y arnino-oxo gemina!, especialmente aquellos que contienen cidos grasos, pueden fací Linente ernul i f icados usando fosfolipidos o particularmente emulsi f icantes de galact olipLdos. Dichas emulsiones son partí cuLarrnente útiles para administración por vía oral, entera! e intravenosa. Las dosis de Los compuestos activos se pueden admi istrar en gran medida entre 1 ing a 200 g por día, preferiblemente 10 rng a 10 g y rnuy preferiblemente 10 rng a 3 g, según el tipo. En el tratamiento de cáncer, las dosis pref epblernente pueden estar en escala de 2-150 grarnos/dia. Se pueden admini trar tópicamente en donde es apropiado en preparaciones en donde los activos forman de 0.001% a 50% de la preparación tópica, preferiblemente de 0.05% a 20% y muy preferiblemente de 0.1% a 10%.
EJEMPLOS
Síntesis ilustrativa del enlace de ácidos grasos y compuestos bioactivos, a través del enfoque de diéster dioxo gemina! se presentan a continuación junto con otro material
generalmente i lustrativo.
EJEMPLO 1 z ,2. , z-octadeca-6 ,9 ,12-trienoato de a-(z,z,z-octadeca-6,9,12- trienoiloxi) metilo (Diéster dioxo geminal de GLA con GLfl)
Par-te L: z,z ,z~octadeca-b , 9 , 12 -tpenoat o de óreloroineti lo Se añadió cloruro de zinc anhidro (26 mg) a una mezcla de cloruro de z,z,z-octadeca-6 ,9, 12-tneno?lo (10.2 g) y paraforrnaldehido (1.0 g). La mezcla se agito bajo una atmosfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción después se equipo con un condensador de reflujo y un tubo de secado con cloruro de calcio y se calentó a 90°C durante 6 hor-as. Después de completarse la reacción como se muestra por cromato rafía de capa delgada, la mezcla se diluyo con hexano, se filtró y se purifico por cromatografía instantánea para dar z,z ,z-octadeca-6, 9 ,12-tnenoato de or-clorometilo corno un aceite claro.
Parte 2: z,z ,z-octadeca-6 , 9 , 12-tr?enoato de or-(z,z,z-octadeca-b ,9, 12-tneno?lox? ) metilo A una solución de acido z,z,z-octadeca-6, ,12-trienoico (85 mg) en 400 µl de pipdina seca con agitación en una atmosfera de nitrógeno se añadió ct-clorornetilo z,z,z-
4b
octadeca h , 9 , 12-tpenoato (100 rng) y tpetilarnina (43 µl). La mezcla se calentó a 80°C dur-ante 5 horas después de lo cual la croma ografía de capa delgada indico que la reacción se había completado. La piridma se evaporo y el residuo se disolvi en cloroformo, se lavo con agua, se seco y se purifico por cromatografía de columna instantánea para dar z,z,z-octadeca-b ,9 ,12-t penoato de OÍ- (z,z,z-octadeca-b ,9 , 12-tpenol?ox? ) -metilo corno un aceite claro.
EJEMPLO 2 z,z,z,z,z-eicosa-5,8,ll , 14,17-pentaenoato de a-íz,z,z-octadeca- 6,9, 12-trieno?loxi)metilo (Diéster dioxo gem nal de GLñ con EPñ) A una solución de acido z,z,z,z,z-e?cosa-5, 8 ,11 ,14 , 17-pentaeno?co (104 rng) en 400 µl de piridina seca con agitación en una atmósfera de nitrógeno se añadió z,z,z-octadeca-6 , 9 , 12-tpenoato de a-clorometilo (113 rng) y tnetiiamina (48 µl). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas después de lo cual la cromatografía de capa delgada indico que la reacción se había completado. La pin dina se evaporo y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavo con agua, se seco y se purifico por cromatografía de columna instant nea para dar a-(z,z,z-octadeca-6 , 9, 12-tpenol?ox? ) -rnet?lo-z,z,z,z,z~e?cosa-5,8,ll , 14 , 17-pentaenoato corno un aceite claro.
EJEMPLO 3 l-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acetato de ai-lz,z,z- octadeca-6 , 9 , 12-trienoiloxi ) -metilo (Diéster dioxo geminal de GLA con indometacina) Acido l-(4-clorobenzo?l) -5-rnetox?-2~rnef ?l?ndol-3-acetico (108 rng), z,z,z-octadeca-f> ,9, 12- tnenoato de or-clorornetiio (100 rng) y t netiiarnina (47 µl ) se hicieron reaccionar en pindina anhidra (400 µl) co o se describe en el Ejemplo 1, Parte 2. Después de cromatografía instantánea, se obtuvo l-( 4-clor-obenzo?l ) -5-?netox?-2-rnet?l?ndol-3-acetato de or~
(z,z,z-octadeca-6,9, 12-tpeno?lox?)?net?lo como un aceite claro.
EJEMPLO 4 1 ,2-ditiolano-3-pantanoato de a-(z,z,z,z,z-eicosa-5,B,ll,14,17- pentaenoi loxi) meti lo (Diéster dioxo geminal de EPfl con ácido lipóico)
Parte 1: z,z,z,z,z-e?cosa-5 ,8,11 , 14 , 17-?entanoato de or-clorometilo Se hicieron reaccionar entre si ácido z,z, z,z,z- E?cosa-5 ,8 , 11 ,14 ,17-pentaeno?co (9.1 g), paraformaldehi o (0.85 g) y cloruro de zinc (22 rng) y se purificaron corno en el Ejemplo 1, Parte 1, para dar z,z,z,z,z-e?cosa-5 ,8 ,11,14 ,17-pentaenoato de a-clorornetilo corno un aceite claro.
Parte 2: 1 ,2,d?t?olano-3-?entanoato de w-z,z,z,z,z-
eicosa -b ,8,11,14,17- pentaenoiloxi ) metilo Se hicieron reaccionar acido 1 , 2-D? ?olano-3 -pentanoico (118 rng), z,z,z,z,z-e?cosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-?entaenoato de or-clorornetiio (100 mg y t pet ilarnina (47 µl ) en pipdina anhidra (400 µl) corno se describe en el ejemplo 1, Par-te 2.
Después de cromatografía instantánea, se obtuvo 1 , 2-d?t loiano-3-pantanoato or-(z,z,z,z,z-e?cosa-5 ,8,11,14, l7~?entaeno?lox? ) -rnet Lio corno un aceite claro.
EJEMPLO 5 2, .3,5-triidobenzoato ot-(z,z,z,z,z-eicosa-5,B,ll,14,17- pentaenoiloxi) etilo (Diéster dioxo geminal de EPfl con ácido triyodobenzoico) Se hicieron reaccionar acido 2 ,3 ,5-tpyodobenzo?co (285.6 mg), z ,z,z ,z,z-e?cosa~5 , 8 , 11 , 14 , 17-penf enoato de a-clorornetiio (200 rng) y tnetiiarnina (80 µl) en piridma anhidra (400 µl ) corno se describe en el Ejemplo 1, Parte 2. Después de cromatografía instantánea se obtuvo 1 , 2 , itiolano- -pentanoato de or-(z,z,z,z,z-e?cosa-5,8,ll,14, 17-pentaeno?lox? ) metilo corno un aceite claro.
EJEMPLO 6 2 , 3 , 5-triidobenzoato de ( ± ) -a- (z , z ,z , -octadeca-6 , 9 , 12- trienoilox -a-metilo ( Diéster dioxo gemmal GLfl con ácido tryoidobenzoico )
Parte 1: z,z,z-octadeca-6 , , 12-tnenoato de (¿) -óreloroetii o Se aña<Jio cloruro de zinc anhidro (300 mg) a cloruro de ,z,z-octadeca- 6 ,9 , 12-t penoilo (35.6 g). Se anadio gota a gota acetaldehido (5.2 g) con agitación durante 30 minutos en un baño con hielo bajo una atmosfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agito después a temperatura ambiente durante 40 minutos adicionales y se mostró que se completaba por medio de cromatogra ía de capa delgada. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietiiico. Después de secarse, el solvente se evaporo para dar z,z, z-octadeca-6 , , 12-t nenoato de (± )-«-cloroet?Jo corno un aceite claro.
Parte 2: 2 ,3 ,5-tr?yodobenzoato de (±)-or- (z,z,z-octadeca-6,9 , 12~tr?eno?lox?-or-rnet?l ) -metilo A una soluci n de acido 2 ,3,5-tnyodobenzo?co (220 mg) en 400 µl de pin dina y 200 µl de DMF con agitación en una atmosfera de nitrógeno se añadió z,z,z-octadeca-6,9 ,12-trienoato de ( i ) -or-cloroetilo (150 mg) y tnetilarnina (61 µl). La mezcla se calentó a 80°C durante 2.5 horas después de lo cual la cromatografía de capa delgada indico que la reacción se
había completado.. Los solventes orgánicos se evaporaron y el res duo se disolvió en cloroformo, se lavo con agua, se seco, se concentro y se purifico por cromatografía de columna instantánea par-a dar 2 , , 5-tnyodobenzoato de ( i ) -or--(z,z,z-octadeca~6 , 9 , 12- tpeno?lox?-o:-rnet il )met?lo corno un aceite claro.
EJEMPLO 7 l-(4-clorobenzo?l)-5-metoxi-2-met?lindol-3-acetato de (±)ot- (z,z,z,z,z-eicosa-5, 8, 11,1 , 17-pentaeno?loxi-a-metil)metilo (Diéster dioxo geminal de EPfl con indometacina)
Parte 1: z,z,z,z,z-e?cosa-5 ,8 ,11 , 14, 17-?entaenoato de ( ± )- -cloroet?lo Se hicieron reaccionar cloruro de z,z,z,z,z-E?cosa- 5 , 8,11 ,14 , J 7-?entaeno?lo (7g), cloruro de zinc (51 rng) y acetaldehido (0.92 g) y se purificaron corno se describe en el ejemplo 6, Parte 1 para dar z,z,z,z,z-e?cosa-5 ,8, 11, 14 , 17-pentaenoato de (±)-cy-cloroet?lo corno un aceite clar-o.
Parte 2: l-(4-clorobenzo?l )-5-rnetox?-2-rnet?J indol -3-acetato de ( ±)-or-(z,z,z,z,z-e?cosa-5, 8,11,14, 17-?entaeno?lox?-or-rnetil )-rnet ilo Se hicieron reaccionar acido 1- (4-clorobenzo?l )-5-metox?-2-rnet?i?ndol~3-acet?co (188 rng) , z,z,z,z,z~e?cosa- 5,8, 11,14, 17-pentaenoato de ( ± ) -or-cloroetilo (200 rng) y
tpeti lamí na (74 µl) durante 5 horas en pin dina anhidra (400 µl) corno se describe en eJ Ejemplo 6, Parte 2. Después de purificarse por cromatografía instant nea, se obtuvo l-(4-clorobenzoi 1 ) -5-rnetox?-2-rnet?l?ndol ~3-acetato de ( ± ) -ra- (z ,z,z,z,z-e?cosa-5, 8, 11 , 14 , 17-pentaeno?lox?-ra-rnet?J ) -metilo corno un aceite claro.
Claims (8)
1.- Compuestos de la siguiente estructur-a para usarse en terapia: / \ \ix O O R2 en donde Ri es un grupo acilo derivado de un acido graso de C?ß-30 con dos o rnas dobles enlaces cis o trans y R2 es como Ri el misrno o diferente, o cualquier otro nutriente, fármaco u otro residuo bioactivo liberado corno el compuesto activo en el cuerpo y R3 es ya sea hidrogeno, completamente hidrocarburo, o conteniendo átomos heterogéneos.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque dicho acido graso es un acido graso esencial de la serie n-6 o n-3 o acido lmoleico conjugado, o ácido columbímco, o acido parinarico.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el acido graso es acido garna-l olenico, acido d1horno-gama-J inolenico, acido araquidonico, acido adrenico, ácido esfeapdonico, acido eicosapentaenoi co, ácido docosapentaenoico n-3 o acido docosahexaenoico.
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado ademas porque R3 es un grupo alquilo. 3 b.- Un compuesto de confo midad con La reivindicación 1, 2 o J, caracterizado ademas porque R3 es un grupo alquilo de Ci -04. 6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de Jas reivindicaciones 1 a 5, caracterizado ademas porque R2 es un fármaco u otro compuesto activo requerido para atravesar membranas de lipido en el cuerpo para ejerecer su acción ya sea para entrar a o desplazarse dentro de una célula en Ja cual actúa, o a atravesar la piel, una barrera hernoence falica u otra barrera. 7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado ademas porque R2 es un fármaco, una vitamina, un antioxidante u otro compuesto activo que se requiere para tener una acción aditiva a, o complementaria a, o sinergistica con Ri . 8.- El uso de compuestos de conformidad con la roí indicación 1, que contienen dos ácidos grasos en Jos cuales un acido graso es GLA o DGLA y el otro es GLA, DGLA, SA, EPA, DHA, eLA (acido linoleico conjugado) o CA (acido colurnbmico) en la preparación de una formulación para mejorar la transferencia de un fármaco u otro compuesto activo requerido a través de membranas de lipido en el cuerpo, o para asegurar su acción ya sea para entrar a o desplazarse dentro de una célula en la cual actúa, o para atravesar- la piel, una barrer-a hernoencefalica u otra barrera, para el tratamiento de (a) complicaciones de diabetes, particularmente neuropatía y ) i ret mopatLa; y mejora de respuestas a la insulina en diabetes y prediabetes; (b) canceres; (c) osterat n t i ; (d) artritis reumatoide; (e) ot as enfermedades inflamatorias y auto-inmunes incluyendo síndrome de Sjogren, lupus sisteinico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crhon y uveitis; (f) enf rmedades r-ospir-atopas incluyendo asma; (g) trastornos neurologicos incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y corea de Hunti n ton; (h) trastornos del t acto renal y urinario; (i) trastornos cardiovasculares; (j) enfermedades degenerativas del ojo incluyendo retinitis µigrnetosa y degeneraci n macular senil; (k) trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia, enfermedad de Alzheirner, trastorno de deficiencia en la tensión, alcoholismo y depresión; (1) hipertrofia prostatica y prostatitis; (n) impotencia de infertilidad masculina; (m) rnastalgia; (o) calvicie de patrón masculino; (p) osteoporosis; (q) trastornos dermatológicos, incluyendo eczema atopico, eczema de manos, psoriasis, urticaria y trastornos alérgicos; (r) disi exía y otras discapacídades del aprendizaje; (s) caquexia por- cáncer-. 9.- El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que contienen dos ácidos grasos en los cuales un acido graso es AA y el otro es AA, GLA, DHA, DGLA o EPA en la p eparación de una formulación par-a el tratamiento de los trastornos expuestos en la reivindicación 9. 10.- El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado ademas porque dichos trastornos son (a), (g), (i), (j), (k), (q), y (r), corno se expone en l a reivindicación 9. 11.- El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, que contienen dos cidos grasos en los cuales un acido graso es EPA y el otro es EPA o DHA en la preparación de una formulación para el tratamiento de cualquiera de los trastornos expuestos en la reivindicación 9. 12. El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado ademas porque dichos trastornos son (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (p), (r), y (s), como se expone en la reivindicación 9. 13.- El uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 8 a 12, en el cual la formulación se usa corno un componente de un alimento, corno un complemento alimenticio o corno un aditivo para alimentos. 14.- El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado ademas porque dicho alimento es un alimento funcional o nutraceutico para la promoción de salud. 1
5.- El uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 8 a 12, en el cual la formulación se usa para ser administrado enteralmente o parenteralrnente en productos usados en nutrición clínica. 1
6.- El uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 8 a 12, en el cual la formulación es administrada corno un componente de un cosmético u otra preparación usada en el cuidado de la piel o el cabello,, 1
7.- Compuestos de con o midad con La reivindicación 1, en Los cuales una posici n es ocupada por- un acido graso obtenido de GLA, DGLA, AA, SA, el. , EPA o DHA y la otra posición es ocupada por un agente seleccionado de la siguiente lista, cuya estructura química es tal que puede ser enlazado por uno de los enlaces que se describen aquí: (a) tpptofano para el tratamiento de cualquier enfermedad pero particularmente par-a trastornos psiqui t icos, neurológicos, conductuales, de dolor y otros trastornos y especialmente, depresión, sueño y migraña; (b) fenilalanma para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente de presión, esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica; (c) ar-gimna para el tratamiento de cualquier enfermedad, pe o particularmente enfermedades en las cuales la producci n de oxido nítrico es defectuosa; (d) car itma o derivados de carnitma para eJ tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente debilidad muscular, insuficiencia cardiaca, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzhenner y neuropatías periféricas; (e) Cualquier otro aminoácido o substancia relacionada para el tratamiento de cualquier enfermedad o acido arninolevulinico o derivado del mismo para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente canceres; ( f) Adenilsuccinato o substancias relacionadas par-a el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente distrofia muscular, insuficiencia cardiaca, fatiga crónica y enfermedad de Alzheimer y otros ipos de demencia; (g) Aspirina, acido salicilico, mdornetac a, ibuproteno, o cualquier- otro fármaco antunflamat orio no esteroidal para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente de trastornos inflamatorios de dolor, de enfermedad de Alzheirner y otros tipos de demencia y de cualquier enfermedad en la cual deba inhibirse la agregación de plaquetas; (h) Cualquier antibiótico par-a el tratamiento de cualquier enfermedad infecciosa apropiada pero especialmente tet raciclma, clmdarnicina, minociclina, clortetraciclina y ept rornic na par-a el tratamiento de acné; (i) Cualquier fármaco antirnalanal o antiprotozoanos par-a el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente cloroquina, rnepacpna, qu acpna y rnefloquma para el tratamiento de malaria, trastornos causados por protozoanos, trastornos inflamatorios y esquizofrenia; (j) cualquier- fármaco antirnicotí co para tratamientos de cualquier enferrnedad pero especialmente met ronidazol e irnidazoles y nitroirnidazoles antirnicoticos y anfotepc a para el tratamiento de infecciones rnicoticas de vanos tipos; (k) cualquier- esteroide anti inflamatorio para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente hidrocortisona y betarnetasona para el tratamiento de enfermedades de la piel y beclometasona y budesonida para el tratamiento de asma; (1) cualquier- esteroide gonadal para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente estrogenos y progestogenos para el tratamiento de deficiencia ovarica y osteoporosis y bO androgenos para el tratamiento de deficiencia t esticuLar; (rn) cualquier esferoide suprarrenal para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente deshidroepian- diOSterona par-a el tratamiento de trastornos asociados con b envejecimiento; (n) cualquier retmoide para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmen e tr-etinoina e isotref inoi na para el tratamiento de trastornos dermatol gicos y para el uso en cuidados de la piel; (o) cualquier- agente anticanceroso para el tratamiento de cáncer; (p) eualquier 10 agente anti psicot ico para el tratamiento de esquizofrenia y otras PSLCOSIS; (q) cualquier agente antidepresivo para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente par-a el tratamiento de depresión; (r) cualquier agente antiansiedad para el tratamiento de cualquier enfermedad, pero especialmente L5 para el tratamiento de ansiedad y ataques de pánico; (s) cualquier agente inrnunosupresor para el tratamiento de cualquier- enfer edad pero especialmente ciclospop na y tacrolirno para el control de inmunidad después del trasplante de órgano y para el tratamiento de trastornos automrnunes e 20 inflamatorios incluyendo psoriasis, eczema, asma, artritis reurnatoide y enfermedad intestinal inflamatoria; (t) cualquier inhibidor de bomba de protones o antagonistas de H2 para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente enfermedades asociadas con producción de exceso de acido '.>'• gástrico o defensas reducidas contra acidez gástrica; (u) cualquier- diurético para cualquier enfermedad, pero b9 especiaJrnent e para enfermedades asociadas con retención de f Juicios e hi ertensión; (v) cualquier antagonista de cale LO usado para cualquier enfermedad pero especialmen e para enfermedades cardiovasculares; (w) cualquier inhibidor de b enzima convertído a de angiotensina o antagonista de angiotensina usado par-a cualquier enfermedad pero especialmente para enfermedades cardiovasculares; (x) cualquier- beta- bloqueador usado para cualquier enfermedad per-o especialmente par-a trastornos cardiovasculares; (y) cualquier fármaco 1 antiepilépt co usado par-a cualquier enfermedad, pero especialmente femtoina, carbarnazepina, valproato, etosuxnnida, vigabatrina o lamotp gma para el tratamiento de epilepsia; (z) cualquier agente hipolipidernico para el tratamiento de cualquier enfermedad pero especialmente fibratos y estatinas L5 usadas para reducci n de colesferol y modificación de colesterol; (aa) cualesquiera agentes hipoglicernicos orales o sensibles a la insulina usados en el manejo de diabetes; (bb) cualesquiera bisfofonatos usados en el manejo de osteoporosis, enfermedad de Paget o cáncer; (ce) cualesquiera agentes de 20 contraste usados en radiología incluyendo compuestos de diatpzoato, íodipamida, íoglicarnatos, lopanoatos, íofemlato, íotalamato, loxaglato, mitpzarnida y compuestos relacionados; (dd) cualquier peptido o proteina para usarse en el tratamiento de enfermedades par-a las cuales se usa el peptido o proteana 25 misrna, incluyendo insulina, calcitocma, eptropoiet a y otros peptidos; (ee) Cualquier vitamina usada en el tratamiento de cualquier enfermedad, o usada en alimentos, complementos nutpcionales o aditivos de alimentos corno una forma par-a proveer La vitamina en forrna efectiva; (ff) cualquier antioxidante usado en el manejo de cualquier enfer-rnedad, pero especialmente para aquellas enfermedades en las cuales los anf 10x1 dantes pueden ser- especialmente benéficos incluyendo enfermedades cardiovascu Lar-es, cáncer y trastornos inflamatorios y cualquier antioxidante usado corno alimento u otro conservador o como componente de un aLirnenfo, aditivo alimenticio o complemento nutricional; (gg) cualquier profirma, clopna o f rmaco basado en bactepoclorina especialmente derivados de tetraqu?s(h?drox?femlo) de los mismos usado en terapia de fotodmárnica de cáncer. 1
8.- Un rnetodo para mejorar el transporte de un fármaco u otro compuesto activo a través de las membranas de lipido en el cuerpo o para asegurar- una acción corno se expone en la reivindicación 7, caracterizado por el uso del compuesto activo en forma de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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