MXPA97007393A - Capsula de gelatina blanda con una cubierta de gelatina que comprende derivado de xantina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen un analgésico encapsulado dentro de una cubierta de gelatina blanda, en donde dicha cubierta contiene un derivado de xantina, tal como cafeína.

Description

CAPSULA DE GELATINA BLONDA CON UNA CUBIERTO DE GELATINA QUE COMPRENDE DERIVADO DE XANTINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen un analgésico encapsulado dentro de una cubierta de gelatina blanda, en donde dicha cubierta contiene un derivado de xan+ina, tal como cafeína.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas líquidas, y especialmente las composiciones líquidas concen radas, ofrecen muchas ventajas sobre las composiciones solidas. Los líquidos son f ciles de ingerir y proveen un vehículo excelen+e para la liberación uniforme de compuestos activos farmacéuticos. Los líquidos proveen un inicio r pido de acción farmacológica, ya que la composición no tiene primero que desintegrarse y disolverse en el tracto gas+ roin+es-t inal . Las composiciones Liquidas concentradas son idealmente adecuadas para encapsulacion den+ ro de una cubierta de gelatina blanda, para proveer una cápsula flexible blanda transportable y fácil de ingerir. La encapsulación permitiría también la liberación uniforme y precisa de una unidad de dosis de un compuesto activo farmaceut ico, una ventaja que llega a ser especialmente importante cuando van a liberarse cantidades relativamente pequeñas de un compuesto activo. Adicionalrnente, las cápsulas de gelatina blanda son estéticamente apetecibles (especialmente cuando se llenan con un liquido transparente), y pueden fabricarse en una amplia variedad de tamaños, formas y colores. cjin embargo, a pesar de estas ventajas de las composiciones liquidas, no siempre es posible preparar una composición líquida del compuesto act vo farmacéutico deseado. Fin muchos casos, los componentes que van a sol ub lirarse no son compatibles entre sí, o requieren solventes superiores. Asimismo, puede no ser posible o conveniente incorporar agua, cosolventes miscibles en agua, o agentes tensioact vos en una composición farmacéutica. Por ejemplo, ciertos cosolventes rmsoibles en agua pueden ser relativamente volátiles, resultando asi en cambios de concentración en los compuestos activos con el tiempo. Asimismo, estos cosolventes pueden no ser- compatibles con los compuestos activos farmacéuticos deseados. Los investigadores anteriores han intentado evitar estos problemas de incompa ibilidad modificando la gelatina en la cubierta de la cápsula. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 3,865,603, por Szyrnanski y otros, presentada el 11 de Febrero de 1975, describe composiciones de gelatina que se extienden con almidones de fluidez químicamente modificados; la Patente de E.U.A. No. 2,580,683, por Kreuger, presentada el 1 de Enero de 1952, describe composiciones de gelatina modificadas mediante la adición de substancias hidrosolubles no higrosc icas; y la Patente Japonesa No. 84044096, por Monsh ta, presentada el 26 de Enero de 1984, describe cubiertas de gelatina mod ficadas con ácido tánico, y azúcar y/o derivados de azúcar. i embargo, no siempre es conveniente, factible o económico, modificar la cubierta de gelatina blanda con dichos aditivos. El presente inventor ha encontrado que incorporando un componente específico en la cubierta de gelatina externa, es decir, un derivado de xantina, se superan los problemas de incompatibilidad con un compuesto activo anal ésico. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer capsulas de gelatina blanda que contengan compuestos activos farmacéuticos analgésicos y xantma o derivado de xantma, en donde dicha xantma o derivado de xantma se incorpora en la cubierta de gelatina. Este y otroe objetivos de esta invención serán evidentes a la luz de la siguiente descripción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composi iones farmacéuticas en la forma de una cápsula de gelatina blanda que comp ende: a) una cubierta de gelatina externa que comprende un derivado de xantma; y b) una composición concentrada de núcleo líquido que comprende una cantidad segura y efectiva de por lo menos un compuesto activo farmacéutico analgésico. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar capsulas de gelatina blanda que contienen una solución de un compuesto activo farmacéutico difícilmente soluble, y a las composiciones y las capsulas llenas de las mismas. Todos los porcentajes y relaciones utilizados en la presente invención son en peso, y todas las mediciones son a ?5°C, a menos que se indique otra cosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Composiciones farmacéuticas de núcleo líquido Las composiciones farmacéuticas liquidas concentradas de la presente invención comprenden los siguientes componentes esenciales, asi corno también componentes opcionales.

Compuestos activos farmacéuticos analgésicos Compuestos activos farmacéuticos analgésicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aspirina y1 cetamino fén, asi corno también los fármacos antimfla atorios no esteroidales (AINES) seleccionados a partir de las siguientes categorías: derivados de acido prop onaco; derivados de acido acético; derivados de acido fená ico; derivados de acido bifenilcarboxílico; y oxicarns. Todos estos AINES se describen enteramente en la Patente de E.U.A. 4,985,459 por •?unshine y otros, presentada el 15 de Enero de 1991, incorporada en la presente invención co o referencia. Particularmente preferidos son los isómeros dextrorrota-t opos o r/( + ) de estos agentes. Ejemplos de compuestos activos farmacéut cos analgésicos preferidos útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados por, acetamino fen, acido acetilsalicilico, íbuprofeno, fenbuprofeno, fenopro feno, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros de los mismos, y mezclas de los mismos. El acetaminofén, el íbuprofeno y el naproxeno son especialmente preferidos para utilizarse en las composiciones de la presente invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmac uticamente aceptables que incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amoniaco, calcio, magnesio, ferrosas, zinc, manganosas, aluminio, férricas, rnanganicas y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, aminas substituidas que incluyen aminas substituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas y resmas básicas de intercambio iónico, les como trietilamma, tppropilamina, 2-dinetila inoetanol , 2-d?et Llammoetanol, liema, arginina, histidina, cafeína, procaína, N-et?ip??epd?na, hidrabanina, colina, betaína, e ílendiarnma, glucosarnma, metilglicamma, teobronina, purinas, piperazma, pipepdina, resinas de pol lamina y similares.

Otros compuestos activos farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de núcleo líquido de la presente invención pueden contener también uno o as compuestos activos farmacéuticos adicionales. Grupos útiles de compuestos adicionales farmacéuticamente activos incluyen antipiréticos, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, anti bacterianos, antidepresivos, antidiabéticos, antieméticos, antihista ínicos, estimulantes cerebrales, sedantes, antiparasitarios, expectorantes, diur ticos, descongestionantes, antitusivos, relajantes musculares, agentes ant íparl'insonianos, broncodiiatadores, cardiotón cos, antibióticos, antivirales, cornplern n-t os nutpcionalee (tales corno vitaminas, minerales, ácidos grasos, aminoácidos, y similares), y mezclas de los mismos. Ejemplos de compuestos activos farmacéuticos adicionales útiles en la presente invención incluyen, pero no est n limitados por, pseudoefredpna y sus sales tales corno clorhidrato de pseudoe redpna; dextrometorfan y sus sales tales como brornhidrato de dex ro etorfán; doxilamma y sus sales tales corno succinato de doxilamina; femndamma y sus sales tales como tartrato de fenindamma hidrogenado; feniramina y sus sales tales como maleato de fenirarnina; clorfemramina y sus sales tales como naleato de clorfenirainma; efedrina y sus sales tales co o sulfato de efedrina; tpprolidma y sus sales tales co o clorhidrato de t r íprol íd na; dif enh drarnina y sus sales tales corno clorhidrato de di enhi dra ina; citrato de difenhidra ina y 8-cloroteof il mato de difenhidramma; fen ltoxil- amina y sus sales; guaifenesma; clorhidrato de feni 1 propanolam a; y mezclas de los mismos. Otros compuestos activos farmacéu icos preferidos son brornhidrato de dextrometorfán, succinato de doxilarnma, clorhidrato de pseudoefedr a, maleato de clorfeniram a, guaifenesma, clorhidrato de tppol na, clorhidrato de difenhidrarmna, y mezclas de los mismos. Las composiciones concentradas de núcleo líquido de la presente invención comprenden opcional ente añadir de alrededor de 0.5% a aproximadamente 20% de dicho segundo compuesto activo farmacéutico, o mezclas de los mismos.

Solventes Una cantidad suficiente de solvente se utiliza ra facilitar la solubilizacion del compuesto activo analgésico.

Por "suficiente" se entiende una cantidad de solvente que asegurara la solubilidad de loe componentes de la composición y sin embargo no diluirá la composición hasta el punto donde ocupe un volumen inmoderadamente grande. El agente de solubil zación del compuesto activo analgésico puede ser cualquiera de varios materiales. Después del mezclado y solubi lización de los componentes de la presente invención, cualquier solvente con punto de ebullición suficientemente bajo, tal como un alcohol, puede removerse utilizando técnicas normales de evaporación hasta que la composición este substancial ente libre de dichos solventes. Preferiblemente, las composiciones comprenden no nás de alrededor de 0.1% a aproximadamente 6% de dichos solventes después del paso de evaporaci n. Solventes particularmente preferidos incluyen pol etilenglicoles, polivinilpirrolidona y propilenglicol. Estos solventes se describen enteramente en la Patente de E.U.A. 5,141,961 por Coapman, presentada el 25 de Agosto de 1992, y que se incorpora en la presente invención como referencia. También útiles son otros glicoles tales corno butilenglicol y hexilenglicol. Los polietilenglicoles son generalmente sólidos blancos o líquidos viscosos claros, que son solubles en agua y muchos solventes orgánicos. Estos polímeros corresponden a la fórrnu1 a gene ra 1 : H(0CH2 CH )n OH en donde n es mayor que o igual a 4. Los polietilenglicoles tiles en la presente invención son aquellos que son líquidos a temperatura ambiente o tienen un punto de fusión ligeramente superior. Preferidos son los polieti lenglicoles que tienen una escala de peso molecular de alrededor de 300 a aproximadamente 1000 y valores de n correspondientes de alrededor de 6 a aproximadamente 20. Mas preferidos son los polietilengl i coles que tienen una escala de peso molecular de alrededor de 400 a aproximadamente 1000 y valores de n correspondientes de al ededor de 8 a aproximadamente 20. Ademas, mezclas de dos o mas pol etilenglicoles de diferente escala promedio de peso molecular o valor de n pueden utilizarse también en la presente invención. Poliet lenglicoles líquidos y de ba o punto de fusión existen en el comercio a partir de Union Carbide (Danbury, CT) ba o el nombre comercial CarbowaxR . Véase "CarbowaxR Polyethylene Glycols", Union Carbide, Boletín T cnico f-4772M~TCD 11/86-2QM, esta referencia siendo incorporada en su totalidad en la presente invención corno re erencia . La polivimlpirrol idona tiene diferentes características de solubilidad basadas en su estructura polímera ca. La polivinilpirrolidona de cadena larga, que se conoce también co o povidona, tiene buena solubilidad en agua y varios solventes orgánicos. La polivimlpí rrolidona entrelazada, que se conoce también co o crospovidona, es msoluble en virtualmente todos los solventes comunes. Ambas formas soluble e insoluble de la polivimlpirrolidona, existen en el comercio a partir de 6AF Chemicals Company (Uayne, NJ) bajo los nombres comerciales Plasdone* y Poly?lasdoneR , respectivamente, y a partir de BASF Akt lengesellschaft (Ludwigshafen, Alemania) bajo el nombre comercial Koll donR. Las formas solubles de polivimlpirroli dona incluyen PlasdoneR K-25, PlasdoneR K-26/28, PlasdoneR K-29/32, PlasdoneR C-15, PlasdoneR C-30, PlasdoneR C-30, PlasdoneR C-90, KollidonR 12 PF, KollidonR 17 PF, KollidonR 25, KollLdonR 30 y KollidonR 90. Las formas íneolubles de poLivmilpirrolidona incluyen Polyplasdone XL , Polyplasdone XLR10, KollidonR CL, y KollidonR CL-M. Véase "Tableting Uith PlasdoneR", GAF, Boletín T cnico 2302-110 1 (1986); "Polyplasdone LR, Polyplasdone XL 10", GAF, Boletín Técnico 2302-099 R2 (1984); y "KollidonR Grades, Polyvmylpyrrolidona for the Pharrn ceutical Tndustry", BASF, Boletín Técnico MEF 129e, Registro 2, Mayo de 1986 (Bn); estas referencias siendo incorporadas en eu totalidad en la presente invención corno referencia. Las formas solubles de poli vinilpí rrolidona se utilizan preferiblemente en la presente invención. Preferidas son las pol i v il pirrolidonas solubles que tienen un peso molecular promedio en la escala de alrededor de 2900 a apro imadamente 1,100,000; más preferidas son aquéllas que tienen un peso molecular promedio en la escala de alrededor de 9000 a aproximadamente 45,000; y muy preferidas son aquellas que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 29000. Pueden utilizarse además mezclas de dos o nás polivanilpirrolidonas solubles de diferente peso molecular promedio.

Propilenglicol El propilengl icol , que se representa mediante la fórmula: CH3 CHOHCH2 OH es bien conocido en la técnica por sus propiedades solventes y/o humectantes, y se describe en Hawley's Condensed Chemical Dictionary, pp. 970-971, (Revisado por Richard 3. Lewis, Sr. ) (12ava. ed. , 1993), incorporado en la presente invención como referencia. El propilenglicol apropiado para utilizarse en la presente invención se obtiene a partir de varios proveedores, Dow Chemical siendo uno de ellos. Las composiciones de núcleo líquido de la presente invención comprenden añadir de alrededor de 1% a aproximadamente 50% de solvente, más preferiblemente de alrededor de 5% a aproximadamente 40%, y muy preferiblemente de alrededor de 10% a aproximadamente 30%. Solventes apropiados que incluyen polietilenglicol , propilenglicol y poliviml pirrolidona se prefieren corno el solvente para utilizarse en los procedimientos de la presente invenci n, y se discuten brevemente a continuación.

Componentes opcionales para núcleo líquido Otros componentes que pueden incorporarse en las composiciones farmacéuticas de núcleo líquido de la presente invención incluyen colorantes, saborizantes, conservadores, lubricantes, incrernentadores de flujo, auxiliares de relleno, antioxidantes, esencias y otros componentes estéticamente atractivos.

Procedimiento para solub lizar compuestos activos farmacéuticos Los núcleos líquidos concentrados que contienen los compuestos activos farmacéuticos se preparan utilizando principios y metodologías reconocidos en la técnica, mezclando los ingredientes y seleccionando el tipo de equipo de mezclado que va a utilizarse. En una forma de ejecución preferida, el compuesto activo farmacéutico analgésico, el polietilengl icol , la pol ívim Ipirrolidona y el solvente, se combinan y mezclan hasta disolverse para formar una solución homogénea. Cualquier cornponente opcional puede añadirse imcialmente o después de que los componentes esenciales se combinan. A continuación, todo solvente volátil se remueve de la solución homogénea resultante hasta que la cantidad residual de solvente está presente a no más de alrededor de 0.1% a aproximadamente 6% en peso de la composición. Dichos solventes pueden removerse utilizando cualquier técnica de evaporación reconocida en la técnica que incluye, pero no está limitada por, evaporación giratoria, secado por aspersión, evaporación instantánea, evaporación de película, secado por congelación, evaporación de película delgada, evaporación de circulaci n forzada, evaporación de película secada, evaporación de desplazamiento de película, y similares. Esta solución resultante es apropiada para encapsulacaón en una cápsula de gelatina blanda utilizando técnica normales de encapsulación.

Cápsulas de gelatina blanda Cantidades preselecc onadas de las composiciones farmacéuticas de núcleo liquido de la presente invención se encapsulan en una cubierta de gelatina blanda que contiene un derivado de xantma que se describe a conti uación. Opcional mente, la cubierta de gelatina blanda es esencialmente transparente a fin de incrementar las características estéticas de la cápsula. Las cubiertas de gelatina blanda comprenden los siguientes componentes esenciales, así como también componentes opcionales.

Gelatina La gelatina es un componente esencial de las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención. Fl material de partida de gelatina utilizado en la fabricación de capsulas blandas se obtiene mediante la hidrólisis parcial de material colagenoso, tal como la piel, tejidos conectivos blancos, o huesos de animales. El material de gelatina puede clasificarse corno gelatina tipo A, que se obtiene a partir del procesamiento ácido de piel de porcino y exhibe un punto isoeléctrico entre pH 7 y pH 9; y gelatina tipo B, que se obtiene a partir del procesamiento alcalino de hueso y piel de animales (bovinos) y exhibe un punto isoeléctrico entre pH 4.7 y pH 5.2. Pueden utilizarse mezclas de gelatina tipo A y Tipo B para obtener una gelatina con la viscosidad necesaria y características de resistencia a la formación de capa cremosa para fabricarla en cápsula. La gelatina apropiada para fabricar la capsula existe en el comercio a partir de Sigina Chemical Cornpany, St. Louis, Mo.. Para una descripción general de gelatina y cápsulas a base de gelatina, véase Re ington» s Pharmaceutical Sciences, ldava. ed., Mack Publish g Company, Easton, Pa. (1980), página 1245 y páginas 1576-1582; y la Patente de E.U.A. 4,935,243, por Borl-an y otros, presentada el 19 de Junio de 1990; estas dos referencias siendo incorporadas en su totalidad en la presente invención co o referencia. La cubierta de gelatina blanda de las cápsulas de la presente invención, co o mi cialrnente se preparó, comprende de alrededor de 20% a aproximadamente 60% gelatina, mas preferi lemente de alrededor de 25% a aproxi adamente 50% gelatina, y muy preferiblemente de alrededor de 40% a aproximadamente 50% gelatina. La gelatina puede ser de tLpo A, de tipo B, o una mezcla de las mismas, con cifras de formaci n de capa cremosa que varían de alrededor de 60 a aproximadamente 300.

Plasti icante Un plaeti ficante es otro componente de las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención. Se incorporan uno o mas plastificantes para producir una cubierta de gelatina blanda. La gelatina blanda así obtenida tiene las características necesarias de flexibilidad para utilizarse corno un agente de encapsulación. Los plastificantes útiles de la presente invención incluyen glicepna, sorbitán, sorbitol , o polioles similares de bajo peso molecular, y mezclas de los mismos. La cubierta de la presente invención, como se preparó imcialrnente, comprende generalmente de alrededor de 10% a aproximadamente 35% de plasti ficante, preferiblemente de alrededor de 10% a aproximadamente 25% de plast ficante, y mas preferiblemente de alrededor de 10% a aproximadamente 20% do plastificante. Un plastificante preferido útil en la presente invención es gl icen na.

Agua Las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención comprenden también agua. Sin ser limitado por la teoría, se piensa que el agua facilLta la disolución o ruptura rápidas de la cubierta de gelatina blanda después de entrar en contacto con loe fluidos gastrointestinales presentes en el cuerpo. La cubierta de la presente invención, como se preparo inicialrnente, comprende generalmente de alrededor de 15% a aproximadamente 50% agua, más preferiblemente de alrededor de 25% a aproximadamente 40% agua, y muy preferiblemente de alrededor de 30% a aproximadamente 40% agua.

Derivados de xantina Un derivado de xantma se incorpora en la cubierta de gelatina blanda de la presente invenci n. El término "derivado de xantina", como se utiliza en la presente invención, se define como xantina o un compuesto que comprende el núcleo de xantina substituido con los substituyentes que se definen más adelante, así como también las sales farmacéuticamente aceptables o esteres de los mismos (por ejemplo, sales cidas de adición tales como acetato, benzoato, salicilato, y sales alcalinas de los mismos), complejos, sales dobles y mezclas. Los derivados de xantina de la invención comprenden compuestos de la fórmula general: o una sal no toxica farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde Ri a R3 , representan inclusive independientemente hidrogeno, alquilo de Cj -Ce (de cadena recta o rami icada), alcoxi de Ci -Ce , halógenoalquilo de Ci -Ce , cicloalquilo de C3 - Ce, hidroxialquilo de Ci -Ce , halógeno, h?drox?-(C? -C4 )- alquilarnmoalquilo de Ci-C^, dialquilamino de C?-C4-alqu?lo de C1-C4, (Ci-C/i )-alquLlcarbon?lalqu?lo de C1-C4, alquilarnino de Ci -Ce , dialqua lamino de Ci-Ce, indoloilo, fenilo o aplo. R<4 es hidrogeno, alquilo de Oi-Cß, halógenoalquilo de Oí-Ce, alquilamino de Ci -Ce , alquiltio de Ci -Ce , nitro, carboxi, dialquilammo de Ci -Ce , cicloalquilo de C3 -Ce , femlo, naftilo, aralquilo de Ci -C4 , o un grupo de la fórmula: oy_-@- en donde Rs es halógeno, alquilo de Ci -Ce , alquilo de Ci -Ce , alcoxi de Ci -Ce , alquiltio de Ci -Ce , nitro o alquilam o de Ci - Ce y n es 1 , 2 o 3. Ejemplos de compueetoe preferidos dentro del alcance de la fórmula anterior de derivados de xantma incluyen cafeína, pentoxi fi lina, teofil a, teobrornma, barnifil na, diprofilina, 1 -met 1 lxantina, l-rnet?]-8~metilxant?na, 8-fen?l-l-metilxantina, 1,7-d?met?l?anf ina, 1,3-d?met?lxant?na, 8-netilteofa lina, 8-et?iteof?l?na, 8-mtroteof?l? a, 8~ metí larninoteofi lina, 8~d?met?lam?noteof?l?na, 8-rnet?iteof?l?na, 8-et? teofil a, 8- (et?lpro??onato) ofil a, 8-ciclopropilteofilina, 8-c?clopent?lteof?lma, 8-ciclohexilteofilina, 8- fenilteofilma, 8- (paraclorofenil) teofil a, 8-(bromofen?l ) teofilina, 8- (pararnetox?fen?l)teof?l a, 8-(para-n?trofen?l )teof?lma, 8- ( di m<? 11 a i no f eni 1 ) t eo f 111 na , 8 - ( me 111 f en i 1 ) teo fil a, 8 - ( 3 , 4 -diclorofeniDteofilma, 8-(meta-n?trofeml )teof?l a, 8-(orton?trofen?l)teof?lma, 8- (l-naft?l)teof?l a, 8-(2,6-d?rnet?l-4-h?drox?fen?l ) teofilina, 7-(2-cloroet?l ) teofil a, l-rnet?l-3,7-d?et? Ixant a, l-met?l-3-?sobuta lxant a, 1-et il -1,7-dirnet i lxantina, 1 , 3-da t il ant a, L-etil -3-prop? 1-7-but?l-R -meta 1 xantina, 1 , 3-d??rop?lxantma , 1 , 3-d?eta i xant y 1-hut?l-3,7 - darnet ?i xantina. Más preferidas para utilizarse en la presente invención son la cafeína y la pentoxi filma. Otros componentes opcionales que pueden incorporarse en las cubiertas de gelatina blanda incluyen colorantes, sabopzantes, conservadores, antioxidantes, esencias, y otros componentes estéticamente agradables.

Preparación y encapsulaci?n de la cubierta de gelatina blanda Las composiciones farmacéuticas solubilizadas de la presente invención pueden encapeular'se dentro de cualquier cubierta convencional de gelatina blanda que sea capaz de contener substancialmente la composición durante un período razonable. Las cubiertas de gelatina blanda de la presente invención pueden prepararse combinando cantidades apropiadas de gelatina, agua, plastifi cante, derivado de xantina y cualquier componente opcional en un matraz apropiado y agitando mientras se calienta a aproximadamente 65°C hasta que se obtiene una solución uniforme. Esta preparación de cubierta de gelatina blanda puede utilizarse deepuée para encapsular la cantidad deseada de la composición de relleno solubilizada utilizando la metodología normal de encapsulacion para producir capsulas de gelatina blanda de una pieza y herméticamente selladas. Las capsulas de gelatina se forman en la forma y tamaño deseados a fin de que puedan ingerirse fácilmente. Las capsulas de gelatina blanda de la presente invención son de un tamaño apropiado para ingerirse fácilmente y contienen típicamente de alrededor de 100 rng a aproximadamente 2000 rng de la composición activa farmacéutica solubilizada. Las cápsulas de gelatina blanda y los métodos de encapsulación se describen en P. K. Uil mson y otros, "Softgels: Manufacturing Considerations" , Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp. 409-449; F.S. Horn y otros, "Capsules, Soft", Encyclopedia of Phartnaceut?cal Technology, vol. 2, J. Swarbrick y J.C. Boylan, eds. (Marcel De ker, Tnc. , New York, 1990) pp. 269-284; M.S. Patel y otros, "Advances Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chernist, vol. 60, no. 7, pp. 26-28 i ul IO de 1989); M.S. Patel y otros, "Softgel Technology" Manufacturing Che ist, vol. 60, no. 8, pp. 47-49 (Agosto de 1989); R.F. Jirnerson, "Softgel (Soft Gelat Capsule) Update", Drug Developrnent and Industrial P arrnacy (Interphex '86 Confer nce) , vol. 12, no. 8 y 9, pp. 1133-1144 (1986); y U.R.

Fbert, "Scoft Elastjc Gelat Capsules: A Unique Dosage Form", Pharrnaceutical Technology, vol. I, no. 5, pp. 44-50 (1977); estas referencias se incorporan en eu totalidad como referencia en La presente invención. La cápsula resultante de gelatina blanda ee soluble en agua y en los fluidos gastrointes i les. Después de ingerir la cápsula, la cubierta de gelatina rápidamente se disuelve o rompe en el tracto gastrointestinal, introduciendo así los derivados de xantma de la cubierta y loe compuestos activos farmacéuticos del núcleo líquido en el sistema f i sioLogí co.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen y demuestran ademas las modalidades dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos se dan únicamente con el proposito de ilustraci n y no deben considerarse como limitaciones de La presente invención, ya que muchas variaciones de los mismos son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Los ingredientes se identifican mediante nombre químico o CTFA.

EJEMPLO I Una cápsula de gelatina blanda que contiene una composición concentrada de núcleo líquido se prepara a partir de los siguientes ingredientes. Composición del núcleo liquido Ingrediente % en peso I uprofeno 23.00 Polietilenglicol 600 50.00 Polivini Ipirrolidona1 2.00 Propilenglicol 13.00 Agua QS100 ^Disponible como PlasdoneR K-29/32 a partir de GAF Chemicals Co.

Se combina íbuprofeno, polietilenglicol 600, polivimlpirrolidona, propí lenglicol y agua en un matraz apropiado y se calientan hasta 70°C hasta que se obtiene una solución homogénea. Capsula de gelatina Una mezcla de gelatina blanda se prepara a partir de los siguientes i gredientes. Ingrediente % en peso Gelatina 47.00 Glicepna 15.00 Cafeína 5.00 Agua OS100 Los ingredientes anteriores se combinan en un matraz apropiado y se calientan con mezclado a aproximadamente 65°C hasta formar una solución uniforme. Utilizando la metodología normal de encapeulación, la solución resultante se utiliza para preparar cápsulas de gelatina blanda que contienen la composición de núcleo líquido formada anteriormente. Las capsulas de íbuprofeno resultantes de gelatina blanda son apropiadas para administración oral.

EJEMPLO II Una capsula de gelatina blanda que contiene una composición concentrada de núcleo líquido se prepara a partir de los siguientes ingredientes corno se describió en el ejemplo 1. Composición del núcleo liquido Ingrediente % en peso Naproxeno 28.00 Polietilenglicol 600 48.00 Polivinilpirrolidonal 2.50 Propilenglicol 5.00 Agua OS100 i Disponible co o PlasdoneR K-29/32 a partir de GAF Chema cals Co. Cápsula de gelatina Una mezcla de gelatina blanda se prepara a partir de los siguientes ingredientes.

Ingrediente % en peso Gelatina 47.00 Glice ina 15.00 Pentoxifil a 5.00 Agua OS100 EJEMPLO III Una capsula de gelatina blanda que contiene una composición concentrada de núcleo líquido se prepara a par ir de los siguientes ingredientes co o se describió en el ejemplo 1. Composición del núcleo liquido Ingrediente % en peso Trornetarnina de etorolaco 30.00 Polietilenglicol 600 40.00 Polivimlpirrolidonai 3.00 Etanol a 95%, USP 0S100 ^Disponi le como PlasdoneR K-29/32 a partir de GAF Chemicals Co. Capsula de gelatina Una capsula de gelatina blanda que contiene una composición concentrada de núcleo líquido se prepara a partir le los si uientes ingredientes.

Ingrediente % en peso Gelatina 47.00 Glicepna 15.00 Pentoxifilina 5.00 Agua 0S100 EJEMPLO IV Una capsula de gelatina blanda que contiene una composici n concentrada de núcleo líquido se prepara a par ir de loe siguientes ingredientes. Composición del núcleo líquido Ingrediente % en peso Acetaninofén 26.00 Polietilenglicol 600 52.00 Polivimlpirrol idonal 3.00 Etanol a 95%, USP OS100 i Disponible como PlasdoneR K-29/32 a partir de GAF Chemicals Co. Se combina acetarnmofen, polietilenglicol 600, polivmilpirrolidona y etanol en un matraz apropiado y se mezclan a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución homogénea. A continuación, el etanol se remueve mediante evaporación giratoria a temperatura ambiente. La composición resultante de núcleo líquido se encapsula en la capsula de gelatina descrita en el ejemplo 1.

EJEMPLO V Una cápsula de gelatina blanda que contiene una composición concentrada de núcleo liquido se prepara a partir de loe siguientes ingredientes. Composición del núcleo líquido Ingrediente % en peso Acetarn mofen 22.22 Clorhidrato de pseudofedpna 2.67 Brornhidrato de dextrornetorfán 0.89 Guaifenesina 8.89 Polietilenglicol 600 40.00 Polivmi Ip rrolidonai 1.78 Propilenglicol 13.56 Etanol a 95%, USP QS100 i Disponible corno PlasdoneR K-29/32 a partir de GAF Chemicals Co. Se combinan acetammotén, clorhidrato de pseudoefedrma, bromhidrato de dextro etorfán, guaifeneeina, polietilengl icol 600, polivmilpirrolidona, propilenglicol y etanol en un matraz apropiado y se mezclan a temperatura ambiente hasta que se forma una solución homogénea. A continuación, el etanol se remueve mediante evaporación giratoria. La composición resultante de núcleo líquido se encapsula en la cápsula de gelatina descrita en el ejemplo L.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica en la forma de una capsula de gelatina blanda de un tamaño apropiado para f cil deglución y conteniendo típicamente de alrededor de 100 ng a aproximadamente 2000 mg de una composición activa farmacéutica solubilizada, comprendiendo: (a) un cubierta de gelatina externa que contiene un derivado de xant ma incorporado en la gelatina blanda de la cubierta externa; y (b) una composición concentrada de núcleo líquido, que se encapsula mediante dicha cubierta de gelatina externa, comprendiendo una solución de solvente de una cantidad segura y efectiva de por lo menos un compuesto activo farmacéutico analgésico solubilizado; dicha capsula de gelatina blanda después de ingerirla se disuelve o rompe en el tracto gastrointestinal introduciendo asi Los derivados de xantina de la cubierta de gelatina externa y los compuestos activos farmacéuticos de la composición de núcleo líquido en el sistema fisiológico.

2.- Una composición farmacéutica de conformidad con La reivindicación 1, en donde dicha composición concentrada de núcleo liquido comprende un solvente seleccionado a partir del grupo que consiste de polietiienglicol , polivinilpirrolidi na, propiienglicol y alcoholes rnonohidpcos que tienen de L a 4 tomos de carbono, y mezclas de Los mismos.

3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho solvente comprende de alrededor de 20% a aproximadamente 70% de un polietilenglicol y de alrededor de 1% a aproximadamente 28% de una polivmilpirrol idona.

4.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicho compuesto activo analgésico se selecciona a partir del grupo que consiste de acetam ofén, ácido acetilsalicí lico, ibuprofeno, fenbuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, i ndometacina, naproxeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.

5.- Un procedimiento de conformidad con La reivindicación 4, en donde dicho polietilenglicol se selecciona a partir de Loe grupos que consisten de PEG-6, PEG-8, PEG- 9 , PEG-10, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18, PEG-20, y mezclas de Los mismos.

6.~ Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicho pol íetilengl icol es PEG-12.

7.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicha polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio de alrededor de 9,000 a aproximadamente 45,000.

8.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicha polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 29,000.

9.- Una composición farmacéutica de conformidad con La reivindicación 2, que comprende ademas un compuesto activo farmacéutico adicional seleccionado a partir del grupo que consiste de analgésicos, descongest onantes, expectorantes, antitusivos y antihistaminicos, y mezclas de loe mismos.

10.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho compuesto activo farmacéutico adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de bro hidrato de dextrornetorfán, succinato de doxi amina, clorhidrato de pseudoefedpna, rnaLeato de clorfeniramina, guaifenes a, clorhidrato de tppolidina, clorhidrato de difenhidrarnina, y mezclas de los mismos.