MXPA97007809A - Una composicion farmaceutica que contiene bencimidazol para inhibir el crecimiento de canceres - Google Patents

Abstract

Se revela una composición farmacéutica para el tratamiento de leucemia en mamíferos. El fungicida particular empleado en un derivado de benzimidazol de la fórmula (I), en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7átomos de carbono o alcoxi de menos de 7átomos de carbono;n es un entero positivo de menos de 4;y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo;y R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8átomos de carbono;y R2 es 4-tiazolil o NHCOOR1, en donde R1 es hidrocarburo alifático de menos de 7átomos de carbono o las sales de adición deácido inorgánicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una composición farmacéutica que inhibe el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos y que pueden utilizarse para tratar infecciones vírales que comprende:un fungicida en combinación con agentes quimioterapéuticos. El fungicida particular utilizado en un derivado de benzimidazol. Los potenciadores pueden incluirse en la composición.

Description

UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE BENCIMIDAZOL PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE CÁNCERES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica que inhibe el crecimiento de cánceres y tumores, entre los que se incluye leucemia, en mamíferos y en particularmente en el humano y en animales de sangre caliente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cánceres son las causa principal de la muerte en animales y humanos. La causa exacta del cáncer es desconocida pero se liga a ciertas actividades como el fumar o exposición a carcinógenos, y la incidencia de ciertos tipos de cánceres y tumores ha sido mostrada por varios investigadores. Muchos tipos de agentes quimioterapéuticos han mostrado ser eficaces contra los cánceres y células de tumor, pero todos los tipos de cánceres y tumores responden a estos agentes. Desafortunadamente, muchos de estos agentes también destruyen las células normales. El mecanismo exacto par la acción de estos agentes quimioterapéuticos también es desconocido. A pesar de los avances en el campo de tratamiento del cáncer las terapias principales a la fecha son la cirugía, la radiación, transplantes de médula ósea y quimioterapia. Los enfoques quimioterapéuticos se dice que combaten los cánceres que están metastatizados o aquéllos que son particularmente agresivos. Estos agentes citocidas o citoestáticos funcionan mejor en cánceres con grandes factores de crecimiento, es decir aquéllos cuyas células se dividen rápidamente. A la fecha, las hormonas y en particular el estrógeno, la progesterona y la testosterona, y algunos antibióticos producidos por una variedad de microbios, agentes alquilantes y antimetabolitos forman el grueso de las terapias disponibles para los oncólogos. Los agentes citotóxicos ideales serían aquéllos que presentan especificidad para el cáncer y las células de tumor mientras que no afectan las células normales. Desafortunadamente, nadie ha encontrado estos tipos de agentes y, por el contrario, se han utilizado agentes que se dirigen especialmente a las células de división rápida (tanto de tumor como de tipo normal) . Evidentemente, el desarrollo de materiales que se dirijan a células de tumor debido a cierta especificidad única para éstas representaría un avance extraordinario. Alternativamente, también se desearía contar con materiales que fueran citotóxicos para las células de tumor y al mismo tiempo ejercieran efectos suaves sobre las células normales. Por lo tanto, es un objeto de esta invención el proporcionar una composición farmacéutica que sea eficaz para inhibir el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos, mientras que presenta efectos suaves o no presenta efectos sobre células normales. De forma más específica, un objeto de la invención es proporcionar una composición anti-cáncer que comprende un portador farmacéutico y derivados de bencimidazol como se define en la presente, así como un método para tratar ese tipo de cánceres. El desarrollo de materiales que pudieran dirigirse a células de leucemia debido a cierta especificidad singular de estos también sería un gran descubrimiento. Alternativamente, también se desea contar con materiales citotóxicos para células de leucemia que sin embargo ejerzan efectos suaves sobre las células normales. Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que sea efectiva para tratar leucemia y que tenga efectos suaves sobre las células sanguíneas normales o bien que no produzca efecto alguno. Más específicamente, un objetivo de la invención es proporcionar una composición que comprende un portador farmacéutico y un derivado de bencimidazol, como se define aquí, junto con un método para tratar leucemia. Se cree que estas composiciones de bencimidazol cuando se utilizan junto con agentes quimioterapéuticos pueden reducir el crecimiento de los cánceres y tumores, incluyendo la leucemia. Se ha encontrado que los bencimidazoles son específicamente efectivos para suprimir el crecimiento de cáncer, tumor, virus o bacterias. El uso de estos bencimidazoles en combinación con otros agentes quimioterapéuticos que son efectivos para destruir el tumor origina un método novedoso de tratamiento. Más específicamente, un objetivo de la invención es proporcionar una composición anti-cáncer que comprenda un portador farmacéutico y un derivado de bencimidazol y un agente quimioterapéutico según se define en la presente, junto con un método para tratar estos cánceres. Puede utilizarse un potenciador en estas composiciones. Las composiciones de bencimidazol también son efectivas contra virus y pueden utilizarse para tratar infecciones virales. Por lo tanto, otro objetivo de la invención es proporcionar un método para tratar infecciones virales como VIH, influenza y rinovirus en donde el bencimidazol se administra junto con un potenciador. Estos y otros objetos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres, tumores, entre los que se incluyen leucemia, en mamíferos y en particular en animales de sangre caliente y humanos, que comprende un portador farmacéutico y una cantidad efectiva de un compuesto anti-cáncer seleccionado del grupo que consiste de: en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo y etilo; y R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es 4-tiazolil, NHCOORi en donde Rx es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono y, de preferencia, un grupo alquilo de menos de 7 átomos de carbono. Estas composiciones pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de cánceres y de otros tumores en humanos y animales, mediante la administración, ya sea forma oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o por inyección al tumor de una cantidad efectiva de la composición. Esta composiciones no afectan considerablemente a las células saludables en comparación con el adriamicin que tiene efectos perjudiciales en las PA 92 células saludables. Una composición farmacéutica para el tratamiento de mamíferos y, en particular, de animales de sangre caliente y humanos, que comprende un portador farmacéutico y una cantidad efectiva de agentes quimioterapéuticos y un bencimidazol, como se describe antes. Los potenciadores también pueden utilizarse con esta composición. De preferencia, las composiciones son: en donde R es un alquilo de 1 a 8 átomos de carbón y R se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolil, NHCOORi, en donde Ri es metilo, etilo, o isopropilo y las sales de adición de ácidos tanto orgánicos como inorgánicos que sean no tóxicas y farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos son 2- (4-tiazolil) bencimidazol, metil- (butilcarbamoil)-2-bencimidazolcarbamato y 2-meto-xicarbonilamino-bencimidazol y aquéllos en donde Y es cloro.

P492 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A . DEFINICIONES En el sentido utilizado aquí el término "que comprende" se refiere a diversos componentes que pueden emplearse en forma conjunta en la composición farmacéutica de la invención, en consecuencia, el término "que consiste esencialmente de" y " que consiste de" quedan incluidos en el término "que comprende". En el sentido utilizada aquí la expresión "farmacéuticamente aceptable" en cuanto a un componente se refiere a que ese componente es adecuado para utilizarse en humanos y/o animales sin efectos laterales adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) en forma conmensurada a una relación razonable beneficio/riesgo. En el sentido utilizado aquí el término "cantidad segura y eficaz" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para dar una respuesta terapéutica deseada sin efectos laterales adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se utiliza en la forma de esta invención. El término específico "cantidad segura y eficaz" obviamente variará con factores como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, el tipo de P492 mamífero que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (en su caso) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. En el sentido en el que se utiliza aquí, "sales farmacéuticas de adición" se refiere a sales de compuestos anti-cáncer con un ácido orgánico o inorgánico. Las sales de adición de ácido preferidas son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y semejantes. En el sentido utilizado aquí un "portador farmacéutico" se refiere a un solvente farmacéuticamente aceptable, a un agente de suspención o a un vehículo, incluyendo liposomas, para administrar el agente anticáncer al animal o humano. El portador podrá ser líquido o sólido y se selecciona de la manera planificada de administración que se tenga en mente. En el sentido en el que se utiliza aquí, "cáncer" se refiere a todos los tipos de cánceres o neoplasmas o tumores malignos que se encuentran en animales, incluyendo tumores y leucemia. Los cánceres incluyen aquellas enfermedades malignas que atacan a células saludables normales. La leucemia abarca aquellas enfermedades que atacan a las células sanguíneas saludables normales y a la médula ósea que produce células de hueso que se encuentran en los animales. En el sentido utilizado aquí el término "compuestos anti-cáncer" son los bencimidazoles y sus sales. Los bencimidazoles exactos se describen con detalle a continuación. Los materiales preferidos son los productos que se venden con los nombres comerciales "thiabendazole ®", "benomi.l©" y "carbendazi.m®" por Basf y Hoechst, DuPont y MSD-AgVet. En el sentido utilizado aquí "virus" incluyen los virus que infectan a animales o mamíferos, inclusive al humano. Los virus incluyen VIH, influenza, virus de la polio, herpes, rinovirus, y semejantes. En el sentido utilizado aquí "agentes quimioterapéuticos" incluyen agentes ADN-interactivos, antimetabolitos, agentes túbulo-interactivos, agentes hormonales y otros, como por ejemplo asparaginasa o hidroxiurea. En el sentido utilizado aquí "potenciadores" son materiales como la triprolidina y sus isómeros cis y el procodazol que se utilizan en combinación con agentes quimioterapéuticos y benci idazoles .

B. LOS COMPUESTOS ANTI-CÁNCER Los compuestos anti-cáncer son derivados de bencimidazol que se conocen por su actividad antifúngica. Son fungicidas sistémicos que se utilizan para evitar y erradicar los hongos. Los compuestos tienen la siguiente estructura: en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo o menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo o etilo; y R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y R2 es 4-tiazolil, NHCOORi en donde R± es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono y, de preferencia, un grupo alquilo de menos de 7 átomos de carbono. De preferencia, las composiciones son: en donde R es un alqui 0lo deF1 a 8-átomos de carbono y R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolil, NHCOORi, en donde R¿ es metilo, etilo o isopropilo y las sales de adición de ácidos tanto orgánicos como inorgánicos que no son tóxicas y son farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos son 2- (4-tiazolil) bencimidazol, metil- (butilcarbamoil) -2-bencimida-zolcarbamato y 2-metoxicarbonilamino-bencimidazol y los compuestos en donde Y es cloro y X es hidrógeno. Los compuestos se preparan de acuerdo al método descrito en U.S. 3,738,995 otorgada a Adams et al. el 12 de junio de 1973. Los derivados de tiazolil se preparan de acuerdo al método descrito en Brown et al., J. Am. Chem. Soc.. 83_, 1764(1961) y Grenda et al., J. Orq. Chem.. 30. 259 (1965). Se cree que los fungicidas, en particular los fungicidas sistémicos tienen la capacidad de disminuir considerablemente su crecimiento. Los fungicidas sistémicos tiene la capacidad de emigrar a través de la planta o el cuerpo del animal. Mientras que éste es un atributo positivos, no es el requerimiento esencial de los compuestos efectivos para tratar infecciones virales, cánceres o tumores.

C. AGENTES OUIMIOTERAPÉUTICOS Los agentes quimioterapéuticos en general están agrupados como agentes ADN-interactivos, antimetabolitos, agentes túbulo-interactivos, agentes hormonales y otros como asparaginasa o hidroxiurea. Cada uno de los grupos de P492 agentes quimioterapéuticos pueden dividirse adicionalmente por el tipo de actividad o compuesto. Los agentes quimioterapéuticos utilizados en combinación con los agentes anti-cáncer o bencimidazoles de esta invención incluyen miembros de todos estos grupos. Para un análisis detallado de los agentes quimioterapéuticos y de sus métodos de administración, referirse a Dorr, et al. Cáncer Chemotherapy Handbook, 2d edition, páginas 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994) que se incorpora aquí por referencia. Los agentes ADN-interactivos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo cisplatin, ciclofosfamida, altretamina; los agentes de ruptura de cadena ADN, por ejemplo bleomicin, los inhibidores intercalantes de topoisomerasa II por ejemplo dactinomicin y doxirubicin; los inhibidores no intercalantes de topoisomerasa II como por ejemplo etoposido y teniposido; y aglutinantes de ranura menor de ADN plicamidin. Los agentes alquilantes forman aductos químicos covalentes con el ADN, ARN y moléculas proteicas y con aminoácidos pequeños, glutatión y agentes químicos similares. En general, estos agentes alquilantes reaccionan con un átomo nucleofílico en un constituyente celular, por ejemplo un grupo amino, carboxilo, fosfato, sulfhidrilo en ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos o Pf 92 glutatión. El mecanismo y el papel de estos alquilantes a en la terapia del cáncer no se comprende bien. Los agentes alquilantes típicos incluyen: mostazas de nitrógeno, como por ejemplo clorambusil, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalan, mostaza de uracilo; Aziridina como tiotepa esteres de metanosulfonato como bisulfan; nitroso ureas como carmustina, lomustina, estreptozocin; complejos de platino como cisplatin, carboplatin; alquilador biorreductivo como mitomicin y procarbazina, dacarbazina y altetramina; agentes de ruptura de la cadena de ADN que incluyen bleomicin; inhibidores de topoisomerasa II de ADN que incluyen los siguientes: intercaladores como a sacrina, dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin y mitoxantrona; no intercaladores como etoposido y teniposido Los ligantes de ranura menores de ADN como plicamicin. Los antimetabolitos interfieren con la producción de ácidos nucleicos mediante cualquiera de dos mecanismos principales. Algunos de los fármacos inhiben la producción P492 de trifosfatos de desoxirribonucleósido que son los precursores inmediatos para la síntesis de ADN, inhibiendo así la replicación de ADN. Algunos de los compuestos son suficientemente semejantes a las purinas o pirimidinas para poder substituirlas en las rutas anabólicas del nucleótido. Estos análogos pueden entonces substituirse en el ADN y ARN en lugar de sus contrapartes normales. Los antimetabolitos útiles incluyen aquí: antagonistas de folato como metotrexato y trimetrexato antagonistas de pirimidina como fluorouracil, fluorodeoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina y floxuridina antagonistas de purina incluyen mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatin; análogos modificados con azúcares que incluyen cictrabina, fludarabina; inhibidores de ribonucleótido reductasa que incluyen hidroxiurea. Agentes túbulo-interactivos que actúan mediante la unión a sitios específicos en la tubilina, una proteína que se polimeriza para formar icrotúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades estructurales celulares críticas. Cuando los agentes interactivos se unen a la proteína, la célula no puede formar microtúbulos. Los agentes de P49 túbulo-interactivos incluyen vincristina y vinblastina, los dos son alcaloides, y paclitaxel. Los agentes hormonales son también útiles en el tratamiento de cánceres y tumores. Se utilizan en tumores susceptibles a hormonas y normalmente se derivan de fuentes naturales. Estos incluyen: estrógenos, estrógenos conjugados y etinilestradiol y dietilestilbesterol, clortrianicen e idenestol; las progestinas tales como hidroxiprogesterona caproato, edroxiprogesterona y megestrol; andrógenos como testosterona, propionato de testosterona; fluoxi esterona, metiltestosterona . Los corticoesteroides adrenales se derivan de cortisol o hidrocortisona adrenal natural. Se utilizan debido a sus beneficios anti-inflamantorios así como a la capacidad de algunos para inhibir la división mitótica y para interrumpir la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen: prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona. Los agentes hormonales que liberan hormonas leutinizantes o antagonistas hormonales liberadores de gonadotropina se utilizan principalmente en el tratamiento de cáncer de próstata. Estos incluyen acetato de leuprolido y acetato de goserelin. Evitan la biosíntesis P492 de esteroides en los testículos. Los antígenos antihormonales incluyen: agentes antiestrogénicos como tamosifen agentes antiandrogénicos como flutamida; y agentes antiadrenales como itotano y aminoglutetimida . La hidroxiurea actúa aparentemente de manera principal a través de la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa. La asparaginasa es una enzima que convierte a la asparagina en ácido aspártico no funcional y así bloquea la síntesis de proteína en el tumor.

D. POTENCIADORES Los "potenciadores" pueden ser cualquier material que mejore o aumente la eficacia de la composición farmacéutica y/o un inmunosupresor. Uno de estos potenciadores es la triprolidina y su cis-isómero que se utilizan en combinación con los agentes quimioterapéuticos y bencimidazol. La triprolidina se describe en la patente US 5,114,951 (1992). Otro potenciador es el procodazol, el ácido lH-benzimidazol-2-propanoico, [el ácido ß-(2-bencimidazol) propiónico, 2- (2-carboxietil) bencimidazol; propazol] . El procodazol es un agente inmunoprotector activo no específico contra infecciones bacterianas y P492 virales y puede utilizarse con las composiciones reivindicadas en la presente. Es eficaz con los bencimidazoles solos en tratamientos de cánceres, tumores, leucemia e infecciones virales o en combinación con bencimidazoles y agentes quimioterapéuticos. El ácido propiónico y sus sales y esteres también pueden emplearse en combinación con las composiciones farmacéuticas reivindicadas aquí. Los potenciadores también mejoran la eficacia de los compuestos de imidazol para tratar virus y otras infecciones. También pueden emplearse junto con estos agentes anti-cáncer en una cantidad segura y eficaz. Estas combinaciones pueden administrarse al paciente o al animal por administración oral, rectal, tópica o parenteral. Las vitaminas antioxidantes como el ácido ascórbico, beta-caroteno, vitamina A y vitamina E pueden administrarse con las composiciones de esta invención.

E^. DOSIS Cualquier dosis adecuada puede administrarse con el método de la invención. El tipo de compuestos y portadores y la cantidad variará ampliamente dependiendo de la especie del animal de sangre caliente o del humano, peso corporal y cáncer o tumor que se esté tratando. La gama y relación del agente quimioterapéutico y del compuestos P492 anti-cáncer que se utiliza dependerá del tipo de agente quimioterapéutico y del cáncer que se esté tratando. En general, la dosis varía de entre 2 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal hasta aproximadamente 400 mg por kg de peso corporal. De preferencia va de 15 mg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal para los bencimidazoles. Para los agentes quimioterapéuticos puede resultar adecuado una dosis menor. Es decir de aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal. En general, la dosis para el hombre es menor que para los animales de sangre caliente como el ratón. Una dosis unitaria puede comprender un solo compuesto o mezclas de los mismos con otros compuestos o con otros compuestos inhibidores de cáncer. La unidad de la dosis también puede comprender diluyentes, extendedores, portadores y semejantes. La unidad puede ser sólida o estar en forma de gel como por ejemplo, pildoras, tabletas, cápsulas, liposomas y semejantes en forma líquida adecuada para la administración oral, rectal, tópica, intravenosa o parenteral o por inyección directamente al tumor o cerca de éste o a la médula ósea o cerca de ésta.

F. FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LA DOSIS Los compuestos anti-cáncer y agentes P492 quimioterapéuticos se mezclan típicamente con portadores farmacéuticamente aceptables. Este portador puede ser un sólido o un líquido y es del tipo que en general se selecciona con base al tipo de administración que se esté empleando. El agente activo puede coadministrarse en forma de una tableta o cápsula, como un polvo aglomerado o en forma de líquido. Los ejemplos de los portadores sólidos incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o tabletas pueden formularse fácilmente y pueden elaborarse para que sean fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen granulos y polvos a granel. Las tabletas pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores del flujo y agentes de fusión. Los ejemplos de formas de dosis líquidas incluyen soluciones o suspensiones en agua, aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, entre los que se incluyen esteres, emulsiones, jarabes o elíxires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y de preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Estas formas de dosis líquidas pueden contener, por ejemplo: solventes adecuados, conservadores, agente emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, P492 edulcorantes, espesantes y agentes de fusión. Las formas de dosis orales pueden opcionalmente contener saborizantes y agentes colorantes. Las formas parenterales e intravenosas también incluyen minerales y otros materiales para hacerlas compatibles con el tipo de inyección o sistema de administración que se elija. Los ejemplos específicos de portadores farmacéuticamente aceptables y excipientes que pueden emplearse para formular las formas de dosis orales de esta invención se describen en la patente de los Estados Unidos no. 3,903,297 de Robert, otorgada el 2 de septiembre de 1975. Las técnicas y composiciones para elaborar las formas de dosis útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics , Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1981) ; y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).

G_;_ MÉTODOS DE TRATAMIENTO El método de tratamiento puede ser cualquier método adecuado que sea efectivo en el tratamiento del tipo de tumor o virus en particular que se esté tratando. El tratamiento puede ser oral, rectal, tópico, parenteral, administración intravenosa o inyección al tumor o lo P492 semejante. El método para aplicar una cantidad eficaz también varía dependiendo del tumor que se está tratando. Se cree que el tratamiento parenteral por aplicación intravenosa, subcutánea o intramuscular de los compuestos de benci idazol, formulada con un portador adecuado, un compuesto inhibidor de cáncer adicional o compuestos o diluyentes para facilitar la aplicación, será el método preferido para administrar los compuestos en animales de sangre caliente. El método para tratar las infecciones virales también puede ser por administración oral, rectal, parenteral, tópica o intravenosa. El tiempo y dosificación reales dependerán del tipo de virus que se esté tratando y de los niveles sanguíneos deseados. Estos mismos fungicidas sistémicos pueden utilizarse solo o en combinación con otros fungicidas junto con los agentes quimioterapéuticos. Otros fungicidas que pueden emplearse con estos materiales incluyen 1H-1, derivados de 2, 4-tiazol como fluconazol y propiconazol, y N-clorofeniltiocarbamatos. Los herbicidas como los derivados de N-fosfonoglicina, por ejemplo glifosato pueden emplearse en combinación con los bencimidazoles . Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no pretenden de ninguna manera limitar la invención.

P492 EJEMPLO I Pruebas de Células de Tumor en Colon, Mamas y Pulmón Las siguientes pruebas de cultivo celular se efectuaron para probar la toxicidad del bencimidazol en células de tumor humano de colon, mamas y pulmón. La disponibilidad de las células se probó observando la reducción MTT (bromuro de 3- [4 , 5-dimetiazol-2-il] -2 , 5-difeniltetrazolio) . El ensayo MTT es bien conocido para medir la viabilidad celular. Las células de tumor de colon (HT29 de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) ) y las células de mama (MXl de la línea celular del ATCC) ) se cultivaron en un medio esencial mínimo de Eagle con 10% de suero de bovino fetal. Las células de tumor de pulmón (A549 de las líneas celulares ATCC) se cultivaron en el medio F12 de Ham con suero de bovino fetal al 10%. Las células tumorales se hicieron pasar y sembrar en frascos de cultivo hasta las densidades celulares deseadas. El medio de cultivo se decantó y las laminillas celulares se lavaron dos veces con solución salina reguladora de fosfatos (PBS) . Las células se triptinizaron y se trituraron antes de sembrar los matraces. A menos que se indique otra cosa, los cultivos se incubaron a 37 ± l°C en una atmósfera humidificada de 5 ± 1% de dióxido de carbono en aire. Los cultivos se incubaron hasta que P-192 fueron de 50 a 80% confluentes. Las células se subcultivaron cuando los matraces fueron subconfluentes. El medio se aspiró a partir de los matraces y las hojas o laminillas celulares se lavaron dos veces con PBS. Posteriormente, la solución de tripsina se añadió a cada matraz hasta cubrir las laminillas celulares. La solución de tripsina se retiró después de 30 a 60 segundos y los matraces se incubaron a temperatura ambiente por 2 a 6 minutos. Cuando el 90% de las células quedaron desalojadas, se adicionó el medio de crecimiento. Las células se retiraron por trituración y se transfirieron a un tubo estéril de centrífuga. Se determinó la concentración de las células en la suspensión y se hizo una dilución adecuada para obtener una densidad de 5000 células/ml. Las células se subcultivaron en las células destinadas de las placas de bioensayo de 96 cavidades (200 microlitros de suspensión celular por cavidad) . El PBS se añadió a todas las cavidades restantes para mantener la humedad. Posteriormente las placas se encubaron por toda la noche antes del tratamiento del artículo de prueba. Cada dosis del artículo de prueba se probó tratando las cavidades por cuadruplicado con 100 microlitros de cada dilusión. Aquellas cavidades designadas como controles de solvente recibieron 100 microlitros más de metanol control; las cavidades de control negativo P492 recibieron 100 microlitros más del medio de tratamiento. El PBS se añadió a las cavidades restantes no tratadas con el medio o artículo de prueba. Posteriormente las placas se incubaron por aproximadamente 5 días. Al final del quinto día de incubación cada grupo de dosis se examinó microscópicamente para determinar la toxicidad. Se hizo una dilución de 0.5 g/ml de MTT en el medio de tratamiento y la dilución se filtró a través de un filtro de 0.45 micrómetros para retirar los cristales sin disolver. El medio se decantó a partir de las cavidades de las placas de bioensayo. Inmediatamente después, se añadieron 2000 microlitros de la solución MTT filtrada a todas las cavidades de prueba, excepto por las dos cavidades de prueba blanco sin tratar. Las dos cavidades blanco recibieron 200 microlitros del medio de tratamiento. Las placas se regresaron a la incubadora por aproximadamente 3 horas. Después de la incubación, el medio que contenía MTT se decantó. El exceso del medio se añadió a cada cavidad y las placas se agitaron a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. La absorbancia a 550 nm (OD550) de cada cavidad se midió con un dispositivo molecular (Menlo Park, CA) lector de placa V ax. La OD550 media de las cavidades control de solvente y aquéllas de cada dilución de artículo de prueba P492 y las de las cavidades blanco y las del control positivo se calcularon . La OD55o media de las cavidades blanco se restó de la media de las cavidades de control de solvente y las cavidades de artículo de prueba respectivamente para dar la correspondiente OD550 media . OD550 media corregida de la Dilución del Artículo de Prueba % de control = X 100 media corregida del OD550 del Control Solvente Las curvas de respuesta de dosis se prepararon como gráficas semilogarítmicas con el por ciento de control en las ordenadas (escala lineal) y la concentración del artículo de prueba en las absisas (escala logarítmica) . La EC50 se interpoló a partir de las gráficas de cada artículo de prueba. Para los artículos de prueba administrados en metanol, se prepararon respuestas separadas para corregir los datos de metanol. El adria icin se utilizó como un control positivo. En todos los casos, no resultó de mayor toxicidad a cualquiera de los materiales de prueba en más de una o dos unidades logarítmicas. Adriamicin es uno de los agentes más potentes que se usa actualmente y uno que tiene efectos naturales significantes. La concentración pico de plasma de otros agentes quimioterapéuticos bastante efectivos puede ser de 10 a 50 veces superior a la del P492 adriamicin. La EC-50 es la concentración a la cual la mitad de las células se exterminan.

CUADRO 1 Material Resultados EC-50 (ppm) de Prueba HT29 HT29 MXl MXl A549 A549 Benomil 0.728 0.682 3.26 2.4 3.24 2.81 Carbendazin 0.320 0 . 506 0 . 752 0 . 822 1 . 52 1 . 42 Adriamicin 0.015 0.0020 0.0035 0.0093 0.065 0.10 En células saludables normales se obtuvieron los siguientes resultados, como es evidente, el benomil y el carbendazin fueron mucho menos tóxicos para las células normales que el adriamicin.

CUADRO 2 Prueba de EC--50 material Células Células Fibroblastos bronquiales Querotinoile Benomil 0.728 0.682 .26 2.4 3.24 2.81 Carbendazin 0.320 0.506 0.752 0.822 1.52 1.42 Adriamicin 0.015 0.0020 0.0035 0.0093 0.065 0.10 En un estudio relacionado utilizando células de tumor de pulmón (A-549) , células de tumor de mama (MCF-7) y P492 células de tumor de colon (HT-29) , .el tiabendazol, un fungicida sistémico, exterminó de manera eficaz éstas células. El Cuadro 3 resume los resultados.

Concentración (ppm) Densidad óptica A-549 MCF-7 HT-29 O-Control 0.600 0.245 0.398 173 0.007 0.007 0.005 35 0.411 0.025 0.011 17.3 0.851 0.258 0.204 3.46 1.12 0.466 0.713 0.87 1.32 0.507 0.852 Estos experimentos muestran que estas composiciones son eficaces para exterminar células de tumor.

EJEMPLO II Se seleccionan aleatoriamente los ratones y se dividen en grupos de tratamiento. Cinco grupos se infectan con leucemia. Estos animales infectados se dosifican por cinco días, dos días sin dosificación y posteriormente se vuelven a dosificar por otros cinco días y después tres días sin dosificación, después otros cinco días más con dosificación y otros dos días sin dosificación. Estas dosificaciones y descansos en un patrón regular no P492 resultaron ser un régimen ideal, pero los resultados si mostraron un beneficio positivo para el Carbendazim™. Un grupo de ratones se trató con Cytoxan™, 2- [bis (2-cloro-etil) -amino-l-oxo-2-aza-5-oxofosforidin, un control se dosificó con aceite de cañóla y tres grupos se trataron con diversos niveles de Carbendazim™, metil- (butilcarba-moil) -2-bencimidazol-carbamato. Se utilizó un control sin tratamiento. El Carbendazim™ se dosificó a tres niveles 4000 mg/kg, 2500 mg/kg y 1000 mg/kg. El Cytoxan™ se dosificó a 125 mg/kg. Después de 8 días, el grupo sin tratamiento había perdido 1 ratón, para el día 10, 8 ratones habían muerto y para el día 11 habían muerto diez ratones. Los ratones del grupo Cytoxan™ sobrevivieron más de 21 días. El grupo Carbendazim™ de dosis más alta para el día 14 presentó un ratón muerto, dos ratones murieron en los días 15, 16 y 17 y uno murió para cada uno de los días 20, 21 y 22. El número medio de días por este grupo es de 17.3. El grupo de dosis intermedia presentó 2 ratones muertos al día 14, 4 ratones muertos al día 15, 1 al día 16, 2 al día 19 y 1 al día 21. El número medio de días de este grupo es de 16.50. El grupo de dosificación más baja presentó 2 ratones muertos en los días 12, 13, 14, y 15; 1 murió en el día 16 y otro en el 17. El número medio de días de este grupo es de 14.1.

P49P

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES . 1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres, tumores o infecciones virales que comprende una cantidad segura y eficaz de: en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo y etilo; y R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es 4-tiazolil, NHCOORi en donde Rx es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono o las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además una cantidad segura y eficaz de un agente quimioterapéutico.
3. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además una cantidad segura y eficaz de un potenciador.
4. 4. Una composición farmacéutica en donde R es hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono P492 y R se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolil, NHCOORi en donde Ri es metilo, etilo o isopropilo y las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. 5. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en donde el bencimidazol se selecciona del grupo que consiste de 2- (4-tiazolil) bencimidazol, metil- (butilcarbamoil) -2-bencimidazolcarbamato y 2-metoxicarbonilaminobencimidazol.
6. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, para inhibir el crecimiento de tumores y en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de Agentes ADN-interactivos, antimetabolitos, agentes tubuli-interactivos, agentes hormonales, asparaginasa, hidroxiurea, . ciplatin, ciclofosfamida, altretamina; bleomicin, dactinomicin, doxorubicin, etoposide, teniposde y plcamidin, metotrexato, fluorouracil, fluorodeoxiuridina, CB3717, azacitidine, citarabine, y floxuridine, mercaptopurine, 6-tioguanina, fludarabine, pentostatin, citarabina y fludarabina.
7. 7. Una composición farmacéuticamente según la reivindicación 6, en donde las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, aleatos, malatos, citratos, benzoatos-, salicilatos, ascorbatos y mezclas de los mismos, en donde Y es cloro.
8. 8. Un método para tratar cáncer en mamíferos de sangre caliente, que comprende administrar de aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 400 mg/kg de la composición farmacéutica según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7.
9. 9. Un método según la reivindicación 8, en donde el bencimidazol se administra en forma oral o entérica, intravenosa, parenteral o por inyección hacia el tumor .
10. 10. Una composición de dosis unitaria para tratar cáncer e infecciones virales en animales o humanos que comprende un bencimidazol de la fórmula: en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo y etilo; y R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y R2 es 4-tiazolil, NHCOORi en donde Rj es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono o sales P492 farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. 11. Una composición de dosis unitaria según la reivindicación 10, que comprende además un agente quimioterapéutico.
12. 12. Una composición de dosis unitaria según la reivindicación 10 u 11, que comprende además un potenciador.
13. 13. Una composición de dosis unitaria según la reivindicación 12, en donde el bencimidazol se selecciona del grupo que consiste de 2- (4-tiazolil) bencimidazol, metil- (butilcarbamoil) -2-bencimidazolcarbamato y 2-metoxi-carbonilaminobencimidazol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. 14. Una composición de dosis unitaria según la reivindicación 10, 11 ó 12, en donde el portador seleccionado del grupo que consiste de lactosa, sacarosa, gelatina y agar, soluciones acuosas, emulsiones, soluciones en suspensión y suspensiones reconstruidas a partir de preparaciones efervescente y no efervescentes.
15. 15. Una composición de dosis unitaria según la reivindicación 13, en donde la composición de dosis contiene un miembro seleccionado del grupo que consiste de agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, saborizantes, colorantes, conservadores, agentes emulsificantes y agentes colorantes, y mezclas de los P492 mismos.
16. 16. Un método para tratar infecciones virales que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de: en donde X es hidrógeno,?halógeno-, alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo y etilo; y R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es 4-tiazolil o NHCOOR?/ en donde Ri es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono o las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánico farmacéuticamente aceptables.
17. 17. Un método para tratar tumores malignos que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un fungicida.
18. 18. Un método para inhibir el crecimiento de tumores que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de un fungicida. P492