MXPA97006802A - Derivados de polisacarido fotoquimicamente reticulados como soportes para la separacion cromatografica de enantiomeros - Google Patents
Derivados de polisacarido fotoquimicamente reticulados como soportes para la separacion cromatografica de enantiomerosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de polisacárido fotoquímicamente reticulados de las fórmulas generales IA y IB. en donde R es un radical de polisacárido en donde los grupos Oh se han esterificado como grupos ORïo se han convertido en un carbamato (uretano), R1 y R2 son cada uno independientemente, alquilo inferior o arilo insustituido o sustituido, X es un enlace directo o fenileno, M es 0ó1 y N es 0óun entero de 1 a 20, a procesos para la preparación de los mismos, y al uso de los mismos. Los compuestos de las fórmulas generales IA y IB se pueden utilizar como soportes en la separación cromotográfica de enantiómeros.
Description
DERIVADOS DE POLISACARIDO FOTOQUIMICAMENTE RETÍCUL DOS COMO SOPORTES PARA LA SEPARACIÓN CROMATOGRAFICA DE ENANTIOMEROS
La invención se refiere a derivados de polisacárido sustancialmente fotoquímicamente reticulados. que se utilizan como soportes en la separación cromatográfica de enantiómeros. La Patente Alemana Número DE-A-2. ¿122.365 describe polímeros que son adecuados para la fotopolimerización . que tienen grupos que contienen anhídrido, que se convierten por medio de luz mecánicamente activa en sustancias resistentes que son adecuadas como composiciones protectoras de impresión o también para la fabricación de pantallas protectoras de impresión, para placas de impresión. N.R. Bertoniere y colaboradores describen, en J. Appl.
Polymer Sci.. Volumen 15, (1971) 1743. telas de algodón hiladas que tienen como sustituyentes. esteres de ácido cinámico (radicales de cinamoílo) que. cuando se irradian con luz de una longitud de onda específica (2573 A) , primero se iso erizap y luego se dimerizan para obtener derivados de ácido truxílico y truxínico. teniendo lugar la reacción fotoquímica principalmente sobre la superficie de la tela. Las dos especificaciones de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2.682.U81 y Número 2.682.ÜR?. describen métodos mediante los cuales los carbohidratos solubles, especialmente los derivados de celulosa, que HP R? Q?IDGIS funcionales insaturados. se convierten mediante calentamiento con catalizadores de peróxido y dimerización. o reticulación adicional, en artículos configurados que tienen una superficie insoluble. E. Yashima y colaboradores describen. en J.
Chro atography A. 677(199U). 11 - 19. carba atos 3.5-dimetilfenílieos de celulosa y amilosa que se enlazan en sitios específicamente seleccionados con gel de sílice, y se utilizan como una fase estacionaria auiral para cromatografía LAP (cromatografía de líquido de alta presión). Los carbamatos 3.5-dimetilfepí lieos de celulosa y amilosa se enlazan con el gel de sílice de 3-aminopropilo por medio de isocianato de U.ü'-difenilmetano. como miembros intermediarios. Ya que estas fases químicamente enlazadas no son dañadas por los solventes polares. tales como CHCI3 (cloroformo), se puede agregar una pequeña cantidad de CHCI3 al eluyepte para una separación efectiva de los racematos y de los enantiómeros. Y. Okamoto y colaboradores describen, en J. Liquid Chromatography 10, 1613-1628 (1987). tris(carbamatos 3.5-dimetilfenílicos) de celulosa y tris(carbamatos 3.5-diclorofepí lieos) de celulosa, que se enlazan auimicamente con gel de sílice de 3-aminopropilo por medio de isocianato de ¿1.4'-difepilmetano. Como el primer paso del proceso para la preparación. primero se enlaza la celulosa DOG medio del di-isocianato . con P1 gel de sílice de 3-aminopropilo. Luego el producto de reacción se trata con un gran exceso de isocianato de 3.5-dimetilfenilo o isocianato de 3.5-diclorofenilo, para producir los carbamatos de celulosa correspondientes. La energía de separación óptica de la fase estacionaria quiral se compara con la obtenida mediante el recubrimiento de gel de sílice con carbamatos trifenilicos de celulosa, siendo posible variar la capacidad de separación quiral de la fase estacionaria mediante tratamiento DOG calor. En un cartel exhibido en el Quinto Simposio
International "Sobre Discriminación Quiral" en Estocolmo en octubre de 199¿i. L. Oliveros y colaboradores describen fases estacionarias que consisten en carbamato 3.5-dimetilfení 1 ico de celulosa que se han inmovilizado sobre un soporte. A partir de los datos dados en el cartel, no está claro si el material quiral se ha inmovilizado y tiene ventajas particulares sobre los materiales conocidos de la técnica anterior. La presente invención se refiere a derivados de polisacárido fotoquímicamepte reticulados de las fórmulas general
(1A)-
en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR' o se han convertido en un carbamato (uretano) , R2 y R2 son cada uno independientemente, alquilo inferior o arilo insustituido o sustituido, X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1, y n es 0 ó un entero de 1 a 20.
La invención se refiere específicamente a derivados de polisacárido fotoquímicamente reticulados de las fórmulas generales IA y IB, en donde: R es un radical de celulosa o amilosa, en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR1 , o se han convertido en un carbamato (uretano) , Rx y R2 son cada uno independientemente, metilo, o etilo, o un fenilo insustituido o sustituido, y X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1, y n es 0 ó un entero de 1 a 12.
Son de una importancia muy especial los derivados de polisacárido fotoquímicamente reticulados de las fórmulas generales IA y IB , en donde :
R es un radical de celulosa en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato (uretano) , R1 y R2 son metilo, y X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1, y n es 0 ó un entero de 1 a 12.
La invención se refiere a los compuestos de las fórmulas IA y IB, caracterizados en los Ejemplos. Anteriormente y posteriormente en la presente, los radicales y compuestos inferiores deben entenderse, por ejemplo, como aquellos que tienen hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 4 átomos de carbono (átomos de C) . Los polisacáridos son, por ejemplo, celulosa, amilosa, quitosano, dextrano, xilano, e inulina, que se pueden obtener como polisacáridos en un alto grado de pureza. Se da preferencia a los polisacáridos que tienen un grado de polimerización (número de anillos de piranosa y furanosa) de cuando menos 5, y especialmente cuando menos 10, pero no se debe exceder de 1,000 con el objeto de asegurar facilidad de manejo. Alquilo inferior es, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, o butilo, que también puede estar sustituido por halógeno, tal como flúor o cloro, tal como trifluorometilo o triclorometilo. Arilo como tal es. por ejemplo, fenilo o naftilo. tal como 1- ó 2-naftilo, o fenilo o naftilo sustituidos, tales como fenilo o naftilo sustituidos por alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi. alcoxi inferior. alcanoiloxi inferior. halógeno, ciano, y/o por nitro. Arilo es de preferencia fenilo que está ipsustituido o sustituido como se indicó anteriormente, y es especi l ente fepi lo . Alcoxi inferior es. por ejemplo. propoxi normal. isopropoxi. butoxi normal, o butoxi terciario, de prpferencia etoxi. y especialmente metoxi. Alcanoiloxi inferior es. por ejemplo, propioniloxi o pivaloiloxi. de preferencia acetiloxi. Halógeno es. por ejemplo, cloro o flúor, y también bromo o yodo. Haloalquilo inferior es. por ejemplo. 2- ó 3-haloalquilo inferior, tal como 2-haloalquilo inferior, tal como
2-halopropilo. 3-halopropilo, ó 3-halometil-2-propilo . Los compuestos de las fórmulas generales I A y 18 se preparan mediante la reticulación de los compuestos de la fórmula general II: O
[( -(CH2)-X-(NH)-COO-R II ~ ) en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato (uretano) , y R1 y R , n, y n, son como se definen para las fórmulas
IA y IB, después de aplicarlos previamente como un recubrimiento a un soporte, o después de acondicionarlos previamente en la forma del material puro utilizando una emulsión, mediante irradiación (hv) para formar compuestos de las fórmulas generales
IA y IB. La reticulación se efectúa mediante irradiación utilizando una lámpara de mercurio sumergible. Los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, solventes inertes, por ejemplo hidrocarburos, tales como hexano o alcanoles inferiores, tales como metanol, etanol, propanol, o isopropanol, o mezclas acuosas de los mismos, o solventes etéreos, tales como, por ejemplo, éter dietílico. Se pueden utilizar como dióxidos de silicio de soporte, tales como gel de sílice, especialmente gel de sílice aminosilanizado, también óxido de aluminio (alúmina) , grafito, y óxido de zirconio (zirconia) . Los compuestos de polisacárido de la fórmula general II, en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato (uretano) , y R y R2, X, , y n son como se definen para las fórmulas IA y IB, son novedosos y forman parte de la invención, y se pueden preparar mediante métodos conocidos por sí mismos. Son de una importancia especial los compuestos de la fórmula general II, en donde: R es un radical de celulosa o amilosa, en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR1, o se han convertido en un carbamato, y ? y R2 son cada uno independientemente metilo, o fenilo insustituido o sustituido, y X, m, y n son como se definen para las fórmulas IA y IB. Son de una importancia muy especial los compuestos de la fórmula general II, en donde: R es un radical de celulosa en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato, y R? y R2 son metilo, y X, m, y n son como se definen para las fórmulas IA y IB. Los compuestos de la fórmula general II se preparan como sigue: en los compuestos de la fórmula general III: 111
en donde: R3 es un radical de polisacárido que tiene grupos OH libres, y Ri y R 3 X, m, y n son como se definen para las fórmulas IA y IB. los grupos OH libres se esterificap como grupos OR ' . n se convierten en un carbamato (uretano) . La esterificación y la preparación del carbamato. se efectúan de una manera conocida por sí misma., mediante la reacción con un isociapato o con un derivado de ácido carboxílico funcional reactivo. Por ejemplo, la esterificacióp se puede efectuar non haluros de bepzoilo insustituidos o sustituidos, especialmente cloruros de benzoilo, los anhídridos de ácido carboxílíco correspondientes, o también con una mezcla del ácido carboxllipn correspondiente y un agente de deshidratación adecuado. Se puede utilizar para la esterificación cualquier solvente inerte que no impida la esterificacióp . Se da preferencia al uso de piridina o también quinolina. un catalizador. por ejemplo una amina terciaria. tal como a ipopiridina 4- (N . N-dimetí lica) . que en general también se agregan. La preparación del carbamato se efectúa por costumbre mediante la reacción de un isocianato adecuado en la presencia de un catalizador adecuado. Se pueden utilizar como catalizador las bases de Lewis, tales como aminas terciarias, o también ácidos de Lewis, tales como un compuesto de estaño. La reacción de preferencia se realiza en la presencia de una base terciaria, tal como en la presencia de piridina o quinolina, que al mismo tiempo sirva también como solvente, aunque también se utiliza de preferencia como la base terciaria, aminopiridina 4-(N,N-dimetílica) , como un acelerador de la reacción. Para la conversión de los grupos OH en los grupos OR' correspondientes mediante esterificación, o para la preparación del carbamato, se utilizan especialmente cloruros de benzoílo o isocianatos de fenilo insustituidos o sustituidos. Se da preferencia al uso de isocianatos de fenilo o cloruros de benzoílo sustituidos por cloro o sustituidos por metilo, especialmente mono- ó di-sustituidos por cloro y/o metilo, y los grupos metilo pueden estar en la posición meta u orto unos en relación con otros. Los compuestos de la fórmula general III son novedosos, y la invención también se refiere a los mismos. Son de una importancia especial los compuestos de polisacárido de la fórmula general III, en donde R3 es un radical de celulosa o amilosa que tiene grupos OH libres, y ^ y R2 son cada uno independientemente metilo, o fenilo insustituido o sustituido, y X, m, y n son como se definen para las fórmulas IA y IB. Son de una importancia muy especial los compuestos de polisacárido de la fórmula general III, en donde R3 es un radical de celulosa o amilosa que tiene grupos OH libres, y R? y R2 son metilo, y X, m, y n son como se definen para las fórmulas IA y
IB. Los compuestos de la fórmula general III se obtienen mediante la conversión en un carbamato, o mediante la esterificacidn de polisacáridos que tengan grupos OH libres con un haluro de ácido imidilcarboxílico, o un isocianato de la fórmula IV:
en donde R1; R2, n, y X son como se definen para las fórmulas IA y IB, y Z es un grupo isocianato (-N=C=?) o un grupo de haluro de ácido carboxílico, especialmente un grupo de cloruro de ácido carboxílico, en donde sea apropiado en la presencia de un catalizador. Las reacciones se realizan como se describió anteriormente en la presente.
Por ejemplo, la reacción con un cloruro de ácido se realiza en la presencia de un agente de condensación básico, por ejemplo con una base orgánica terciaria, tal como una amina trialquílica inferior, tal como amina trietílica. o una base de nitrógeno orgánica, tal como piridina o quinolina, especialmente a inopiridina dimetílica, en una escala de temperatura de 10° C a 130° C, de preferencia en una escala de temperatura de 20° C a 90° C. La reacción con un isocianato de imidilo de la fórmula I se realiza, cuando sea apropiado, también en la presencia de un catalizador por ejemplo en la presencia de dilaurato de estaño dibutílico en un agente de suspensión, por ejemplo piridina. Algunos compuestos de la fórmula general IV. en donde
Z es un grupo de cloruro de ácido carboxilico (-COCÍ) son conocidos y se pueden preparar mediante el proceso mencionado en la Patente Suiza Número CH-A-599.153. Otros se pueden preparar de una manera análoga. A partir de los cloruros de ácido (2.5-dihidro-3.4- (disustituido)-2,5-dioxo-pirrol-l-il)carboxílioo de la fórmula IV correspondientemente obtenidos, se pueden obtener, mediante la reacción con una solución acuosa de azida de sodio en tolueno, en la presencia de cloruro de amonio benciltrietílico . los isocianatos correspondientes de la fórmula general IV. Los polisacáridos fotoqulmicamente reticulados de las fórmulas generales IA y IB. de acuerdo con la invención, de una manera sorprendente, son adecuados como soportes cuando el cloruro de metileno (CH2C12) , el tetrahidrofurano, y el cloroformo forman una proporción de la fase móvil, y sorprendentemente, son muy superiores a los soportes conocidos hasta ahora de la técnica anterior. De una manera sorprendente, se puede realizar convenientemente la separación de los enantiómeros con una fase móvil que comprenda cloruro de metileno, o tetrahidrofurano o dioxano. En el caso de ciertos racematos especialmente, se han logrado resultados de una mejor separación cuando se utilizan cantidades específicas de cloruro de metileno como la fase móvil, que con soportes de la técnica anterior. La mejora sorprendente en los resultados de la separación se atribuyó al uso de cloruro de metileno. Los polisacáridos fotoquímicamente reticulados de las fórmulas generales IA y IB en una forma acondicionada, también se pueden utilizar como polímeros puros para la separación cromatográfica de enantiómeros. Las diferentes separaciones cromatográficas de enantiómeros se describen y se explican con mayor detalle al final de la sección de preparación (Ejemplos) . Los siguientes ejemplos (incluyendo la preparación de los materiales de partida y de los intermediarios) , sirven para ilustrar y para proporcionar una aclaración adicional de la invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius, y las presiones, a menos que se indique de otra manera, en bar.
Intermediario 1. Preparación de cloruro de (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il) acetilo. 183.2 gramos (1 mol) de ácido (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2, 5-dioxo-pirrol-l-il) acético se suspenden en 360 mililitros de tolueno. La solución se calienta bajo reflujo durante 16 horas, utilizando un separador de agua. Durante ese período, se destilan azeotrópicamente aproximadamente 40 mililitros de tolueno/agua. Luego la solución se enfría a 70°C, y se agregan por goteo 76.3 mililitros de cloruro de tionilo en el transcurso de 90 minutos. Tan pronto como cesa el desprendimiento de gas (aproximadamente 2 horas) , se incrementa la temperatura a 90°C durante 2 horas, y luego a 110°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución se concentra. El residuo líquido se destila, y se recolecta la fracción que hierve a 182-184 °C. Rendimiento: 172.5 gramos (85.5 por ciento). Análisis elemental: Calculado: C 46.66; H 4.00; N 5.95; O 23.81; Cl 17.58. Encontrado: C 49.42; H 4.21; N 6.71; O 22.93; Cl 16.83. XH RMN (CDC13) : 2 (s, CH3) , 4.63 (s, CH2) .
Intermediario 2 Preparación de isocianato de (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-1-il) etilo. Con agitación vigorosa, una mezcla de azida de sodio acuosa (26.3 gramos en 80 mililitros de agua), 160 mililitros de tolueno, y 1.5 mililitros de cloruro de amonio benciltrietílico, se enfría a aproximadamente 10°C en un matraz de sulfonación de 750 mililitros. Se agregan por goteo 80.64 gramos del cloruro de ácido 1 a esta solución en el transcurso de aproximadamente 40 minutos. Luego se continúa la agitación de la solución durante 1 hora a 15°C, y luego durante 1 hora a 20°C. La fase orgánica se separa en un embudo de separación, y se lava en sucesión con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio 2N, y con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se introduce en un matraz de sulfonación de 750 mililitros, y se calienta lentamente a la temperatura de reflujo. El reflujo se mantiene hasta que cesa el desprendimiento de nitrógeno. Luego la solución se calienta a reflujo durante otros 30 minutos, y después de enfriarse, se vierte en un matraz de fondo redondo. La solución se concentra utilizando un evaporador giratorio, y el residuo se destila bajo un alto vacío (0.045 mm Hg) . Punto de ebullición: 90°C. Rendimiento: 64.3 gramos (89.2 por ciento). Análisis elemental: Calculado: C 53.33; H 4.48; N 15.55; O 26.64. Encontrado: C 53.17; H 4.51; N 15.61; O 26.80. ?H RMN (CDC13) : 2 (s, CH3) , 4.95 (s, CH2) .
Intermediario 3 Preparación de cloruro de ácido 2-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)butanoico. 30.1 gramos de ácido 2-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)butanoico se suspenden en 50 mililitros de tolueno. La solución se calienta bajo reflujo durante 16 horas, utilizando un separador de agua. Durante ese período, se destilan azeotrópicamente aproximadamente 50 mililitros de tolueno/agua. Luego la solución se enfría a 70°C, y se agregan por goteo a la misma 12.4 mililitros de cloruro de tionilo en el transcurso de 90 minutos. Tan pronto como cesa el desprendimiento de gas (aproximadamente 2 horas) , se incrementa la temperatura a 90°C durante 2 horas, y luego a 110°C durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución se concentra utilizando un evaporador giratorio. El residuo sólido se aisla y se seca utilizando un alto vacío. Punto de fusión: 68°C. Rendimiento: 32.5 gramos (99.3 por ciento). Análisis elemental: Calculado: C 52.30; H 5.27; N 6.10; O 20.90; Cl 15.44. Encontrado: C 53.60; H 5.30; N 6.15; O 21.33; Cl 14.40. 1H RMN (CDC13) : 1.93 (quinteto, CH2) , 1.95 (s, CH3) , 2.37 (t, CH2), 3.55 (t, CH2) .
Intermediario 4 Preparación de isocianato de 4-(2 5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-1-il) -1-propilo. De una manera análoga a la preparación del Intermediario 2, se hacen reaccionar 37.8 gramos del cloruro de ácido 3 con 10.9 gramos de azida de sodio (en 40 mililitros de agua), en la presencia de 0.7 gramos de cloruro de amonio benciltrietílico en 80 mililitros de tolueno. Después de la reconfiguración de la azida de acilo, la solución se concentra, y el residuo se destila bajo un alto vacío (0.075 mm Hg) . Se recolecta la fracción que hierve a 88-100ßC. Rendimiento: 5.8 gramos (17 por ciento). Análisis elemental: Calculado: C 57.69; H 5.81; N 13.45; 0 23.05. Encontrado: C 57.47; H 5.86; N 13.23; O 23.21. RMN (CDC13) : 1.84 (quinteto, CH2) , 1.94 (s, CH3) , 3.30 (t, CH2) , 3.55 (t, CH2) . IR (CDC13) : 2240 cm"1, isocianato; 1890 cm-1, amida.
Intermediario 5 Preparación de cloruro de ácido 2-(2 5-dihidro-3,4-dimetil-2 5-dioxo-pirrol-l-il) -hexanoico. 71.5 gramos de ácido 2- (2 , 5-dihidro-3 , 4-dimetil-2 , 5-dioxo-pirrol-1-il) -hexanoico se suspenden en 150 mililitros de tolueno, y la solución se calienta bajo reflujo durante 16 horas, utilizando un separador de agua. Durante ese período, se destilan azeotrópicamente aproximadamente 5 mililitros de tolueno/agua. Luego la solución se enfría a 70°C, y se agregan por goteo 22.5 mililitros de cloruro de tionilo en el transcurso de 90 minutos. Tan pronto como cesa el desprendimiento de gas (aproximadamente 2 horas) , se incrementa la temperatura a 90°C durante 2 horas, y luego a 110°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la solución se concentra utilizando un evaporador giratorio. El residuo sólido se aisla y se seca bajo un alto vacío. Rendimiento: 70.9 gramos (92 por ciento) . Punto de fusión: 43°C. Rendimiento: 32.5 gramos (99.3 por ciento). XH RMN (CDC13) : 1.2-1.4 (m, CH2) , 1.45-1.75 (m, CH2) 1.92 (s, CH3) , 2.85 (t, CH2) , 3.45 (t, CH2) .
Intermediario 6 Preparación de isocianato de 5-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)-l-pentilo. De una manera análoga a la preparación del Intermediario 2, se hacen reaccionar 51.5 gramos del cloruro de ácido 5, con 13.1 gramos de azida de sodio (en 30 mililitros de agua) en la presencia de 0.4 gramos de cloruro de amonio benciltrietílico en 200 mililitros de tolueno. Después de la reconfiguración de la azida de acilo, la solución se concentra utilizando un evaporador giratorio, y el residuo se destila bajo un alto vacío (0.045 mm Hg) . Se recolecta la fracción que hierve a 123-125°C. Rendimiento: 36.6 gramos (79 por ciento). Análisis elemental: Calculado: C 61.00; H 6.83; N 11.86; O 20.31. Encontrado: C 61.00; H 6.88; N 11.80; O 20.41. 1H RMN (CDC13) : 1.2-1.35 (m, CH2) , 1.45-1.60 (m, CH2) , 1.88 (s, CH3) , 3.23 (t, CH2) , 3.41 (t, CH2) . IR (CH2Cl2): 2250 cm"1, isocianato; 1885 cm"1, amida.
Intermediario 7 Preparación de cloruro de ácido 4-(2 5-dihidro-3,4-dimetil-2 5-dioxo-pirrol-1-il) enzoico. Se disuelven 48 gramos (0.35 moles) de ácido 4-aminobenzoico en una solución de hidróxido de sodio (14 gramos de NaOH en 300 mililitros de agua) . A ésa mezcla se le agrega por goteo, con agitación, una solución de 44.2 gramos de anhídrido de ácido dimetilmaleico en 300 mililitros de acetamida dimetílica. Luego la solución se calienta a 90°C, y después de 1.30 horas, se agregan 175 mililitros de ácido clorhídrico acuoso (2N) . Después de la adición de ácido clorhídrico, la solución se enfría a la temperatura ambiente, y se apaga el agitador. El producto cristalino que se precipita se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío a 60°C. Rendimiento: 73.6 gramos (85.7 por ciento). Punto de fusión: 230-231°C. 73.6 gramos de ese intermediario se suspenden en 700 mililitros de tolueno seco. A 70°C, se agregan por goteo 32 mililitros de cloruro de tionilo. Tan pronto como cesa el desprendimiento de gas (aproximadamente 2 horas) , se incrementa la temperatura a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la solución se concentra utilizando un evaporador giratorio. El residuo sólido se recristaliza a partir de tolueno, y luego se seca a 60°C. Rendimiento: 88 por ciento. Punto de fusión: 199-200°C. 1H RMN (CDC13) : 2.08 (s, CH3) , 7.68 (d, fenilo), 8.20 (d, fenilo).
Intermediario 8 Preparación de isocianato de 4-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-1-il) fenilo. Con agitación vigorosa, una mezcla de azida de sodio acuosa (4.6 gramos en 14 mililitros de agua). 28 mililitros de tolueno, y 0.5 gramos de cloruro de amonio bepciltrietílico, se enfría a aproximadamente 0o C en un matraz de sulfopacióp de 250 mililitros. A esa solución se le agregan, en el transcurso de aproximadamente 40 minutos. 18.5 gramos del cloruro de ácido 7. Luego se continúa la agitación de la solución durante 1 hora a 50° C. y luego durante 20 horas a la temperatura amhientp. Se agregan 150 mililitros de acetato de etilo a la solución, y entonces la mezcla se diluye en un embudo de separación non 600 mililitros de acetato de etilo y 200 mililitros de agua. La fase orgánica se separa, se lava tres veces con 200 mililitros de agua cada vez. se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra. El filtrado se vierte en un matraz de fondo redondo de 2 litros, y se concentra a 35° C hasta aproximadamente 600 mililitros, utilizando un evaporador giratorio. La solución se calienta lentamente hasta aproximadamente 60-70° C. y se mantiene esa temperatura hasta que cesa el desprendimiento de nitrógeno (aproximadamente 1 hora). El acetato de etilo se destila, y luego el residuo se seca a 130° C durante 1 hora bajo un vacío con chorro de agua. El residuo sólido amarillo claro se utiliza sin mayor purificación. Rendimiento: 16.8 aramos C98 onr cipntn).
Análisis elemental: Calculado: C 64.46; H 4.16; N 11.56; O 19.81. Encontrado: C 64.45; H 4.23; N 11.75; O 19.66. XH RMN (CDC13) : 2.07 (s, CH3) , 7.2-7.4 ( , fenilo).
Intermediario 9 Preparación de cloruro de ácido 4-[ (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-1-il)metil]benzoico. Se disuelven 100 gramos (0.66 moles) de ácido 4-(aminometil) benzoico en una solución de hidróxido de sodio (26.4 gramos de NaOH en 300 mililitros de agua) . A esa solución se le agrega por goteo, con agitación, una solución de 83.3 gramos de anhídrido de ácido dimetilmaleico en 500 mililitros de acetamida dimetílica. Luego la solución de la reacción se calienta a 90°C, y después de 1.5 horas, se agregan 330 mililitros de ácido clorhídrico acuoso (2 N) . Después de la adición de ácido clorhídrico, la solución se enfría a la temperatura ambiente, y se apaga el agitador. El producto cristalino que se precipita se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío a 60°C. Rendimiento: 155 gramos (90 por ciento) . Punto de fusión: 182-183 °C. Se suspenden 120 gramos de ese intermediario en 1,000 mililitros de tolueno seco. A 70°C, se agregan por goteo 50 mililitros de cloruro de tionilo. Tan pronto como cesa el desprendimiento de gas (aproximadamente 2 horas) , se incrementa la temperatura a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la solución se concentra. El residuo sólido se recristaliza en tolueno, y luego se seca a 60°C. Rendimiento: 155 gramos (80 por ciento) . Punto de fusión: 98-99°C. ?H RMN (CDC13) : 1.98 (s, CH3) , 4.72 (s, CH2) , 7.45 (d, fenilo), 8.06 (d, fenilo).
intermediario 10 Reacción de celulosa con cloruro de (2,5-dihidro-3,4~dimetil-2,5-dioxo-pirrol-1-il) acetilo. 10.4 gramos de celulosa (Serva HL, de borra de algodón) se secan durante 4.5 horas en un matraz a una temperatura del baño de 125°C, inundando con nitrógeno (9.6 gramos después de secarse) . Entonces se agregan 70 mililitros de piridina, 21 mililitros de amina trietílica, 0.2 gramos de aminopiridina dimetílica, y 1.81 gramos del Intermediario 1, a la temperatura ambiente. La suspensión se agita a 90°C durante 24 horas. Después de enfriarse, se agregan 850 mililitros de metanol a la suspensión, la cual entonces se filtra y se lava con metanol. El residuo se suspende nuevamente en 200 mililitros de metanol, se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, se filtra y se lava con metanol. Rendimiento: 10.3 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 42.51; H 6.49; N <0.30; O 0.51.10. Intermediario ll Reacción de la celulosa descompuesta con cloruro de (2,5-dihidro-3, -dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il) cetilo. 10.2 gramos de celulosa descompuesta (grado de polimerización de aproximadamente 30) se secan durante 6 horas en un matraz a una temperatura del baño de 125° C con inundación de nitrógeno (9.7 gramos después de secarse) . Entonces se agregan 60 mililitros de piridina, 21 mililitros de amina trietílica, 0.2 gramos de amipopiridipa dimetílica, y 1.81 gramos del Intermediario 1, a la temperatura ambiente. La suspensión se agita a 90° C durante 24 horas. Después de enfriarse, se agregan 1,000 mililitros de etapol a la suspensión, la cual entonces se filtra y se lava con metanol. El residuo se suspende nuevamente en 200 mililitros de metanol, se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. se filtra y se lava con metanol. Rendimiento: 10.3 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 40.91; H 6.66: N 0.49; 0 52.10.
Intermediario 12 Reacción de celulosa con cloruro de ácido 4-(2,5-dihidro-3,4-di eti 1-2, 5-dioxo-pirro1-1-i 1) benzoico. De una manera análoga a la preparación del
Intermediario 10. se hacen reaccionar 10.4 gramos de celulosa con
2.4 gramos del derivado de cloruro de bepzoilo 7. Rendimiento después del trabajo: 10.4 gramos. Análisis elemental: Encontrado:
C 43.03; H 6.48; N 0.34; 0 50.01. Intermediario 13 Reacción de la celulosa descompuesta con cloruro de ácido 4-(2,5-dihidro-3,4-dimeti1-2, 5-dioxo-?irrol-l-il) benzoico. Se suspende 1 gramo de celulosa descompuesta (grado de polimerización de aproximadamente 30) en 90 mililitros de piridina. A esa mezcla se le agregan 1.6 gramos del cloruro de ácido (2 , 5-dihidro-3 , 4-dimetil-2 , 5-dioxo-pirrol-l-il) benzoico 7 , y 10 miligramos de aminopiridina dimetílica como catalizador. Entonces se agregan por goteo 30 mililitros de amina trietílica con agitación continua. Luego la solución se agita a 90°C durante 20 horas. Después de enfriarse, la suspensión resultante se vierte en 300 mililitros de etanol y se filtra. El producto blanco se suspende dos veces en cloruro de metileno, se filtra, se lava, y se seca al vacío. Rendimiento: 1 gramo. Contenido de nitrógeno: N 1.27. El contenido de nitrógeno es consistente con un grado de sustitución de 0.19 por unidad de glucosa.
Intermediario 14 Reacción de celulosa con cloruro de ácido 4-[ (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2 , 5-dioxo-pirrol-l-il)metil] enzoico. De una manera análoga a la preparación del Intermediario 10, se hacen reaccionar 10.4 gramos de celulosa con 2.5 gramos del derivado de cloruro de benzoílo 9. Rendimiento después del trabajo: 12 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 45.56; H 6.39; N 0.73; O 48.02. Intermediario 15 Reacción de la celulosa descompuesta con cloruro de ácido 4-[ (2 ,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)metil] enzoico. Se suspenden 3 gramos de celulosa descompuesta (grado de polimerización de aproximadamente 30) en 120 mililitros de piridipa. A esa mezcla se le agregan 7.7 gramos del cloruro de ácido 4-[(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)metil]benzoico 9. y 10 miligramos de aminopiridina dimetílica como catalizador. Entonces se agregan por goteo 15 mililitros de amina trietílica con agitación continua. La solución se agita a 80° C durante 24 horas. Después de enfriarse, la suspensión resultante se vierte en 300 mililitros de metanol y se filtra. El producto blanco se suspende dos veces en cloruro de metileno, se filtra, se lava, y se seca al vacio. Rendimiento: 2.7 gramos. Análisis elemental: C 51.07: H 5.89: N 2.03: 0 40.88. El contenido de nitrógeno es consistente con un grado de sustitución de 0.36 por unidad de glucosa.
Intermediario 16 Reacción de celulosa con isocianato de (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il) etilo. 10.4 gramos de celulosa (Serva HL. de borra de algodón) se secan durante 4.5 horas en un matraz a una temperatura del baño de 125° C con inundación de nitrógeno (9.6 gramos después de secarse). Luego se agregan 60 mililitros de piridina. 1.62 gramos del derivado de isocianato 2. y 0.2 mililitros de dilaurato dibutílico de estaño. La suspensión se agita a 125° C durante 21 horas. Después de enfriarse, se agregan 200 mililitros de metanol a la suspensión, la cual entonces se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, y se filtra. El residuo sólido se lava con metanol, y se seca bajo un alto vacío. Rendimiento: 10.7 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 43.07; H 6.21; N 1.06; 049.88.
Intermediario 17 Reacción de la celulosa descompuesta con isocianato de (2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)metilo. 5.1 gramos de celulosa descompuesta (grado de polimerización de aproximadamente 30) se secan durante 4.5 horas en un matraz a una temperatura del baño de 125° C con inundación de nitrógeno (4.7 gramos después de secarse). Entonces se agregan 30 mililitros de piridina, 0.72 gramos del derivado de isocianato 2, y 0.1 mililitros de dilaurato dibutílico de estaño. La suspensión se agita durante 21 horas a 125° C. Después de enfriarse, se agregan 200 mililitros de metanol a la suspensión, la cual entonces se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, y luego se filtra. El residuo sólido se lava con metanol y se seca bajo un alto vacío. Rendimiento: 5.2 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 42.09; H 6.38; N 0.90: 050.64.
Intermediario 18 Reacción de celulosa con isocianato de 4-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)-l-propilo. De una manera análoga a la preparación del Intermediario 17. se hacen reaccionar 10.4 ara os de celulosa con 1.9 gramos del derivado de isocianato 4. Rendimiento después del trabajo: 11.1 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 42.96; H 6.44; N 1.14; O 49.16.
Intermediario 19 Reacción de celulosa con isocianato de 5-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il)-l-pentilo. De una manera análoga a la preparación del
Intermediario 17, se hacen reaccionar 10.4 gramos de celulosa con 2.13 gramos del derivado de isocianato 6. Rendimiento después del trabajo: 11.5 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 44.30;
H 6.44; N 1.59; 0 47.24.
Intermediario 20 Reacción de celulosa con isocianato de 4-(2,5-dihidro-3,4-dimetil-2,5-dioxo-pirrol-l-il) -fenilo. De una manera análoga a la preparación del
Intermediario 17, se hacen reaccionar 10.4 gramos de celulosa con
2.3 gramos del derivado de isocianato 8. Rendimiento después del trabajo: 11.5 gramos, Análisis elemental: Encontrado: C 44.81;
H 6.03; N 1.30; 0 48.06.
Ejemplo 1: 2.57 gramos del Intermediario 10 se secan en un matraz de fondo redondo durante 3 horas a una temperatura del baño de 120°C, con inundación de nitrógeno. Luego se agregan 40 mililitros de piridina, O.l mililitros de dilaurato de estaño dibutílico, y 7.6 gramos de isocianato 3,5-dimetilfenilo. La solución se agita a 110°C durante 25 horas. Después de enfriarse a 60°C, se agregan 350 mililitros de metanol. La suspensión resultante se filtra, y la torta del filtro se lava con metanol. El producto crudo se disuelve en 200 mililitros de cloruro de metileno, y la solución se filtra. El producto se precipita con 700 mililitros de metanol. El precipitado se filtra y se lava con metanol. Rendimiento: 7.6 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 63.20; H 6.33; N 6.83; O 23.27.
Recubrimiento: 0.63 gramos de ese producto se disuelven en 15 mililitros de tetrahidrofurano. La solución se divide en tres porciones. Se mezclan 2.5 gramos de sílice aminosilanizada (Nucleosil-4000, tamaño de partículas de 7 milímetros, Macherey-Nagel) con las tres porciones en sucesión, seguidas cada vez por concentración utilizando un evaporador giratorio. Después de secarse al vacío, se aislan 3.1 gramos del producto.
Reticulación: Se suspenden 3 gramos de ese material en 220 mililitros de hexano (mezcla isomérica) , y se agitan. La suspensión se irradia con una lámpara de mercurio sumergible (Philips, HPK-125 Watt) durante 16 horas. La suspensión se filtra, y la torta del filtro se lava con hexano y se seca. Rendimiento: 2.9 gramos. Este producto se extrae con cloruro de metileno en un aparato Soxhlet durante 16 horas. El residuo insoluble se suspende en aproximadamente 30 mililitros de cloruro de metileno, y se agregan 300 mililitros de hexano (velocidad de adición: 1.2 mililitros/minuto). El producto se filtra y se lava con hexano.
Empacado de Columna: 2.5 gramos del material resultante se forman en una pasta en 25 mililitros de hexano/2-propanol (90:10 por ciento por volumen) , y se empacan en una columna de acero (25 centímetros por 0.4 centímetros), a una presión de 100 bar utilizando el método de formación de pasta.
Ejemplo 2: 2.67 gramos del Intermediario 16 se secan en un matraz de fondo redondo durante 3 horas, a una temperatura del baño de 120°C. con inundación de nitrógeno. Entonces se agregan 40 mililitros de piridina, 0.1 mililitros de dilaurato dibutílico de estaño, y 7.6 gramos de isocianato de 3 ,5-dimeti lf nilo . La solución se agita a 110°C durante 25 horas. Después de enfriarse a 60° C. se agregan 350 mililitros de metanol. El precipitado resultante se filtra y se lava con metanol. El producto se purifica dos veces mediante disolución en 150 mililitros de cloruro de metileno, y precipitación con 600 mililitros de metapol . El precipitado se filtra y se lava cada vez con metanol. Rendimiento: 7.4 gramos (producto 21). Análisis elemental: Encontrado: C 63.85; H 6.27: N 6.98: 0 22.63.
Recubrimiento: 0.63 gramos de ese producto se disuelven en 15 mililitros de tetrahidrofurapo. La solución se divide en tres porciones. Se mezclan 2.5 gramos de sílice aminosilanizada (Nucleosil-4000, tamaño de partículas de 7 milímetros, Macherey-Nagel), con las tres porciones en sucesión, seguidas cada vez por concentración utilizando un evaporador giratorio. Después de secarse al vacío, se aislan 3.1 gramos del producto.
Reticulación: Se suspenden 3 gramos de este material en 220 mililitros de hexano (mezcla isomérica), y se agitan. La suspensión se irradia con una lámpara de mercurio sumergible
(Philips, HPK-125 Watt) durante 16 horas. El precipitado se filtra, se lava con hexano. y se seca. Rendimiento: 2.9 gramns. Este producto se extrae con cloruro de metilepo en un aparato Soxhlet durante 16 horas. El residuo insoluble se suspende en aproximadamente 30 mililitros de cloruro de metileno. y se agregan 300 mililitros de hexano (velocidad de adición: 1.2 mililitros/minuto). El producto se filtra y se lava con hexano.
Empacado de columna: 2.5 gramos del material resultante se forman en una pasta en 25 mililitros de hexano/2-propanol (90:10, por ciento por volumen) , y se empacan en una columna de acero (25 centímetros por 0.4 centímetros), a una presión de 100 bar. utilizando el método de formación de pasta.
Ejemplo 3: De una manera análoga al Ejemplo 2. se hacen reaccionar 2.6 gramos del Intermediario 17 con 7.4 gramos de isocianato de 3,5-dimetilfenilo en 35 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 7.4 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 63.94; H 6.31; N 6.90: 022.51. El recubrimiento se realiza de una manera análoga, utilizando 1.04 gramos de ese producto y 4 gramos de sílice aminosilapizada con 24 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 5 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 2.9 gramos dp la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro e metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 4: De una manera análoga al Ejemplo 2. se hacen reaccionar 1.85 gramos del Intermediario 18 con 5.9 gramos de isocianato de 3.5-dimetilfenilo en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 5 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 64.26; H 6.29; N 7.09: 022.26. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0,63 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilanizada . con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 2.9 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 5: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.9 gramos del Intermediario 19 con 5.9 gramos de isocianato de 3,5-dimetilfenilo en 30 mililitros de airidina, y se purifican. Rendimiento: 5 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 63.50; H 6.27; N 7.14: 022.91. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.63 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice ami.nosi 1 anizad . con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 2.9 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metilepo, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empaque de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 6: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 2.6 gramos del Intermediario 12 con 7.6 gramos de isociapato de 3,5-dimetilfenilo en 40 mililitros de piridina. y se purifican. Rendimiento: 6.9 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 63.07; H 6.46; N 6.79: 023.30. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.63 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilapizada. con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 3 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metilepo, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 7: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.9 gramos del Intermediario 14 con 5.9 gramos de isocianato de 3.5-dimetilfenilo en 30 mililitros de piridina. y se purifican. Rendimiento: 5.4 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 64.02: H 6.23: N 6.63: 023.11. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice a inosilanizada . con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral. la cual se extrae con cloruro de metilepo, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 8: De una manera análoga a la preparación del producto del Ejemplo 2, se hacen reaccionar ] .8 gramos del. Intermediario 20. con 5.9 gramos de isocianatn de 3.5-dimetilfenilo , en 30 mililitros de piridina. y se purifican. Rendimiento: 5.0 gramos (producto 22). Análisis elemental:
Encontrado: C 63.96; H 6.15; N 6.86; 023.07. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 1 gramo de ese producto, y 4.0 gramos de sílice aminosilanizada, con 24 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 4.8 gramos. La reticulación de 4.5 gramos de ese material produce 4.3 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexapo (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Eiemplo 2.
Ejemplo 9: 4.0 gramos del producto 21 del Ejemplo 2. se humedecen con 15 mililitros de metanol. Se agrega una solución de 12.8 gramos de carbamato N-fenil-l-heatilo en 105 mililitros de cloruro de metileno. Esta solución se agita hasta que se disuelve completamente el derivado de celulosa, y luego se agregan por goteo 96 mililitros de una solución de alcohol polivinílico al 5 por ciento (Serva, peso molecular de aproximadamente 90,000) a esa solución, en el curso de 2.5 horas, a la temperatura ambiente y con agitación vigorosa (500 rom) . Entonces la solución se calienta lentamente a 42° C, y se destila el cloruro de metileno (aproximadamente 2 horas). Después de enfriarse, el rpsiduo se filtra, se lava en porciones con 500 mililitros de agua, y finalmente se lava, en adición, con 200 mililitros de metanol. El producto resultante se suspende dos veces en sucesión en 200 mililitros de metanol. se agita, y se filtra. Luego se seca el producto a la temperatura ambiente. Rendimiento: 3.7 gramos. El material consiste en partículas redondeadas que tienen un tamaño de partícula de 20 a 30 mieras. Superficie específica de acuerdo con BET: 2.6 metros cuadrados/gramo.
Reticulación: 5.2 gramos de éste material se suspenden en 300 mililitros de hexano (mezcla isomérica) , y se agitan a 350 rpm. La suspensión se irradia con una lámpara de mercurio sumergible (Philips, HPK-125 Watt). El precipitado se filtra, se lava con hexano. y se seca. Rendimiento: 5.2 gramos. Se extraen 3.9 gramos de ese producto con cloruro de metileno en un aparato Soxhlet durante 17 horas. El residuo insoluble se suspende en aproximadamente 40 mililitros de cloruro de metileno, y se agregan 200 mililitros de hexano (velocidad de adición: 1 mililitro/minuto). El producto se filtra y se lava en sucesión con 100 mililitros de hexano, con 400 mililitros de agua, con 50 mililitros de etanol, y con 200 mililitros de hexano. Rendimiento: 3.5 gramos.
Empacado de columna: 2.5 gramos del material resultante se forman en una pasta en 25 mililitros de una mezcla de hexano/2-propanol (85:15, por ciento por volumen), y se empacan utilizando el método de formación de pasta, en una columna de acero (25 centímetros por 0.4 centímetros) a una velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto, durante un periodo de 3 horas.
Ejemplo 10: De una manera análoga al Ejemplo 9, 10 gramos del producto 22 (Ejemplo 8) se humedecen con 38 mililitros de metanol, y se agrega una solución de 32 gramos de carbamato de N-fenil-1-heptilo en 262 mililitros de cloruro de metileno. Después de que se destila el cloruro de metileno, y de que se trabaja el residuo sólido, se aislan 9.5 gramos del producto. Rendimiento: 95 por ciento. El material consiste en partículas redondeadas que tienen tamaños de partícula de 20 a 30 mieras. Superficie específica de acuerdo con BET: 2.1 metros cuadrados/gramo.
Reticulación: De una manera análoga al Ejemplo 9. se suspenden 3.5 gramos del material aislado en 250 mililitros de hexano, y se irradian con una lámpara de mercurio durante 24 horas. Después del trabajo, se aislan 3.4 gramos del material reticulado. De una manera análoga al Ejemplo 9, este producto se suspende en aproximadamente 30 mililitros de cloruro de metileno. se trata con 300 mililitros de hexano, y se lava. Rendimiento: 3.2 gramos.
Empacado de columna: 2.5 gramos del material resultante se forman en una pasta en 25 mililitros de una mezcla de hexano/2-propapol (90:10, por ciento por volumen), y se empacan utilizando el método de formación de pasta en una columna de acero (25 centímetros por 0.4 centímetros), a una velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto, durante un período de 3 horas.
Ejemplo 11: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.8 gramos del Intermediario 16, con 4.8 gramos de isocianato de fepilo en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 3.5 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 59.46; H 5.09: N 7.73: 027.42. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice amiposilanizada . con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manpra análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 12: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.8 gramos del Intermediario 16, con 5.3 gramos de isocianato de fenilo en 30 mililitros de piridipa, y se purifican. Rendimiento: 4.0 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 60.99; H 5.77: N 7.36: 025.23. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilanizada, con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metilepo, y se lava con hexano (de una manpra aná oga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 13: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.7 gramos del Intermediario 12, con 5.3 gramos de isocianato de 4-metilfenilo en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 4.2 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 61.42; H 5.77: N 7.10: 022.17. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosi lanizada. con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 14: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.8 gramos del Intermediario 20, con 5.3 gramos de isocianato de 4-metilfenilo en 30 mililitros de piridipa, y se purifican. Rendimiento: 5.0 gramos. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.65 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilanizada , con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 61.21; H 5.74; N 7.28:
O 25.40. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 15: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.67 gramos del Intermediario 16, con 5.3 gramos de isociapato de 3,5-dimetilfenilo en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 5 gramos. Análisis elemental: Encontrado: C 63.35: H 6.13: N 6.72: 023.45. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.63 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilanizada , con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 3 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 16: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hace reaccionar 1 gramo del Intermediario 20, con 3.5 gramos de isocianato de 3, -dimetilf ni lo , en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 3.0 gramos. El recubri iento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilapizada, con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.0 gramos. La reticulación de 3.0 gramos de ese material produce 3.0 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 17: De una manera análoga al Ejemplo 2, se hacen reaccionar 1.5 gramos del Intermediario 16, con 6.1 gramos de ísociapato de 4-clorofenilo en 30 mililitros de piridina, y se purifican. Rendimiento: 4.4 gramos. Análisis elemental:
Encontrado: C 50.85; H 3.71: N 6.94: 0 21.70: Cl 6.95. El recubrimiento se realiza de la misma manera, análogamente, utilizando 0.64 gramos de ese producto, y 2.5 gramos de sílice aminosilanizada, con 15 mililitros de tetrahidrofurano (3 porciones). Rendimiento: 3.1 gramos. La reticulación de 3 gramos de ese material produce 3 gramos de la fase estacionaria quiral, la cual se extrae con cloruro de metileno, y se lava con hexano (de una manera análoga al Ejemplo 2) . El empacado de columna se realiza de acuerdo con el Ejemplo 2.
Ejemplo 18: Se suspende 1 gramo del Intermediario 13 en una mezcla de 40 mililitros de piridina y 12 mililitros de amina trietílica, en la presencia de 10 miligramos de a inop r i na 4-dimetílica. Se agregan a esta suspensión 7.5 mililitros de cloruro de ácido 4-metilbenzoico, y la mezcla se agita bajo nitrógeno a 90°C durante 23 horas. Después de enfriarse, la solución se vierte en 200 mililitros de metanol, y el precipitado se filtra. El residuo del filtro se disuelve dos veces en sucesión en cloruro de metileno, se filtra, y se precipita en metanol. Después de secarse al vacío, se aislan 1.9 gramos del producto.
Recubrimiento: Se suspenden 3.0 gramos de sílice aminosilanizada (Nucleosil-4000, tamaño de partículas de 7 milímetros, Macherey-Nagel) en una solución de 1.0 gramos de ese producto en 67 mililitros de cloruro de metileno. Se agregan 400 mililitros de hexano a la suspensión, con agitación, a una velocidad de adición de 1 mililitro/minuto. La suspensión se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 3.9 gramos.
Reticulación: Se suspenden 3.5 gramos de este material en 300 mililitros de agua/metanol (3:1, por ciento por volumen), y se agitan a 400 rpm. La suspensión se irradia con una lámpara de mercurio sumergible (Philips, HPK-125 Watt) durante 20 horas. El precipitado se filtra, se lava con hexano, y se seca. Rendimiento: 3.5 gramos. Este producto se extrae con cloruro de metileno en un aparato Soxhlet durante 16 horas. El residuo insoluble se suspende en aproximadamente 30 mililitros de cloruro de metileno, y se agregan 180 mililitros de hexano a una velocidad de 1 mililitro/minuto. El producto se filtra y se lava con hexano.
Empacado de columna: 3.2 gramos del material resultante se forman en una pasta en 25 mililitros de hexano/2-propanol (90:10, por ciento por volumen), y se empacan utilizando el método de formación de pasta, en una columna de acero (25 centímetros por 0.4 centímetros), a una velocidad de flujo de 2 mililitros/minuto, durante un período de 3 horas.
Ejemplo 19: 2.7 del Intermediario 15 se suspenden en una mezcla de 86 mililitros de piridina y 22 mililitros de amina trietílica, en la presencia de 10 miligramos de aminopiridipa 4-dimetílica. Se agregan 20 mililitros de cloruro de ácido 4-metilbenzoico a esta suspensión, y la mezcla se agita bajo nitrógeno a 60° C durante 42 horas. Después de enfriarse, la solución se vierte en 200 mililitros de metanol, y el precipitado se filtra. El residuo del filtro se disuelve dos veces en sucesión en cloruro de metileno, se filtra, y se precipita en metanol. Después de secarse al vacío, se aislan 4.6 gramos del producto. El espectro infrarrojo ya no muestra grupos hidroxi libres. El recubrimiento, la reticulación, la extracción, y el empacado de columna se realizan de una manera análoga al Ejemplo 18.
Prueba de las fases estacionarias quirales: Las fases de los Ejemplos 1 a 17 se prueban con las estructuras racémicas 1-10 y con diferentes fases móviles (Tabla l) . Las fases de los Ejemplos 18 y 19 se prueban con las estructuras racémicas 2-5 y 11-15, y con diferentes fases móviles (Tabla 2) . La cromatografía de líquido de alta presión se realiza utilizando un sistema Shimadzu LC-6A con una velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto, y a la temperatura ambiente. La detección se realiza por medio de espectroscopia ultravioleta y polarimetría (Perkin Elmer 241 LC) . El factor de separación a se determina como el valor de la medición.
a = k'j/k1! = (t2-t0) / (t-L-to) , en donde k'2 y k*x son los factores de capacidad de los enantiómeros eluidos en segundo lugar y en primer lugar, respectivamente; y t2 y tx son los tiempos de retención de los mismos. t0 es el tiempo de elución para benceno tributílico terciario (compuesto no retenido) .
abla 1:
Tabla 2
s»
Estructuras Racémicas
Claims (23)
1. Un derivado de polisacárido fotoquímicamente reticulado de la fórmula general IA ó IB: en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR' o se han convertido en un carbamato (uretano) , R? y R2 son cada uno independientemente, alquilo inferior o arilo insustituido o sustituido, X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1, y n es 0 ó un entero de 1 a 20.
2. Un derivado de polisacárido fotoquímicamente reticulado de la fórmula general 'A ó IB, en donde: R es un radical de celulosa o amilosa, en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR' , o se han convertido en un carbamato (uretano) , Ri y R 2 son cada uno independientemente, metilo, o etilo, o un fenilo insustituido o sustituido, y X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1 , y n es 0 ó un entero de 1 a 12.
3. Un derivado de polisacárido fotoquimicamente reticulado de la fórmula general IA ó IB, en donde: R es un radical de celulosa en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR' , o se han convertido en un carbamato (uretano) , Ri y R 2sop metilo, y X es un enlace directo o fenileno, m es 0 ó 1 , y n es 0 ó un entero de 1 a 12.
. Un derivado de polisacárido fotoquímicamente reticulado de la fórmula general IA ó IB, como se describe en cualquiera de los Ejemplos 1 a 19. 5. Un proceso para la preparación de un derivado de polisacárido de la fórmula general IA ó IB, dicho proceso comprende reticular un compuesto de la fórmula general II: (CH2)-X-(NH)-COO-R p,
R? en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR' , o se han convertido en un carbamato (uretano) , y Ri y R 2 n, y , son como se definen para las fórmulas IA y IB, después de aplicar ese compuesto previamente como un recubrimiento a un soporte, o después de acondicionarlo previamente, como material puro. utilizando una emulsión, mediante irradiación (hv) para formar un compuesto de la fórmula general IA ó IB.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la reticulación se efectúa mediante irradiación, utilizando una lámpara de mercurio sumergible.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 o con la reivindicación 6, en donde se utiliza como soporte para el recubrimiento, gel de sílice, óxido de aluminio (alúmina), grafito, u óxido de zirconio.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 o con la reivindicación 6, en donde se utiliza un solvente inerte para la preparación de una suspensión.
9. Un compuesto de polisacárido de la fórmula general II: O j| N-(CH2)-X-(NH)-COO-R H. en donde: R es un radical de polisacárido en donde los grupos OH se han esterificado como grupos 0R', o se han convertido en un carbamato (uretano) , y Rl y R2» X' m' y n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
10. Un compuesto de polisacárido de la fórmula general II, en donde: R es un radical de celulosa o amilosa, en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato, y R? y R2 son cade uno independientemente metilo, o fenilo insustituido o sustituido, y X, m, y n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
11. Un compuesto de polisacárido de la fórmula general II, en donde: R es un radical de celulosa en donde los grupos OH se han esterificado como grupos OR', o se han convertido en un carbamato, y R1 y R2 son metilo, y X, , y n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de polisacárido de la fórmula general II, en donde, en un compuesto de la fórmula general III: en donde: R3 es un radical de polisacárido que tiene grupos OH libres, y Ri y R 3 X, m, y n son como se definen para la fórmula IA ó IB, los grupos OH libres se esterifican como grupos OR' , o se convierten en un carbamato (uretano) .
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la esterificación del compuesto de la fórmula general III, se efectúa con un derivado de ácido carboxílico funcional reactivo.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la conversión en un carbamato de un compuesto de la fórmula general III, se efectúa mediante la reacción con un isocianato .
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12 o con la reivindicación 14, en donde la reacción con un isocianato se realiza en la presencia de una base de Lewis o de un ácido de Lewis como catalizador.
16. Un compuesto de polisacárido de la fórmula general III: en donde: 3 es un radical de polisacárido que tiene grupos OH libres, y Ri y R 2 X, m, n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
17. Un compuesto de polisacérido de la fórmula general III, en donde R3 es un radical de celulosa o amilosa que tiene grupos OH libres, Ri R 2Son cada uno independientemente metilo, o fenilo insustituido o sustituido, y X, m, y n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
18. Un compuesto de polisacárido de la fórmula general III, en donde R3 es un radical de celulosa o amilosa que tiene grupos OH libres, Ri y R?son metilo, y X, m, y n son como se definen para la fórmula IA ó IB.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general III, en donde un polisacárido que tiene grupos OH libres, se convierte en un carbamato, o se esterifica con un haluro de ácido i idilcarboxílico o con un isocianato de la fórmula I : en donde Ri. 2 n, y X son como se definen para la fórmula IA ó IB, y Z es un grupo isocianato (-N=C=0) o un grupo de haluro de ácido carboxílico, especialmente un grupo de cloruro de ácido carboxilico, cuando sea apropiado, en la presencia de un catalizador .
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde un polisacárido que tiene grupos OH libres, se har.p reaccionar con un haluro de ácido imidilcarboxílico de la fórmula I , en la presencia de un agente de condensación básico.
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde un polisacárido que tiene grupos OH libres, se hace reaccionar con un isocianato de imidilo de la fórmula IV, en la presencia de dilaurato dibutílico de estaño.
22. El uso de un derivado de oolisacápdo fotoquímicamente reticulado de la fórmula general IA ó IB, de acuerdo con la reivindicación 1, como la fase estacionaria en un proceso cromatográfico, especialmente para la separación de enantiómeros.
23. Un derivado de polisacárido fotoquímicamente reticulado de la fórmula general IA ó IB, que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH640/95 | 1995-03-07 | ||
| CH64095 | 1995-03-07 | ||
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| MX9706802A MX9706802A (es) | 1997-11-29 |
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