MXPA97002042A - Piridinas sustituidas por 2-arilo - Google Patents

Abstract

Las piridinas sustituidas por 2-arilo se obtienen al transformar piridilaldehídos con compuestos organometálicos y reducir selectivamente a continuación. Las piridinas sustituidas por 2-arilo son adecuadas como sustancia activa en medicamentos, especialmente en medicamentos para el tratamiento de la arteriosclerosis.

Description

PIRIDINAS SUSTITUIDAS POR 2-ARILO CAMPO DE LA I VE ?CIOPI La presente invención se ref iere a piridinas sustituidas por 2-arilo , procedimiento para su producción y su uso en medicamentos . Por el documento US 5 169 857 son conocidos 7- (piridilo poli-sustituido ) -6-heptenoatos para el tratamiento de la arteriesclerosis , lipoproteinemia e hiperproteinemia. Además , en el documento EP 325 130 se describe la obtención de 7-(4-aril-3-piridil )-3, 5-ciinidrox?-ó-neptenoatos DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se ref iere a piridinas sustituidas por 2 -arilo , de fórmula general ( I ) , en la cual A y E son iguales o distintos y representan arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, están hasta pentasustituídos por sustituyentes iguales o distintos halógeno, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NR'R2, en la cual REF: 24339 R1 y R son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo, L representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por hidroxilo, T representa un resto de fórmula donde R3 y R4 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, o significan arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúor- metilo, triflúormetoxi, nitro, halógeno, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por halógeno, triflúormetilo o triflúormetoxi , y/o los ciclos están sustituidos, dado el caso, por un grupo de fórmula -NR7R8, en la cual R7 y R8 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para Rl y R2, X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con 2 a 10 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están hasta bisustituídos por hidroxilo o halógeno, R3 significa hidrógeno, y R6 significa hidrógeno, halógeno, azido, trif lúormetilo , mercapto, hidroxilo, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR9R10, en la cual R9 y R10 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para Rl y R2, ó R3 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo, y sus sales. Las piridinas sustituidas por 2-arilo conforme a la invención pueden estar presentes también en forma de sus sales. En general, son de mencionar aquí sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Sales fisiológicamente inocuas pueden ser asimismo sales metálicas o amónicas de los compuestos conforme a la invención, los cuales poseen un grupo carboxilo libre. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales sódicas, potásicas, magnésicas o calcicas, así como sales amónicas que derivan de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o bien trietilamina, di- o bien trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que o se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus respectivas mezclas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros pueden separarse en forma conocida en los componentes estereoisómeros individuales. Heterociclo, dado el caso benzocondensado, representa en general, en el marco de la invención, un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, preferiblemente de 5 a 6 eslabones que puede contener hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O. Son de mencionar a título de ejemplo indolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzo[b]tiofeno, benzotiazolilo, benzo[b] furanilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo o piperidilo. Son preferidos quinolilo, indolilo, piridilo y benzotiazolilo. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) , en la cual A y E son iguales o distintos y representan fenilo o naftilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo, acilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NRlR2, en la cual R1 y R2 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo, L representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o por hidroxilo, T representa un resto de fórmula donde R3 y R4 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significan naftilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúor- metilo, triflúormetoxi , flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi, y/o los ciclos están sustituidos, dado el caso, por un grupo de fórmula -NR7R8, en la cual R7 y R8 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R1 y R2, X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con 2 a 8 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están hasta bisustituídos por hidroxilo o flúor, R5 significa hidrógeno, y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, trif lúormetilo , hidroxilo, mercapto, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR9R10, en la cual R9 y Rlü son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R1 y R2, R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo, y sus sales. Son preferidos especialmente compuestos de fórmula general (I) , en la cual A y E son iguales o distintos y representan fenilo o naftilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo, L representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, T representa un resto de fórmula donde R3 y R4 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, naftilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi , flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, amino, por alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi , en donde X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están hasta bisustituídos por hidroxilo o flúor, R5 significa hidrógeno, y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, t r i f lúorme t i 1 o , amino, hidroxilo, triflúormetoxi, metoxi o mercapto, ó R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo, sales. Son preferidos muy especialmente compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , en la cual A representa fenilo que, dado el caso, está hasta bisustituído por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, metilo, nitro o metoxi. Se encontró, además, un procedimiento para la obtención de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , caracterizado porque compuestos de fórmulas generales (II) o (III) en las cuales A, E, L y T tienen el significado indicado más arriba, y R" representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o bien se transforman en primer lugar con reactivos organometálicos, especialmente en reacciones de Grignard o de Wittig en disolventes inertes, se lleva a cabo, dado el caso, otra modificación siguiendo métodos habituales y a continuación se reduce en disolventes inertes, o, en el caso de los compuestos de fórmula general (III) , se llevan a cabo directamente reducciones, dado el caso a través de varias etapas.

Los procedimientos conforme a la invención pueden aclararse de forma ejemplificada mediante el siguiente esquema de fórmulas: ?? 1 ) INa/TMS-cloruro 2| NaBH, Como disolvente, son adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible asimismo emplear mezclas de los disolventes citados. Es preferido diclorometano. Como reactivos organometálicos son adecuados, por ejemplo, sistemas de Grignard como bromuro de triflúor-metilfenil-magnesio y p-trifluormetilfenil-litio. Es preferido el sistema bromuro de triflúormetilfenil-magnesio. Las reducciones y las modificaciones se efectúan siguiendo los métodos indicados más arriba. Las reducciones se efectúan en general en éteres como, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter o en hidrocarburos como, por ejemplo benceno, hexano o tolueno. Son preferidos tolueno y tetrahidrofurano. Como agentes reductores son adecuados hidruros metálicos complejos como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, ciano-borohidruro sódico, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de di isobut i la lu inio , dime t ox ime t i la lu ina t o sódico o bis-(2- metoxietoxi)dihidroaluminato sódico (Red-Al). Son preferidos hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) y dimetoximetilaluminato sódico. El agente reductor se emplea, en general, en una cantidad de 4 moles a 10 moles, preferida de 4 moles a 5 moles, referidos a 1 mol del compuesto a reducir.

La reducción transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -782C a +50°-C, preferido de -782C a oac, con especial preferencia a -782C, dependiendo respectivamente de la elección del agente reductor así como del disolvente. La reducción transcurre, en general, a presión normal, pero también es posible operar a presión elevada o reducida. Pero las reducciones pueden llevarse a cabo también con agentes reductores que son adecuados para la reducción de cetonas a compuestos hidroxilados. En esto, es especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un trialquilborano. Es preferida la reducción con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo, boranato de litio, boranato sódico, boranato potásico, boranato de zinc, boranato de trialquilhidruro- litio o hidruro de litio y aluminio. Con muy especial preferencia se lleva a cabo la reducción con borohidruro sódico en presencia de trietilborano. La hidrogenación se efectúa por métodos habituales, con hidrógeno gaseoso en presencia de catalizadores de metales nobles como, por ejemplo, Pd/C, Pt/C o níquel Raney en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente en alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol o propanol, en un intervalo de temperatura de -202C a +1002C, preferido de oac a +502C, a presión normal o a presión elevada. Como modificaciones, son de mencionar a título de ejemplo los siguientes tipos de reacción: Oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, halogenación, reacciones de ittig/Grignard y amidaciones/sulfoamidaciones . Como bases, se toman en consideración para las etapas individuales los compuestos fuertemente básicos usuales. A éstos pertenecen preferiblemente compuestos organolíticos como, por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil- litio o fenil-litio, o amidas como, por ejemplo, diisopropilamida de litio, amida sódica o amida potásica, o hexametilsililamida de litio, o hidruros alcalinos como hidruro sódico o hidruro potásico. Se emplean con especial preferencia n-butil-litio e hidruro sódico. Son adecuadas como bases, además, las bases inorgánicas habituales. A éstas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico. Se emplean con especial preferencia hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como disolvente, son adecuados también para las etapas individuales de reacción alcoholes como metanol, etanol, propanol, butanol o t-butanol. Es preferido t-butanol.

Dado el caso, es necesario llevar a cabo alguna etapa de reacción bajo atmósfera protectora. Las halogenaciones se efectúan en general en uno de los hidrocarburos clorados mencionados más arriba, siendo preferido cloruro de metileno. Como agente halogenante son adecuados, por ejemplo, trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) o S0C12. La halogenación transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -78»-C a +50SC, preferido de -782C a oac, con especial preferencia a -78sc, dependiendo respectivamente de la elección del agente halogenante así como del disolvente. La halogenación transcurre, en general, a presión normal, pero también es posible operar a presión elevada o reducida. Como reactivos de Wittig son adecuados los reactivos habituales. Es preferido bromuro de 3-trifluormetilbencil- trifenilfosfonio. Como base es adecuada, en general, una de las bases indicadas más arriba, preferiblemente bis- (trietilbutil) amida de litio. La base se emplea, en general, en una cantidad de 0,1 mol a 5 moles, preferida de 0,5 moles a 2 moles, referidos respectivamente a 1 mol del compuesto de partida. La transformación con reactivos de Wittig se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de oac a 150ac, preferido de 25=0 a 40ac. Las reacciones de Wittig se llevan a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también llevar a cabo el procedimiento a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 barias). Los compuestos de fórmula general (II) son conocidos o pueden obtenerse al oxidar compuestos de fórmula general (IV) en la cual A, E y L tienen el significado indicado más arriba, R13 y R14 son iguales o distintos y representan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, con agentes oxidantes en disolventes inertes y reducir selectivamente en una segunda etapa la función alcoxicarbonilo (C02R13) a función hidroxilo. Como disolvente, son adecuados para la oxidación éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, tricloro etano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitro etano. Es posible asimismo emplear mezclas de los disolventes citados. Es preferido diclorometano. Como agentes oxidantes, son especialmente adecuados, por ejemplo, 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-benzoquinona, clorocromato de piridinio (CCP) , tetróxido de osmio y dióxido de manganeso. Para la etapa indicada más arriba es preferida 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-benzoquinona (DDQ) . El agente oxidante se emplea, en general, en una cantidad de 1 mol a 10 moles, preferida de 2 moles a 5 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IV) . La oxidación transcurre, en general, en un intervalo de temperatura de -502C a +1002C, preferido de 02C a temperatura ambiente. La oxidación transcurre, en general, a presión normal, pero es posible también llevar a cabo la oxidación a presión elevada o reducida. Los esteres 1, 4-dihidropiridin-3 , 5-dicarboxílieos de fórmula general (IV) son conocidos o pueden obtenerse por métodos conocidos. Los compuestos de fórmula general (III) son en su mayoría nuevos y se obtienen al transformar compuestos de fórmula general (V) en la cual A, E, L y T tienen el significado indicado más arriba, y R15 representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, en primer lugar, mediante reducción de la función alcoxicarbonilo, en los compuestos de fórmula general (la) en la cual A, E, L y T tienen el significado indicado más arriba, y oxidar a aldehido en una segunda etapa la función hidroximetilo en las condiciones indicadas más arriba, preferiblemente con clorocromato de piridinio (CCP) . Las etapas individuales de la reacción se llevan a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de -loac a +160SC, preferiblemente de oac a +100ac y a presión normal. Los compuestos de fórmula general (V) se obtienen análogamente a los métodos descritos más arriba para la obtención de los compuestos de fórmula general (II) . Los compuestos de fórmula general (la) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) y (la) tienen un espectro de actividad farmacológica no previsible. Los compuestos conforme a la invención de fórmulas (I) y (la) poseen valiosísimas propiedades farmacológicas, superiores en comparación con el estado de la técnica, siendo especialmente activos inhibidores de la proteína de transferencia colesterol-éster (PTCE) y estimulan el transporte inverso de colesterol. Las sustancias activas conforme a la invención provocan una bajada de los niveles de colesterol LDL en sangre, con subida simultánea de los niveles de colesterol HDL en sangre. Por eso pueden emplearse para el tratamiento de hiperlipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias combinadas o arterioesclerosis. La invención se refiere, además, a la combinación de las piridinas sustituidas por 2-arilo conforme a la invención, de fórmula general (I) , con un inhibidor de glucosidasa y/o amilasa para el tratamiento de hiperlipidemias familiares, de la obesidad (adipositas) y de la diabetes mellitus. Son inhibidores de glucosidasa y/o amilasa en el marco de la invención, por ejemplo, acarbosa, adiposina, voglibosa, iglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa (MDL-73945) , tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. Es preferida la combinación de acarbosa, miglitol, emiglitato o voglibosa con uno de los compuestos conforme a la invención indicados más arriba, de fórmula general (I). Además, los compuestos conforme a la invención pueden combinarse con vastatinas depresoras del colesterol o con principios depresores de Apo B para tratar dislipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterinemias o hipertrigliceridemias . Las combinaciones mencionadas son utilizables también para la prevención primaria o secundaria de enfermedades cardíacas coronarias (por ejemplo infarto de miocardio) .

Son vastatinas en el marco de la invención, por ejemplo, lovastatina, sinvastatina, pranastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son agentes depresores de Apo B, por ejemplo, inhibidores de MTP. Es preferida la combinación de cervastatina o inhibidores de Apo B con uno de los compuestos conforme a la invención indicados más arriba, de fórmula general (I) . La actividad farmacológica de las sustancias conforme a la invención se determinó en el siguiente ensayo: Ensayo de la inhibición de la PTCE 1. Obtención de la PTCE Se obtiene PTCE en forma parcialmente purificada a partir de plasma humano mediante centrifugación diferencial y cromatografía en columna y se emplea para el ensayo. Para ello, el plasma humano se ajusta con BrNa a una densidad de 1,21 g/ml y se centrifuga a 50.000 rpm, a 42C, durante 18 horas. Se aplica la fracción del fondo (d>l,21 g/ml) sobre una columna de SephadexRfenilSepharose 4B (Firma Pharmacia) , se lava con CINa 0,15M/TrisClH 0,001M, pH 7,4 y a continuación se eluye con agua destilada. Se reúnen las fracciones con actividad PTCE, se dializan contra acetato sódico 50 mM, pH 4,5 y se aplican sobre una columna de CM-SepharoseR (Firma Pharmacia) . A continuación se eluye con un gradiente lineal (ClNa 0-1M) . Las fracciones de PTCE reunidas se dializan contra TrisClH 10 mM, pH 7,4 y a continuación se siguen purificando mediante cromatografía sobre una columna Mono QR (Firma Pharmacia) . 2. Obtención de HDL marcado radiactivamente 50 mi de AEDT-plasma fresco humano se ajustan con BrNa a una densidad de 1,12 y se centrifuga en el Ty 65 a 50.000 rpm, a ac, durante 18 horas. La fase superior se emplea para la recuperación de LDL frías. La fase inferior se dializa contra 3*4 1 de tampón PDB (Tris/CIH 10 mM, pH 7,4, ClNa 0,15 mM, AEDT 1 mM, 0,02% de NjNa) . Se añaden a continuación 20 µl de 3H-colesterol (Dupont NET-725; 1 µC/µl, disuelto en etanol) por cada 10 mi de volumen de retención y se incuba durante 72 horas a 372C, en atmósfera de N2.

Se ajusta entonces la mezcla con BrNa a la densidad de 1,21 y se centrifuga en el Ty 65 a 50.000 rpm, a 202C, durante 18 horas. Se recupera la fase superior y se purifican las fracciones de lipoproteínas mediante centrifugación en gradiente. Para ello, la fracción aislada de lipoproteínas marcadas se ajusta a una densidad de 1,26 con BrNa. Se recubren fracciones respectivas de 4 mi de esta solución en tubitos de centrífuga (SW 40) con 4 mi de una solución de densidad 1,21 así como con 4,5 mi de una solución de 1,063 (soluciones densas de tampón PDB y BrNa) y a continuación se centrifuga en el SW 40 a 38.000 rpm, a 20ac, durante 24 horas. La capa intermedia comprendida entre las densidades 1,063 y 1,21 que contiene las HDL marcadas se dializa contra 3*100 volumen de tampón PDB a 4ac. El retenido contiene 3H-CE-HDL marcada radiactivamente, que se emplea para el ensayo ajustada a unas 5 x 106 cpm por mi. Desarrollo del ensayo Para el ensayo de la actividad de PTCE se mide la transferencia de 3H-colesterol-éster de lipoproteínas HD humanas a lipoproteínas LD biotiniladas. La reacción se finaliza mediante la adición de perlas de estreptavidina SPAR (Firma Amersham) y la radiactividad transferida se determina directamente en el contador de centelleo de líquidos. En la mezcla de ensayo se incuban 10 µl de HDL-3H-colesterol-éster ('•'50.000 cpm) con 10 µl de biotina-LDL (Firma Amersham) en Hepes 50 mM/CINa 0,15M/0,1% de albúmina de suero bovino/0,05% de N3Na, pH 7,4, con 10 µl de PTCE (1 mg/ml) y 3 µl de solución de la sustancia a ensayar (disuelta en 10% de DMS0/1% de RSA) , a 37 ac durante 18 horas. A continuación se añaden 200 µl de la solución de perlas de SPA- estreptavidina (Amersham TRKQ 7005) , se sigue incubando con agitación durante 1 hora y a continuación se mide en el contador de centelleo. Como controles sirven las respectivas incubaciones con 10 µl de tampón, 10 µl de PTCE, a 4ac, así como 10 µl de PTCE a 372C. La actividad transferida a las muestras de control con PTCE a 372C se valora como 100% de transferencia. La concentración de sustancia a la que esta transferencia se reduce a la mitad se indica como valor IC,0. En las tablas siguientes se indican los valores IC50 (mol/1) para inhibidores de la PTCE: Se narcotizan (0,80 mg/kg de atropina, 0,80 mg/kg de KetavetR s.c; 30 minutos más tarde 50 mg/kg de nembutal i.p.) , después de 24 horas de ayuno, hámster dorados sirios de cria propia. A continuación se accede a la vena yugular y se encanula. La sustancia de ensayo se disuelve en un disolvente adecuado (por lo general solución placebo de Adalat: 60 g de glicerina, 100 mi de H20, PEG-400 hasta 1.000 mi) y se administra a los animales a través de un catéter de PE introducido en la vena yugular. Los animales de control reciben el mismo volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se liga la vena y se cierra la herida. A diferentes momentos, hasta 24 horas después de la administración de la sustancia de ensayo, se extrae sangre de los animales (unos 250 µl) mediante punción del plexo venoso retro-orbital. Mediante incubación a 42c durante la noche se impide la coagulación, a continuación se centrifuga a 6.000 g durante 10 minutos. En el suero así obtenido se determina el contenido en colesterol y triglicéridos con auxilio de ensayo enzimático asequible comercialmente, modificado (colesterol enzimático: 14366 Merck, triglicéridos: 14364 Merck) . El suero se diluye de manera adecuada con solución fisiológica de cloruro sódico. Se ponen 100 µl de dilución de suero con 100 µl de sustancia de ensayo en placas de 96 pocilios y se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se determina la densidad óptica a una longitud de onda de 492 nm con un aparato lector automático de placas (SLT- Spectra) . La concentración de triglicéridos/colesterol contenida en las muestras se determina con auxilio de una curva estándar medida en paralelo. La determinación del contenido en colesterol HDL se lleva a cabo después de la precipitación de las lipoproteínas que contienen Apo-B mediante una mezcla de reactivos (reactivo Sigma 352-4 para colesterol HDL) , siguiendo indicaciones del fabricante. En los ensayos para la determinación de la actividad oral, a hámster dorados sirios de cria propia se les administra por vía oral la sustancia de ensayo disuelta en DMSO y 0,5% de tilosa suspendida, mediante una sonda faríngea. Los animales de control reciben idéntico volumen de disolvente sin sustancia de ensayo. A continuación se retira el pienso a los animales y a diferentes momentos, hasta 24 horas después de la administración de la sustancia, se extrae sangre mesdiante punción del plexo venoso retro-orbital. El procesamiento restante se efectúa como se describe más arriba. Determinación de la actividad de la PTCE Después de la administración intravenosa de 20 mg/kg del compuesto del ejemplo 42 tiene lugar una reducción del 50%, aproximadamente, de la actividad de la PTCE medida in vivo a lo largo de un lapso de tiempo de por lo menos 2 horas. 24 horas después de la administración de la sustancia, los valores de colesterol HDL en el grupo tratado con sustancia son un 30% más altos, aproximadamente, que los del grupo de control. Asimismo, 24 horas después de la administración oral de 100 mg/kg del compuesto del ejemplo 42, en el grupo tratado con sustancia se encuentran niveles de colesterol HDL alrededor de un 30% más altos. Después de la administración por vía oral de 2 x 45 mg/kg del compuesto del ejemplo 44, los niveles de colesterol HDL 24 horas después de la primera administración son de alrededor de un 20% más altos que los del grupo de control. En este momento, los niveles de triglicéridos son de alrededor de un 70% más bajos que los del grupo de control. Las nuevas sustancias activas pueden incorporarse en la forma conocida a las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones con el empleo de excipientes o disolventes inertes, no tóxicos, apropiados farmacéuticamente. En éstas el compuesto activo terapéuticamente debe estar presente, respectivamente, en una concentración del 0,5 al 90 % en peso, aproximadamente, del total de la mezcla, esto es, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el mencionado margen de dosificación. Las formulaciones se obtienen, por ejemplo cortando la sustancia activa con disolventes y/o excipientes, dado el caso con empleo de agentes emulsionantes y/o dispersantes, donde en caso de usar agua, por ejemplo, como diluyente, pueden emplearse, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes de disolución. La administración se efectúa en la forma habitual, preferiblemente por vía oral o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa, preferiblemente oral. En el caso de la administración parenteral pueden emplearse soluciones de la sustancia activa con empleo de excipientes líquidos adecuados.

Se ha encontrado ventajoso en general, en la administración intravenosa, administrar cantidades de unos 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de unos 0,01 a 0,5 mg/kg para alcanzar resultados satisfactorios, 5 y en la administración oral la dosificación asciende a unos 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg. A pesar de ello puede ser necesario, dado el caso, apartarse de las cantidades mencionadas y, bien en 10 dependencia del peso corporal ó bien, de la vía de administración, del comportamiento individual ante el medicamento, de la naturaleza de su formulación y del momento ó, bien, del intervalo de tiempo a los que se realiza la administración. Así, en algunos casos, puede ser 15 suficiente valerse con menos de las cantidades mínimas mencionadas mientras, en otros casos, deben sobrepasarse los límites superiores citados. En el caso de la administración de cantidades más grandes puede ser recomendable repartir éstas en varias tomas individuales 20 a lo largo del día. I. Eluyente para CCF A, = Éter de petróleo 40/60: acetato de etilo 4:1 A2 = Éter de petróleo 40/60 : acetato de etilo 6:1 A3 = Éter de petróleo 40/60: acetato de etilo 9:1 25 A4 = Tolueno A5 = Tolueno: acetato de etilo 9:1 A6 = Éter de petróleo 40/60: acetato de etilo 2:1 A7 = Éter de petróleo: acetato de etilo 5:1 A8 = Tolueno: acetato de etilo 7:3 A, = Ciclohexano/tetrahidrofurano 8:2 A10 = Ciclohexano/tetrahidrofurano 9:1 A,, = Tolueno: acetato de etilo 8:2 Compuestos de partida Ejemplo I 1, 4-dihidro-2 , 4-bis- ( 4-f lúorf enil) -6-isopropil-piridin-3 , 5- dicarboxilato de 3-metilo y 5-etilo Se hierven a reflujo durante 18 horas, a una temperatura de baño de 130ac, 31 g (0,25 mol) de p- fluorbenzaldehído, 49 g (0,25 mol) de 4-fluorbenzoilacetato de metilo y 39,25 g (0,25 mol) de 3-amino-4-metil-pent-2- enoato de etilo en 150 mi de etilenglicol. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se extrae tres veces con 300 mi de dietiléter, se concentran las fases etéreas reunidas, se disuelve el residuo en 100 mi de tolueno y se cromatografía en 700 mi de gel de sílice (0,04-0,063 mm) con tolueno como eluyente. Rendimiento: 21,52 g (19,5% del teórico). Rf = 0,29 (A5) . Ejemplo II 2 , 4 -bis- (4-flúorfenil) -6- isopropi 1-4 -piridin-3 , 5- dicarboxilato de 3-metilo y 5-etilo A una solución de 6,0 g (13,59 mmol) del compuesto del ejemplo I en 180 mi de CH2C12 p.a. se le añaden 3,08 g (13,59 mmol) de 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. 20 Entonces se filtra en vacío sobre gel de sílice 60, se lava después con 200 mi de CH2C12, se concentran los filtrados reunidos hasta obtener un aceite que cristaliza en éter de petróleo. Rendimiento: 3,96 g (66,3% del teórico). 25 Rf = 0,54 (A5) .

Ejemplo III 2 , 4-bis- ( 4-f lúorf enil) -6-isopropil-5-hidroximetil-piridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 34,5 g (0,0811 mol) del compuesto del ejemplo II en 300 mi de THF p.a., se le añaden lentamente a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, 47,5 mi (0,166 mol, 2,05 eq.) de una solución 3,5 molar de bis-(2-metoxietoxi)dihidroaluminato sódico (Red-Al) en tolueno y se agita después durante 3 horas. La solución de la reacción se mezcla con 150 mi de una solución al 20% de tartrato de sodio y potasio, con baño de hielo, y se extrae con 200 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava una vez con solución saturada de ClNa, se seca sobre S04Na2 y se concentra en vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice 60, primero con tolueno, después con una fracción creciente de acetato de etilo (tolueno/acetato de etilo = 9/1). Se concentran los eluatos y se cristaliza mediante trituración en éter de petróleo.

Rendimiento: 12,8 g (39,8% del teórico). Rf = 0,29 (A,) . Ejemplo IV 2 , 4-bis- (4-f lúor fenil) -6 - isopropi 1-5-f ormil-piridin- 3-carboxilato de metilo A una solución de 30,3 g (0,0762 mol) del compuesto del ejemplo III en 500 mi de CH2C12 se le añaden 15,55 g (0,1525 mol; 2,0 eq.) de A1203 neutro y 32,93 g (0,1525 mol; 2,0 eq.) de clorocromato de piridinio (CCP) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra en vacío sobre gel de sílice, se lava después con 600 mi de CH2C12 y se concentra el filtrado en vacío, con lo que el producto cristaliza. Rendimiento: 13,9 g (90,1% del teórico). Rf = 0,8 (A„) . Ejemplo V 4 , 6-bis-p-flúorfenil-2-isopropil-3- ( (p-triflúormetilfenil) - hidroximetil) -piridin-5-carboxilato de metilo Se ponen 215,8 mg (8,88 mmol) de virutas de magnesio en 30 mi de THF p.a., se calienta a reflujo en atmósfera de argón y se añaden gota a gota, con jeringa, 1,34 mi (9,56 mmol; 1,4 eq.) de 4-bromo-triflúormetil-benceno. Tras el inicio muy violento de la reacción, se hierve a reflujo durante 30 minutos; después se deja enfriar a temperatura ambiente (reactivo de Grignard). Se disuelven 2,7 g (6,83 mmol) del compuesto del ejemplo IV en 20 mi de THF p.a., se enfrían en atmósfera de argón hasta -78ac y entonces se añade el reactivo de Grignard mediante una jeringa. A continuación, se agita la mezcla sin refrigeración durante 45 minutos. La solución de la reacción se reparte en 250 mi de acetato de et lo/solución de C1NH4 (1:1), se separa la capa orgánica, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre S04Na2 y se concentra en vacío. El residuo oleoso se cristaliza con éter de petróleo, se filtra en vacío y se seca a vacío.

Rendimiento: 2,55 g (69% del teórico). Rf = 0,42 (As) . Ejemplo VI 2, 4-bis-(4-flúorfenil) -6-isopropi1-5- (4- (triflúorfenil) flúor etil) -piridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 600 mg (1,108 mmol) del compuesto del ejemplo V en 15 mi de CH2C12 p.a. se le añaden a -70ac en atmósfera de argón, 0,22 mi (1,66 mmol, 1,5 eq.) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) mediante una jeringa, se separa el baño refrigerante y se agita a -5ac durante 1 hora. Después de esto, la solución de la reacción se reparte entre acetato de etilo/solución de C1NH4 (1:1), se separa la fase orgánica y la fase acuosa se lava una vez con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo reunidas se secan sobre S04Na, se concentran en vacío y el residuo cristaliza mediante trituración con éter de petróleo. Rendimiento: 359 mg (59,6% del teórico).

Rf = 0,79 (As) . Ejemplo VII 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropi1-5- (4- (triflúormetil-fenil) cloro-metil) -piridin-3-carboxilato de metilo Se disuelven, en atmósfera de argón, 1,85 g (3,416 mmol) del compuesto del ejemplo V en 500 mi de CH2C12 p.a., se enfría a -40ac y se añaden gota a gota con una jeringa 0,745 mi (10,25 mmol; 3,0 eq.) de S0C12. Se agita a -402C durante 30 minutos y a continuación se guarda la mezcla a -302C durante la noche. Después de esto, se sigue agitando a temperatura ambiente (35 minutos) hasta transformación completa (CCF) . Se vierte sobre 100 mi de solución saturada de C03HNa y 200 mi de acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava una vez con 50 mi de solución saturada de C03HNa, se seca sobre S04Na2, se concentra en vacío y el residuo cristaliza mediante trituración con éter de petróleo. Rendimiento: 1,42 g (74,6% del teórico).

Rf = 0,9 (As) . Ejemplo VIII 2 , 4 -bis- (4-flúorfen l) -6-isopropi1-5- (4- (triflúormetil-fenil) azidometil) -piridin-3-carboxilato de metilo Se agitan durante 4 horas a 80ac, 0,9 g (1,607 mmol) del compuesto del ejemplo VII y 1,044 g (16,07 mmol; 10 eq.) de N3Na en 40 mi de DMSO y después durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación se mezcla con 100 mi de acetato de etilo, se lava una vez con agua y tres veces con solución saturada de CINa. La fase orgánica se seca sobre S04Na2, se concentra y el residuo cristaliza mediante trituración con éter de petróleo. Rendimiento: 370 mg (40,7% del teórico). Rf = 0,81 (A5) . Ejemplo IX 2 , 4 -bis- (4-flúorfenil) -6-isopropi1-5- (4- (triflúormetil- fenil) aminometil) -piridin-3-carboxilato de metilo Se hidrogenan durante la noche con hidrógeno gaseoso a presión normal y a 202C, 630 mg (1,112 mmol) del compuesto del ejemplo VIII en 40 mi de CH3OH absoluto y 20 mi de THF absoluto en presencia de 60 mg de Pd/C (10%) . A continuación se filtra el catalizador en vacío sobre gel de sílice, se lava después con metanol/THF (1:1) y THF y el disolvente se destila en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre 70 g de gel de sílice, con tolueno y tolueno/acetato de etilo (7:3). Rendimientos: ía fracción: 113 mg (18,8% del teórico). 2a fracción: 296 mg (49,3% del teórico). Rf - 0,13 (A5) . Ejemplo X 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-ciclopenti1-5- (2- (benzotiazol-2- il) -hidroximetil) -piridin-3-carboxilato de metilo A 230 mg (1,7 mmol) de benzotiazol en 20 mi de THF p.a. se le añaden en atmósfera de argón, a -78ac, 1,04 mi (1,7 mmol) de butil-litio (1,6 molar en hexano). Después de 5 minutos de agitación a -78ac se añade gota a gota una solución de 623 mg (1,478 mol) de 2 ,4-bis-(4-flúorfenil) -6-ciclopentil-5-formil-piridin-3-carboxilato de metilo en 10 mi de THF p.a.. Después de esto se deja subir la temperatura desde -78ac a temperatura ambiente. Se vierte sobre acetato de etilo/solución de C1NH4 en baño de hielo, se lava la fase orgánica una vez con solución saturada de CINa, se seca sobre S04Na2 y se concentra. Después de la cromatografía sobre 50 mi de gel de sílice con tolueno se obtienen 466 mg (56,7% del teórico). Rf = 0,33 (A5) . Ejemplo XI 2 ,4-bis- (4-flúorfenil) -6-ciclopentil-5-(2-(benzotiazol-2- il) -flúormetil) -piridin-3-carboxilato de metilo Análogamente al ejemplo VI se transforman 439 mg (0,789 mmol) del compuesto del ejemplo X con 190,7 mg (1,183 mmol; 1,5 eq.) de DAST en 30 mi de CH2C12 p.a.. Rendimiento: 350 mg (79,5% del teórico). Rf = 0,47 (A5) . Ejemplo XII 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropil-5- (2-(E/Z) -3-(triflúor-metilfenil) -vinil-piridin-3-carboxilato de metilo Se mezclan gota a gota en el plazo de 10 minutos, a Oac en atmósfera de argón, 1,755 g (3,5 mmol) de bromuro de 3-trifluormetilbencil-trifenilfosfonio en 10 mi de THF p.a. con 3,85 mi (3,85 mmol; 1,1 eq.) de bis-(trimetilsilil) -amida de litio (1,0 molar en hexano) y se agita a 02c durante 30 minutos. Entonces se añaden gota a gota en el plazo de 10 minutos, a oac, 1,246 mg (3,15 mmol; 0,9 eq.) del compuesto del ejemplo IV en 2 mi de THF y se agita a oac durante 20 minutos y 80 minutos sin refrigeración. La solución de reacción se mezcla con solución saturada de C1NH4 y se extrae tres veces con 40 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases de acetato de etilo reunidas se secan sobre S04Na2 y se concentra en vacío. El residuo se cromatografía sobre 60 mi de gel de sílice 60 con tolueno. Rendimiento: 1,22 g (72,1% del teórico). Rf = 0,77 (A4) . Ejemplo XIII 2,4-bis-(4-flúorfenil)-6-isspropil-5-(2-(3-triflúor- metilfenil) -1, 2-dihidroxietil) -piridin-3-carboxilato de metilo Se agita durante la noche en oscuridad (la mezcla envuelta en papel de aluminio) , a temperatura ambiente, una mezcla de 300 mg (0,559 mmol) del compuesto del ejemplo XII, 141 mg (1,2 mol; 2,1 eq.) de N-metilmorfolina-N-óxido y 2,1 mi (0,168 mmol) de una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en t-butanol (=0, 08 mol 0s04 x l"1). Después de la adición de 130 mg (1 mmol) de S03Na2 se diluye la solución de la reacción con 30 mi de CH2C12, 10 mi de solución de CINa y 10 mi de agua.. Se separa la fase de CH2C12, se lava una vez con solución de CINa y con agua, se seca sobre S04Na2, se filtra y se concentra. El residuo oleoso se purifica mediante cromatografía sobre 50 mi de gel de sílice 60 con tolueno y tolueno/acetato de etilo (8:2). Rendimiento: 140 mg (43,8% del teórico). Rf = 0,18 (A5) . Ejemplo XIV 4 , 6-bis-p-f lúorfenil-2-isopropil-3- (p-triflúormetil) - benzol1-5-piridin-carbaldehído Una solución de 1,3 g (2,5 mmol) de 4,6-bis-p-f lúorfenil-5-hi roximetil-2-isopropil-3- ( ( p -trif lúormetilf enil) -(hidroxi) -metil) -piridina en 50 mi de CH2C12 se mezcla a temperatura ambiente con una mezcla de 1 g (10 mmol) de Al,03 y 2,2 g (10 mmol) de CCP y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento se añade gel de sílice, se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente, se filtra sobre gel de sílice, se lava con CH2C12 y se concentra el filtrado. Rendimiento: 1,04 g (82% del teórico). Rf = 0,46 (tolueno). Ejemplo XV 4 , 6-bis-p-flúorfenil-2-isopropi1-3- ( (1- (4-flúornaftil) ) - (metoxi) metil) -5-piridin-carboxilato de metilo A una suspensión de 55 mg de NaH (80%) en 20 mi de DMF se le añade gota a gota a -loac,, en atmósfera de argón, una solución de 1 g (1,8 mmol) de 4 , 6-bis-p-flúorfenil-2- isopropil-3-( (1- (4-flúornaftil) ) -(hidroxi) etil) -5-piridin- carboxilato de metilo en 10 mi de DMF y se agita durante minutos. A continuación se añade gota a gota, a -loac, una solución de 0,14 mi (2,3 mmol) de CH3I en 5 mi de DMF. Después de 1 hora de agitación se descongela poco a poco y se agita después a temperatura ambiente durante 2 horas. Para el procesamiento se mezcla con 20 mi de AcOH ÍN, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre S04Na2, se filtra y se concentra. El producto se cromatografía sobre gel de sílice 60. Rendimiento: 0,95 g (95% del teórico). Rf = 0,53 (tolueno) . E emplo XVI 4,6-bis-p-flúorfenil-2-isopropil-3-( (p-triflúormetilfenil) - ( flúo ) etil) -5-piridin-carbaldehído Se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas, 9,0 g (17,5 mmol) del compuesto 2 , 4-bis-(4-f lúorfenil) -6- isopropil-5- (4- (triflúormetilfenil) -flüormetil) -3- hidroxi etil-piridina (ejemplo 31) en 200 mi de CH2C12 con 3,56 g (34,9 mmol) de A1203 y 7,68 g (34,9 mmol) de CCP. A continuación se añade gel de sílice, se agita durante 10 minutos, se filtra sobre gel de sílice, se lava después con CH2C12 y se concentra. Rendimiento: 7,49 g (84% del teórico). Rf = 0,76 (tolueno) . Ejemplo XVII 4,6-bis-p-flúorfenil-2-isopropil-3-( (p-triflúormetilfenil) - (flúor) etil) -piridin-5-W -propenoato de metilo Se mezclan a -78 ac, en atmósfera de argón, 0,19 mi de diisopropilamina en 10 mi de THF con 0,78 mi de n-BuLi 1,6N (1,25 mmol), se agitan a oac durante 5 minutos, se mezclan a -78ac con 0,09 mi (1,1 mmol) de acetato de metilo y se agita durante 30 minutos. A continuación se añaden gota a gota 0,40 g (0,78 mmol) del compuesto del ejemplo XVI disueltos en 10 mi de THF. Después de 4 horas de agitación a -782c se descongela durante la noche. Se mezcla, con refrigeración, con solución de C1NH4 y con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) . Rendimiento: 0,11 g (25% del teórico). Rf = 0,35 (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1). Ejemplo XVIII 4 , 6-bis-p-flúorfenil-2-isopropil-3-p-triflúormetilfenil- benzoíl-5-piridinacetaldehído-metilenoléter Se suspenden 5,7 g (13,2 mmol) de bromuro de metoximetil-trifenilfosfonio/amida sódica (iluro instantáneo) en 100 mi de THF, se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, se mezcla gota a gota con una solución de 2,7 g (5,3 mmol) del compuesto del ejemplo XIV en 50 mi de THF y se agita durante la noche. Para el procesamiento se vierte sobre agua con hielo, se extrae tres veces con CH2C12 y las fases orgánicas reunidas se secan, se filtra, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1) . Rendimiento: 1,0 g (35% del teórico). Rf = 0,6 (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1). Ejemplo XIX 4 , 6-bis-p-flúorfenil-2-isopropil-3-p-triflúormetil-benzoíl-5-piridin-acetaldehído A una solución de 0,7 g (1,3 mmol) del compuesto del ejemplo XVIII en 30 mi de CH3CN se le añaden en atmósfera de argón 0,2 g (1,3 mmol) de INa y 0,14 g (1,3 mi) de (CH2)3SiCl y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras nueva adición de las mismas cantidades de INa y Me3SiCl se agita durante la noche. A continuación se mezcla con solución acuosa saturada de S203Na2, se extrae tres veces con éter y las fases orgánicas reunidas se secan, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) . Rendimiento: 0,38 g (55% del teórico). Rf = 0,55 (tolueno) .

Ejemplos de obtención Ejemplo 1 4 , 6-bis-(p-flúorfenil) -5-hidroximeti1-2-isopropi1-3- ( (p-triflúormetilfenil) - (hidroxi) -metil) -piridina A 11 mi de LiAlH4 en THF (solución 1 molar) se le añade gota a gota en atmósfera de argón, a reflujo, una solución de 2 g (3,7 mmol) del compuesto del ejemplo V en 10 mi de THF y se agita durante 1 hora. Para el procesamiento se enfría a oac, se mezcla con solución acuosa al 20% de tartrato de sodio y potasio, se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre S04Na2, se filtra, se concentra y el producto se cromatografía sobre gel de sílice 60 (tolueno/acetato de etilo = 9/1). Rendimiento: 1,38 g (73% del teórico). Rf = 0,20 (tolueno/acetato de etilo = 9/1).

Ejemplo 2 4 , 6-bis- (p-flúorfen l) -5-hidroximeti1-2-isopropi1-3 -p-triflúormetilbenzoíl-piridina A una suspensión de 50 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo XV en 10 mi de CH30H se le añaden a oac 4 mg (0,10 mmol) de NaBH4 y, tras la adición de 2 mi de dioxano, se agita durante 1 hora. Para el procesamiento se acidifica con AcOH ÍN, se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre S04Na2, se filtra y se concentra. Rendimiento: 48,3 mg (94% del teórico). Rf = 0,39 (CH,C12/CH30H = 9/1). Ejemplo 3 4 , 6-bis- (p-flúorfenil) -2-isopropi1-3- ( (p-triflúormetil- fenil) - (flúor) -metil) -5- (1-hidroxietil) -piridina Se agitan a -78ac durante 3 horas, en atmósfera de argón, 700 mg (1,36 mmol) del compuesto del ejemplo XVI con 0,54 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en THF, 1,63 mmol) en 10 mi de THF. Después de la adición de otros 0,27 mi de CH3MgBr 3M (0,81 mmoi) y 1 hora de agitación se calienta, se agita después durante 1 hora, se mezcla con solución acuosa saturada de C1NH4 y CH2C12, se lleva a pH 5 (ClH ÍN) , se agita y se separa. La fase acuosa se extrae otra vez con CH2C12 y las fases orgánicas reunidas se agitan con solución de CINa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. Rendimiento: 0,72 g (99,9% del teórico). Rf = 0,36 (tolueno). Ejemplo 4 4 , 6-bis- (p-flúorfenil) -2-isopropi1-3- ( (p-triflúormetil- fenil) -(flúor) -metil) -5- (3-hidroxi-1-propil) -piridina Se mezclan en atmósfera de argón a temperatura ambiente, 79 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo XVII en 4 mi de THF con 0,37 mi de solución 1M de LiAlH4 (0,37 mmol) y se agita durante 30 minutos. A continuación se vierte sobre agua con hielo, se ajusta a pH 3 con AcOH ÍN y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, se filtra, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato dei etilo = 3/1) . Rendimiento: 0,034 g (46% del teórico). Rf = 0,38 (éter de petróleo 40/60: acetato de etilo 3:1). 4,6-bis-(p-flúorfenil) -2-isopropi1-3-p-triflúor etil- benzoíl-5- (2-hidroxi-l-etil) -piridina Se suspenden 0,05 g (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo XIX en 20 mi de EtOH, se mezclan con 8 mg (0,2 mmol) de NaBH4 y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se mezcla con agua, se ajusta a pH 5 (AcOH ÍN) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 60 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) . Rendimiento: 0,03 g (65% del teórico). Rf = 0,79 (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1). Análogamente a las recetas de los ejemplos 1-5, se obtienen los compuestos indicados en las tablas 1-4: Tabla 1; Tabla 1 (continuación): Tabla 2: Tabla 2 (continuación): Tabl_3: Tabla 4: Tabla 4 (rnnfin.?ac¡ón : Ejemplo 31 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropil-5- (4- (triflúormetilfenil) flúormetil) -3-hidroximeti1-piridina Se calienta en atmósfera de argón, entre 60 ac y soac, una mezcla de 23,04 mg (0,607 mmol; 1,1 eq.) de LiAlH4 y 5 mi de THF p.a. y se añaden gota a gota 0,3 g (0,552 mmol) del compuesto del ejemplo VI disuelto en 5 mi de THF. A continuación se hierve a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a Oac, se añaden 5 mi de una solución al 20% de tartrato de sodio y potasio y 10 mi de agua y se extrae dos veces con 80 mi de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con solución saturada de ClNa, se seca sobre S04Na y se concentra en vacío. El residuo se cromatografía sobre 60 g de gel de sílice 60, primero con tolueno y a continuación con tolueno/acetato de etilo (9:1) . Rendimiento: 156 mg (54,9% del teórico). Rf = 0,53 (tolueno/acetato de etilo 9:1). Ejemplo 32 2 ,4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropi1-5- (4-triflúormetil- bencil) -3-hidroximeti1-piridina Se suspenden 11,2 mg (0,295 mmol; 3,0 eq.) de LiAlH4 en 2 mi de THF p.a., a 80ac en atmósfera de argón, se añaden gota a gota a 80ac, 55 mg (0,0982 mmol) del compuesto del ejemplo VII en 2 mi de THF p.a.. Después de 8 horas de agitación a 80ac, se enfria la solución a 20ac, se mezcla con 5 mi de. solución al 20% de tartrato de sodio y potasio, se extrae dos veces con 20 mi de acetato de etilo, se seca sobre S04Na2 y se concentra la fase orgánica. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con tolueno. Rendimiento: 36 mg (73,0% del teórico). Rf = 0,58 (tolueno/acetato de etilo 9:1). Ejemplo 33 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropil-5- (4- (triflúormetil- fenil) -aminometil) -3-hidroximetil-piridina Se disuelven en atmósfera de argón, a -78ac, 90 mg (0,167 mmol) del compuesto del ejemplo IX en 5 mi de tolueno p.a. y se añaden con una jeringa 0,84 mi (1 mmol; 6 eq.) de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H; 1,2 molar en tolueno) . Se agiti durante 15 minutos a -78ac y después se guarda la solución de reacción durante la noche a -30ac. A continuación se enfría a -78ac, se añaden 2 mi de solución al 20% de tartrato de sodio y potasio y se diluye con tolueno. La solución se lava una vez con solución saturada de ClNa, se seca sobre S04Na2 y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) con tolueno y tolueno/acetato de etilo (8:2). Rendimiento: 60 mg (70,3% del teórico). Rf = 0,27 (A,,) . Ejemplo 34 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-ciclopentil-5- (2- (benzotiazol-2- il) -flúormetil) -3-hidroximetil-piridina Según el ejemplo 31, se reducen a alcohol 450 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo XI con 44,4 mg (1,171 mmol; 1,3 eq.) de LiAlH4 en 30 mi de THF. Rendimiento: 182 mg (42,6% del teórico). Rf = 0,45 (tolueno/acetato de etilo 9:1). Según las recetas indicadas más arriba, se obtienen los compuestos indicados en las tablas 5-8: Tabla 5: Tabla 5 (continuación) ; Tabla 5 (continnari?n)- Tabla 5 (continuación): Tabla 6: Tabla 7; Tabla 7 (rontippari?n)- Tabla 7 (continuación): Tgbla : Tabla 8 (continuación); Ejemplo 83 2, 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropil-5- (2- (3-triflúor etil-fenil) vinil) -3-hidroximetil-piridina A una solución de 269 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo XII en 10 g de tolueno seco se le añaden, a -78SC en atmósfera de argón, 3,0 mi (3 mmol; 6 eq.) de DIBAL-H y se agita después, sin baño refrigerante, a +152C durante 4 horas. Se añaden 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de una solución al 20% de tartrato de sodio y potasio y se agita durante 10 minutos. Se separa La fase acuosa, se seca la capa orgánica sobre S04Na2, se filtra y se concentra. Rendimiento: 250 mg (98% del teórico) . Rf = 0,38 (A4) . Ejemplo 84 2 , 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropi1-5- (2- ( 3-triflúormetil- fenil) etil) -3-hidroximetil-piridina Se agitan durante la noche a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno, 100 mg (0,196 mmol) del compuesto del ejemplo 83 en 20 g de metanol, en presencia de 100 mg de Pd/C (10%). Después de esto se filtra el catalizador en vacio sobre SiO?, se lava después con metanol y se concentra el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre 30 mi de gel de sílice, con tolueno. Rendimiento: 71 mg (70,1% del teórico). Rf = 0,25 (A4) . Ejemplo 85 2, 4-bis- (4-flúorfenil) -6-isopropil-5- (2- (3-triflúormetil-fenil) -1, 2-dihidroxietil) -3-hidroximetil-piridina Análogamente al ejemplo 33 se transforman 76 mg (0,133 mmol) del compuesto del ejemplo XIII con 0,33 mi (0,333 mmol, 2,5 eq.) de DIBAL-H (1 molar en tolueno). Rendimiento: 31 mg (43% del teórico) . Rf = 0,16 (tolueno/acetato de etilo 8:2). Según estas recetas se obtienen los compuestos indicados en las tablas 9 y 10: Tabla 9: Tabla 9 (continuación): Tabla 9 (rontinnari?n)- Tabla 9 (continuación): Tabla 10: Tabla 10 (continuación): Tabla 10 (continuación): Tabla 10 (continuación): Tabla 10 (continuación): Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Piridinas sustituidas por 2-arilo, de fórmula general (I), caracterizadas porque A y E son iguales o distintos y representan arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, están hasta pentasustituídos por sustituyentes iguales o distintos halógeno, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo, acilo, hidroxialquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NRlR2, en la cual R1 y R2 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo, L representa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por hidroxilo, representa un resto de fórmula donde R3 y R4 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, 10 o significan arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N 15 y/u 0 que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, halógeno, hidroxilo, carboxilo, nitro, por alquilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo 20 lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por halógeno, trif Lúormetilo o triflúormetoxi, 25 y/o los ciclos están sustituidos, dado el caso, por un grupo de fórmula -NR7R8, en la cual R7 y R8 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R1 y R2, X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están hasta bisustituídos por hidroxilo o halógeno, R5 significa hidrógeno, y R6 significa hidrógeno, halógeno, mercapto, azido, triflúormetilo, hidroxilo, triflúor- metoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR9R10, en la cual R9 y R10 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R1 y R2, ó R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo, y sus sales. Piridinas sustituidas por 2-arilo, de fórmula según la reivindicación 1, caracterizadas porque A y E son iguales o distintos y representan fenilo o naftilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, triflúormetoxi, nitro o por alquilo, acilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o por un grupo de fórmula -NR'R2, en la cual R1 y R2 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo, L representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o por hidroxilo, T representa un resto de fórmula donde R3 y R4 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significan naftilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, benzotiazolilo o 5 tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, por alquilo, 10 acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales.o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, 15 triflúormetilo o triflúormetoxi, y/o los ciclos están sustituidos, dado el caso, por un grupo de fórmula -NR7R8, en la cual R7 y R8 son iguales o distintos y tienen el 20 significado indicado más arriba para Rl y R2, X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con 2 a 8 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están 25 hasta bisustituidos por hidroxilo o flúor, R5 signif ica hidrócjeno , y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, triflúormetilo, hidroxilo, mercapto, triflúormetoxi, alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o un resto de fórmula -NR^10, en la cual R9 y R10 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R1 y R2, ó R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo, y sus sales. Piridinas sustituidas por 2-arilo, de fórmula según la reivindicación 1, caracterizadas porque A y E son iguales o distintos y representan fenilo o naftilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, hidroxilo, triflúormetilo, trif lúormetoxi, nitro o por alquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, D representa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que está sustituido por hidroxilo,, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciclopentilo o ciclohexilo, representa un resto de fórmula donde 10 R3 y R4 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, fenilo, piridilo, quinolilo, indolilo, naftilo, benzotiazolilo o tetrahidronaftalenilo que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes 15 iguales o distintos triflúormetilo, triflúormetoxi, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, carboxilo, amino, por alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo lineales o ramificados con hasta 4 átomos de carbono 20 respectivamente o por fenilo, fenoxi o feniltío que, por su parte, pueden estar sustituidos por flúor, cloro, bromo, triflúormetilo o triflúormetoxi, en donde 25 X significa alquilo o alquenilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, están hasta bisustituídos por hidroxilo o flúor, R5 significa hidrógeno, y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, azido, amino, triflúormetilo, hidroxilo, triflúormetoxi, metoxi o mercapto, ó R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono, un grupo carbonilo,, y sus sales. Piridinas sustituidas por 2-arilo, de fórmula según la reivindicación 1, caracterizadas porque A representa fenilo que, dado el caso, está hasta bisustituído por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, metilo o metoxi. Piridinas sustituidas por 2-arilo según la reivindicación 1 a 4 para aplicación terapéutica. Procedimiento para la producción de piridinas sustituidas por 2-arilo, según la reivindicación 1 a 4, caracterizado porque compuestos de fórmulas generales ( II ) o ( III ) en las cuales A, E, L y T tienen el significado indicado más arriba, y R11 representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o bien se transforman en primer lugar con reactivos de Grignard o de Wittig en disolventes inertes, se lleva a cabo, dado el caso, otra modificación por métodos habituales y se reduce a continuación en disolventes inertes, o, en el caso de los compuestos de fórmula (III) , se llevan a cabo directamente reducciones, dado el caso a través de varias etapas. 7. Medicamentos caracterizados porque contienen piridinas sustituidas por 2-arilo según la reivindicación 1 a 4 así como un coadyuvante de formulación farmacológicamente inocuo. 8. Medicamento según la reivindicación 7 para el tratamiento de lipoproteinemia e hiperlipoproteinemia. 9. Uso de piridinas sustituidas por 2-arilo según la reivindicación 1 a 4 para la producción de medicamentos . 10. Uso según la reivindicación 9 para la producción de medicamentos para el tratamiento de lipoproteinemia e hiperlipoproteinemia.