MXPA97005586A

MXPA97005586A - Nuevos derivados de imino como inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina

Info

Publication number: MXPA97005586A
Application number: MXPA/A/1997/005586A
Authority: MX
Inventors: Ulrich Stilz Hans; Wehner Volkmar; Knolle Jochen; Carniato Denis; Gourvest Jeanfrancois; Mcdowell Robert; Richard Gadek Thomas; Maurice Pitti Robert; Catherine Bodary Sarah
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 1998-11-16

Abstract

Se describen derivados de imino de la fórmula I:R1-Y-A-B-D-E-F-G en la que R1, Y, A, B, D, E, F y G poseen los significados indicados en las reivindicaciones, su preparación y su utilización como medicamentos. Los compuestos conformes al invento se utilizan como antagonistas de receptores de vitronectina y como inhibidores de la resorciónósea.

Description

Nuevos derivados de imino como inhibidores de la resorción ósea y antagonistas de receptores de vitronectina Son objeto del presente invento compuestos de la fórmula I así como sus sales fisiológicamente compatibles y preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos, su preparación y utilización como medicamentos, especialmente como inhibidores de la resorción ósea por osteoclastos, como inhibidores del crecimiento de tumores y de la metastatiza-ción de tumores, como inhibidores de inflamaciones, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, tales como arterioesclerosis o reestenosis, para el tratamiento o la profilaxis de nefropatías y retinopatías, tales como p. ej . retinopatía diabética, así como en calidad de antagonistas de receptores de vitronectina para el tratamiento y la "profilaxis dé enfermedades, que se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en procesos de interacción de célula con célula o de célula con matriz. El invento concierne además a la utiliza-ción de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales fisiológicamente compatibles y de preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos como medicamentos para aliviar o curar enfermedades que están condicionadas parcialmente por un grado indeseado de resorción ósea, angiogénesis, o proliferación de células de la musculatura lisa vascular. Los huesos humanos sufren un continuo proceso dinámico de reforma, que implica la resorción ósea y la constitución ósea. Estos procesos son controlados por tipos de células que se especializan para ello. La constitución ósea se basa en la deposición de matriz de huesos por osteoblastos, la resorción ósea se basa en la descomposición de matriz de huesos por osteoclastos. La mayor parte de las enfermedades de los huesos se basan en un equilibrio perturbado entre la formación de huesos y la resorción de huesos. La osteoporosis está caracterizada por una pérdida de matriz de huesos. Los osteoclastos activados son células plurinucleares con un diámetro hasta de 400 µm, que gastan la matriz de huesos. Los osteoclastos activados se depositan en la superficie de la matriz de huesos y segregan enzimas proteolíticas y ácidos en la denominada zona de obturación (del inglés "sealingr zone" ) , es decir la zona entre su membrana celular y la matriz de huesos . El entorno ácido y las proteasas dan lugar a la descomposición del hueso. Los compuestos de la fórmula I conformes al invento inhiben la resorción ósea por osteoclastos. Enfermedades de los huesos, contra las que se pueden emplear los compuestos conformes al invento, son sobre todo osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, p. ej . provocada por metástasis, enfermedades de los dientes, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en el caso de artritis reumatoide, y la enfermedad de Paget . Además, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear para el alivio, ---a evitación o, la terapia de enfermedades de los huesos, que son provocadas por una terapia con glucocorticoides, esteroides o corticoesteroides, o por una carencia de hormona (s) sexual (es) . Todas estas enfermedades están caracterizadas por pérdida de huesos, que se basa en el desequilibrio entre la constitución de los huesos y la descomposición de los huesos . Los estudios realizados han puesto de manifiesto que la deposición de osteoclastos en los huesos es controlada por receptores de integrina situados en la superficie celular de osteoclastos. Las integrinas son una superfamilia de receptores, a los que pertenecen entre otros el receptor de fibrinógeno xt?hß3 en las plaquetas sanguíneas y el receptor de vitronectina av/J3. El receptor de vitronectina avß3 es una glicoproteína situada en las membranas, la cual es expresada en la superficie celular de una serie de células, tales como células endoteliales, células de la musculatura lisa vascular, osteoclastos y células tumorales. El receptor de vitronectina Q.vj33, que es expresado sobre la membrana de osteoclastos, controla el proceso de la deposición en los huesos y de la resorción ósea y contribuye por lo tanto a la osteoporosis.

El av/S3 se fija en este caso a proteínas de matriz de huesos, tales como la osteopontina, la sialoproteína de huesos y la tro boespontina, «que contienen el motivo tripeptídico Arg-Gly-Asp (o RGD) . Horton y colaboradores describen péptidos RGD y un anticuerpo anti-receptor de vitronectina (23C6) , que inhiben la descomposición de los huesos por osteoclastos y el desplazamiento de osteoclastos (Horton et al . , Exp. Cell . Res . 1991 , 195, 368) . Sato y colaboradores describen en JO Cell . Biol . 1990, 111, 1 . 713 la equistatina, «que es un péptido RGD procedente de veneno de serpiente, como inhibidora potente de la resorción ósea en un cultivo tisular y como sustancia inhibidora de la adherencia de osteoclastos a los huesos. Fischer y colaboradores (Endocrinology, 1993, 132, 1.411) pudieron mostrar en una rata «que la equistatina inhibe también in vivo la resorción^osea. El receptor de vitronectina av/S3 en células humanas de la musculatura lisa vascular de la aorta estimula el desplazamiento de estas células a la capa neoíntima, lo cual conduce finalmente a arterieesclerosis y reestenosis después de una angioplastia (Brown et al . , Cardiovascular Res . 1994 , 28, 1815) . Los compuestos de la fórmula I pueden servir además como vehículos de sustancias activas, para transportar la sustan-cia activa deliberadamente hacia el sitio donde desarrolla su efecto (= Drug Targeting, véase p. ej . Targeted Drug Deli very, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacolgy, volumen 100, compilador Bom, G. V.R. et al . , editorial Springer Verlag) . Al referirse a las sustancias activas, se trata de las que se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas . Brooks y colaboradores ( Cell 1994 , 79, 1. 157) pusieron de manifiesto que los anticuerpos contra el avß3 o antagonistas del ocvß3 pueden producir una contracción de tumores, induciendo la apoptosis de células vasculares sanguíneas durante la angiogénesis . Chersh y colaboradores (Science 1995, 270, 1 .500) describen anticuerpos anti-av/J3 o antago-nistas del av/S3, que inhiben procesos de angiogénesis inducidos por bFGF en el ojo de una rata, lo cual podría ser útil terapéuticamente en el caso del tratamiento de retinopa-tías . En la solicitud de patente PCT WO 94/12181 se describen sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos, sustituidos, en el documento WO 94/08577 se describen heterociclos sustituidos como antagonistas de receptores de fibrinógeno e inhibidores de la agregación de plaquetas . A partir de los documentos de patente europea EP-A-518.586 y EP-A-528.587 se conocen derivados de fenilalanina, sustituidos con aminoalquilo o heterociclilo, y a partir del documento WO 95/32710 se conocen derivados de arilo como sustancias inhibidoras de la resorción ósea por osteoclastos. El documento WO 96/00574 describe benzodiazepinas, y el documento WO 96/00730 moldes de antagonistas vde receptorels.de fibrinógeno, especialmente benzodiazepinas, que están unidos a un anillo de 5 eslabones que lleva un nitrógeno, en calidad de antagonistas de receptores de vitronectina. Son objeto del presente invento compuestos de la fórmula I R1-Y-A-B-D-E-F-G I, en la que significan: A un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -NR2-N=CR2- , -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)0-, -NR2-C(0)S-, -NR2-C (S) -NR2- , -NR2-C(S)-0-,-NR2-C(S) -S-,-NR2-S(0)n-NR2-,-NR2-S(0)n-0-, -NR2-S(0)n-, cicloalcanodiílo (C3-C12) , -C=C-, -NR2-C (O) - , -C(0)-NR2-, -arilen (C5-C14) -C(O) -NR2-, -O-, -S(0)n-, -arilen (C5-C14)-, -CO-, -arilen (C5-C14) -CO-, -NR2-, -S02-NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, -arilen (C5-C14) -S (0) p-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (Cx-C8) , tales como p. ej . -alcanodiíl (Cx-C8) -CO-NR2-alcanodiílo (C1-C8) , -alcanodiíl (Cx-C8) -CO-NR2- o -CO-NR2-alcanodiílo (C1-C8; B un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -CR2=CR3- o -C=C- , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (Cj^-Cg) , tales como p. ej . -CH2-CsC-CH2-, -CH2-CR2=CR3- , o un radical bivalente de un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 eslabones, el cual puede contener 1 ó 2 átomo (s) de nitrógeno y estar sustituido una vez o dos veces con al-quilo (Cx-C6) o con oxígeno o azufre doblemente enlazado; un enlace directo, alcanodiílo (Cj^-C8) o -O-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (O) -NR2- , -NR -C(S)-NR2-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(G)2-NR2-, -N -S(0)-, -NR2-S(0)2-, -S-, -CR2=CR3-, -CsC- ó -CH(OH)-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (Cx-C8) ; E un sistema de anillo aromático de 6 eslabones, que eventualmente contiene hasta 4 átomos de N y eventualmente está sustituido con 1 - 4 radical (es), iguales o diferentes, tomado (s) de la serie formada por R2, R3, fluoro, Cl, Br, I, N02 ó OH; es tal como se ha definido D; un enlace directo o -NR2- ; R -C (=NR2) -NR2- , R R3N-C (=NR2) - , R2R3N-C (=NR2 ) -NR2- , o un sistema de anillo (s) , aromático o no aromático, monocí- clico o policíclico, de 4-10 eslabones, el cual eventualmente puede contener 1-4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, 0 y S y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con sustitu- yentes de la serie formada por R12, R13, R14 y R15; R2, R3 independientemente uno de otro, H, alquilo (C^-C^) , que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (C^CQ) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo (C^-C-j) , H2N, (R80)R8NR9, R80R9, R80C(0)R9, R8-arilen (C5-C14)-R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl (Cx-C8) -NR8R9, R8R8NC(0)R9, R8C(0)NR8R9, R8C(0)R9, R8R8N-C(=NR8) -, R8R8N-C (=NR8) -NR8- o alquil (Cx-C18) -carboniloxi-alcanodiíl (C^Cg) -oxicarbonilo; R4, R5, R6, R7 independientemente uno de otro, H, fluoro, OH, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (C-L-C8) ó R8OR9, R8SR9, R8C02R9, R80C(0)R9, R8-arilen (C5-C14)-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(0)OR9, R8S (O) nN(R2) R9, R8OC (O) N(R2) R9, R8C(0)N(R2)R9, R8N(R2)C(0)N(R2)R9, R8N(R2) S (O) nN (R2) R9, R8S(0)nR9,R8SC(0)N(R2)R9, R8C(0)R9, R8N(R2) C (O) R9 ó R8N(R )S(0)nR9; R8 H, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (Q. -C ) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo (Cx-C8) , pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos una vez o múltiples veces con fluoro,• R9 un enlace directo o alcanodiílo (C^Cg) ; R10 C(0)R11, CÍSJR11, S(0)nR"( PÍOMR11)-,, o un heterociclo de cuatro hasta ocho eslabones, saturado o insaturado, el cual contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, O y S, tal como p. ej . triazoli- lo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo; >n OH, alcoxi (C-L-C8) , aril (C5-C14) -alcanodiíl (C^Cg) -oxi, aril (C5-C14) -oxi, alquil (C1-C8) -carboniloxi-alcanodiíl (C-L- jJ-oxi, aril (C5-C14) -alcanodiíl (C^Cg)- carboniloxi-alcanodiíl (C-^-Cg) -oxi, NH2, mono- o di- (alquil C-L-Cg) -amino, aril (C5-C14) -alcanodiíl (Cx-C8) -amino, di- (alquil Cx-C8) -aminocarbonil-metilenoxi, aril (C5-C14) -di- (alquil C-L-Cg) -aminocarbonil-metilenoxi o aril (C5-C14) -amino o un radical de un L ó D-aminoácido; R12, R13, R14, R15 independientemente unos de otros, H, alquilo (C1-C10) que eventualmente está sustituido una vez o «múltiples v&ces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (Cx-C8) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo (C^^-C8) , H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8R8NR9, R8-arilen (C5-C14) -R9, HO-alcanodiíl ( -Cg) -N(R2)R9, R8N(R2)C(0)R9, R8C(0)N(R2)R9, R8C (O) R9, R2R3N-C (=NR2) -NR2- , R2R3N-C(=NR2) -, =0 ó =S; n 1 Ó 2; p, q independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles, representando en los compuestos de la fórmula I por lo menos uno de los grupos A, D ó F, -NR2-N=CR2-, -N=CR2- ó -R2C=N- . Los radicales al-quilo que aparecen en los sustituyentes pueden ser lineales o ramificados, estar saturados o insaturados una vez o múltiples veces. Lo correspondiente es válido para los radicales que se derivan de éstos, tales como p. ej . alcoxi. Los radicales cicloalquilo pueden ser mono-, bi- o tri-cíclicos. Los radicales cicloalquilo monocíclicos son especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, los cuales sin embargo también pueden estar sustituidos por ejemplo con alquilo (C1-C4) . Como ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos se mencionarán 4-metil-ciclohexilo y 2 , 3 -dimetil -ciclopentilo. Los radicales cicloalquilo bicíclicos y tricíclicos pueden estar sin sustituir o sustituidos en cualesquiera posiciones apropiadas con uno o varios grupos oxo y/o con uno o varios grupos alquilo (Cx-C4) iguales o diferentes, p. ej . grupos metilo o isopropilo, preferiblemente grupos metilo. El enlace libre del radical bicíclico o tricíclico puede encontrarse en una posición cualquiera de la molécula, y por lo tanto el radical puede eséar unido a través de un átomo de cabeza de puente o de un átomo en un puente. El enlace libre puede encontrarse también en una posición estéreo-química cualquiera, por ejemplo en una posición exo o endo. Ejemplos de sistemas de anillos aromáticos de 6 eslabones son fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3,5-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo y tetrazinilo. Ejemplos de entramados fundamentales de sistemas de anillos bicíclicos son el norbornano (= biciclo [2.2.1] heptano) , el biciclo [2.2.2] octano y el biciclo [3.2.1] octano. Un ejemplo de un sistema sustituido con un grupo oxo es el alcanfor (= 1, 7, 7-trimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] heptano) . Ejemplos de entramados fundamentales de sistemas tricíclicos son el tuistano (= triciclo [4.4.0. O3,8] decano, el adamantano (= triciclo [3.3.1.13'7] decano, el noradamantano (= triciclo [3.3.1. O3' 7] nonano) , el triciclo [2.2.1. O2,6] heptano, el triciclo[5.3.2.04'9]dodecano, el triciclo [5.4.0. O2, 9] -undecano o el triciclo [5.5.1. O3,11] tridecano. El arilo es por ejemplo fenilo, naftilo, bifenililo antrilo o fluorenilo, siendo preferidos l-naftilo, 2-naftilo y especialmente fenilo. Los radicales arilo, especialmente los radicales fenilo, pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces, preferiblemente una vez, dos veces o tres veces, con radicales iguales o diferentes tomados de la serie formada por al«quilo (C^Cg) , especialmente alquilo (C-L-C^ , alcoxi (C-L-C8) , especialmente alcoxi (C-L-C^ , halógeno, tal como fluoro, cloro y bromo, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarboni-lo, alcoxi (C-^C.) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (R170) 2P(0) - , (R170) 2P (0) -0- , en «que R17 = H, alquilo (C-L-C,^) , arilo (C6-C14) o aril (C6-C14) -alquilo (C-_-C8) , o con tetrazolilo. En radicales fenilo monosustituidos el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, 3 ó 4, siendo preferidas las posiciones 3 y 4. Si el fenilo está sustituido dos veces, los sustituyentes pueden estar en las posiciones 1,2-, 1,3-ó 1,4 uno respecto del otro . Preferiblemente, en radicales fenilo sustituidos dos veces los dos sustituyentes están dispuestos en las posiciones 3 y 4, referidas al sitio de unión. Los grupos arilo pueden constituir además sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o policíclicos, en los que de 1 a 5 átomo (s) de C puede (n) estar reemplazado (s) por 1 a 5 heteroátomo (s) , tales como p. ej . 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazo-lilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinoli-lo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ß-carbolinilo, o un derivado, condensado con benzo o condensado con ciclo-penta, ciclohexa o ciclohepta, de estos radicales. Estos heterociclos pueden estar sustituidos con los mismos sustituyentes que los sistemas de arilo carbocíclicos mencionados precedentemente . En la serie de estos grupos arilo son preferidos sistemas aromáticos monocíclicos o bicíclicos con 1 - 3 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, 0 y S, los cuales pueden estar sustituidos con 1 - 3 sustituyente (s) - 1Q -tomado (s) de la serie formada por alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , fluoro, Cl, N02, NH2, trifluorometilo, OH, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi o bencilo. Son especialmente preferidos en este caso los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos aromáticos de 5 - 10 eslabones con 1 - 3 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, 0 y S, los cuales pueden estar sustituidos con 1 - 2 sustituyente (s) tomado (s) de la serie formada por alquilo (C-^ -C^ ) , alcoxi (Cx-C4) , fenilo, fenoxi, bencilo o benciloxi. Los L- ó D-aminoácidos pueden ser aminoácidos naturales o no naturales. Son preferidos los a-aminoácidos. A modo de ejemplo se mencionarán (compárese Houben-Weyl , Methoden der organ i s chen Chemie, tomos XV /l y 2, edi torial Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) -. Aad, Abu, ?Abu,vABz, 2ABz, ?Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, /SAib, Ala, -¡Ala, ?Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dte, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßliys , ?Lys, Met, Mim, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, /?Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tere . -butil-glicina (Tbg) , neopentil-glicina (Npg) , ciclohexil-glicina (Chg) , ciclohexil-alanina (Cha), 2-tienil-alanina (Thia), ácido 2,2-difenilamino-acético, ácido 2- (p-tolil) -2-fenilamino-acético y ácido 2- (p-cloro-fenil) -aminoacético. Además : ácido pirrolidina-2-carboxílico; ácido piperidina-2-carboxílico; ácido 1, 2, 3,4-tetrahidro-isoguinolina-3-carboxílico; ácido decahidro-isoquinolina-3-carboxílico; ácido octahidro-indol-2-carboxílico; ácido decahidro-quinolina-2-carboxílico; ácido octahidro-ciclopenta [b]pirrol-2-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.2] octano-3-carboxílico; 2-azabiciclo [2.2.1] -heptano-3 -carboxílico; ácido 2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxílico; ácido 2-aza-espiro [ .4] nonano-3 -carboxílico; ácido 2-aza-espiro[4.5] decano-3-carboxílico; ácido espiro-(biciclo[2.2.1] heptano) -2, 3-pirrolidina-5-carboxílico; ácido espiro (biciclo [2.2.2] octano) -2, 3-pirrolidina-5-carboxílico; ácido 2-aza-triciclo[4.3.0.1€'9] decano-3 -carboxílico; ácido decahidro-ciclohepta[b] pirrol-2-carboxílico; ácido decahidro-cicloocta [c]pirrol-2-carboxílico; octahidro-ciclopenta [c] -pirrol-2-carboxílico; ácido octahidro-isoindol-l-carboxílico; ácido 2, 3, 3a, 4, 5, 6a-hexahidro-ciclopenta [b] pirrol-2-carboxílico; ácido 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-hexahidro-indol-2-carboxílico; ácido tetrahidro-tiazol-4-carboxílico; ácido isoxazolidina-3-carboxílico; ácido pirazolidina-3-carboxílico y ácido hidroxipirrolidina-2 -carboxílico, todos los cuales pueden estar eventualmente sustituidos (véanse las siguientes fórmulas) : .

Los heterociclos que constituyen el fundamento de los radicales antes mencionados son conocidos por ejemplo a partir de los documentos US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682. Además, los aminoácidos pueden presentarse también como esteres o amidas, tales como p. ej . los esteres metílicos, esteres etílicos, esteres isopropílicos, esteres isobutíli-cos, esteres tere. -butílicos, esteres bencílicos, etilamidas, semicarbazidas o ?-amino-alquil (C2-C8) -amidas. Los grupos funcionales de los aminoácidos pueden presentarse en estado protegido. Grupos protectores apropiados tales como p. ej . grupos protectores de uretanos, grupos protectores de uretanos, grupos protectores de carboxilo y grupos protectores de cadenas laterales se describen en las citas bibliográficas de Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, n° 3, páginas 14 hasta 23 y en Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, n ° 1 , páginas 23 hasta 35. Especialmente se mencionarán: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tere . -butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie y Trt . Las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I son en especial sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas. Tales sales son formadas por ejemplo por compuestos de la fórmula I, que contienen grupos ácidos, p. ej . carboxi, con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como p. ej . Na, K, Mg y Ca, así como con aminas orgánicas fisiológicamente compatibles, tales como p. ej . trietilamina^ > etanolaminá"- o tris- (2 -hidroxi-etil) -amina. Los compuestos de la fórmula I, «que contienen grupos básicos, p. ej . un grupo amino, un grupo amidino o un grupo guanidino, forman sales con ácidos inorgánicos, tales como p. ej . ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos, tales como p. ej . ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico . Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento pueden contener átomos de carbono ópticamente activos, los cuales, independientemente unos de otros, pueden tener configuraciones R ó S, y por consiguiente se presentan en forma de enantiómeros puros o diastereoisómeros puros, o en forma de mezclas de enantiómeros o mezclas de diastereoisómeros. Tanto los enantiómeros puros y las mezclas de enantiómeros como también los diastereoisómeros y las mezclas de diastereoisómeros son objeto del presente invento. El invento abarca mezclas de dos estereoisómeros y de más de dos estereoisómeros de la fórmula I y todas las relaciones, en las que puedan presentarse los estereoisómeros en las mezclas.

Los compuestos conformes al invento de la fórmula I, puesto que por lo menos uno de los radicales A, D ó F, independientemente unos de otros, es -NR2-N=CR2-, -N=CR2- ó -R2C=N-, y en el caso de que uno o varios radicales en la fórmula I represente -CR2=CR3-, se presentan como mezclas de isómeros E y Z. Son objeto del presente invento tanto los isómeros E ó Z puros como también las mezclas de isómeros E y Z en todas las relaciones. Los diastereoisómeros, inclusive los isómeros E y Z, pueden ser separados en los isómeros individuales mediante cromatografía. Los racematos pueden ser separados en ambos enantiómeros o bien por cromatografía en fases quirales o mediante desdoblamiento de racematos . Los compuestos de la fórmula I conformes al invento pueden contener, además de ello, átomos de hidrógeno móviles, es decir «que pueáen presentarse en diferentes formas tautómeras. También estos tautómeros son objeto del presente invento . Se prefieren los compuestos de la fórmula I en la que significan: A un enlace directo, alcanodiílo (C-L-Cg) , -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)0-, -NR2-C(0)S-, -NR2-C (S) -NR2- , -NR2-C(S)-0-, -NR2-C(S) -S-, -NR2-S (O) n-NR2- , -NR2-S(0)n-0-, -NR2-S(0)n- o cicloalcanodiílo (C3-C8) , -C=C-, -NR-C(0)-, -C(0)-NR2-, -arilen (C5-C12) -C(O) -NR2- , -O-, -S(0)n, arileno (C5-C12) , -CO-, -arilen (C5-C12) -CO- , -NR2-, S02-NR2, -C02-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR =CR3-, -arilen (C5-C12) -S (O) n- , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C^Cg) ; B un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -CR2=CR3- o -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C1-C8) ; un enlace directo, alcanodiílo (C1-C8) o bien -0-,-NR2- -CO-NR2-, -NR2-C0, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C (S) -NR2- , -0C(0)-, -C(0)-0-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2-NR2-, -NR2-S(0)-, -NR2-S(0)2-, -S-, -CR2=CR3-, -C=C-, -NR2-N=CR2-, -N=CR2- o -R2C=N-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (Cx-C6) ; E un sistema de anillo (s) aromático de 6 eslabones, el cual eventualmente contiene 1 ó 2 átomo (s) de N y eventualmente está sustituido con 1 - 3 radical (es), ijuales o diferentes, tomado (s) de la serie formada por R2, R3, fluoro, Cl u OH; F es tal como se ha definido D; Y un enlace directo o -NR2-; R1 R2-C(=NR2)-NR3-, RR3N-C(=NR2) -, R2R3N-C (=NR2) -NR2- , o un sistema de anillo (s) aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 4 - 10 eslabones, el cual puede contener eventualmente 1 - 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, 0 y S y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con sustituyentes de la serie formada por R12, R13, R14 y R15; R2, R3 independientemente uno de otro, H, alquilo (C^Cg) , que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C8) , cicloalcanodiíl (C3-C8) -alquilo (C-^Cg) , arilo (C5-C12) , aril (C5-C12) -alcanodiílo (C^Cg) , H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12)-R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl (C?-C3) -NR8R9, R8R8NC(0)R9, R8C(0)NR8R9, R8C(0)R9, R8R8N-C(=NR8)-, R8R8N-C (=NR8) -NR8- o al«quil (C1-C10) -carboniloxi-alcanodiíl (Cx-C4) -oxicarbonilo; R4, R5, R6, R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcanodiílo ( -C8) ó R8OR9, R8SR9, R8C02R9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12) -R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(0)0R9, R8S(0)nN(R2)R9, R8OC (O) N(R2) R9, R8C(0)N(R2)R9, R8N(R )C(0)N(R2)R9, R8N (R2) S (O) nN(R2) R9, R8S(0)nR9, R6SC(0)N(R )R9, R8C(0)R9, R8N (R2) C (O) R9, R8N(R2)S(0)nR9; R8 H, alquilo (C-_-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcanodiílo (C1-C6) , arilo (C5-C12) , aril (C5-C12) -alcanodiílo (C^Cg) , pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos una vez o múltiples veces con fluoro; un enlace directo o alcánodiílo (C^Cg) ,- R10 C(0)Ru, CÍSJR11, S(0)nRu, P(0)(Rlx)n o un heterociclo saturado o insaturado, de cuatro hasta ocho eslabones, el cual contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, O y S; R11 OH, alcoxi ( -Cg) , aril (C5-C12) -alcanodiíl (C1-C6) -oxi, aril (C5-C12) -oxi, alquil (C^Cg) -carboniloxi-alcanodiíl (C-L-C^-OXÍ, aril (C5-C12) -alcanodiíl (C^Cg) -carboniloxi-alcanodiíl (Ci-CgJ-oxi, NH2, mono- o di- (alquil C^Cg) -amino, aril (C5-C12) -alcanodiíl (C-L-C6) -amino o di- (alquil C1-C6) -aminocarbonil-metilenoxi; R12, R13, R14, R15 independientemente unos de otros, H, alquilo (C-L-Cg) , que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcanodiílo (C-L-Cg) , arilo (C5-C12) , aril (C5-C12) -alcanodiílo (Ci-Cg), H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12)-R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl ( -Cg) -N(R2) R9, R8N(R2) C (O) R9, R8C(0)N(R2)R9, R8C(0)R9, RR3N-C (=NR2) - , R2R3N-C(=NR3) -NR2-, =0 Ó =S ; n 1 Ó 2; p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.

Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que significan: A un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, -arileno (C5-C10)-, -CO-, -NR2-, -CO2-, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso una vez o dos veces con alcanodiílo (C^Cg) ; B un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -CR2=CR3-, el cual puede estar sustituido una vez o dos veces con alcanodiílo (C^Cg) ; D un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , -0-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-, -NR2-C (0) -NR2- , -NR2-C (S) -NR2- , -0C(0)-, -C(0)-, -CR2=CR3-, -NR -S(0)2-, -N=CR2- ó -R2C=N-, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso una vez o dos veces con alcanodiílo (C-L-C8) ,• E fenileno o piridinadiílo, que eventualmente está sustituido con 1 - 3 radical (es), i-guales o diferentes, tomados de la serie formada por R2 y R3; F un enlace directo, alcanodiílo (C1-C6) , o bien -O-, -C0-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C (0) -NR2- , -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-, -S(0)2-, -S(0)2-NR2, -NR2-S(0)2-, -CR2=CR3-, -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C^Cg) ; un enlace directo o -NH- R2-C(=NR2) -NR2-, R2R3N-C(=NR2) r m R2, R3 independientemente uno de otro H, alquilo (C^Cg) que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, preferiblemente 1-6 veces, con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (Cx-C4) , arilo (C5-C10) , aril (C5-C10) -alcanodiílo (C1-C4) , H2N, R8OR9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH) -Í?H-; R4, R5, R6, R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (C-L-Cg) ó R80R9, R8C02R9, R80C(0)R9, R8-arilen (C5-C10)-R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(0)OR9, R8S(0)nNHR9, R80C(0)NHR9, R8C(0)NHR9, R8C(0)R9, R8NHC(0)NHR9, R8NHS (O) nNHR9, R8NHC(0)R9, R8NHS(0)nR9; R9 un enlace directo o alcanodiílo (C-^Cg) ,• R10 C(0)R1X; R 11 OH, alcoxi (C^Cg) , aril (C5-C10) -alcanodiíl (Cj^-C8J-oxi, aril (C5-C10) -oxi, alquil (C1-C6) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4)-oxi, aril (C5-C10) -alcanodiíl (03^-04) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4)-oxi, NH2, mono- o di- (alquil C1-C6) -amino; R 12 H, alquilo (C^Cg) , el cual está eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significa cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (C-L-C^ , arilo (C5-C10) , aril (C5-C10) -alcanodiílo (C^C^, H2N, R80R9, R80C(0)R9, R8-arilen (C5-C10) -R9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, R8C(0)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH) -NH-, =0; n 1 ó 2; p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que significan: A un enlace directo, -NR2-íí=CR2- ó -N=CR2-, B un enlace directo o alcanodiílo (C-L-C8) ; D un enlace directo, alcanodiílo (C-L-C^ O bien -0-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-, -NR2-C (0) -NR2- , -N=CR2- o R2C=N-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C-L-C8) ; E fenileno o piridinadiílo, que eventualmente está sustituido con 1 ó 2 radicales tomados de R2 y R3; un enlace directo, alcanodiílo (C^Cg) , o bien -0-, -CO-NR2-, -NR -C0-, -NR2-C(0)-NR2-, -CR2=CR3- ó -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C-L-C^ ,- un enlace directo o -NH; R1 R2R3N-C(=NR2) - R2, R3 independientemente uno de otro, H, al«quilo (C^Cg) , trifluorometilo, pentafluoroetilo, cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (C-L-C^ , fenilo, bencilo, H2N, R80R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, H2N-C(=NH)- ó H2N-C(= H)- H-; R4, R5, R6, R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, alquilo (C-^Cg) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (C^Cg) , ó R8OR9, R8-arilen (C5-C10)-R9, R8R8NR9, R8NHC(0)OR9, R8S(0)nNHR9, R8OC(0)NHR9 Ó R8C(0)NHR9; R8 H, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (CJ^-CJ) , arilo (C5-C6) o aril (C5-C6) -alcanodiílo (C1-C2) ; R9 un enlace directo o alcanodiílo (C-L-C8) ; R10 CfOJR11; R11 OH, alcoxi (C1-C6) , fenoxi, benciloxi, alquil (C1-C4) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4) -oxi, NH2 o mono- o di- (alquil (C-L-Cg) -amino; n 1 ó 2; p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles . Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar en términos generales, por ejemplo en el transcurso de una síntesis convergente, por unión de dos o varios fragmentos, los cuales se pueden derivar retrosintéticamente de la fórmula I. En el caso de la preparación de los compuestos de la fórmula I puede ser necesario generalmente, en el trans-curso de la síntesis, bloquear provisionalmente grupos funcionales, que en la respectiva etapa de síntesis podrían conducir a indeseadas reacciones o reacciones secundarias, mediante una estrategia de grupos protectores que esté adaptada al problema de síntesis, lo cual resulta conocido para un experto en la materia. El método de la unión de fragmentos no está limitado a los siguientes Ejemplos, sino que se puede aplicar en términos generales para síntesis de los compuestos de la fórmula I . Por ejemplo, compuestos de la fórmula I del tipo, R1-Y-A-B-D-E-C(O)NR2-G, en la que F en la fórmula I representa -C(0)NR2-, se pueden preparar por condensación de un compuesto de la fórmula II, Ri.?_A-B-D-E-M II, representando M hidroxicarbonilo, alcoxi (C-L-C8) -carbonilo, derivados activados de ácidos carboxílicos tales como cloruros de ácidos, esteres activos o anhídridos mixtos, con HNR2-G. Para la condensación de dos fragmentos mediando formación de un enlace de amida se utilizan ventajosamente los métodos de acoplamiento en sí conocidos de la química de los peptidos (véase p. ej . Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomos 15/1 y 15/2, Editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Para ello, por regla general es necesario que los grupos amino presentes, que no hayan reaccionado, sean protegidos durante la condensación mediante grupos protectores reversibles. Lo mismo es válido para grupos carboxilo que no participan en la reacción, los cuales se emplean preferiblemente en forma de esteres de alquilo (Ci-Cg) , bencilo o tere. -butilo. Una protección de grupos amino se hace innecesaria, cuando los grupos amino que han de ser generados se presentan todavía como grupos nitro o ciano y se forman por hidrogenación tan solo después del acopla-miento. Después del acoplamiento, los grupos protectores presentes son separados de un modo apropiado. Por ejemplo, pueden ser eliminados por hidrogenación grupos N02 (para protección de guanidino) , grupos benciloxicarbonilo y esteres bencílicos. Los grupos protectores del tipo de tere. -butilo son separados en condiciones acidas, mientras que el grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo es eliminado por medio de aminas secundarias . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1 tiene el significado indicado, Y representa -NR2- y A representa -C(O)-, se pueden preparar según los métodos de acoplamiento generalmente conocidos de la química de los péptidos, por acoplamiento de R1-NR2H con H02C-B-D-E-F-G. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1-?-A-representa R2 N R2 R3 N- N = C( R2 ) o guanil-hidrazonas cíclicas del tipo se preparan por ejemplo por condensación de con cetonas o aldehidos del tipo 0=C(R2)- o con correspondientes acétales o cetales de acuerdo con procedimientos corrientes de la bibliografía, por ejemplo análogamente a como en las citas bibliográficas de N. Desideri et al . , Arch . Pharm. 325 (1992) 773 - 777, A . Alvee et al . , Eur. JO Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297-304 , D. Heber et al . , Pharmazie 50 (1995) 663-667, T. P. Wunz et al . , J. Med. Chem. 30 (1987) 1 .313-1.321 , K-H. Buchheit et al . , J. Med. Chem. 38 (1985) , 2.331 -2.338, o tal como se describe en el Ejemplo 1 (condensación mediando catálisis por ácido clorhídrico en ácido acético glacial) . Las anteriores guanilhidrazonas pueden resultar eventualmente como mezclas de isómeros E y Z, las cuales se pueden separar de acuerdo con procedimientos corrientes de cromatografía. Los compuestos de la fótrnula I, en los cuales R1-Y-A-representa R2-C(=NR2)NR2-N=C(R2) o un sistema que contiene un radical monocíclico o policíclico del tipo se pueden obtener de un modo análogo. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales D representa -N=C(R2), se obtienen por ejemplo por condensación de cetonas o aldehidos del tipo 0=C (R2) -E-F-G con aminas del tipo R1-Y-A-B-NH2 de acuerdo con procedimientos corrientes de la bibliografía (véase p. ej . J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición, John Wiley & Sons, 1985, páginas 796 y siguientes) . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales D representa -R2C=N-, se pueden obtener por ejemplo análogamente por condensación de cetonas o aldehidos del tipo R1-Y-A-B-C(R )=0 con aminas del tipo H2N-E-F-G. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales F repre-senta -N=C(R2)- -o -R2C=N-, se pueden preparar tal como se describe precedentemente para compuestos de la fórmula I, en los cuales D representa -N=C(R2) ó -R2C=N- . Los compuestos de la fórmula I en la que R10 = S02R?:L se preparan por ejemplo oxidando compuestos de la fórmula I en la «que R10 = SH de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía (compárese Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo E12/2, editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, páginas 1.058 y siguientes) para formar compuestos de la fórmula I con R10 = S03H, a partir de los cuales se preparan luego directamente, a través de correspondientes halogenuros de ácidos sulfónicos por esterificación o acoplamiento de un enlace de amida, los compuestos de la fórmula I en la que R10 = S02 (R11 ? OH) . Los grupos sensibles a la oxidación existentes en la molécula, tales como p. ej . grupos amino, amidino o guarridino, son protegidos, caso de que sea necesario, mediante apropiados grupos protectores antes de la realización de la oxidación. Los compuestos de la fórmula I en la que R10 = S(0)R1:L se preparan, por ejemplo, transformando compuestos de la fórmula I en la que R10 = SH en el correspondiente sulfuro (R10 = S?) y a continuación oxidando a éste con ácido meta-cloroperbenzoico para dar los ácidos sulfínicos (R10 = S02H) (compárese Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomo Ell/1 , editorial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, páginas 618 y siguientes) a partir de los cuales se pueden preparar, según métodos conocidos de la bibliografía, los correspondientes esteres o amidas de ácidos sulfínicos en los que R10 = S(0)R1:L (R11 ? OH). En términos generales, pueden encontrar aplicación también otros métodos conocidos de la bibliografía para la preparación de compuestos de la fórmula I en la que R10 = S(0)nR1:L (n = 1,2) (compárese Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomo Ell/l , edi torial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, página 618 y siguientes o tomo Ell/2, Stuttgart 1985, páginas 1. 055 y siguientes) . Los compuestos de la fórmula I en la que R10 = P(O) (R11) (n = 1,2) son constituidos a partir de compuestos precursores apropiados según procedimientos conocidos de la bibliografía (compárese Houben -Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomos El y E2 , edi torial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) , habiéndose de adaptar el método de síntesis escogido a la molécula diana. Los compuestos de la fórmula I en la que R10 = CÍSJR11 se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (compárese Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomos E5/1 y E5/2, edi torial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) . Los compuestos de la fórmula I en la que R10 = S(0)nR1:L (n = 1,2), P(O) (R11)n (n = 1,2) ó C(S)R1:L se pueden preparar naturalmente también mediante acoplamiento de fragmentos tal como precedentemente se describe, lo cual es aconsejable por ejemplo cuando en F-G de la fórmula I están contenidos p. ej . un ácido aminoeulfónico, S ácido aminosulfínico, ácido aminofosfónico o ácido aminofosfónico (comerciales) o derivados obtenidos a partir de éstos, tales como esteres o amidas . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R^Y-A representa R2R3N-C(=NR )-N-C(O)- 0 acilguanidinas cíclicas del tipo, C(O)- se pueden preparar por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III, Q(0)C-B-D-E-F-G MI en la «que Q representa un grupo lábil fácilmente sustituible de modo nucleófilo, con la correspondiente guanidina (o uno de sus derivados) del tipo NR2 R2R3N NH R2 o con la guanidina cíclica (o uno de sus derivados) del tipo - Los precedentes derivados activados de ácidos de la fórmula III, en la. «que Q si-gnl'fica un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi, un grupo fenoxi, o un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo con nitrógeno, preferiblemente l-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos (Q = OH) o cloruros de ácidos carboxílicos (Q = Cl) que constituyen su fundamento. Estos últimos se obtienen a su vez de manera en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos (Q = OH) «que constituyen su fundamento, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo. Junto con los cloruros de ácidos carboxílicos (Q = Cl) se pueden preparar también otros derivados activados de ácidos del tipo Q(0)C- de un modo en sí conocido, directamente a partir de los ácidos carboxílicos (Q = OH) que constitu-yen su fundamento, tal como por ejemplo los esteres metílicos (Q = 0CH3) por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas (Q = l-imidazolilo) por tratamiento con carbonil-diimidazol [compárese Staab, Angew. Chem. edición internacional en inglés 1, 351 -367 (1962) ] , los anhídridos mixtos (Q = C2H5COC(0)0 ó TosO) con C1-C002H5 o cloruro de tosilo (toluenosulfonilo) en presencia de trietilamina en el seno de un disolvente inerte. La activación de los ácidos carboxílicos puede efectuarse también con diciclohexilcarbo-diimida (DCC1) o con tetrafluoroborato de 0- [ (ciano-(etoxicarbonil)metilen) amino] -1,1,3, 3-tetrametil-uroni o ("-TOriT") [Weiss y Krommer, Chemiker Zei tung 98, 817 (1974) ] y con otros reactivos de activación que son habituales en la química de los péptidos . Se indican una serie de métodos apropiados para la preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la fórmula II, con indicación de la bibliografía de fuente, en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985) , página 350. La reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula III con la respectiva guanidina (o uno de sus derivados) se efectúa de un modo en sí conocido en el seno de un disolvente orgánico prótico o aprótico polar, pero inerte. En tal contexto en el caso de la reacción de los esteres metílicos (Q = 0CH3) con las respectivas guanidinas, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a una temperatura de desde 20°C hasta la de ebullición de estos disolventes. En la mayor parte de las reacciones de compuestos de la fórmula III con guanidinas exentas de sales se trabaja ventajosamente en el seno de disolventes inertes apróticos tales como THF, dimetoxietano o dioxano. No obstante, se puede utilizar también agua mediando uso de una base (tal como por ejemplo NaOH) como disolvente en el caso de la reacción de compuestos de la fórmula III con guanidinas. Cuando Q significa Cl, se trabaja ventajosamente mediando adición de un agente captador de ácidos, p. ej . en forma de guanidina (o uno de sus derivados) en exceso, para la fijación y separación del hidrácido halogenado. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1-Y-A-representa R2-C(=NR2) -C(0) - o un sistema que contiene un radical monocíclico o policíclico del tipo N - C ( O ) - se pueden obtener de manera análoga .

Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1-Y-A-representa una sulfonil- o sulfoxil-guanidina del tipo R2R3N-C(=NR2) -NR2-S (0)n- (n = 1,2) o una sulfonil- o sulfoxil-aminoguanidina del tipo R2R3N-C(=NR2) -NR2-NR2-S (O) n- (n = 1,2) o bien ó se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía por reacción de R2R3N-C(=NR )NR2H o R2R3N-C(=NR2) -NR2-NR2H o bien con derivados de ácidos sulfínicos o sulfónicos de la fórmula IV, Q-S(O)n-B-D-E-F-G IV en los cuales Q significa p. ej . Cl ó NH2, análogamente a S. Birtwell et al . , J. Chem. Soc. (1946) , 491 o Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie, tomo E4, edi torial Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, páginas 620 y siguientes . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R1-Y-A-representa R2-C(=NR2) -S (0)n- (n = 1,2) ó R-C(=NR2) -NR2-NR2-S(0)n- (n = 1,2) o un sistema que contiene un radical monocíclico o policíclico del tipo (n = 1,2), se pueden obtener análogamente. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales Y tiene el significado indicado, A representa -NR2-C(0) -NR2-, -NR2-C(0)0-, -NlH-C(0)S- y Rx representa R2R3N-C(=NR2) -, RC(=NR2)- o un sistema de anillo(s), aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 4-10 eslabones, el cual está especificado tal como antes se describe y puede estar sustituido como allí se describe, se preparan p. ej . haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V Q-B-D-E-F-G V en la que Q representa HNR2-, HO- ó HS-, con un derivado apropiado de ácido carbónico, preferiblemente fosgeno, difosgeno (éster triclorometílico de ácido clorofórmico) , trifosgeno (éster bis-triclorometílico de ácido carbónico) , éster etílico de ácido clorofórmico, éster iso-butílico de ácido clorofórmico, carbonato de bis- (1-hidroxi-l-H-benzo-triazolilo) o N,N' -carbonil-diimidazol , en el seno de un disolvente inerte frente a los reactivos utilizados, preferiblemente DMF, THF o tolueno, a una temperatura comprendida entre -20°C y el punto de ebullición del disolvente, con preferencia entre 0°C y 60°C, primeramente para formar un derivado sustituido de ácido carbónico de la fórmula VI R-B-D-E-F-G VI en la que R representa -NR2-, -O- ó -S- y Q' , dependiendo del derivado de ácido carbónico «que se utilice, representa cloro, etoxi, isobutoxi, benzotriazol-1-oxi o l-imidazolilo. La reacción de estos derivados - en el caso de que Y signifique un enlace directo - con R2R3N-C(=NR2) -NR2H ó R2-C(=NR2) -NR2H o, en el caso de que Y represente -NR2-, con R2R3N-C(=NR2)-NR2-NR2H ó R2-C (=NR2) -NR2-NR2H o con los sistemas que contienen un radical monocíclico o policíclico del tipo se efectúa tal como se describe precedentemente en el caso de la preparación de acilguanidinas (o de sus derivados) . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales F representa -R2N-C(0) -NR2- ó -R2N-C(S) -NR2-, se preparan por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un isocianato OCN-G o isotiocianato SCN-G de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales F representa -C(0)NR2-, -S02NR2- o -C(0)0-, se pueden obtener de acuerdo con procedimientos de la bibliografía p. ej . por reacción de R1-Y-A-B-D-E-C(0)Q ó R1-Y-A-B-D-E-S02Q (Q es un grupo lábil, fácilmente sustituible de modo nucleófilo, tal como p. ej . OH, Cl, OCH3, etc.) con HR2N-G ó HO-G. Los compuestos de la fórmula I, en los cuales Y es un enlace y R^A- contiene un radical monocíclico o policíclico del tipo preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII HR2N-B-D-E-F-G VIII con un radical monocíclico o policíclico del tipo en el que X representa un grupo lábil sustituible de modo nucleófilo, tal como p. ej . halógeno ó SH, SCH3, S0CH3, S02CH3 ó HN-N02, según procedimientos conocidos de la bibliografía (véase p. ej .

A.F. Mckay et al . , J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M.N. Buchman et al . , J. Am. Chem. Soc. 71 (1949) , 766, F. Jung. et al . , J.

Med. Chem. 34 (1991) 1 .110 o G. Sorba et al . , Eur. J. Med.

Chem. 21 (1986) , 391) . Los compuestos de la fórmula I, en los que Y es un enlace y R1-A- contiene un radical monocíclico o policíclico del tipo LA se pueden preparar, por ejemplo, R2 R haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto del tipo a un grupo lábil, de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía (compárese p. ej . r. Hiroki et al . , Synthesis (1984) 703, o M. Purkayastha et* al . , Indian, J. Chem. Sect . B 30 (1991) 646) . Los compuestos de la fórmula I, en los cuales D representa -CsC-, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX, X-E-F-G ?? en la que X significa I ó Br, con un compuesto del tipo R1-Y-A-B-CssCH en una reacción catalizada por paladio, tal como se describe p. ej . en las citas bibliográficas de A .

Arcadi et al . , Tetrahedron Lett . 1993, 34, 2. 813 o E. C.

Taylor et al . , J. Org. Chem. 1990, 55, 3.222. Análogamente, se pueden preparar compuestos de la fórmula I, en los cuales F es igual a -C=C- , por ejemplo por acoplamiento de compuestos de la fórmula X, en la que X significa I ó Br, con un compuesto del tipo HCsC-G en una reacción catalizada por paladio. Los procedimientos de preparación conocidos de la bibliografía se describen p. ej . en la obra de J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985) . Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológica-mente compatibles se pueden administrar a un animal, preferiblemente a un animal mamífero, y especialmente a un ser humano, como medicamento por sí solos, en mezclas de unos con otros o en forma de preparados farmacéuticos, los cuales permiten una aplicación por vía enteral o parenteral, y «que contienen como constituyente activo una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales juntamente con sustancias de vehículo y aditivas correctas farmacéuticamente usuales. Los preparados contienen normalmente alrededor de 0,5 hasta 90 % en peso del compuesto activo terapéuticamente. Los medicamentos se pueden.administrar por la vía oral, p. ej . en forma de pildoras, tabletas, tabletas barnizadas, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y de gelatina blanda, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas para aerosoles. La administración se puede efectuar, sin embargo, también por la vía rectal, p. ej . en forma de supositorios, o por la vía parenteral, p. ej . en forma de soluciones para inyección o infusión, microcápsulas o varillas, por la vía percutánea, p. ej . en forma de pomadas o tinturas, por la vía nasal, p. ej . en forma de nebulizaciones nasales. La producción de los preparados farmacéuticos se efectúa de modo en sí conocido, utilizándose materiales de vehículo inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para la fabricación de pildoras, tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar p. ej . lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los materiales de vehículo para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son p. ej . grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como materiales de vehículo para la preparación de soluciones y jarabes se adecúan p. ej . agua, sacarosa, azúcares invertí-dos, glucosa, polioles, etc. Como materiales de vehículo para la preparación de soluciones inyectables se adecúan agua, alcoholes, glicerol, polioles, aceites vegetales, etc. Como materiales de vehículo para microcápsulas, implantados o varillas se adecúan por ejemplo copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Los preparados farmacéuticos, junto con las sustancias activas y de vehículo, pueden contener además sustancias aditivas tales como p. ej . materiales de carga, agentes extendedores, disgregantes, aglutinantes, de deslizamiento, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saboreantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras , además disolventes o solubilizantes o agentes para conseguir un efecto de depósito (de liberación retardada) , así como sales para la modificación de la .presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes . Éstos pueden contener también dos o más compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles; además, junto con por lo menos un compues-to de la fórmula I pueden contener también una o varias otras sustancias terapéuticamente activas. La dosis puede variar dentro de amplios límites y ha de ser adaptada en cada caso individual a las circunstancias individuales. En el caso de una administración por vía oral, la dosis diaria asciende en general a valores comprendidos entre 0,01 y 50 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 5 mg/kg, preferiblemente entre 0,3 y 0,5 mg/kg de peso corporal, a fin de conseguir resultados eficaces. En el caso de una aplicación por vía intravenosa, la dosis diaria es en general de aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg, preferiblemente de 0,05 hasta 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria, especialmente en el caso de la aplicación de cantidades elevadas, se puede subdividir en varias, p. ej. 2, 3 ó 4, administraciones parciales. Eventualmente, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario apartarse hacia valores superiores o hacia valores inferiores de la dosis diaria indicada .

La inhibición de la resorción ósea por los compuestos conformes al invento se puede determinar por ejemplo con ayuda de un ensayo de resorción de osteoclastos (del inglés "PIT ASSAY" (análisis de hoyos)) por ejemplo análogamente al documento WO 95/32710. Los métodos de ensayo, según los cuales se pueden determinar los efectos antagonistas de los compuestos conformes al invento sobre el receptor de vitronectina avß3 , se describen seguidamente: Método de ensayo 1: Inhibición de la fijación de vitronectina humana (Vn) al receptor de vitronectina humano (VnR)otvS3: ensayo ELISA 1. Purificación de vitronectina humana Se aisla vitronectina humana a partir de plasma humano y se purifica por croma-tografía de afinidad se«gún el método de Yatohyo et al . , Cell Structure and Function, 1988, 23, 281 -292. 2. Purificación del receptor de vitronectina humano (OLJÍ3 ) El receptor de vitronectina humano es obtenido a partir de la placenta humana de acuerdo con el método de Pytela et al . , Methods Enzymol . 1987, 144 , 475. El receptor de vitronectina humano vß3 se puede obtener también a partir de al-gunas líneas de células (p. ej . a partir de células 293, una línea de células de riñon embrionario humano) , «que son co- ransfectadas con secuencias de ADN para ambas subunidades av y ß3 del receptor de vitronectina. Las subunidades se extraen con octilglicósido y a continuación se cromatografían sobre concanavalina A, heparina-Sepharose y S-300. 3. Anticuerpos monoclonales Anticuerpos monoclonales murinos, específicos para la subunidad ß3 del receptor de vitronectina, se preparan de acuerdo con el método de Ne man et al., Blood 1985, 227-232, o de acuerdo con un procedimiento similar.

El conjugado de Fc anti-ratón Fab 2 de conejo con peroxidasa de rábano rusticano (HRP-Fc anti-ratón) fue adquirido de Peí Freeze (número de catálogo 715305-1) .

Ensayo ELISA Unas placas de microtitulación de 96 pocilios Nunc Maxisorp se cubren a 4°C durante una noche con una solución de vitronectina humana (0,002 mg/ml, 0,05 mi/pocilio) en PBS (solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato) . Las placas se lavan dos veces con una mezcla de PBS y Tween 20 al 0,05% y se bloquean por incubación (durante 60 min) con albúmina de suero de bovino (BSA, al 0,5%, clase de calidad RÍA o mejor) en Tris-HCl (50 mM) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7. Se preparan soluciones de inhibidores 'conocidos y de las sustancias de ensayo en unas concentraciones de 2 x 10"12 - 2 x 10"6 mol/1 en un tampón de análisis [BSA (clase de calidad RÍA 0,5 o mejor) en Tris-HCl (50 mM/1) , NaCl (100 mM) , MgCl2 (1 mM) , CaCl2 (1 mM) , MnCl2 (1 mM) , pH 7]. Las placas bloqueadas se vacían, y en cada caso se vierten 0,025 mi de esta solución, que contienen una concentración definida (2 x 10"12 hasta 2 x 10"6) o bien de un inhibidor conocido o de una sustancia de ensayo, dentro de cada pocilio. Se pipetean 0,025 mi de una solución del receptor de vitronectina en el tampón de ensayo (0,03 mg/ml) dentro de cada pocilio de la placa y la placa se incuba sobre un sacudidor durante 60-180 min a la temperatura ambiente. En el período intermedio se prepara una solución (6 mi/placa) de un anticuerpo monoclonal murino específico para la subunidad ß3 del receptor de vitronectina en el tampón de análisis (0,0015 mg/ml) . A esta solución se le añade un segundo anticuerpo de conejo (0,001 mi de solución original/6 mi de la solución de anticuerpo anti-jS3 monoclonal murino) , que constituye un conjugado de anticuerpo HRP de Fc anti-ratón, y esta mezcla de anticuerpo anti-ß3 murino y el conjugado de anticuerpo de HRP Fc anti-ratón de conejo se deja incubar durante el período de tiempo de la incubación del inhibidor del receptor. Las placas de ensayo se lavan 4 veces con una solución de PBS, la cual contiene 0,05% de Tween-20 y se pipetean en cada caso 0,05 ml/pocillo de la mezcla de anticuerpos dentro de cada pocilio de la placa y se incuba durante 60-180 min. La placa se lava 4 veces con una mezcla de PBS y 0,05% de Tween-20 y a continuación se revela con 0,05 ml/pocillo de una solución de PBS, que contiene 0,67 mg/ml de o-fenilendiamina y 0,012% de H202. Alternativamente a ello, se puede emplear o-fenilendiamina en un tampón (pH 5) el cual contiene Na3P04 (50 mM) y ácido cítrico (0,22 M) . El revelado del color se interrumpe con H2S04 1 N (0,05 ml/pocillo) . La absorción de cada pocilio se idé a 492-405 n y los datos se evalúan de acuerdo con métodos clásicos.

Método de ensayo 2 Inhibición de la fijación de quistrina al receptor de vitronectina humano (VnR)arv/53: ensayo ELISA (El método de ensayo 2 es abreviado al enumerar los resultados de ensayo como quistrina/VnR) 1. Purificación de quistrina La quistrina se purifica de acuerdo con los métodos de Dennis y colaboradores, tal como se describen en Proc. Nati . Acad. Sci . USA 1989, 87, 2. 471 -2.475 y PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321 . 2. Purificación del receptor de vitronectina humano (0^3) Véase el método de ensayo 1. 3. Anticuerpos monoclonales Véase el método de ensayo 1. 4. Ensayo ELISA La capacidad de sustancias para inhibir la fijación de «quistrina al receptor de vitronectina, se puede determinar con un ensayo ELISA. Para esta finalidad se cubren placas de microtitulación de 96 pocilios Nunc con una solución de quistrina (0,002 mg/ml) de acuerdo con el método de Dennis et al . , tal como se describe en PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321 . La realización experimental ulterior del ensayo ELISA se efectúa tal como se describe en el caso del método de ensayo 1, punto 4.

Método de ensayo 3 : Inhibición de la fijación de células 293 transfectadas con Q-V03 a vitronectina humana Ensayo celular Células 293, que son una línea celular de riñones embrionarios humanos, y que han sido cotransfectadas con secuencias de ADN para las subunidades av y ß3 del receptor de vitronectina ot 33, se seleccionan de acuerdo con el método de FACS bajo el punto de vista de obtener un alto régimen de expresión (> 500.000 receptores av/S3/célula) . Las células seleccionadas se cultivan y se entresacan de nuevo mediante el FACS, a fin de obtener una línea celular estable (de 15 D) con unos regímenes de expresión de > 1.000.000 de copias de c¿vß3 por célula. Una placa de cultivo tisular Linbro de 96 pocilios con fondo plano se cubre con vitronectina humana (0,01 mg/ml, 0,05 ml/pocillo) en una solución de cloruro de sodio tampona-da con fosfato (PBS) durante una noche a 4°C y a continuación se bloquea con BSA al 0,5 %. Se preparan soluciones de las sustancias de ensayo concentradas en 10~10 - 2 x 10"3 mol/1 en un medio DMEM que contiene glucosa y se vierten en cada caso 0,05 ml/pocillo de la solución sobre la placa. Las células, que expresan un alto nivel de otvß3 (p. ej . de 15 D) se suspenden en un medio DMEM «que contiene glucosa y la suspen- sión se ajusta hasta un contenido de 25.000 células/0,05 mi del medio. Se vierten 0,05 mi de esta suspensión de células en cada pocilio y la placa se incuba durante 90 min a 37°C. La placa se lava 3 veces con PBS templado, a fin de eliminar las células no fijadas. Las células fijadas se lisan en un tampón de citrato (25 mmol, pH 5,0), que contiene 0,25 % de Tritón X-100. A continuación se añade el substrato para hexosa-amidasa p-nitrofenil-N-acetil-?-glucosaminida y la placa se incuba durante 90 min a 37°C. La reacción se detiene con un tampón de glicina (50 mmol) /EDTA (5 mmol) (pH 10,4) y la absorción de cada pocilio se mide a 405-650 nm. Los datos se valoran según procedimientos clásicos. Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo.- Quistrina/VnR Cl 50 (µM) Compuesto del Ejemplo 1 0 , 03 Ejemplos Los productos se identificaron a través de espectros de masas y/o de espectros de NMR (resonancia mag- nética nuclear) .

Ejemplo 1 Hidrabramuro de 4- [2- (N- (imidazolin-2-iDhidrazonoetiloxi) ] - benzoil- (2S) -2-benciloxi-carbonilamino-jS-alanina La síntesis se efectuó de acuerdo con la siguiente secuencia de reacciones.- la) Éster tere . -butílico de ácido (2S) -3-amino-2-benciloxi- carbonilamino-propiónico (1.1) Se agitaron en un autoclave a una presión de N2 de 20 atmósferas durante 3 días 10 g (42 mmol) de ácido (2S)-3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico en una mezcla de 100 mi de dioxano, 100 mi de isobutileno y 8 mi de H2S04 concentrado. El isobutileno en exceso se eliminó por soplado, y a la solución remanente se le añadieron 150 mi de dietiléter y 150 mi de una solución saturada de NaHC03. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída 2 veces, cada vez con 100 mi de dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 2 x 100 mi de H20 y se secaron sobre Na2S04. Después de eliminación del disolvente en vacío, se obtuvo el compuesto (1.1) como un aceite de color amarillo pálido.

Ib) Ester tere . -butílico de 4-benzoil- (2S) -2-benciloxi- carbonilamino-jff-alanina (1.2) Se suspendieron 1,41 g (10,2 mmol) de ácido 4-hidroxi-benzoico y 3 g (10,2 mmol) del compuesto (1.1) en 25 mi de DMF. Se añadieron 1,38 g (10,2 mmol) de 1-hidroxi-benzotria-zol (HOBt) y a 0°C diciclohexil-carbodiimida (DCCI) . Se agitó durante 1 h a 0°C y se dejó reposar a la temperatura ambiente durante una noche. Después de haber filtrado, el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió con una mezcla de heptano y acetato de etilo (1/1) mediante MPLC sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (1.2) como material sólido incoloro; punto de fusión 69°C. lc) Éster tere. -butílico de 4- (2, 2-dimetoxi-etiloxi) enzoil- (2S) -2-benciloxi-carbonilamino-jS-alanina (1.3) A una suspensión de 176 mg de una suspensión al 55 % de hidruro de sodio en aceite (4,07 mmol en hidruro de sodio) en 10 mi de DMF absoluta se le añadieron 1,8 g (4,34 mmol) del compuesto (1.2) y se agitó, hasta que se hubo terminado el desprendimiento de hidrógeno (aproximadamente 30 min) . A continuación, se añadieron 620 mg (3,7 mmol) de bromoacetal-dehído-dimetilacetal y se calentó durante 8 h a 50°C y durante 2 h a 70°C. Después de renovada adición de 18 mg de la suspensión de hidruro de sodio en aceite (0,41 mol en hidruro de sodio) se calentó durante otras 4 h a 70°C. Después de reposar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria y se repartió entre H20 y CH2C12. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió mediante MPLC con una mezcla de heptano y acetato de etilo sobre gel de sílice. Se obtuvo el compuesto (1.3) como material sólido incoloro,- punto de fusión 115°C.

Id) Hidrobromuro de éster tere . -butílico de 4-[2-(N- (imidazolin-2-il)hidrazonoetiloxi) ] benzoil- (2S) -2 - benciloxi-carbonilamino-jS-alanina (1.4) Se disolvieron 150 mg (0,3 mmol) del compuesto (1.3) y 54 mg (0,3 mmol) de hidrobromuro de 2-hidrazina-2-imidazolina en 3 mi de ácido acético concentrado y se mezclaron con 1 gota de ácido clorhídrico concentrado. Después de 5 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en dietil-éter. El precipitado se separó por centrifugación, se trituró con dietil-éter y se centrifugó de nuevo, y se hizo reaccionar directamente después de haber secado en vacío para formar el compuesto (1.5) (véase le)). le) Hidrobromuro de 4- [2- (N- (imidazolin-2-il) -hidrazono- etiloxi) .benzoil- (2S) -2-benciloxicarbonilamino-/8-alanina (1.5) El producto bruto (1.4) procedente de Id) se mezcló con ácido trifluoroacético al 90 %. Después de 1 h a la temperatura ambiente, el ácido trifluoroacético se eliminó en vacío y el residuo se cristalizó con una mezcla de H20, n-butanol y HOAc (44/4,3/3,5). Se obtuvo el compuesto (1.5) como un material «sólido incoloro,- punto de fusión 219°C(con descomposición) .

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de la fórmula I, R1-Y-A-B-D-E-F-G I, en la «que significan: A un enlace directo, alcanodiílo C^ CQ ) , -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(0)0-, -NR -C(0)S-, -NR-C (S) -NR2- , -NR2-C(S) -0-,-NR2-C(S) -S-, -NR2-S(0)n-NR2-, -NR2-S(0)n-0-, -NR2-S(0)n-, cicloalcanodiílo (C3-C12) , -CsC-, -NR2-C (0) -, -C(0)-NR2-, -arilen (C5-C14) -C (0) -NR2- , -0-, -S(0)n-, -arilen (C5-C14)-, -CO-, -arilen (C5-C14) -CO-, -NR2-, -S02-NR2-, -C02-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, -arilen (C5-C14) -S (0) n- , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiilo '(C1-C8) , taléis como p. e . -alcanodiíl (C^Cg) -C0-NR2-alcanodiílo (C1-C8) , -alcanodiíl (C1-C?) -C0-NR2- o -C0-NR2-alcanodiílo (C^Cg) ; B un enlace directo, alcanodiílo ( -^ - CQ ) , -CR2=CR3- o -C=C- , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C-^Cg) , tales como p. ej . -CH2-C=C-CH2-, -CH2-CR2=CR3- , o un radical bivalente de un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 eslabones, el cual puede contener 1 ó 2 átomo (s) de nitrógeno y estar sustituido una vez o dos veces con alquilo (C-L-Cg) o con oxígeno o azufre doblemente enlazado; D un enlace directo, alcanodiílo (Cx-C8) o -0-, -NR2-, -C0-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C (0) -NR2- , -NR2-C(S)-NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-, -CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2-NR2-, -NR2-S(0)-, -NR2-S(0)2-, -S-, -CR2=CR3-, -CsC- ó -CH(0H)-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (C-L-Cg) ,-E un sistema de anillo aromático de 6 eslabones, que eventualmente contiene hasta 4 átomos de N y eventualmente está sustituido con 1 - 4 radical (es), iguales o diferentes, tomado (s) de la serie formada por R2, R3, fluoro, Cl, Br, I, N02 ó OH; F es tal como se ha definido D,- un enlace directo o -NR2-; R2-C(=NR2)-NR2-, R2R3N-C(=NR2) -, R2R3N-C(=NR2) -NR2-, o un sistema de anillo(s), aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 4-10 eslabones, el cual eventualmente puede contener 1-4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, 0 y S y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con sustituyentes de la serie formada por R12, R13, R14 y R15; R2, R3 independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-C10) , que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (C1-C8) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo ( -Cg) , H2N, (R80)R8NR9, R80R9, R80C(0)R9, R8-arilen (C5-C14)-R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl (C^Cg) -NR8R9, R8R8NC(0)R9, R8C(0)NR8R9, R8C(0)R9, R8R8N-C(=NR8) -, R8R8N-C (=NR8) -NR8- o alquil (Ci-Cig) -carboniloxi-alcanodiíl (C^Cg) -oxicarbonilo; R6 R7 independientemente uno de otro, H, fluoro, OH, alquilo (C^Cg) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (C-L-Cg) ó R8OR9, R8SR9, R8C02R9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C14)-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(0)OR9, R8S (O) nN(R2) R9 , R8OC (O) N(R2) R9, R8C(0)N(R2)R9, R8N(R2)C(0)N(R2)R9, R8N(R2) S (O) nN(R2) R9, R8S(0)nR9, R8SC(0)N(R2)R9, R8C(0)R9, R8N (R2) C (O) R9 ó R8N(R2)S(0)nR9; R8 H, alquilo (C-L-Cg) , cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (Cx-C8) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo (Cj^-Cg) , pudiendo los radicales al«quilo estar sustituidos una vez o múltiples veces con fluoro; R9 un enlace directo o alcanodiílo (C-L-Cg) ,- R10 C(0)Rn, CÍSJR11, S(0)nRn, P(0)(R1:L)n, o un heterociclo de cuatro hasta ocho eslabones, saturado o insaturado, el cual contiene 1, 2, 3^ 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, O y S, tal como p. ej . triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o tiadiazolilo; R11 OH, alcoxi (C-L-Cg) , aril (C5-C14) -alcanodiíl ( -^ -CQ ) -oxi , aril (C5-C14) -oxi, alquil (C1-C8) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4)-oxi, aril (C5-C14) -alcanodiíl (C-_-C8)- carboniloxi-alcanodiíl (Cx-C6) -oxi, NH2 , mono- o di- (alquil C^^-Cg) -amino, aril (C5-C14) -alcanodiíl (C-^Cg) -amino, di- (alquil C^Cg) -aminocarbonil-metilenoxi, aril (C5-C14) -di- (alquil -Cg) -aminocarbonil-metilenoxi o aril (C5-C14) -amino o un radical de un L ó D-aminoácido; R12, R13, R14, R15 independientemente unos de otros, H, alquilo (C^C-LO) que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o si-gnifican cicloalquilo (C3-C12) , cicloalquil (C3-C12) -alcanodiílo (CÍ-CJJ) , arilo (C5-C14) , aril (C5-C14) -alcanodiílo ( -C8) , H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8R8NR9, R8-arilen (C5-C14)-R9, HO-alcanodiíl ( -C8) -N(R2) R9, R8N(R2)C(0)R9, R8C(0)N(R2)R9, R8C (O) R9, R2R3N-C (=NR2) -NR2- R2R3N-C(=NR2) -, =0 ó =S; n 1 ó 2; p, q independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles, representando en los compuestos de la fórmula I por lo menos uno de los grupos A, D ó F, -NR2-N=CR2-, -N=CR2- ó -R2C=N- . 2. - Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en la «que significan: A un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0) -NR2-, -NR2-C(0)0-, -NR2-C(0)S-, -NR2-C (S) -NR2- , -NR2-C(S) -O-, -NR2-C(S) -S-, -NR2-S (0) n-NR2- , -NR2-S(0)n-0-, -NR2-S(0)n- o cicloalcanodiílo (C3-C8) , -CsC-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, -arilen (C5-C12) -C (0) -NR2- , -0-, -S(0)n, arileno (C5-C12) , -C0-, -arilen (C5-C12) -CO- , -NR2-, S02-NR2, -C02-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, -arilen (C5-C12) -S (0) n- , los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C8) ,- B un enlace directo, alcanodiílo (q-C8) , -CR2=CR3- o -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C8) ,- D un enlace directo, alcanodiílo (q-C8) o bien -0-,-NR2-, -C0-NR2-, -NR2-C0, -NR2-C(0) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2- , -0C(0)-, -C(0)-0-, -C0-, -CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2-NR2-, -NR2-S(0)-, -NR2-S(0)2-, -S-, -CR2=CR3-, -CsC-, -NR2-N=CR2-, -N=CR2- o -R2C=N-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ,-E un sistema de anillo (s) aromático de 6 eslabones, el cual eventualmente contiene l ó 2 átomo (s) de N y eventualmente está sustituido con 1 - 3 radical (es), iguales o diferentes, tomado (s) de la serie formada por R2, R3, fluoro, Cl u OH; F es tal como se ha definido D; Y un enlace directo o -NR2-; R1 R2-C(=NR2)-NR3-, R2R3N-C (=NR2) - , R2R3N-C (=NR2) -NR2- , o un sistema de anillo (s) aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 4 - 10 eslabones, el cual puede contener eventualmente 1 - 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie formada por N, O y S y eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con sustituyentes de la serie formada por R12, R13, R14 y R15; R2, R3 independientemente uno de otro, H, al«quilo (q-C8) , que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C8) , cicloalcanodiíl (C3-C8) -alquilo (C1-Ce) , arilo (C5-C12) , aril (C5-C12) -alcanodiílo (q-C6) , H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12) -R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl (q-C8) -NR8R9, R8R8NC(0)R9, R8C(0)NR8R9, R8C(0)R9, R8R8N-C(=NR8)-, R8R8N-C (=NR8) -NR8- o alquil ( ?" ?o) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4) -oxicarbonilo; R4, R5, R6' R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, alquilo (q-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcanodiílo (q-C8) ó R8OR9, R8SR9, R8C02R9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12) -R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(0)OR9, R8S(0)nN(R2)R9, R8OC (O)N(R2) R9, R8C(0)N(R2)R9, R8N(R2)C(0)N(R2)R9, R8N(R2) S (O) nN(R2) R9, R8S(0)nR9, R6SC(0)N(R2)R9, R8C(0)R9, R8N(R2) C (O) R9, R8N(R2)S(0)nR9; R8 H, alquilo (q-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcanodiílo (q-C6) , arilo (C5-C12) , aril (C5-C12) -alcanodiílo (q-C6) , pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos una vez o múltiples veces con fluoro ,- R9 un enlace directo o alcanodiílo (q-C4) ,- R10 C(0)Rn, CÍSJR11, S(0)nR11, PÍOMR11^ o un heterociclo saturado o insaturado, de cuatro hasta ocho eslabones, el cual contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo (s) tomado (s) de la serie forroada por N, ^O y S; R11 OH, alcoxi (q-Cg) , aril (C5-C12) -alcanodiíl (q-C6)-oxi, aril (C5-C12) -oxi, alquil (q-C6) -carboniloxi-alcanodiíl (q-C4) -oxi, aril (C5-C12) -alcanodiíl (q-C6) -carboniloxi-alcanodiíl (q-C6)-oxi, NH2, mono- o di- (alquil Cj^-Cg) -amino, aril (C5-C12) -alcanodiíl (q-C6) -amino o di- (alquil q-C6) -aminocarbonil-metilenoxi; R12, R13, R14, R15 independientemente unos de otros, H, alquilo (q-C8) , que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o si«gnifican cicloal«quilo (C3-C8) , cicloal«quil (C3-C8) -alcanodiílo (q-C6) , arilo (C5-C12), aril (C5-C12) -alcanodiílo (q-C6), H2N, (R80)R8NR9, R8OR9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C12)-R9, R8R8NR9, HO-alcanodiíl (C1-C8) -N(R2)R9, R8N(R2)C(0)R9, R8C(0)N(R2)R9, R8C(0)R9, R2R3N-C (=NR2) - , R2R3N-C(=NR3) -NR2-, =0 ó =S; n 1 Ó 2; p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. 3. - Compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que significan: A un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, -arileno (C5-C10)-, -CO-, -NR2-, -CO2-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ,- B un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , -CR2=CR3-, el cual puede estar sustituido una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ,- D un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , -O-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-, -NR2-C(0) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2- , -0C(0)-, -C(O)-, -CR2=CR3-, -NR2-S(0)2-, -N=CR2- ó -R2C=N-, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ,- E fenileno o piridinadiílo, que eventualmente está sustituido con 1 - 3 radical (es), iguales o diferentes, tomados de la serie formada por R2 y R3; F un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , o bien -O-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(0)-NR2-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CO-, -S(0)2-, -S(0)2-NR2, -NR2-S(0)2-, -CR2=CR3-, -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ; G R4 Rd 10 (CH2)q—R R7 un enlace directo o -NH- R1 R2-C(=NR2) -NR2-, R2R3N-C(=NR2¡ R2, R3 independientemente uno de otro H, alquilo (q-C6) que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, preferiblemente 1-6 veces, con fluoro, o significan cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (q-C4) , arilo (C5-C10) , aril (C5-C10) -alcanodiílo (C1-C4) , H2N, R8OR9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, H2N-C (=NH) - , H2N-C(=NH) -NH-; R4, R5, R6, R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, al«quilo (q-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (C1-C6) ó R8OR9, R8C02R9, R8OC(0)R9, fe8-arilen (C^C1G) -R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(0)OR9, R8S(0)nNHR9, R8OC(0)NHR9, R8C(0)NHR9, R8C(0)R9, R8NHC(0)NHR9, R8NHS (0) nNHR9, R8NHC(0)R9, R8NHS(0)nR9; R9 un enlace directo o alcanodiílo (q-C6) , R10 C(0)Rlx; R11 OH, alcoxi (q-C6) , aril (C5-C10) -alcanodiíl (q-C6)-oxi, aril (C5-C10) -oxi, alquil (q-C6) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4)-oxi, aril (C5-C10) -alcanodiíl (C1-C4) -carboniloxi-alcanodiíl (q-C4)-oxi, NH2, mono- o di- (al-quil q-C6) -amino ,- Rjl2,£ H, al-quilo (C1-C6) , el cual está eventualmente sustituido una vez o múltiples veces con fluoro, o significa cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) -alcanodiílo (q-C4) , arilo (C5-C10), aril (C5-C10) -alcanodiílo (q-C4), H2N, R8OR9, R8OC(0)R9, R8-arilen (C5-C10) -R9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, R8C(0)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH) -NH-, =0; n 1 6 2; p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. . - Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que significan: A un enlace directo, -NR2-N=CR2- ó -N=CR2-, B un enlace directo o alcanodiílo (q-C6) ,- un enlace directo, alcanodiílo (q-C4) o bien -O-, -NR2-, -NR2-C0-, -C(0)-NR2-, -NR2-C (O) -NR2- , -N=CR2- o R2C=N- , los cuales en cadá^ caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C6) ,- E fenileno o piridinadiílo, que eventualmente está sustituido con 1 ó 2 radicales tomados de R2 y R3,- un enlace directo, alcanodiílo (q-C6) , o bien -O-, -CO-NR2-, -NR2-C0-, -NR -C(0) -NR2-, -CR=CR3- ó -CsC-, los cuales en cada caso pueden estar sustituidos una vez o dos veces con alcanodiílo (q-C4) ,- un enlace directo o -NH? l2R3N •C(=NR2) R2, R3 independientemente uno de otro, H, alquilo (q-C6) , trifluorometilo, pentaf luoroet ilo, cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (C1-C2) , fenilo, bencilo, H2N, R80R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(0)R9, H2N-C(=NH)- Ó H2N-C(=NH) -NH-; R5, Rß, R7 independientemente unos de otros, H, fluoro, OH, alquilo (q-C6) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (q-C6) , ó R8OR9, R8-arilen (C5-C10)-R9, R8R8NR9, R8NHC(0)OR9, R8S(0)nNHR9, R8OC(0)NHR9 Ó R8C(0)NHR9; R8 H, alquilo (q-C6) , cicloalquilo (C5-C6) , cicloalquil (C5-C6) -alcanodiílo (C1-C2) , arilo (C5-C6) o aril (C5-C6) -alcanodiílo (C1-C2) ; l9 un enlace directo o alcanodiílo (q-C6) ,- R10 C(0)R1X; R11 OH, alcoxi (C-L-Cg) , fenoxi, benciloxi, alquil (q-C4) -carboniloxi-alcanodiíl (C1-C4)-oxi, NH2 o mono- o di- (alquil (C1-C6) -amino,- n 1 ó 2 ,- p, q independientemente uno de otro 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles. 5. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porgue se acoplan dos o más fragmentos, los cuales se pueden derivar retrosintéticamente de la fórmula I . 6. - Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales fisiológicamente compatibles para utilizarse como medicamentos. 7. - Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales fisiológicamente compatibles como inhibidores de la resorción ósea por osteoclastos, como inhibidores del crecimiento de tumores y la metastatización de tumores, como inhibidores de inflamaciones, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, para el tratamiento o la profilaxis de nefropatías y retinopatías, al igual «que como antagonistas de receptores de vitronectina para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en el caso de procesos de interacción de célula con célula o de célula con matriz . 8.- Preparado farmacéutico, «que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones i a 4 y/o sus sales fisiológicamente compatibles junto materiales de vehículo y aditivos farmacéuticamente correctos . 9. - Utilización de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de sus sales fisiológicamente compatibles como medicamentos. 10.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 4 y/o de sus sales fisiológicamente compatibles como inhibidores de la resorción ósea por osteoclastos, como inhibidores del crecimiento de tumores y la metastatización de tumores, como inhibidores de inflamaciones, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, para el tratamiento o la profilaxis de nefropatías y retinopatías al igual que como antagonistas de receptores de vitronectina para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre receptores de vitronectina y sus ligandos en el caso de procesos de interacción de célula con célula o de célula con matriz.