MXPA97007150A - Uso de fumagilol y sus derivados para prepararmedicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización del fumagilol y de losésteres formados por el fumagilol y losácidos (C1-C12)alquilcarboxílicos o (C1-C12)alquildicarboxílicos, saturados o insaturados, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales debidas a los microsporidios y/o a los criptosporidios.

Description

USO DEL FUMAGILOL Y SUS DERIVADOS PARA PREPARAR MEDICAMENTOS DESTINADOS A COMBATIR LAS INFECCIONES INTESTINALES La presente invención se refiere a una nueva utilización del fumagilol y de sus derivados, particularmente de la fumagilina. La fumagilina es un antibiótico descrito por primera vez en 1951 (The Merck Index llth Edition, n. 4199), utilizado sobre todo para prevenir o controlar las enfermedades parasitarias en las crías de peces y de abejas, que se ha utilizado igualmente en el hombre para tratamiento local, en un colirio, de una cerato-conjuntivitis debida a Encephali ozoon hellem (J. Opthal . , 1993, 115, 293). Sin embargo se ha encontrado inactiva como cancerolí ica (Antibiotic Annual, 1958-1959, 541-546). Se ha encontrado ahora que el fumagilol y ciertos esteres formados con este compuesto, formulados en un medicamento, especialmente un medicamento por vía oral, son capaces de resolver los estados infecciosos muy graves del intestino debido a los microsporidios o a los criptosporidios . Se ha encontrado igualmente, de manera sorprendente, que el fumagilol y los esteres formados por el fumagilol y los ácidos ( Ci - C12 ) alqui 1 carboxí 1 i eos o (Ct- REF: 025561 C?a) alquildicarboxílicos, saturados o insaturados son capaces de inducir una erradicación del Enterocytozoon bieneusi en los pacientes afectados por el virus VIH. Este descubrimiento es sorprendente y decisivo porque para este tipo de infección, que constituye 95% de las infecciones intestinales en microsporidios que conducen a la cachexia y a la muerte de los enfermos afectados de SIDA, sin remedio conocido hasta el momento . Así, la presente invención se refiere, según uno de sus aspectos, a la utilización del fumagilol o de los esteres formados por el fumagilol y los ácidos {C -C13) alquilcarboxílicos o alquildicarboxílicos, saturados o insaturados, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales debidas a los microsporidios y/o a los criptosporidios . Más particularmente y de manera ventajosa, la presente invención se refiere, de acuerdo a su aspecto preferido, a la utilización del fumagilol o de los esteres formados por el fumagilol y los ácidos (C^Cu) alquilcarboxílicos o (Cx-C12) alquildicarboxílicos, saturados o insaturados, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales en las que el responsable principal es el parásito Enterocytozoon bieneusi. Por "ácidos (d-CuJalquilcarboxílicos o {Ct- C12) alquildicarboxílicos, saturados o insaturados" se entiende los ácidos carboxílicos o dicarboxílicos de alquilos lineales o ramificados, dichos alquilos pueden contener una o más dobles ligaduras. Tales ácidos son por ejemplo los ácidos acético, propiónico, butírico, valérico, piválico, malónico, succínico, acrílico, crotónico, isocrotónico, oléico, maléico, fumárico, 2,4, 6, 8-decatetraenedioico. El éster del fumagilol y del ácido 2,4,6,8-decatetraenedioico, fumagilina, es un compuesto particularmente ventajoso. Los esteres de la presente invención son fácilmente preparados por reacción entre el fumagilol y el ácido apropiado en las condiciones normales de esterificación descritas en la literatura. El fumagilol, tal cual o esterificado con un ácido (Cx- Cl2)alquilcarboxílicos o ( -C^) alquildicarboxílicos, puede ser administrado bajo la forma de ácido libre o bien bajo la forma de una de sus sales con una base farmacéuticamente aceptable. Para su administración a los pacientes que sufren de una infección debido a los microsporidios o a los criptosporidios, el fumagilol o los esteres formados con el mismo se mezclan en excipientes farmacéuticos comúnmente utilizados para la preparación de formulaciones farmacéuticas, de preferencia para la administración oral. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se formulan, como principios activos, en unidades de dosificación, por ejemplo tabletas o cápsulas de gelatina, que contienen de 1 a 200 mg de principio activo, ventajosamente de 2 a 100 mg, mejor de 5 a 50 mg o, de preferencia, de 7.5 a 30 mg por unidad de dosificación. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral constituyen un objetivo adicional de la presente invención. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, el principio activo puede ser administrado bajo las formas unitarias de administración mencionadas antes, en mezcla con los vehículos farmacéuticos clásicos, para el tratamiento de las afecciones mencionadas antes. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como tabletas eventualmente secables, cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales. Cuando se prepara una composición sólida bajo la forma de tabletas, una de las formas preferidas, es mezclar el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir las tabletas de sacarosa o de otras substancias apropiadas o aún se pueden tratar de tal forma que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una forma continua una cantidad predeterminada del principio activo. Estas tabletas de acción retardada o de liberación controlada constituyen otra forma muy ventajosa. Para obtener una preparación de cápsulas de gelatina, otra forma particularmente ventajosa, se mezcla el ingrediente activo con un diluyente y se vierte la mezcla obtenida dentro de las cápsulas de gelatina suaves o duras. Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, de preferencia libre de calorías, de metilparabén y de propilparabén como antisépticos, así como un agente que da sabor y un colorante apropiado. Los polvos o los granulos dispersables en agua pueden contener al ingrediente activo en mezcla con los agentes de dispersión o los agentes humectantes, o los agentes de suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como edulcorantes o correctores de sabor. El principio activo puede ser formulado igualmente en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o más vehículos o aditivos. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en las ciclodextri as, sus éteres o sus esteres. Las composiciones farmacéuticas para vía oral que contienen de 1 a 200 mg, de preferencia de 2 a 100 mg, de 5 a 50 mg o de 7.5 a 30 mg de fumagilol, de un éster formado por el fumagilol y uno de los ácidos mencionados antes, especialmente la fumagilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como el principio activo, en una forma seleccionada entre las tabletas, las tabletas de acción retardada, las tabletas de liberación controlada y las cápsulas de gelatina constituyen un objetivo adicional de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con otros medicamentos generalmente utilizados durante el desarrollo del sida y pueden también ser formulados en asociación con otros antiparasitarios o antibióticos o con los medicamentos de acción anti-VIH. La actividad terapéutica de los compuestos de la presente invención se demostró administrando dosis diferentes de la composición farmacéutica del ejemplo 1 a cuatro pacientes de sexo masculino, homosexuales, que presentan un déficit inmunitario importante con un nivel de CD4 promedio de 66 (11-158) . Tres pacientes tienen reconocido SIDA y un paciente tiene ARC (del inglés Aids Related Complexl . La edad promedio fue de 40 años . Todos los pacientes fueron en los exámenes consecutivos de pre-inclusión de materia fecal positivos en microsporidios. Dos pacientes presentaron de manera concomitante una infección intestinal de criptosporidios. La prueba de miscrosporidios en la orina permaneció negativa en todos los pacientes, elementos a favor del diagnóstico de infección con Enterocytozoon bieneusi . Todos los pacientes tuvieron una fibroscopía duodenal con biopsias. En tres pacientes los microsporidios fueron identificados en estas biopsias en histología y en parasitología directa así como por microscopía electrónica. En el cuarto caso, solo la microscopía electrónica reveló la presencia de EnterpcytQZQQn bißneusj. Los cuatro pacientes recibieron 20 mg de fumagilina tres veces por día, siendo 60 mg/d durante 21 días. La erradicación del parásito de la materia fecal se observó en todos los pacientes en los exámenes de control después de 15, 17 y 21 días de tratamiento. Un mes después de tener el tratamiento, no se encontraron microsporidios en la materia fecal de los pacientes . Entre los dos pacientes que presentaron criptosporidios en su materia fecal en la pre-inclusión, solo uno fue negativo en la materia fecal de forma transitoria con la reaparición de los criptosporidios un mes después de detener el tratamiento. Todos los pacientes tuvieron una fibroscopía duodenal de control para apreciar la desaparición de los parásitos a nivel de tejido. Además, se observó un resultado negativo en el plano histológico con presencia de microsporidios muy escasos en parasitología directa en los dos casos (probablemente cadáveres de microsporidios) . El estudio en microscopio electrónico confirmó en los cuatro pacientes la desaparición total de Enterocytozoon bieneusi . Otro grupo de pacientes se reclutó para un estudio de tolerancia/toxicología. Las dosis de 10, 20, 40 y 60 mg de fumagilina se administraron a 24 pacientes (seis por nivel de dosis) . El tratamiento se toleró bien. Particularmente, no se observó toxicidad hepática, cardíaca (ECG) o renal (creatininemia) . Se observó una disminución discreta del nivel sérico de las fosfatasas alcalinas que podría corresponder a un efecto benéfico del tratamiento en la colangitis debida a microsporidios. El efecto secundario de molestia observado fue de tipo hematológico, a saber de las trombofenias de grado variable pero nunca muy severas (salvo en un caso que causó la interrupción de la administración en el grupo de los cuatro pacientes anteriores) y de evolución espontánea regresiva al detener el tratamiento después de 10 a 14 días. Este efecto secundario, que no es inmunológico sino únicamente debido a una toxicidad directa en las plaquetas podría ser corregido por una elección apropiada del protocolo de tratamiento. En conclusión, se observó para la primera vez en esta infección oportunista del parásito en la materia fecal, la erradicación persistente en al menos un mes después de detener el tratamiento, y que parece acompañarse de una erradicación del parásito de las biopsias duodenales. Este resultado no se ha obtenido jamás con otros antiparasitarios. El beneficio clínico es difícil de evaluar en estos pacientes en vista de que tienen múltiples infecciones asociadas y el seguimiento de tratamientos sintomáticos. Un beneficio clínico muy marcado fue obtenido sin embargo en los pacientes tratados que recuperaron varios kilogramos y que detuvieron su diarrea al final del tratamiento. Por consecuencia, con la fumagilina se obtuvieron resultados parasitológicos espectaculares en las infecciones de Enterocytozoon bieneusi en el curso del SIDA, en ciertos casos, un excelente resultado clínico.

EJEMPLO 1 Composición farmacéutica en cápsulas de gelatina que contiene cada una 20 mg de fumagilina acida. Una cantidad de 14 g de fumagilina acida purificada y previamente tamizada se diluyó progresivamente con la cantidad necesaria de sílice coloidal (AEROSIL*) hasta un volumen de 210 mi. El polvo así obtenido se mezcló bien y el polvo homogéneo así preparado se repartió en las cápsulas de gelatina dura opaca del n° 3. Para obtener así 700 cápsulas de gelatina conteniendo cada una 20 mg de fumagilina acida.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Uso del fumagilol o de un éster formado por el fumagilol y un ácido (Cx-C 3 ) alquilcarboxílico o (Cx-CuJalquildicarboxílico, saturado o insaturado, y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se usa para la preparación de medicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales debidas a los microsporidios y/o a los criptosporidios.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho éster es la fumagilina.

3. El uso del fumagilol o de un éster formado por el fumagilol y un ácido (Ci-Cu) alquilcarboxílico o (C -C12) alquildicarboxílico, saturado o insaturado, y sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa para la preparación de medicamentos destinados a combatir las infecciones intestinales en las que el responsable principal es el parásito Enterocytozoon bieneusi .

4. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho éster es la fumagilina.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usa para la preparación de medicamentos para administración oral .

6. El uso de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque se usa para la preparación de medicamentos en forma de tabletas, de cápsulas de gelatina o de tabletas de acción retardada o de liberación controlada.

7. Composición farmacéutica para administración oral, caracterizada porque contiene fumagilol, un éster formado por el fumagilol y un ácido (Ci-CuJalquilcarboxílico o (Cx-C12)alquildicarboxílico, saturado o insaturado, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como el principio activo.

8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque dicho éster es la fumagilina.

9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque contiene de l a 200 mg de principio activo.

10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene de 7.5 a 30 mg de principio activo.