MXPA97005093A - Piridinas condensadas biciclicas - Google Patents

Abstract

Se obtienen piridinas condensadas bicíclicas, introduciendo la correspondiente cadena lateral mediante transformación de los correspondientes aldehídos con auxilio de reactivos de Wittig o de Grignard. Las piridinas condensadas bicíclicas son adecuadas como sustancia activa en medicamentos, especialmente en medicamentos para el tratamiento de hiperlipoproteinemia y arterioesclerosis.

Description

Piridinas condensadas biciclicaa DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a piridinas condensadas bicíclicas, procedimiento para su producción y su uso en medicamentos. Por la publicación US 5 169 857 A2 son conocidos 7-(piridilo polisustituído) -6-heptenoatos para el tratamiento de la arterioesclerosis , lipoproteinemia e hiperlipoproteinemia. Además, en la publicación EP 325 130 A2 se describe la obtención de 7-(4-aril-3-piridil) -3,5-dihidroxi-6-heptenoatos. Además, el compuesto 3-benzoíl-2-metil-4-fenil-indeno<l, 2-b>piridin-5-ona es conocido por la publicación J. Chem. Soc. 1949, 2134, 2137. La presente invención . se refiere a piridinas condensadas bicíclicas, de fórmula general (I) , en la cual A representa arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, está hasta pentasustituido por sustituyentes iguales o distintos halógeno, hidroxilo, triflúor etilo, triflúor etoxi, nitro o REF: 25012 por alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NR3R4, en la cual R3 y R4 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, representa un resto de fórmula R7 Ra 5 _, R—T— o. en donde R5 y R6, independientemente uno de otro significan cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O que, dado el caso, están hasta pentasustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúor- metilo, triflúormetoxi, halógeno, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por halógeno, triflúormetilo o triflúormetoxi, o los ciclos están sustituidos por un grupo de fórmula -NR9R10, en la cual R9 y R10 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R3 y T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta. 10 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, R7 significa hidrógeno o halógeno, y R8 significa hidrógeno, halógeno, azido, triflúormetilo, hidroxilo, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NRpR12, en la cual Ru y R12 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R3 y R\ ó R7 y R* forman, junto con el átomo de C, un grupo carbonilo, representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por hidroxilo, R1 y R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 8 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, en donde a significa un número l, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiR14R,5R16, en la. cual R14, R15 y R16 son iguales o distintos y significan alquiló lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos halógeno, carboxilo o por alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, y sus sales y sus N-óxidos, con. excepción del compuesto 3-benzoíl-2-metil-4-fenil-indeno<l,2-b>piridin-5-ona. Las piridinas bicíclicas sustituidas conforme a la invención pueden estar presentes también en forma de sus sales. En general, son de mencionar aquí sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos.

Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfdnico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Sales fisiológicamente inocuas pueden ser asimismo sales metálicas o amónicas de los compuestos conforme a la invención que posean un grupo carboxilo libre. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales sódicas, potásicas, magnésicas o calcicas, así como sales amónicas que derivan de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etila ina, di- o bien trietilamina, di- o bien trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que o se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus respectivas mezclas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden separarse en forma conocida en los componentes estereoisómeros individuales.

Heterociclo, dado el caso benzocondensado, representa en general, en el marco de la invención, un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, preferiblemente de 5 a 6 eslabones que puede contener hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u 0. Son de mencionar a título de ejemplo indolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b] furilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Son preferidos quinolilo, furilo, piridilo y tienilo. Son preferidos los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , en la cual A representa naftilo o fenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por* alquilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, representa un resto de fórmula en donde R5 y R6, independientemente uno de otro significan ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significan naftilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúor- metilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi, T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, R7 significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R8 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, triflúormetilo, hidroxilo, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 át mos de carbono, ó R7 y R*1 forman con el átomo de C un grupo carbonilo, E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, 'ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o por hidroxilo, R1 y R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 6 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, (H2C), CH2 I I o -OR13 O O Y en donde a significa un número 1, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiR,4Rl5R16, en la cual R14, R15 y R16 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo o por alquilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, y sus sales y sus N-óxidos, con excepción del compuesto 3-benzoíl-2-metil-4-fenil-indeno<l, 2-b>piridin-5-ona. Son preferidos especialmente compuestos de fórmula (I), en la cual A representa fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro, metilo, metoxi, nitro o triflúormetilo, D representa un resto de fórmula en donde R5 y R6, independientemente uno de otro significan ciclopropilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi , T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta 4 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, R7 significa hidrógeno o flúor, y R8 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, triflúormetilo, hidroxilo, triflúormetoxi o metoxi, ó R7 y R8 forman, junto con el átomo de C, un grupo carbonilo, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 5 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, en donde a significa un número 1, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiR14R15R16, en la cual R14, R15 y R16 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, y sus sales y sus N-óxidos, con excepción del compuesto 3-benzoí1-2-me i1-4-fenil-indeno<l, 2-b>piridin-5-ona. Son preferidos muy especialmente compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , en la cual A representa fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor o cloro, E representa isopropilo o ciclopentilo, Se encontró, además, un procedimiento para la obtención de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , caracterizado porque en compuestos de fórmula general (II) en la cual A, E, R' y R2 tienen el significado indicado más arriba, se introduce en primer lugar, con reactivos organometálicos en disolventes inertes, en el sentido de una reacción de Grignard o de Wittig, el sustituyente D, y, dado el caso, se varían o introducen los sustituyentes indicados como A, E y/o R' y R2, siguiendo métodos habituales. El procedimiento conforme a la invención puede aclararse de forma ejemplificada mediante el siguiente esquema de fórmulas: Como disolvente, son adecuados éteres como dietiléter dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible asimismo emplear mezclas de los disolventes citados. Es preferido diclorometano. Como bases, se toman en consideración para las etapas individuales los compuestos fuertemente básicos usuales. A éstos pertenecen preferiblemente compuestos organolíticos como, por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio o fenil-litio, o amidas como, por ejemplo, diisopropilamida de litio, amida sódica o amida potásica, o hexa etilsililamida de litio, o hidruros alcalinos como hidruro sódico o hidruro potásico. Se emplean con especial preferencia n-butil-litio o hidruro sódico. Como reactivos organometálicos son adecuados, por ejemplo, sistemas como Mg/bromobenzotrifluoruro y p-triflúormetilfenil-litio. Como reactivos de Wittig son adecuados los reactivos habituales. Es preferido bromuro de trifluormetilbencil-trifenilfosfonio.

Como base es adecuada, en general, una de las bases indicadas más arriba, preferiblemente bis-(trietilbutil) -amida de Li. La base se emplea en una cantidad de 0,1 mol a 5 moles, preferida de 0,5 moles a 2 moles, referidos respectivamente a 1 mol del compuesto de partida. La transformación con reactivos de Wittig se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de 0°-c a 150SC, preferido de 25°-C a 402C. Las reacciones de Wittig se llevan a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también llevar a cabo el procedimiento a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 barias). Las reducciones se llevan a cabo, en general, con agentes reductores, preferiblemente con aquellos que son adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxilados. En esto, es especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un trialquilborano. Es preferida la reducción con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo, boranato de litio, boranato sódico, boranato potásico, boranato de zinc, boranato de trialquilhidruro-litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Con muy especial preferencia se lleva a cabo la reducción con hidruro de diisobutilaluminio y borohidruro sódico.

El agente reductor se emplea, en general, en una cantidad de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de los compuestos a reducir. La reducción transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -78ac a +50sc, preferido de -78SC a OdC, con especial preferencia a -78 OC, en el caso del hidruro de diisobutilaluminio dependiendo respectivamente de la elección del agente reductor así como del disolvente. La reducción transcurre, en general, a presión normal, pero es posible también operar a presión elevada o reducida. La hidrogenación se efectúa por métodos habituales, con hidrógeno gaseoso en presencia de catalizadores de metales nobles como, por ejemplo, Pd/C, Pt/C o níquel Raney en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente en alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol o propanol, en un intervalo de temperatura de -202C a +1002C, preferido de oac a +502C, a presión normal o a presión elevada. Como derivaciones, son de mencionar a título de ejemplo los siguientes tipos de reacción: Oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, halogenación, reacciones de Wittig/Grignard y amidaciones/sulfoa idaciones . Como bases, se toman en consideración para las etapas individuales los compuestos fuertemente básicos usuales.

A éstos pertenecen preferiblemente compuestos organolíticos como, por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio o fenil-litio, o amidas como, por ejemplo, diisopropilamida de litio, amida sódica o amida potásica, o hexametilsililamida de litio, o hidruros alcalinos como hidruro sódico o hidruro potásico. Se emplean con especial preferencia n-butil-litio o hidruro sódico. Son adecuadas como bases, además, las bases inorgánicas habituales. A éstas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico. Se emplean con especial preferencia hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como disolvente, son adecuados también para las etapas individuales de reacción alcoholes como metanol, etanol, propanol, butanol o t-butanol. Es preferido t-butanol. Dado el caso, es necesario llevar a cabo alguna etapa de reacción bajo atmósfera de gas protector. Las halogenaciones se efectúan en general en uno de los hidrocarburos clorados mencionados más arriba o en tolueno, siendo preferidos cloruro de metileno y tolueno.

Como agente halogenante son adecuados, por ejemplo, trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) o S0C12. La halogenación transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -782C a +500C, preferido de -782C a 02c, con especial preferencia a -782C, dependiendo respectivamente de la elección del agente halogenante así como del disolvente. La halogenación transcurre, en general, a presión normal, pero es posible también operar a presión elevada o reducida. Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y pueden obtenerse cuando mediante transformación de compuestos de fórmula general (III) en la cual E tiene el significado indicado más arriba y R17 representa (C,-C4) alcoxicarbonilo, con aldehidos de fórmula general (IV) A-CHO (IV) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y compuestos de fórmula general (V) en la cual R18 y R19 con inclusión de un grupo carbonilo, comprenden el ámbito de significación indicado más arriba para R1 y R2 , se obtienen los compuestos de fórmula general (VI) en la cual A, E, R17, R18 y R19 tienen el significado indicado más arriba, y en una última etapa se transforma el grupo alcoxicarbonilo (R17) en un grupo aldehido mediante una secuencia de reducción-oxidación. Como disolvente, son adecuados para la oxidación éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible asimismo emplear mezclas de los disolventes citados. Es preferido cloruro de metileno. Como agentes oxidantes, son especialmente adecuados, por ejemplo, complejo trióxido de azufre-piridina, Cer(IV)-nitrato amónico, 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-benzoquinona, clorocromato de piridinio (CCP) , tetróxido de osmio y dióxido de manganeso. Es preferido complejo trióxido de azufre-piridina . El agente oxidante se emplea en una cantidad de l mol a 10 moles, preferida de 2 moles a 5 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IV) . La oxidación transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -502C a +1002C, preferido de 02c a temperatura ambiente. La oxidación transcurre, en general, a presión normal, pero es posible también llevar a cabo la oxidación a presión elevada o reducida. Los compuestos de fórmula general (III), (IV) y (V) son conocidos o son obtenibles por métodos habituales. Los compuestos de fórmula general (VI) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) tienen un espectro de actividad farmacológica no previsible. Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) poseen valiosísimas propiedades farmacológicas, superiores en comparación con el estado de la técnica, siendo especialmente inhibidores altamente activos de la proteína de transferencia colesterol-éster (PTCE) y estimulan el transporte inverso de colesterol. Las sustancias activas conforme a la invención provocan una bajada de los niveles de colesterol LDL en sangre, con subida simultánea de los niveles de colesterol HDL en sangre. Por eso pueden emplearse para el tratamiento de hiperlipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias combinadas o arterioesclerosis. La actividad farmacológica de las sustancias conforme a la invención se determinó en el siguiente ensayo: Ensayo de la inhibición de la PTCE Obtención de la PTCE Se obtiene PTCE en forma parcialmente purificada a partir de plasma humano mediante centrifugación diferencial y cromatografía en columna y se emplea para el ensayo. Para ello, el plasma humano se ajusta con BrNa a una densidad de 1,21 g por ml y se centrifuga a 50.000 rpm, a 4SC, durante 18 horas. Se aplica la fracción del fondo (d>l,21 g/ml) sobre una columna de SephadexRfenilSepharose 4B (Firma Pharmacia), se lava con CINa 0, 15M/TrisClH 0,001M, pH 7,4 y a continuación se eluye con agua destilada. Se reúnen las fracciones con actividad PTCE, se dializan contra acetato sódico 50 mM, pH 4,5 y se aplican sobre una columna de CM-SepharoseR (Firma Pharmacia) . A continuación se eluye con un gradiente lineal (CINa 0-lM) . Las fracciones de PTCE reunidas se dializan contra TrisClH 10 mM, pH 7,4 y a continuación se siguen purificando mediante cromatografía sobre una columna Mono Q (Firma Pharmacia) . Obtención de HDL marcado radiactivamente 50 ml de AEDT-plasma fresco humano se ajustan con BrNa a una densidad de 1,12 y se centrifuga en el Ty 65 a 50.000 rpm, a 42C, durante 18 horas. La fase superior se emplea para la recuperación de LDL frías. La fase inferior se dializa contra 3*4 1 de tampón PDB (Tris/CIH 10 mM, pH 7,4, ClNa 0,15 mM, AEDT 1 mM, 0,02% de N3Na) . Se añaden a continuación 20 µl de 3H-colesterol (Dupont NET-725; 1 µC/µl, disuelto en etanol) por cada 10 ml de volumen de retención y se incuba durante 72 horas a 372c, en atmósfera de N2. Se ajusta entonces la mezcla con BrNa a la densidad de 1,21 y se centrifuga en el Ty 65 a 50.000 rpm, a 202C, durante 18 horas. Se recupera la fase superior y se purifican las fracciones de lipoproteínas mediante centrifugación en gradiente. Para ello, la fracción aislada de lipoproteínas marcadas se ajusta a una densidad de 1,26 con BrNa. Se recubren fracciones respectivas de 4 ml de esta solución en tubitos de centrífuga (SW 40) con 4 ml de una solución de densidad 1,21 así como con 4,5 ml de una solución de 1,063 (soluciones densas de tampón PDB y BrNa) y a continuación se centrifuga en el SW 40 a 38.000 rpm, a 202C, durante 24 horas. La capa intermedia comprendida entre las densidades 1,063 y 1,21 que contiene las HDL marcadas se dializa contra 3*100 volumen de tampón PDB a 4 c. El retenido contiene 3H-CE-HDL marcada radiactivamente, que se emplea para el ensayo ajustada a unas 5 x l?6 cpm por ml. Ensayo de la PTCE Para el ensayo de la actividad de PTCE se mide la transferencia de 3H-colesterol-éster de lipoproteínas HD humanas a lipoproteínas LD biotiniladas. La reacción se finaliza mediante la adición de perlas de estreptavidina SPAR (Firma Amersham) y la radiactividad transferida se determina directamente en el contador de centelleo de líquidos. En la mezcla de ensayo se incuban 10 µl de HDL-3H-colesterol-éster ( 50.000 cpm) con 10 µl de biotina-LDL (Firma Amersham) en Hepes 50 mM/ClNa 0,15M/0,l% de albúmina de suero bovino/0, 05% de N3Na, pH 7,4, con 10 µl de PTCE (1 mg/ml) y 3 µl de solución de la sustancia a ensayar (disuelta en 10% de DMSO/l% de RSA) , a 370C durante 18 horas. A continuación se añaden 200 µl de la solución de perlas de SPA- estreptavidina (TRKQ 7005) , se sigue incubando con agitación durante 1 hora y a continuación se mide en el contador de centelleo. Como controles sirven las respectivas incubaciones con 10 µl de tampón, 10 µl de PTCE, a 4 c, así como 10 µl de PTCE a 372c. La actividad transferida a las muestras de control con PTCE a 372c se valora como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que esta transferencia se reduce a la mitad se indica como valor IC50. En la tabla A siguiente se indican los valores IC50 (mol/1) para inhibidores de la PTCE: Tabla A Actividad ex-vivo de los compuestos conforme a la invención Se narcotizan (0,8 mg/kg de atropina, 0,8 mg/kg de KetavetR s.c.; 30 minutos más tarde 50 mg/kg de nembutal i.p.), después de 24 horas de ayuno, hámster dorados sirios de cria propia. A continuación se accede a la vena yugular y se encanula. La sustancia de ensayo se disuelve en un disolvente adecuado (por lo general solución placebo de Adalat: 60 g de glicerina, 100 ml de H30, PEG-400 hasta 1.000 ml) y se administra a los animales a través de un catéter de PE introducido en la vena yugular. Los animales de control reciben el mismo volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se liga la vena y se cierra la herida. La administración de las sustancias de ensayo puede efectuarse también p.o., disolviendo las sustancias en DMSO y suspendiendo en tilosa al 0,5% y administrándolas por vía oral mediante una sonda faríngea. Los animales de control reciben reciben idéntico volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A diferentes momentos, hasta 24 horas después de la administración, se extrae sangre de los animales (unos 250 µl) mediante punción del plexo venoso retro-orbital. Mediante incubación a 42c durante la noche se impide la coagulación, a continuación se centrifuga a 6.000 x g durante 10 minutos. En el suero así obtenido se determina la actividad PTCE mediante el ensayo de PTCE modificado. Como en el ensayo de PTCE descrito más arriba, se mide la transferencia de 3H-colesterol-éster de lipoproteínas HD a lipoproteínas LD biotiniladas. La reacción se finaliza mediante la adición de perlas de estreptavidina SPAR (Firma Amersham) y la radiactividad transferida se determina directamente en el contador de centelleo de líquidos. La mezcla para el ensayo se efectúa como se describe en "Ensayo de la PTCE". Para el ensayo del suero se reemplazan simplemente 10 µl de PTCE por 10 µl de la correspondiente muestra de suero. Como controles sirven las respectivas incubaciones con sueros de animales no tratados. La actividad transferida a las muestras de control con sueros de control se valora como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que esta transferencia se reduce a la mitad se indica como valor ED0.

Tabla B: Valores ED0 para la actividad ex vivo Actividad in vivo de los compuestos conforme a la invención En los ensayos para la determinación de la actividad oral sobre lipoproteínas y triglicéridos, se administra la sustancia de ensayo, disuelta en DMSO y suspendida en tilosa al 0,5%, a hámster dorados sirios de cría propia por vía oral, mediante una sonda faríngea. Para la determinación de la actividad PTCE se extrae sangre (unos 250 µl) antes del comienzo del ensayo mediante punción retro-orbital. A continuación se administran por vía oral las sustancias de ensayo mediante una sonda faríngea. Los animales de control reciben idéntico volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se retira a los animales el pienso y a diferentes momentos, hasta 24 horas después de la administración de la sustancia, se extrae sangre mediante punción del plexo venoso retroorbital. Mediante incubación a 42c durante la noche se evita la coagulación, se centrifuga a continuación a 6.000 x g durante 10 minutos. En el suero así obtenido se determina el contenido en colesterol y triglicéridos con auxilio del ensayo enzimático asequible comercialmente (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck) , modificado. El suero se diluye en la forma adecuada con solución fisiológica de cloruro sódico. En placas de 96 pocilios se mezclan 100 µl de dilución de suero con 100 µl de sustancia de ensayo y se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se determina la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm con un aparato lector automático de placas. La concentración de triglicéridos o bien de colesterol contenida en las muestras se determina con auxilio de una curva estándar medida en paralelo. La determinación del contenido en colesterol HDL se lleva a cabo después de la precipitación de las lipoproteínas que contienen Apo-B mediante una mezcla de reactivos (reactivo Sigma 352-4 para colesterol HDL) , siguiendo indicaciones del fabricante.

Tabla C: Subida de las HDL en los ensayos in vivo Actividad in vivo en ratones hPTCE transgénicos A ratones transgénicos de cría propia (Dinchuck, Hart, González, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295. 301) , se les administraron en el pienso las sustancias a ensayar. Antes del comienzo del ensayo se extrajo sangre retroorbital a los ratones para determinar colesterol y triglicéridos en el suero. El suero se obtuvo, como se describe más arriba para los hámster, mediante incubación a 2c durante la noche y centrifugación posterior a 6.000 x g. Después de una semana se volvió a extraer sangre a los ratones para determinar lipoproteínas y triglicéridos. La variación en los parámetros medidos se expresa como variación porcentual respecto al valor de partida.

Tabla D: La invención se refiere, además, a la combinación de piridinas anilladas bicíclicas de fórmula general (I) , con un inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento de hiperlipide ias familiares, de la obesidad (adipositas) y de la diabetes mellitus. Son inhibidores de glucosidasa y/o amilasa en el marco de la invención, por ejemplo, acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa (MDL-73945) , tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. Es preferida la combinación de acarbosa, miglitol, emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos conforme a la invención indicados más arriba, de fórmula general (I) • Además, los compuestos conforme a la invención pueden emplearse con vastatinas depresoras del colesterol o con principios depresores de Apo B para tratar dislipide ias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterinemias o hipertrigliceridemias . Las combinaciones mencionadas son utilizables también para la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardíaca coronaria.

Son vastatinas en el marco de la invención, por ejemplo, lovastatina, sinvastatina, pranastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son agentes depresores de Apo B, por ejemplo, inhibidores de MTP. Es preferida la combinación de cervastatina o inhibidores de Apo B con uno de los compuestos conforme a la invención indicados más arriba, de fórmula general (I) .

Las nuevas sustancias activas pueden incorporarse en la forma conocida a las formulaciones habituales como comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones con el empleo de excipientes o disolventes inertes, no tóxicos, apropiados farmacéuticamente. En éstas el compuesto activo terapéuticamente debe estar presente, respectivamente, en una concentración del 0,5 al 90 % en peso, aproximadamente, del total de la mezcla, esto es, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el mencionado margen de dosificación. Las formulaciones se obtienen, por ejemplo cortando la sustancia activa con disolventes y/o excipientes, dado el caso con empleo de agentes emulsionantes y/o dispersantes, donde en caso de usar agua, por ejemplo, como diluyente, pueden emplearse, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes de disolución. La administración se efectúa en la forma habitual, por vía intravenosa, parenteral, perlingual o, preferiblemente, oral. En el caso de la administración parenteral pueden emplearse soluciones de la sustancia activa con empleo de excipientes líquidos adecuados. Se ha encontrado ventajoso en general, en la administración intravenosa, administrar cantidades de unos 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de unos 0,01 a 0,5 mg/kg para alcanzar resultados satisfactorios, y en la administración oral la dosificación asciende a unos 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg. A pesar de ello puede ser necesario, dado el caso, apartarse de las cantidades mencionadas y, ciertamente en dependencia del peso corporal y de la vía de administración, del comportamiento individual ante el medicamento, de la naturaleza de su formulación y del momento o del intervalo de tiempo a los que se realiza la administración. Así, en algunos casos, puede ser suficiente valerse con menos de las cantidades mínimas mencionadas mientras, en otros casos, deben sobrepasarse los límites superiores citados. En el caso de la administración de cantidades más grandes puede ser recomendable repartir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Abreviaturas empleadas C = Ciclohexano AE = Acetato de etilo EP = Éter de petróleo THF = Tetrahidrofurano Compuestos de partida Ejemplo I 7,8-dicloro-4-(4-flúorfenil) -2-isopropil-5-oxo-5H-indeno- [1, 2-b]piridin-3-carboxilato de metilo En 300 ml de tolueno se disuelven 44 g de 5,6-dicloro-1,3-indanodiona (204 mmol), 29,2 g de 3-amino-4-metil-2-pentenoato de metilo (204 mmol) y 25,3 g de p-fluorbenzaldehído (204 mmol) y se calienta a la temperatura de reflujo, con separador de agua, durante 18 horas. Después del enfriamiento se filtra y se concentra el filtrado. El producto bruto se eluye en 1,2 kg de gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciclohexano: acetato de etilo 9:1.

Rendimiento: 14,5 g (16% del teórico). Rf = 0,37 (C/AE 9:1) . Ejemplo II 7,8-dicloro-4-(4-flúorfenil)-3-hidroximetil-2-isopropil-5H-indeno- [ 1 , 2-b]piridin-5-ol En atmósfera de argón se disuelven 7,4 g del compuesto del ejemplo I (16,7 mmol) en 155 ml de tolueno absoluto y a -702C se añaden, gota a gota, 66,6 ml de solución 1 molar de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (66,6 mmol).

Después de 30 minutos de agitación a -702C y 30 minutos a -602C se añaden despacio, gota a gota, 15,6 ml de metanol y se separa el baño refrigerante. A continuación se diluye con 100 ml de tolueno y se añaden 900 ml de solución al 20% de tartrato sódico-potásico y se agita durante 1 hora.

Después de la separación de las fases orgánica y acuosa, se extrae la fase acuosa con tolueno, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución saturada de cloruro sódico y después de esto se seca sobre sulfato sódico. El producto bruto concentrado de la fase orgánica se eluye en 600 g de gel de sílice (0,04-0,063 mm) con C/AE 8:2. Rendimiento: 4,47 g (64% del teórico). Rf = 0,12 (C/AE 8:2) . Ejemplo III 7 , 8-dicloro-4-(flúorfenil) -2-isopropi1-5-oxo-5H-indeno- [ l, 2-b]piridin-3-carbaldehído A una solución de 2,1 g del ejemplo II (5 mmol) en 140 ml de cloruro de metileno se añade a temperatura ambiente una mezcla de 6,8 g de clorocromato de piridinio (30 mmol) y 3,2 g de óxido de aluminio (30 mmol). Después de 1,5 horas se añade un poco de gel de sílice, se filtra en vacío sobre 280 g de gel de sílice y se lava después con unos 2.000 ml de cloruro de metileno. Los filtrados reunidos se concentran y se seca en alto vacío. Rendimiento: 1,8 g (87% del teórico). Rf = 0,45 (C/AE 8:2) .

Ejemplos de obtención Ejemplo 1 7,8-dicloro-4-(4-flúorfenil) -3- (hidroxi- (4-triflúormetil-fenil) -metil) -2-isopropil-indeno-[l, 2-b]piridin-5-ona a) Síntesis del reactivo de Grignard A 537 mg de magnesio (22,4 mmol) se añaden, en atmósfera de argón, 100 ml de THF; se añaden unas gotas de dibromometano y se calienta a reflujo. A la suspensión en reflujo se añaden despacio, gota a gota, 3,47 g de p-bromobenzotrifluoruro (15,6 mmol) disueltos en 20 ml de THF. Después de 2 horas se enfría a temperatura ambiente. b) Adición de Grignard a la sustancia del ejemplo III A una solución de 2,18 g del ejemplo III (5,2 mmol) en 50 ml de THF se añade gota a gota, a -202C, la solución de Grignard sintetizada en a) . Después de 30 minutos se añaden 50 ml de solución saturada de cloruro amónico y se agit.: durante 10 minutos. Se diluye con agua y tolueno, se separan las fases, se extrae después la fase acuosa con tolueno, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución saturada de cloruro sódico y, por último, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El producto bruto se eluye en 600 g de gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con C/AE 9:1. Los eluatos cristalizan. Rendimiento: 2,6 g (89% del teórico). Rr = 0,32 (C/AE 8:2) . Ejemplo 2 7, 8-dicloro-4- (4-flúorfenil) -3- (flúor- (4-triflúormetil-fenil) -metil) -2-isopropil-indeno[l, 2-b]piridin-5-ona En 10 ml de cloruro de metileno se disuelven, en atmósfera de argón, 260 mg del ejemplo l (0,46 mmol) y se añaden gota a gota, a -702C, 0,06 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre en 1 ml de cloruro de metileno. Después de 10 minutos a esta temperatura se añaden 6 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se calienta a temperatura ambiente. Se separan las fases, la vuelve a lavar la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se eluye en 20 g de gel de sílice (0,04 -0,063 mm) con C/AE 95:5. Rendimiento: 184 mg (71% del teórico) . Rf = 0,43 (C/AE 9:1) . Ejemplo 3 7 , 8-dicloro-4- (4-flúorfenil)-3- ( flúor- (4-triflúormetil-fenil) -metil) -2-isopropil-5H-indeno[l, 2-b]piridin-5-ol A una solución de 122 mg del ejemplo 2 (0,2 mmol) en 10 ml de metanol se añaden, a 0 c, 16 mg de borohidruro sódico (0,4 mmol) y después se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se mezcla con solución saturada de cloruro amónico y se extrae tres veces con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El producto bruto se eluye en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con C/AE 97:3. Rendimiento: 119 mg (97% del teórico) .

Rf = 0,17 (C/AE 9:1) . Separación de los diastereómeros: Mediante HPLC preparativa (250 x 25 mm, RP18, 7 µm; caudal: 6 ml/minuto con acetonitrilo/agua 8:2). Se separan 110 mg del compuesto del ejemplo VI en 2 inyecciones sobre la columna. Rendimiento: 56 mg de diastereó ero A, 41 mg de diastereómero B. Rf = 0,17 (C/AE 9:1) . Análogamente a las recetas de los ejemplos 1-3 se obtienen los compuestos indicados en la tabla 1.

Tabla 1: Análogamente a las recetas indicadas más arriba, se obtienen los compuestos indicados en la tabla 2: Tabla 2: Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Piridinas condensadas bicíclicas, de fórmula general (I), caracterizadas porque A representa arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, está hasta pentasustituído por sustituyentes iguales o distintos halógeno, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NR3R4, en la cual R3 y R4 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, D representa un resto de fórmula en donde R5 y R6, independientemente uno de otro significan cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o un heterociclo aromático de 5 a 7 5 eslabones, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O que, dado el caso, están hasta pentasustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, 10 halógeno, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden 15 estar sustituidos por halógeno, triflúormetilo o triflúormetoxi, o los ciclos están sustituidos por un grupo de fórmula -NR9R10, en la cual 20 R9 y Rlü son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R3 y R4, T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta 10 átomos 25 de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, R7 significa hidrógeno o halógeno, y R8 significa hidrógeno, halógeno, azido, triflúormetilo, hidroxilo, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR"R12, en la cual R" y R12 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R3 y R4, ó R7 y R8 forman, junto con el átomo de C, un grupo carbonilo, E representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por hidroxilo, R1 y R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 8 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, ( en donde a significa un número 1, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiR1Rl,R16, en la cual R14, R1S y R16 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos halógeno, carboxilo o por alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, wy, sus sales y sus N-óxidos. Piridinas condensadas bicíclicas, de fórmula según la reivindicación l caracterizadas porque representa naftilo o fenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, representa un resto de fórmula 10 en donde Ri y R?, independientemente uno de otro significan ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significan naftilo, fenilo, piridilo, 15 quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, 20 bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar 25 sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi , T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, R7 significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, y R** significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trif lúormetilo , hidroxilo, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, ó R7 y R8 forman con el átomo de C un grupo carbonilo, E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o por hidroxilo, R' y R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 6 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, en donde a significa un número 1, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiR14R15R,?, en la cual R14, R'5 y R16 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo o por alquilo o alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, y sus sales y sus N-óxidos. Piridinas condensadas bicíclicas, de fórmula según la reivindicación 1 caracterizadas porque A representa fenilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro, metilo, nitro, metoxi o triflúormetilo, representa un resto de fórmula R* Rß 5 --. R—t— o AA 5 en donde R5 y R6, independientemente uno de otro significan ciclopropilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, 10 están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o 15 ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi, 20 T significa una cadena lineal o ramificada de alquileno o alquenileno con hasta 4 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está hasta bisustituída por hidroxilo, 25 R7 significa hidrógeno o flúor, y R8 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, triflúormetilo , hidroxilo, triflúormetoxi o metoxi, ó R7 y R8 forman, junto con el átomo de C, un grupo carbonilo, E representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, R1 y R2 forman juntos una cadena lineal o ramificada de alquileno con hasta 5 átomos de carbono, a la que está anillado un anillo fenilo y que debe estar sustituida por un grupo carbonilo o por un grupo de fórmula, (H2C)— ?H2 -OR 13 O 0 en donde a significa un número l, 2 ó 3, y R13 significa hidrógeno, alquilo, acilo o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o un resto de fórmula -SiRlR15R16, en la cual R14, R15 y R16 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y donde los dos sistemas anulares, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, y sus sales y N-óxidos. Piridinas condensadas bicíclicas según la reivindicación 1 a 3 como medicamento. Procedimiento para la producción de piridinas condensadas bicíclicas según la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque en compuestos de fórmula general (II) en la cual A, E, R1 y R2 tienen el significado indicado más arriba, se introduce en primer lugar, con reactivos organometálicos en disolventes inertes, en el sentido de una reacción de Grignard o de Wittig, el sustituyente D, y, dado el caso, se varían o introducen los sustituyentes indicados como A, E y/o R1 y R2 siguiendo métodos habituales. Medicamento, caracterizado porque contiene al menos una piridina condensada bicíclica según la reivindicación 1 a 3. Medicamento según la reivindicación 6 para el tratamiento de hiperlipoproteinemia. Medicamento según la reivindicación 7 para el tratamiento de arterieesclerosis. Uso de piridinas condensadas bicíclicas según la reivindicación 1 a 3 para la producción de medicamentos. Uso según la reivindicación 9 para la producción de medicamentos para el tratamiento de arterieesclerosis.