MXPA97007902A - Composiciones de zinc que conservan todo el aromapara uso oral que incorpora cobre - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones para uso oral que contienen un compuesto de zinc, un compuesto de cobre, un aminoácido y un material de base. Las composiciones proporcionan liberación lenta de los iones de zinc durante la disolución en la boca para de esta manera lograr efectos terapéuticos benéficos de los iones de zinc. El aminoácido se selecciona para proporcionar a la composición con un sabor agradable y ningún sabor persistente. El compuesto de cobre proporciona iones de cobre que sirven para contrarrestar una ingerencia grande de zinc que estápresente durante el uso oral prolongado de la composición.

Description

"COMPOSICIONES DE ZINC QUE CONSERVAN TODO EL AROMA PARA USO ORAL QUE INCORPORA COBRE" CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con composiciones de zinc para uso oral. Más particularmente, esta invención se relaciona con composiciones que contienen un compuesto de zinc y una cantidad relativamente menor de un compuesto de cobre que cuando se ingiere oralmente es de sabor agradable y sin sabor posterior indeseable. Estas composiciones incluyen, además del compuesto de zinc y el compuesto de cobre, un material de base y un aminoácido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El valor de los suplementos de nutrición del zinc elemental está bien establecido. Aún cuando el zinc se ha sabido que es esencial para crecimiento de plantas durante más de un siglo, su esencialidad para el crecimiento normal de animales se dio a conocer en 1934 y para seres humanos en 1963. El hipogonadismo en sexo masculino, los cambios de piel, escaso apetito y letargía mental, son sólo algunos de los efectos observables relacionados con la deficiencia de zinc en el ser humano. La anhidrasa carbónica fue la primera metaloenzima descubierta en los años 1930. En la actualidad, aproximadamente 100 enzimas, muchas de ellas esenciales para la salud del ser humano, se ha encontrado que contienen zinc y la evidencia es intensa de que se requiere zinc para muchos (si es que no para todas) estas enzimas para expresar su actividad. Las diferentes enzimas requeridas para metabolismo de ácido nucleico se ha mostrado que requieren zinc. En este grupo están las polimerasas de ácido ribonucleico (ARN) y de ácido desoxirribonucléico (ADN) , cinasa de deoxitimidina y transcriptasa de reversa. Se ha mostrado experimentalmente que la actividad de la cinasa de deoxitinidina en regenerar rápidamente el tejido conectivo disminuye tan temprano así como seis días después de que los animales se someten a una dieta deficiente en zinc. Este defecto metabólico resultante de la deficiencia del zinc nutricional es una indicación de la importancia fundamental del zinc para división de células y síntesis de proteína. Hasta recientemente, la deficiencia de zinc en el ser humano se consideraba poco probable debido a la disponibilidad extensa de zinc en la naturaleza. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la deficiencia de zinc nutricional puede ser común entre las personas de muchos países en desarrollo en donde subsisten en dietas de proteína de cereal superior. Sólo recientemente se ha reconocido que el contenido de fitato de estas dietas restringe seriamente la disponibilidad de zinc que se traduce nutricionalmente en absorción de zinc notablemente deprimida en el ser humano bajo muchas circunstancias prácticas. La deficiencia de zinc marginal puede ser ampliamente dispersa aún en los Estados Unidos debido a las restricciones dietéticas autoimpuestas, el uso de alcohol y proteíans de cereal y el uso aumentado de alimentos refinados que disminuyen la ingerencia de elementos de traza. Puesto que la carne es una fuente dietética principal del zinc, los vegetarianos que consumen cereales como una fuente principal de proteína pueden estar en riesgo serio de deficiencia de zinc. Terapéuticamente, el zinc tiene un papel vital en ciertos estados de enfermedad o debilitados. La terapia de zinc es un salvamento de vida en enteropática acrodermatitis, una enfermedad genética ocasionada por un rasgo recesivo autosomal que, aún cuando es raro, tenía un régimen de mortalidad extremadamente elevado hasta que se descubrió en 1973 que la administración crónica de sales de zinc oralmente no era el único salvamento de vida pero capaz de control de la duración por vida de la enfermedad. La suplementación de zinc mejora notablemente la cicatrización de heridas en personas deficientes en zinc. La deficiencia de zinc es una particularidad importante en muchos casos en anemia de célula enfermiza caracterizada por retardo de crecimiento e hipogonadismo, y el zinc parece que tiene un efecto de antienfermedad farmacológico. El zinc también ha demostrado que es benéfico en el alivio de condiciones inflamatorias agudas asociadas con la artritis reumatoide. La seguridad de suplementos de zinc en exceso de las cantidades encontradas en una dieta normal está bien documentada. Aún cuando el zinc excesivo produce síntomas tóxicos, estos síntomas son raros. Una dosis aguda de 2 gramos de sulfato de zinc se ha recomendado como un emético. Excepto en lo que se refiere a dosis extremadamente grandes, el zinc no es tóxico. Sin embargo, se ha establecido que la ingerencia crónica de zinc en cantidades diarias en exceso de aproximadamente 100 miligramos, es decir, aproximadamente 7 veces la asignación diaria recomendada (ARD) de zinc como un suplemento nutricional, pueden algunas personas dar por resultado la depresión de niveles sanguíneos de la forma benéfica de la lipoproteína de circulación conocida como lipoproteína de alta densidad (HDL) . Se sabe además que el mecanismo bioquímico que es responsable de este efecto es la inhibición competitiva de la absorción del ion cúprico Cu2+ del intestino mediante la presencia en el mismo de cantidades mayores que la normal de ion de zinc, Zn2+< Ambos iones dependen intermedio de la proteína de metalotionina para transporte a través de la pared del intestino hacia la corriente sanguínea. Aún cuando los iones cúpricos interaccionan más intensamente con metalotionina que los iones de zinc, la presencia de una cantidad relativamente grande de iones de zinc puede suprimir la absorción de los iones cúpricos mediante competencia directa para la metalotionina disponible. El efecto final de esta inhibición competitiva de la absorción de cobre es la depresión indeseable del HDL circulante debido a que el ion cúprico es un componente esencial de una de las enzimas en la serie que sintetiza el HDL en el cuerpo. Se conoce además que la inhibición de absorción de Cu2+ del intestino mediante Zn2+ puede superarse si la persona está ingiriendo las cantidades relativamente grandes de Zn2+ co-ingiere aproximadamente una de las dos ARD del Cu2+. El ARD para el cobre es de 2 miligramos. Un aumento modesto en la ingerencia de cobre es efectivo debido a la mayor afinidad anteriormente mencionada del ion cúprico para la metalotionina con relación a la afinidad del ion de zinc para la metalotionina. Hasta el tiempo presente, los compouestos de zinc más o menos solubles en agua, tales como sulfato, cloruro, acetato, gluconato y semejantes, se han formulado como pastillas sólidas o encerradas en cápsulas de gelatina que se tragan enteras. Por consiguiente, las gemas de degustación y otros aparatos de degustación en la boca y la garganta no son afectados. Estas formulaciones por lo general se disuelven en el jugo gástrico del estómago y liberan iones de zinc que va a ser absorbido en el sistema a través del estómago e intestinos. Se encontró mediante observación serendipitosa de G.A. Eby, D.R. Davis y . . Halcomb, como se da a conocer en "Reduction in Duration of Common Colds by Zinc Gluconate Lozenges in a Double-Blind Study", Antimicrobial Agents and Cherotherapy, 25(1), páginas 20 a 24 (1984) que cuando se ingieren lentamente cantidades modestas de zinc por la boca de manera que las superficies interiores de la boca y la garganta son bañadas intermitentemente en una solución de zinc iónico, tanto el curso de tiempo como la seriedad de los síntomas del resfriado común se alteran notablemente de una manera favorable. Este estudio clínico ciego doble en 65 seres humanos mostró que permitiendo que una pastilla que contiene aproximadamente 23 miligramos de zinc elemental tal como gluconato de zinc se disuelve lentamente en la boca una vez cada dos horas durante 12 a 16 horas al día (las horas en que se está despierto) redujo la duración de los resfriados de 10.8 días en el grupo no tratado a 3.9 días en el grupo tratado con zinc; y cada vez después de aproximadamente un día, los pacientes tratados con zinc tenían una gran reducción en los síntomas de resfriado en comparación con los pacientes que no recibieron zinc. Aún cuando las observaciones dadas a conocer son altamente significativas tanto desde el punto de vista de validez estadística y de importancia de estas observaciones para la salud pública, los autores manifestaron repetidamente en su documento que el sabor desagradable de las pastillas de gluconato de zinc era un problema serio. Muchos pacientes que reciben gluconato de zinc descontinuaron el tratamiento en el primer día "debido a la objeción al tratamiento". Los autores manifestaron que los comprimidos de gluconato de zinc [pastillas] que usamos ocasionó un mal sabor inesperado y distorsión de sabor en muchos pacientes ... "y mencionó que "el sabor posterior algo amargo que algunas personas dan a conocer para el gluconato de zinc". Además, el "sabor desagradable", la "distorsión de sabor" y "la irritación de la boca" eran objeciones comunes. La observación original de la eficiencia de pastillas de gluconato de zinc no aromatizadas ha recibido confirmación intensa. Dos estudios clínicos placebo-controlados ciegos dobles grandes se han llevado a cabo y se han dado a conocer en la literatura médica. El primero se llevó a cabo en Dartmout College Cold Clinic en New Hampshire y se dio a conocer por J.C. Godfrey, B. Conant Sloane, D.S. Smith, J.H. Turco, N. Mercer y N.J. Godfrey en "Gluconato de zinc y el resfriado común: un estudio clínico controlado", Journal of International Medical Research, 20(2), páginas 234 a 246 (1992). Este estudio uso comprimidos a base de azúcar que contienen gluconato de zinc equivalente a 23 miligramos de zinc y glicina preparada mediante tecnología de dilución en serie para producir una formulación de acuerdo con la Patente Norteamericana Número 4,684,528 y la Patente Norteamericana Número 4,758,439. Los participantes de este estudio quienes llenaron los requisitos de protocolo y quienes recibieron comprimidos activos dentro de dos días de calendario a la iniciación de los síntomas de resfriado y disolvieron los mismos en sus bocas cada dos horas mientras que estaban despiertos como se especifica en el protocolo llevado a cabo bajo la aplicación de nueva droga investigacional de los Estados Unidos (experimentaron resfriados que duraron solamente el 58 por ciento (duración media) de duración como los pacientes quienes recibieron un placebo. Los pacientes en este estudio que recibieron el medicamento activo también experimentaron reducciones significativas de la seriedad de los síntomas y duración en comparación con aquéllos que recibieron el placebo. El segundo estudio ciego doble se llevó a cabo en Cleveland Clinic Foundation por S.B. Moussad, M.L. Macknin, S.V. Medendork y P. Masón y se dio a conocer en "Comprimidos de gluconato de zinc para tratar el resfriado común", Annals of Internal Medicine, 125(2), páginas 81 a 88 (1996) . Los pacientes que clasificaron para este estudio tenían síntomas de resfriado durante no más de 24 horas antes de la entrada. El estudio usó comprimidos de gluconato de zinc que contienen glicina preparados de la misma manera que para el estudio de Dartmouth pero que contiene justamente 13.3 miligramos de zinc. Cuando los datos de este estudio se analizaron sobre la misma base estadística que el estudio de Dartmouth, es decir, usando solamente 83 de 100 pacientes quienes llenaron todos los criterios especificados en el protocolo, se encontró que los pacientes que ingirieron el medicamento activo tenían resfriados durante sólo 52 por ciento de duración que aquéllos quienes recibieron un placebo. Como en el estudio de Dartmouth, los pacientes en este estudio, quienes experimentaron una reducción rápida en la seriedad de los síntomas, se compararon con aquéllos en un placebo. Como se observará, el gluconato de zinc por si mismo tiene un sabor muy desagradable que puede superarse mediante formulaciones que contienen un exceso de glicina o ciertos otros aminoácidos seleccionados tales como se describe en las Patentes Norteamericanas Número 4,684,528 y Número 4,758,439. Se ha encontrado que las sales de cobre nutricionalmente útiles tales como gluconato cúprico, sulfato cúprico, acetato cúprico y cloruro cúprico, también tienen propiedades organolépticas indeseables por si mismos o mezclados con gluconato de zinc en proporciones (v.gr., 1/33 mol de sal cúprica por mol de sal de zinc) que son útiles para impedir el efecto perjudicial anteriormente mencionado en los HDL. Por consiguiente, a fin de aprovechar la ventaja del efecto importante del zinc en un resfriado común, mientras que se niega cualquier efecto perjudicial potencial de la ingerencia de zinc en lipoproteínas de alta densidad de seres humanos, es necesario desarrollar una formulación o formulaciones de sales de zinc farmacéuticamente aceptables combinadas con una proporción pequeña de sales cúpricas que son de sabor lo bastante agradable para ingerirse con la frecuencia necesaria para suprimir los síntomas del resfriado común. Otra razón para desarrollar formulaciones de zinc que tienen sabor aceptable es permitir una dosificación oral aumentada o prolongada. Como se describe en lo que antecede, se ha encontrado que la ingerencia de zinc como pastillas o cápsulas que pasan directamente al estómago antes de desintegrarse es ineficaz para proporcionar un suplemento de zinc para ciertas aplicaciones, incluyendo el control de síntomas de resfriado. Cuando los comprimidos que contienen zinc se disuelven oralmente para tratar un resfriado común promedio, no se ha mostrado que ocurra ningún efecto en HDL. Sin embargo, si un usuario decide ingerir los comprimidos que contienen zinc sobre una base diaria como un suplemento dietético para controlar las alergias respiratorias o tiene resfriados numerosos que ocurren próximos en un cierto período de tiempo, la ingerencia prolongada de zinc puede afectar los HDL.

OBJETOS PRIMARIOS Y DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA INVENCION Por consiguiente, un objeto principal de invención es proporcionar un suplemento de zinc que contiene una proporción molecular pequeña de suplemento de cobre para uso oral que sea de sabor agradable y que no tenga un sabor posterior desagradable. Otro objeto principal es proporcionar un suplemento de zinc que contiene una proporción molecular pequeña de un suplemento de cobre para uso oral que permite una dosificación oral grande de una forma sencilla y conveniente sin afectar perjudiacialmente los HDL. Estos objetos principales y otros de la invención se harán evidentes de la siguiente descripción general y los ejemplos detallados. De acuerdo con la invención presente, se ha encontrado que las composiciones que contienen un compuesto de zinc, una proporción molecular pequeña de compuesto de cobre, un material de base, tal como dulce o jarabe, y ciertos aminoácidos en donde la relación molecular de aminoácido a zinc queda dentro de la escala de 2:20, son de sabor muy agradable y no dejan sabor posterior indeseable. Los aminoácidos que se ha encontrado que son útiles para el objeto de esta invención son glicina, L-alanina, D,L-alanina, ácido L-2-aminobutírico, ácido D,L-2-aminobutírico, L-valina, D,L-valina, L-isovalina, D, L-isovalina, L-leucina, D,L-leucina, D-isoleucina, D,L-isoleucina, L-lisina y D,L-lisina. Se ha encontrado asimismo que los complejos entre zinc y los aminoácidos mencionados que tienen la composición de zinc (aminoácido) 2 son solubles en agua y tienen sabores muy buenos cuando se formulan con un exceso del mismo aminoácido, quedando el exceso dentro de la escala de 2 a 20 moles del aminoácido por mol de zinc (aminoácido) 2 • Se ha encontrado además que ciertos otros aminoácidos, tales como los ácidos aspártico y glutámico no son útiles para este objeto. Por lo tanto, se ha encontrado que no es posible predecir cuál combinación de zinc y aminoácido tendrá un sabor aceptable a no ser que se prepare y se pruebe. El compuesto de zinc que puede usarse en combinación con los aminoácidos anteriormente mencionados puede estar en cualesquiera de las formas usadas comúnmente, tales como el sulfato, cloruro, acetato, gluconato, ascorbato, citrato, aspartato, picolinato, orotato y sales de transferina, así como el óxido de zinc y complejos de zinc divalente con los aminoácidos. La proporción pequeña del compuesto de cobre que puede usarse en combinación con el zinc y los aminoácidos anteriormente mencionados puede estar en cualesquiera de las formas usadas comúnmente, tales como sulfato, cloruro, acetato, gluconato, ascorbato, citrato, aspartato, picolinato, orotato y sales de transferina, así como el óxido cúprico y complejos de cobre divalente con aminoácidos. Se ha encontrado, sin embargo, debido a que la compatibilidad con los aminoácidos y semejantes que se prefieren el gluconato, citrato y sales de acetato de zinc y cobre. El material de base que se puede usar como un portador para el compuesto de zinc que contiene una proporción molecular pequeña del suplemento de cobre y el aminoácido seleccionado puede ser un agente edulcorante tal como una base de dulce suave o duro; un jarabe tal como jarabe de maíz; un material de goma incluyendo gomas de mascar; y cualquier otra forma que permita la ingerencia oral del compuesto de zinc y particularmente cuando la composición es retenida en la boca durante un período de tiempo considerable para permitir el contacto prolongado en la boca con el zinc para proporcionar una liberación lenta de zinc hacia la boca. De preferencia, el material de base es una base de dulce dura o suave que contiene opcionalmente un agente aromatizante tal como un concentrado de sabor a fruta o un jarabe tal como un jarabe edulcorado natural o artificialamente. Los siguientes ejemplos de las modalidades preferidas en la actualidad sirven para ilustrar pero no para limitar la presente invención.

PREPARACON DEL MATERIAL DE DULCE DURO Una mezcla de 400 gramos de sucrosa, 160 mililitros de jarabe de maíz blanco y 160 mililitros de agua desionizada se calentó a temperatura de 100°C mientras que se agitaba en una bandeja de aluminio de capacidad de un litro forrada con Teflón. Cuando se obtuvo una solución cristalina, la mezcla se calentó sin agitación adicional al máximo régimen posible en que hirviera hasta que la temperatura de la mezcla alcanzó 150°C. El producto de color paja pálido se vació en una capa de 4 milímetros en una bandeja de aluminio pesada ligeramente engrasada. Al enfriarse a temperatura ambiente la capa se fracturó en pedazos de tamaño conveniente, se almacenó en un envase sellado. El rendimiento fue 522.9 gramos de producto conocido en la técnica como caramelo "duro".

COMPOSICIONES CON DULCE DURO COMO EL MATERIAL DE BASE Los Ejemplos 1 a 7 ilustran bases de dulce duro que contiene 2.31 a 4.67 miligramos de zinc iónico por gramo de la composición, y de 0.068 a 0.20 miligramo de ion cúprico por gramo de la composición.

EJEMPLO 1 Formulación de gluconato de zinc aromatizado con limón Se colocaron 70 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para fundir justamente el material. A este material caliente se añadieron 5.510 gramos de una mezcla seca molida finamente que contiene 2.480 gramos de trihidrato de gluconato de zinc, 2.920 gramos de glicina anhidra y 0.110 gramo de gluconato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en un material fundido mezclándose vigorosamente y mientras que todavía estaba caliente la mezcla resultante se añadió agitándose 1.0 mililitro de concentrado de sabor de limón natural. La mezcla todavía caliente se distribuyó entre 24 moldes de dulce de acero ligeramente engrasados. El rendimiento fue 24 comprimidos circulares de peso promedio de 2.6 gramos. El contenido de zinc fue de 4.2 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.20 miligramo por gramo . Un producto semejante que no contiene glicina tenía un sabor desagradable y un sabor persistente.

EJEMPLO 2 Formulación de acetato de zinc aromatizado con limón Se colocaron 70 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para justamente fundir completamente el material. A este material caliente se añadieron 3.468 gramos de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.780 gramo de dihidrato de acetato de zinc, 2.668 gramos de glicina anhidra y 0.020 gramo de monohidrato de acetato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mezclándose vigorosamente y mientras que estaba todavía caliente la mezcla resultante, se añadió 1.0 mililitro de un sabor de limón natural y se agitó. La mezcla todavía caliente se distribuyó entre 24 moldes de dulce de acero ligeramente engrasados. El rendimiento fue de 24 comprimidos circulares de peso promedio de 2.6 gramos. El contenido de zinc fue de 4.2 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.20 miligramo por gramo.

Un producto semejante que no contiene glicina tenía un sabor desagradable y un sabor persistente.

EJEMPLO 3 Formulación de citrato de zinc aromatizada con limón Se colocaron 20.000 gramos de material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaba para justamente fundir completamente el material. A este material caliente se añadieron 0.727 gramo de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.200 gramo de dihidrato de citrato de zinc, 0.517 gramo de glicina anhidra y 0.010 gramo de hemihidrato de citrato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mezclándose vigorosamente y mientras que estaba todavía caliente la mezcla resultante, se añadió 0.25 mililitro de un concentrado de sabor de limón natural y se agitó. La mezcla todavía caliente se distribuyó entre 24 moldes para dulce de acero ligeramente engrasados. La mezcla final se enfrió en la bandeja y se fracturó en trozos de tamaño conveniente para evaluación. El contenido de zinc era de 3.1 miligramos por gramo y el contenido de cobre era de 0.095 miligramo por gramo .

Un producto semejante que no contiene glicina tenía un sabor desagradable pronunciado y un sabor persistente.

EJEMPLO 4 Complejo de glicina de zinc aromatizado con limón Formulaciones (a) Preparación del complejo de glicina de zinc Una mezcla de 4.0690 gramos, 0.0500 mol de óxido de zinc ultrapuro (ZnO) y 8.2577 gramos, 0.1100 mol de glicina anhidra se calentó a temperatura de 88°C en 75 mililitros de agua desionizada durante 30 minutos en un baño de agua en ebullición. Solamente quedó insoluble una cantidad pequeña de la substancia blanca. La solución se filtró por gravedad mientras que estaba todavía caliente y el filtro se lavó con 5 mililitros de agua caliente y el material filtrado se enfrió en un baño de hielo. El-material precipitado cristalino resultante se filtró, se lavó con 60 mililitros de alcohol isopropílico al 91 por ciento y se secó al aire durante 12 horas a 66°C. El rendimiento fue de 6.805 gramos. Análisis calculado para sesquihidrato de glicinato de zinc: ZnO, 33.83 por ciento. Análisis encontrado: ZnO, 33.51 por ciento.

El complejo entre el zinc y la glicina es un compuesto conocido tal y como se describe en "Glycinate Complexes of Zinc And Cadmium", B.W. Low, F.K. Hirshfield y F.M. Richards, J. Am. Chem. Soc, 81, 4412-4416 (1959); J.V. Dubsky y A. Rabas, Spisy Vidavny Prevodovedeclsou Fakultou Masarykovy Univ., No. 123, 3-18 (1930); Chem. Abstr. 25, 26557 (1932) y "Complex Formation Between Metallic Cations and Proteins, Peptides and Amino acids", F.R.N. Gurd y P.F. Wilcox, Adv. in Protein Chem., 11, 311-348 (1956). (b) Preparación de producto aromatizado con limón Se colocaron 22.500 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para hundir justamente completamente el material. A este material caliente se añadieron 0.792 gramo de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.4000 gramo de sesquihidrato de glicinato de zinc, 0.3750 gramo de glicina anhidra y 0.0166 gramo de pentahidrato de sulfato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mediante mezclado vigoroso y mientras que estaba todavía caliente la mezcla resultante, se añadió y se agitó 0.25 mililitro de un concentrado se sabor de limón natural. La mezcla se enfrió en la bandeja y luego se fracturó en trozos de tamaño conveniente. El contenido de zinc fue de 4.67 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.182 miligramo por gramo. Un producto semejante que no contiene glicina tenía un sabor desagradable y un sabor persistente.

EJEMPLO 5 Formulaciones del complejo de alanina de zinc aromatizadas con limón (a) Preparación del complejo de zinc-alanina Una mezcla de 4.0690 gramos, 0.0500 mol, de óxido de zinc ultrapuro (ZnO) y 8.909 gramos, 0.1000 mol de D,L-alanina anhidra se calentó a 66°C en 75 mililitros de agua desionizada durante 20 minutos en un baño de agua en ebullición. Una cantidad apreciable de la substancia permaneció insoluble. La solución se filtró por gravedad todavía caliente y el material filtrado cristalino se diluyó hasta un volumen total 170 mililitros con alcohol isopropílico a 91 por ciento. Al enfriarse a temperatura de -4°C, se formó un producto cristalino. El material precipitado cristalino se filtró y se secó al aire durante dos horas a 66°C. El rendimiento fue de 4.897 gramos. Análisis calculado para el hemihidrato de D,L-alaninato de zinc: ZnO, 32.48 por ciento.

Análisis encontrado: ZnO, 32.60 por ciento. El complejo entre el zinc y la D,L-alanina es un compuesto conocido como se describe en "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", S. Akihama y S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bul14 (Tokio), 10, 1254-1257 (1962); y "Chelation of some Bivalent Metal Ions with Alanine and Phenylalanine", V. Simeón y A.O. Weber, Croat .

Chem. Acta, 38, 161-167 (1966) . (b) Preparación de producto aromatizado con limón Se colocaron 20.500 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para justamente fundir completamente el material. A este material caliente se añadieron 0.1355 gramo de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.1350 gramo de hemihidrato de D, L-alaninato de zinc, 0.3750 gramo de glicina anhidra y 0.0055 gramo de trihidrato de fosfato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mediante mezclado vigoroso y mientras que la mezcla resultante estaba todavía caliente, se añadió 0.25 mililitro de un concentrado se sabor de limón natural y se agitó. La mezcla se enfrió en la bandeja y luego se fracturó en trozos de tamaño conveniente. El contenido de zinc fue de 2.31 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.116 miligramo por gramo. Un producto semejante que no contiene glicina tenía un sabor desagradable y un sabor persistente. (c) Preparación del producto con alanina añadida. Se usó el mismo procedimiento para combinar 21.600 gramos del material de dulce duro, 0.1500 gramo de hemihidrato de D, L-alaninato de zinc, 0.0067 gramo de trihidrato de tartrato cúprico y 0.5000 gramo de D,L-alanina. El producto resultate contenía 2.47 miligramos de zinc por gramo y 0.072 miligramo de cobre por gramo. Tenía un sabor agradable y ningún sabor persistente desagradable.

EJEMPLO 6 Formulaciones de L-leucina de zinc aromatizadas con limón (a) Preparación del complejo de L-leucina de zinc La L-leucina anhidra, 5.2472 gramos, 0.0400 mol se disolvió en 30 milillitros de agua desionizada y se calentó a temperatura de 49°C. Se añadió en incrementos pequeños a través de una hora con agitación, el dihidrato de acetato de zinc ultrapuro en cantidad de 4.3900 gramo, 0.0200 mol. La solución no se hizo cristalina de manera que se añadieron otros 20 mililitros de agua y la mezcla se calentó en un baño de agua en ebullición a 88°C durante dos y media horas adicionales. Se añadió luego agua hasta un volumen total de 75 mililitros, la mezcla se calentó nuevamente a 88°C y se filtró por gravedad. El sólido retenido se secó a 66°C durante 12 horas y se encontró que pesaba 2.717 gramos y se analizó. Análisis calculado para monohidrato de L-leucinato de zinc: ZnO, 24.98 por ciento. Análisis encontrado: ZnO, 25.46 por ciento. El material filtrado cristalino de este primer producto se diluyó hasta 300 mililitros con alcohol isopropílico al 91 por ciento. El material precipitado resultante de escamas blancas se filtró y se secó. Antes de secarse, unas cuantas de las escamas se encontró que eran inmediatamente solubles en las cuantas gotas de agua, después de secarse durante 12 horas a 66°C el producto, pero en cantidad de 1.1216 gramos, el mismo ya no era libremente soluble en agua. Análisis calculado para L-leucinato de zinc anhidro: ZnO, 26.45 por ciento. Análisis encontrado: ZnO, 26.51 por ciento. El complejo entre el zinc y la L-leucina es un compuesto conocido como se describe en "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", S. Akihama y S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 10, 1254-1257 (1962) . (b) Preparación de producto aromatizado con limón Se colocaron 20.5000 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para fundir justamente por completo el material. A este material caliente se añadieron 0.3005 gramo de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.2930 gramo de L-leucinato de zinc anhidro y 0.075 gramo de dihidrato de glicinato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mezcládose completamente y mientras que estaba todavía caliente la mezcla resultante, se añadió 0.25 mililitro de un concentrado se sabor de limón natural y se agitó. La mezcla se enfrió en la bandeja y luego se fracturó en trozos de tamaño conveniente. El contenido de zinc fue de 2.82 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.092 miligramo por gramo. (c) Preparación del producto con glicina añadida. Se usó el mismo procedimiento para combinar 21.6000 gramos del material de dulce duro, 0.4170 gramo del L-leucinato de zinc anhidro, 1.3500 gramos de la glicina anhidra y 0.0106 gramo del dihidrato de glicinato cúprico. El producto resultate tenía un contenido de zinc de 3.58 miligramos gramo y un contenido de cobre de 0.116 miligramo por gramo.

EJEMPLO 7 Formulaciones complejas de D,L-lisisna de zinc aromatizadas con limón (a) Preparación del complejo de D,L-lisina de zinc.

Una mezcla de 2.035 gramos, 0.025 mol, de ZnO ultrapuro, 7.310 gramos, 0.050 mol de D,L-lisina anhidra y 25 mililitros de agua desionizada se calentó y se agitó a 88°C durante 20 minutos. La solución turbia se filtró por gravedad y el filtro se enjuagó con otros 20 mililitros de agua caliente. No apareció ninguna indicación de un material precipitado cuando el material filtrado critalino se enfrió a 29°C de manera que se añadieron 225 mililitros de alcohol isopropílico al 91 por ciento. Una capa de aceite se asentó en el fondo del vaso de precipitar. Al enfriarse a temperatura ambiente durante la noche, el aceite se cristalizó. El sólido blanco se filtró y se secó a 66°C durante 21 horas. Rendimiento: 6.80 gramos.

Análisis calculado para tetrahidrato de D,L-lisinato de zinc: ZnO, 19.02 por ciento. Análisis encontrado: ZnO, 19.15 por ciento. El complejo de zinc con D,L-lisina es un compuesto conocido que se describe en "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japaneses B Encephalitis Virus", S. Akihama y S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 10, 1254-1257 (1962) . (b) Preparación del producto aromatizado con limón Se colocaron 20.1000 gramos del material de dulce duro en una bandeja de acero inoxidable (SS) y se calentaron mientras que se agitaban para fundir justamente de manera completa el material. A este material caliente se añadieron 0.459 gramo de una mezcla seca finamente molida que contiene 0.450 gramo de tetrahidrato de D,L-lisinato de zinc y 0.009 gramo de tetrahidrato de salicilato cúprico. El compuesto seco se distribuyó igualmente en el material fundido mezclándose completamente y mientras que estaba todavía caliente la mezcla resultante se añadió 0.25 mililitro de un concentrado se sabor de limón natural y se agitó. La mezcla se enfrió en la bandeja y luego se fracturó en trozos de tamaño conveniente. El contenido de zinc fue de 3.35 miligramos por gramo y el contenido de cobre fue de 0.068 miligramo por gramo. (c) Preparación del producto con glicina añadida. Se usó el mismo procedimiento para combinar .1000 gramos del material de dulce duro, 0.450 gramo de tetrahidrato de D,L-lisinato de zinc, 1.180 gramos de glicina anhidra y 0.010 gramo de tetrahidrato de salicilato cúprico. El producto resultante tenía un sabor agradable y contenía 3.16 miligramos de zinc y 0.071 miligramo de cobre por gramo. Las formulaciones semejantes tienen un sabor de bueno a excelente que preparan de los complejos de zinc del ácido D,L-alfa-aminobutírico, L-valina, D,L-valina, L-isoleucina, D,L-isoleucina, L-isovalina, D,L-isovalina, L-licina y L-alanina. Las formulaciones semejantes preparadas con los complejos de aminoácido dibásico/zinc del ácido L-aspártico, el ácdio D, L-aspártico, el ácido L-glutámico y el ácido D, L-glutámico se encontró que eran de sabor altamente desagradable y dejaban un sabor posterior indeseable y persistente.

COMPOSICIONES CON GOMA DE MASCAR COMO EL MATERIAL DE BASE EJEMPLO 8 Preparación de goma de mascar aromatizada con yerbabuena que contienen gluconato de zinc, gluconato de cobre y glicina.

Se calentaron 64.000 gramos de una goma de yerbabuena en un recipiente de pyrex a 121 °C y se mezclaron en la misma 6.859 gramos de una mezcla finamente molida de 2.750 gramos de trihidrato de gluconato de zinc, 4.050 gramos de glicina anhidra y 0.0594 gramo de monohidrato de gluconato cúprico con una cuchara de acero inoxidable. La mezcla se enfrió rápidamente, pero su temperatura se mantuvo proporcionando a la misma dos ráfagas de energía de microonda de 750 watts durante 35 segundos a través del proceso de mezclado. Cuando se había mezclado completamente, la mezcla se dejó enfriar a temperatura de aproximadamente 41°C y se enrolló en una hoja de 3.18 milímetros que se había cortado en tiras que pesaban 3.1 gramos. Este producto contenía 4.98 miligramos de zinc y 0.11 miligramo de cobre por gramo. El sabor y la consistencia eran excelentes. El zinc se liberó lentamente al mascarse como se muestra mediante evaluación de EDTA (ácido etilendiamina-tetraacético) de ion de zinc en la saliva y mediante el sabor de la boca de zinc típicamente astringente, pero el sabor permanece agradable y no hay un sabor persistente desagradable.

Las composiciones de suplemento de zinc obtenidas de acuerdo con la presente invención que incluyen los aminoácidos seleccionados y una traza de sales de cobre seleccionadas para proporcionar un buen equilibrio en seres humanos usando este suplemento en general poseen sabores muy agradables. Aún cuando el sabor característico y el sabor de boca del ion de zinc está presente, se modifica notable e inesperadamente mediante la presencia de aminoácidos seleccionados y no se degrada mediante la presencia de la traza de sales de cobre hasta el grado en que tenga sabor desagradable, distorsión del sabor, irritación de boca asociados por ejemplo con el gluconato de zinc no formulado que se reducen grandemente o se eliminan. Esto permite que la formulación de las composiciones liberen a través de un período de tiempo prolongado cantidades considerables de iones de zinc localmente en la boca y en la garganta como sean necesario para ciertas aplicaciones, incluyendo el control de un resfriado común. Por ejemplo, un comprimido que tiene una base de dulce duro liberará aproximadamente 14 miligramos de ion de zinc uniformemente a través de aproximadamente 20 minutos en un ser humano adulto que tiene una cantidad normal de saliva producida bajo el estímulo del dulce duro. Como se hará evidente, la cantidad de ion de zinc que será liberada puede controlarse mediante la cantidad del compuesto de zinc incorporado en el material de base. Como se hará evidente para un persona experta en la técnica, pueden hacerse varias modificaciones dentro del alcance de la descripción citada. Estas modificaciones quedan dentro de la capacidad de una persona experta en la técnica y forma parte de la presente invención y quedan abarcadas mediante las reivindicaciones anexas.

Claims (16)

R E I V I N D I C A C I O N E S:

1. Una composición de liberación lenta para consumo oral que comprende un material de base que contiene uniformemente un compuesto de zinc, un aminoácido y un compuesto de cobre, en donde la relación molar del aminoácido al zinc es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, el compuesto de cobre está presente en una relación molecular con respecto al zinc de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.01, y el zinc es liberado lenta y uniformemente a medida que la composición se consume oralmente.

2. Una composición de liberación lenta para consumo oral que comprende un material de base que contiene uniformemente (1) un compuesto de zinc, (2) un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de glicina, L-alanina, D,L-alanina, ácido L-2-aminobutírico, ácido D,L-2-aminobutírico, L-valina, D,L-valina, L-isovalina, D, L-isovalina, L-leucina, D, L-leucina, D-isoleucina, D,L-isoleucina, L-lisina y D,L-lisina; y (3) un compuesto de cobre, en donde la composición tiene una relación molar del aminoácido a zinc de aproximadamente 2 a 20, el compuesto de cobre está presente en una relación molecular con respecto al zinc de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.01, y el zinc es liberado lenta y uniformemente a medida que la composición se consume oralmente.

3. Una composición de liberación lenta para consumo oral que comprende un material de base que contiene uniformemente (1) un compuesto de zinc, (2) un aminoácido que se selecciona de un grupo que consiste de glicina, L-alanina, D,L-alanina, ácido L-2-aminobutírico, ácido D,L-2-aminobutírico, L-valina, D,L-valina, L-isovalina, D,L-isovalina, L-leucina, D, L-leucina, D-isoleucina, D,L-isoleucina, L-lisina y D,L-lisina; y (3) un compuesto de cobre que se selecciona del grupo que consiste de L-alaninato cúprico, carbonato cúprico, cloruro cúprico, citrato cúprico, gluconato cúprico, glicinato cúprico, óxido cúprico, salicilato cúprico, sulfato cúprico y tartrato cúprico, en donde la composición tiene una relación molar del aminoácido a zinc de aproximadamente 2 a 20 y el compuesto de cobre está presente en una relación molecular con respecto al zinc de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.01, y el zinc se libera lenta y uniformemente a medida que la composición se consume oralmente.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde la composición contiene de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 5 miligramos de zinc por cada gramo de la composición total.

5. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el aminoácido es glicina.

6. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de zinc es una sal de zinc en la forma de un sulfato, cloruro, acetato, gluconato, ascorbato, citrato, aspartato, picolinato, orotato y sal de transferrina.

7. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de zinc es un complejo de zinc divalente con el aminoácido.

8. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de zinc es gluconato de zinc.

9. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de zinc es acetato de zinc.

10. La composición de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto de zinc es citrato de zinc.

11. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de glicina de zinc que tiene una fórmula Zn (C2H4NO2) 2 *nH2° en Ia cual n tiene un valor 1, 1.5 o 2, combinada con de 1.8 a 7.1 partes en peso de glicina anhidra.

12. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de alanina de zinc que tiene una fórmula de Zn (C3H6NO2) 2 *nH2° en donde n tiene un valor de 0.5, 1 o 2, combinada con de 1.8 a 7.1 partes en peso de la alanina de aminoácido anhidro.

13. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de D,L-lisina que tiene una fórmula de Zn(CßHi3N2N?2) 2'4H2° combinada con de 0.9 a 3.5 partes en peso de glicina anhidra.

14. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de L-leucina de zinc que tiene una fórmula de Zn (CgH^NC^) 2 Y combinada con de 1.1 a 4.6 partes en peso de la glicina anhidra.

15. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de ácido D,L-alfa-aminobutírico de zinc que tiene una fórmula de Zn(C¿jH3N02)2 combinada con de 1.4 a 5.6 partes en peso de glicina anhidra.

16. La composición de la reivindicación 7, en donde el complejo de zinc es un complejo de L-valina de zinc que tiene una fórmula de Zn (C5H10 O2) 2 combinada con de 1.2 a 5.0 partes en peso de glicina anhidra.