MXPA97003359A

MXPA97003359A - Acidos 2,2-dicloroalcancarboxilicos, proceso para su preparacion, medicamentos que los contienen y su uso para tratar resistencia a la insulina

Info

Publication number: MXPA97003359A
Application number: MXPA/A/1997/003359A
Authority: MX
Inventors: Pill Johannes; Voss Edgar; Freund Peter
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh 68305 Mannheim De
Priority date: 1994-11-09
Filing date: 1997-05-08
Publication date: 1997-08-01

Abstract

La presente invención se refiere al uso y los compuestos de la fórmula (I):en donde A es una cadena alquileno de 5-20átomos de carbono;A'es un enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno o una cadena alquileno de 1-10átomos de carbono;B es un enlace de valencia, un grupo metileno, un grupo sulfóxido, azufre, oxígeno o un grupo NR1, en donde R1 es hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de C1-C4, o B es un grupo carbonilo, sulfonamida, sulfóxido de sulfona, un E- o Z-vinileno o un grupo acetileno, un grupo CR2R3.

Description

ÁCIDOS 2,2-DICLOROALCANCARBOXILICOS, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN, MEDICAMENTOS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO PARA TRATAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA La presente invención se refiere a los ácidos 2 , 2-dicloroalcancarboxílieos, a los procesos para su producción y a los agentes farmacéuticos que los contienen . La invención se refiere a los ácidos 2,2-dicloroalcancarboxílicos de la fórmula general I en la cual A representa una cadena de alquileno con 5 a 20 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno o una cadena de alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, B representa una enlace de valencia, un grupo metileno, azufre, oxigeno o el grupo NR1, en e l cual REF: 24693 R1 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbonilo, sulfonamida, sulfóxido o sulfonilo, un grupo E- o Z-vinileno o un grupo acetileno, un grupo CR'R3. en el cual R2 puede ser hidrógeno, un residuo de alquilo de 1 a 4 áco os de carbono o fenilo, R3 puede ser un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, hidrolizo o un grupo NR4R', en el cual R4 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R5 puede ser hidrógeno, o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo Y-Z-Y, en el cual Y puede ser azufre u oxigeno, Z puede ser una cadena de alquilo (CH2)n y n puede ser de 1 a 5, Y W representa un átomo de halógeno, un grupo ciano o .iiocianato; un grupo aminocarbonilo, un residuo metilo, isopropilo o ter-butilo; un residuo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual puede estar no sustituido o puede ser sustituido por fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un residuo ciclohexenilo o ciclopentenilo, un anillo fenilo el cual puede ser sustituido por uno de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsufinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, amino, hidrolizo, ciano, mercapto, sulfonamino, acetilamino, carboxilo, fenoxi, benciloxi, fenilo, benzoilo, carboxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), metilendioxi, etilendioxi, flúor, cloro, bromo, yodo, carboximetoxi, carboxietoxi, acetoxi, acetilo, propionilo, un grupo NR°R7, en el cual R° representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo y R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, o benzoilo con el cual el anillo aromático respectivo está opcionalmente no sustituido o puede ser sustituido por una de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidrolizo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; además un anillo a- o ß-naftilo que puede estar sustituido por metilo, hidrolizo, metoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, acetilo, cloro o bromo o un residuo tetrahidronaftilo . asi como sus sales fisiológicamente toleradas o esteres y sustancias las cuales están hidrolizadas o metabolizadas in vivo a los compuestos de las fórmula general I. Si los compuestos quirales están formados mediante la sustitución de una cadena de alquileno en I con los residuos descritos, las sustancias en la configuración R asi como S son la materia de interés de la invención. Los residuos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono están simbolizados por grupos alquilo ramificados o no ramificados. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas. Estos normalizan un nivel de glucosa incrementado sin un riesgo concomitante de hipoglucemia y son de éste modo adecuados de manera excelente para la terapia de diabetes mellitus.

Los mecanismos de acción previos de antidiabeticos orales tales como las ureas, la sulfonil-ureas generalmente utilizadas están basadas en una liberación incrementada de insulina a partir de células ß del páncreas, un mecanismo que a largo plazo conduce al agotamiento completo de la producción endógena de insulina en los diabéticos. La moderna perspectiva de la bioquímica de la patología del ataque de diabetes en el adulto, por lo tanto enfatiza la necesidad para tratar la resistencia a la insulina periférica que está presente en este caso. Los compuestos de la fórmula I mejoran la utilización de la glucosa por ejemplo el músculo, éstos incrementan la hiperinsulinemia mediante el incremento de la sensibilidad a la insulina y cumplen de este modo exactamente con el concepto de la terapia. Los diabéticos frecuentemente sufren de un trastorno completo de la condición metabólica total caracterizado por hiperlipidemia, incremento en colesterol, hipertensión, adiposidad y hiperinsulinemia, un cuadro clínico que se denomina síndrome metabólico o síndrome X y que conduce a una amplia variedad de complicaciones posteriores. Además de disminuir la hiperinsulinemia, los compuestos de la fórmula general I disminuyen adicionalmente los trigliceridos, el colesterol y el fibrinógeno y de éste modo son adecuados de manera excelente para el tratamiento del síndrome metabólico . Los compuestos de la fórmula general I en la cual W representa un átomo de cloro, y A-B-A' representa una cadena de alquileno -(CH )n- han sido ya descritos sin información acerca de un efecto farmacológico. De este modo, <¿1 éster etílico del ácido 2,2,8-triclorooctanoico (n = 6) se describe en Doklady Akad. Nauk S.S.S.R. 127, 1027 (1959). Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R. 1960, 1215 describe la síntesis del ácido 2, 2, 8-tricloro-octanoico (n = 6), el ácido 2,2,6-triclorohexanoico (n = 4), y el ácido 2, 2, 6-tricloro-heptanoico (n = 5) . Además de los compuestos de la fórmula general I en la cual W representa un grupo metilo y A-B-A' representa una cadena alquileno (CH2)n se conocen también y se encuentran como los productos principales y subproductos en las reacciones de cloración, sin su uso como agentes farmacéuticos que han sido descritos hasta la fecha. Ind. Eng. Chem. Res. 114, 2425 (1992): ácido 2, 2-diclorodecanoico, ácido 2, 2-diclooctanoico y ácido 2, 2-diclorotetradecanoico . Bull. Soc. Chim Belg. 97, 525 (1988): ácido 2, 2-diclorodecanoico, ácido 2,2-dicloro-octanoico, ácido 2 , 2-diclorooctadecanoico, ácido 2, 2-diclorohexadecanoico, y ácido 2,2-diclorotetradecanoico . Patente Europea 167 202: ácido 2 , 2-diclorooctanoico y ácido 2, 2-diclorononanoico . ear 3,200 (1960); ácido 2, 2-diclorooctadecanoico . Patente Europea 87,835: ácido 2, 2-diclooctadecanoico . Izv.

Vyssh. Uchebn, Zaved, Khim. Khim. Tekhnol. 18, 674 (1975): ácido 2, 2-diclooctadecanocio y ácido 2,2-diclorononanoico. La solicitud de Patente Alemana de depósito abierto número 2,264,234: ácido 2,2-dicloro-tetradecanoico . Patente Norteamericana No. US 3,573,332: ácido 2 , 2-diclorododecanoico . Can J. Chem. 36, 440 (1958): ácido 2 , 2-diclorododecanoico . Los compuestos preferidos de la fórmula general I son los compuestos en los cuales A representa una cadena alquileno de 8-14; preferentemente 10-12 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, vinileno o acetileno, B representa una enlace de valencia, un grupo metileno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfonilo y W representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de car^bono _ o un residuo fenilo el cual puede estar sustituido si se desea en particular 4-clorofenilo, 4-metiltiofenilo, 4- (alquifenilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-metilsulfonilfenilo . La cadena de alquileno A o A' es preferentemente' de cadena lineal pero puede también estar ramificada. El halógeno se entiende como flúor, cloro, bromo o yodo. Los residuos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono representan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aplicables de los compuestos de la fórmula I son metales alcalinos, metales alcalinoterreo, sales de amonio y de alquilamonio tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o tetrametilamonio. Los derivados de ácido carboxílico de la fórmula general I se pueden administrar oralmente o parenteralmente en una forma líquida o sólida. Es preferentemente utilizada agua como el medio de inyección, el cual contiene los agentes estabilizadores, agentes solubilizadores y/o amortiguadores, los cuales son comunes en las soluciones para inyección. Tales aditivos son por ejemplos amortiguador de tartrato o de borato, etanol, dimetilsufoxido, agentes complejantes (tales como ácido etilendiamintetraacético) , polímeros de grandes moléculas (tales como óxido de polietileno líquido) para regular la viscosidad o derivados de polietileno de anhídridos de sorbitol. La sustancias portadoras sólidas son por ejemplo almidón, lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácido silícico altamente dispersado, polímeros de moléculas grandes (tales como polietilenglicoles) . Para la aplicación oral, las preparaciones pueden contener saborizantes y endulzantes si se desea. La dosis administrada depende de la edad, el estado de salud y el peso del paciente, el grado de la enfermedad, el tipo de tratamientos adicionales se pueden llevar a cabo al mismo tiempo y dependiendo del tipo del efecto deseado. La dosis diaria de los compuestos activos es usualmente de 0.1 a 50 mg/kg de peso corporal. Usualmente de 0.5 a 40 y preferentemente de 1.0 a 20 mg/kg/día que son efectivos en una o varias administraciones por día, con el fin de obtener los resultados deseados. La presente invención también se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula I, en la cual A ^ representa una cadena de alquileno de 5-20 átomos de carbono, A' representa un enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno o una cadena alquileno con 1- 10 átomos de carbono, B representa un sulfonilo, una enlace de valencia, azufre, sulfóxido, metileno, sulfonamido, oxígeno o el grupo NR1 en el cual R* puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbonilo, sulfonamida, sulfóxido o sulfona, un grupo E- o Z-vinileno o acetileno, un grupo CR£R3, en el cual Rz puede ser hidrógeno, un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, R3 puede ser residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, hidrolizo o un grupo NR R% en el cual R"1 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y RD puede ser hidrógeno o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, upo Y-Z-Y, en el cual Y puede ser sulfuro u oxígeno, Z puede ser una cadena alquilo (CH2)n y n puede ser 1-5, y representa bromo, un grupo ciano o tiocianato, metilo, isopropilo o un residuo ter-butilo, un residuo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual puede estar no sustituido o estar sustituido por fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un residuo ciclohexenilo o ciclopentenilo, un anillo fenilo el cual puede estar sustituido por uno o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, amino, hidrolizo, ciano, mercapto, sulfonamino, acetilamino, carboxilo, fenoxi, benciloxi, fenilo, benzoilo, carboxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), metilendioxi, etilendioxi, flúor, cloro, bromo, yodo, carboximetoxi, carboxietoxi, acetoxi, acetilo, propionilo, un grupo NRbR7 en el cual Rfa representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo y R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencílo, fenilo o benzoilo con el cual el anillo aromático respectivo está opcionalmente no sustituido, o puede estar sustituido por una o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidrolizo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; además un anillo a- o ß-naftilo el cual puede estar sustituido por metilo, hidrolizo, metoxilo, carboxilo, metoxicar^ nilo, etoxicarbonilo, ciano, acetilo, cloro o bromo o un residuo de tetrahidronaftilo, así como las sales fisiológicamente toleradas de los mismos o esteres y sustancias las cuales estén hidrolizadas o metabolizadas in vivo a los compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I en la cual A, A' , B y W tienen los significados establecidos anteriormente son producidos mediante la reacción de un compuesto halógeno de la fórmula general II X-A-B-A' - (II) con ácido dicloroacético o esteres de ácido dicloroacético en presencia de bases fuertes. La reacción se lleva a cabo usualmente en solventes tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol o éter dimétilico de t-butílico a temperatura entre -80°C y -20°C. Una base preferida es la diisopropilamida de litio (LDA) . Los productos son usualmente purificados mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice y/o recristalización de las sales de sodio a partir de alcoholes tales como metanol, etanol, o isopropanol. Los compuestos de la fórmula II son conocidos a partir de la literatura o pueden ser preparados de acuerdo a los procesos conocidos. De este modo, por ejemplo los compuestos de halógeno pueden ser sintetizados mediante la reacción de ittig de un aldehido aromático o alifático -CHO con la sal de fosfonio con un compuesto de a, ?-dihalógeno, si se desea seguido, por la hídrogenación catalítica subsecuente del doble enlace que se forma. Alternativamente, un compuesto W-Br del bromuro de arilo o alquilo pueden ser convertido mediante magnesio al compuesto de Grignard y acoplado a compuestos a, ?-dihalógeno bajo catálisis de cuprato, de acuerdo a Schlosser ("Angew. Chem. 86, 50 (1974) ) . Los compuestos del halógeno de la fórmula general II en la cual W representa un residuo arilo, alquilo o cicloalquilo, se obtienen mediante la conversión de los compuestos de bromuro correspondientes W-Br mediante magnesio al compuesto de Grignard al acoplamiento a un compuesto a, ?-dihalógeno bajo catálisis de cuprato de acuerdo a Schlosser ("Ange . Chem. 86, 50 (1974) ) . Los compuestos II en los cuales A' o B corresponden a un grupo acetileno son sintetizados mediante la reacción del compuesto acetileno W-C=C-H o W-A' -C=C-H con a, ?-dibromoalcanos en amoniaco líquido en presencia de amida de sodio o dioxano en presencia de butilitio. Las sustancias de la fórmula II en la cual B o A' representan un grupo vinileno pueden ser obtenidas mediante hidrogenación de triple enlace de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo sobre un catalizador a Lindlar,.

Si B representa un átomo de azufre en los compuestos de la fórmula II, éstos se preparan mediante la reacción de los tioles W-SH o W-A'-SH con los esteres del ácido ?-bromo-2 , 2-diclorocarboxílico descritos en esta invención. Los solventes apróticos dipolares, preferentemente dimetilformamida son apropiados para llevar a cabo esta reacción en presencia de bases inorgánicas tales como hidruro de sodio o carbonato de potasio. Los tioéteres obtenidos pueden ser convertidos a sulfóxidos o sulfonas de una manera conocida, mediante la oxidación con ácido 3-cloro-perbenzoico o peróxido de hidrógeno .

Los compuestos de la fórmula general II en los cuales B representa oxígeno o nitrógeno, se preparan mediante la reacción de alcohol, los alcoholes, fenoles W-A' -OH o aminas W-A'NHR1 con a, ?-dibromoalcanos en los cuales la reacción usualmente se lleva a cabo en dimetilformamida o dimetilsulfoxida en la presencia de bases tales como hidruro de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, carbonato de potasio o piridina a temperaturas, de 20 - 120°C.

Además de los compuestos mencionados en los ejemplos, los siguientes ejemplos de la fórmula I también se toman en consideración dentro del sentido de la presente invención los cuales pueden estar presentes como sales o esteres: 1. ácido 2, 2, -dicloro-14- (3, 5, -di-ter-butil-4-hidroxi- fenil) -tetradecanoico 2. ácido 2, 2, -dicloro-14 (3, 5-dimetil-4-hidroxifenil) - tetradecanoico 3. ácido 2 , 3-dicloro-14 (3-trifluorometil- fenil ) tetradecanoico 4. ácido 2, 2-dicloro-14 (2-metoxi-fenil) -tetradecanoico . ácido 2, 2-dicloro-14 (2-clorofenil) -tetradecanoico 6. ácido 14- (4-carboxifenil) -2, 2-diclorotetradecanoico 7. ácido 12- (4-carboximetoxi-fenil) -2, 2- diclorododecanoico 8. ácido 2, 2-dicloro-14-ciclohex-2-enil-tetradecanoico 9. ácido 2, 2-dicloro-14-ciclopentiltetradecanoico 10. ácido cis-14- (4-ter-butil-ciclohexil) -2, 2-dicloro- tetradecanoico 11. ácido 2, 2-dicloro-12- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaft-l-il) - dodecanoico 12. ácido 2, 2-dicloro-14 (4-cianofenil) -tetradecanoico 13. ácido 12-bifen-4-il-2, 2-diclorododecanoico 14. ácido 10- (4,benciloxifenil) -2, 2-diclorodecanoico . ácido 2, 2-dicloro-12 ( toluen-4-sulfonilamino) - dodecanoico 16. ácido 2 , 2-dicloro-12- ( 4-fenoxifenil) -dodecanoico 17. ácido 14- (4-acetilaminofenil) -2 , 2- diclorotetradecanoico 18. ácido 10- (4-bencil-fenil) -2, 2-diclorodecanoico 19. ácido 2, 2-dicloro-17, 17-dimetil-cotadecanoico 20. ácido 2, 2-dicloro-14 ( 4-metil-fenil) -14-oxo- tetradecanoico 21. ácido 2, 2-dicloro-14 (4-fluorofenil) -tetradecanoico 22. ácido 2, 2-dicloro-12 (4-metilsufonilfenil) - dodecanoico 23. ácido 12- (4-ter-butilfenil) -2, 2-diclorododecanoico 24. ácido 12- (4-ter-butilfenoxi) -2, 2-diclorododecanoico . ácido 2, 2-dicloro-15-fenil-pentadecanoico 26. ácido 2, 2-dicloro-16-fenil-hexadecanoico 27. ácido 2, 2-dicloro-13-feniltridecanoico 28. ácido 2, 2-dicloro-14-ciclohexil-tetradecanoico 29. ácido 2, 2-dicloro-14- (4-metoxi-fenil ) -14-oxo- tetradecanoico Ejemplos prácticos Ejemplo 1 ácido 12-bromo-2, 2-diclorododecanoico (1) Una solución de 6.41 g (49.7 mmol) de ácido dicloroacético en 20 ml de tetrahidrofurano, se agrega gota a gota a -70°C en 30 minutos a una solución de diisopropilamina de litio bajo una atmósfera de nitrógeno preparada a 0°C en 150 ml de tretrahidrofurano a partir de 11.2 g (110 mmol) diisopropilamina y 66.0 ml (105 mmol) butil-litio (1.6 M en hexano). Se dejó bajo agitación por un periodo adicional de 30 minutos a -70°C y la solución color amarillo claro se mezcló con 15.0 g (50.0 mmol) de 1.10 dibromodecano disuelto en 30 ml de tetrahidrofurano y la temperatura se mantuvo por 6 horas entre -50 y -35°C. El precipitado en concentración que primeramente se formó, se disolvió nuevamente en este proceso. Para el procesamiento se agregaron 200 ml de HCl 3 N, y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl 3 N y solución saturada de NaCl y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó por destilación. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1,- ácido acético glacial al 1%) proporcionó 8.3 g (48%) 1 , punto de fusión 49-51°C (ísohexano) .

Ejemplo 2: ácido 14-bromo-2, 2-diclorotetradecanoico De manera similar al ejemplo 1 a partir de 50.0 g de 1, 12-dibromododecano (152 mmol) y 39.3 g (305 mmol) de ácido dicloroacético. Rendimiento 11.9 g (21%), punto de fusión 59-60°C.

Ejemplo 3: Éster etílico del ácido 14-bromo-2, 2-diclorotetradecanoico (3) Una gota de dimetilformamida y 1.34 g (10. 5 mmol) de cloruro de oxalilo, se agregaron a una solución de 3.30 g (8.77 mmol)2^ en 40 ml de diclorometano. Después de 30 minutos, se eliminó el cloruro de oxalilo en exceso en una corriente de nitrógeno. Subsecuentemente, se agregó una mezcla de 0.97 g (21.1 mmol) de etanol y 2.13 g (21.1 mmol) de tríetilamina, gota a gota a 0°C. Esta se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó por un periodo adicional de 30 minutos. Después de la adición de 60 ml de agua se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con HCl 0.5 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó. Rendimiento 3.38 g (95%) aceite incoloro .

Ejemplo 4: Ácido 16-bromo-2, 2-diclorohexadecanoico (4) De manera similar al ejemplo 1, a partir de 2.0 g (5.6 mmol) de 1, 14-dibromotetradecano y 2.3 g (22.5 mmol) de ácido dicloroacético. Rendimiento 0.58 g (23%), punto de fusión 61 a 63°C.

Ejemplo 5: Ácido 7-bromo-2, 2-dicloroheptanoico (5) Se disolvieron 24.3 g (33.6 ml, 0.240 mol) de diisopropilamina en 100 ml de tetrahidrofurano, al tiempo que se agitaba en una atmósfera de nitrógeno y se agregó gota a gota a -50°C a 100 ml (0.240 mol) de una solución 240 M de butil-litio en hexano. Este se dejó alcanzar -10°C por 10 minutos, se agregó una solución de .5 g (0.120 mol) de ácido dicloroacético en 20 ml de tetrahidrofurano, gota a gota a -75°C, se agitó por 25 minutos a -75°C y subsecuentemente se agregaron 93.5 g (55.0 ml, 0.41 mol) de 1, 5-dibromopentano en 50 ml de tetrahidrofurano de una manera tal que la temperatura se incrementó a -40°C. Después de 2.5 horas a -40°C se hidrolizó con 10 ml de HCl 6 N y el precipitado que se formó se disolvió con 20 ml de agua. La fase orgánica se lavó dos veces con una cantidad pequeña de agua , se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a vacío. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice (solvente móvil: acetato de etilo/heptano 1:10) proporcionó 19.5 g (59%) de ácido 7-bromo-2,2-dicloroheptanoico 5, como un aceite incoloro.

Ejemplo 6: Éster etílico del ácido 7-bromo-2, 2-dicloroheptanoico (6) Se disolvieron 19.5 g del 5 en 300 ml de etanol, se saturó a 0°C con ácido clorhídrico gaseoso y se agitó por un periodo adicional de 5 horas a 0°C. Después de la eliminación de la mayor cantidad de etanol a vacío, el residuo se recogió en éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó, se obtuvieron 21.2 g (98%) del éster etílico del ácido 7-bromo-2, 2-dicloroheptanoico 6 como un aceite incoloro . Ejemplo 7: Ácido 8-bromo-2, 2-diclorooctanoico (7) De manera similar al ejemplo 5 a partir de 12.7 g (52.0 mmol) de 1 , 6-dibromohexano y 2.2 g (17.0 mmol) de ácido dicloroacético. Rendimiento 7.64 (50%) como aceite incoloro.

Ejemplo 8: Ácido 2, 2-dicloro-12-ciano-dodecanoico (8) Se agregó una solución de 3.42 g (9.82 mmol), l en 5 ml de DMSO rápidamente por goteo a una suspensión de 393 mg (9.82 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite blanco) en 30 ml de DMSO. Después de la formación de hidrógeno se completó, se agregaron 1.47 g (30.0 mmol) de cianuro de sodio (se secó a 120°C al alto vacío) y se calentó por 45 minutos a 50-60°C. Después del enfriamiento se agregaron 200 ml de acetato de etilo y se acidificaron con una solución de 10 g de cloruro de hierro (III) en HCl 3 N. Se lavó dos veces con solución saturada de NaCl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1, ácido acético glacial al 11) se obtuvieron 2.61 g (90%) 8> como un aceite amarillo pálido .

Ejemplo 9: Ácido 2, 2-dicloro-12-fenoxi-dodecanoico (9) l-bromo-10-fenoxi-decano (_61_) : 2.90 g de fenol (30.8 mmol) y 9.00 g de 1,10-dibromodecano (30.0 mmol) se agregaron a una solución de etanolato de sodio preparado a partir de 1.20 g (30.0 mmol) de NaH (a 60% en aceite blanco) y 30 ml de etanol. La solución amarillo pálido claro inicial se calentó a reflujo. Un precipitado comenzó ya a formarse después de 30 minutos. Se dejó enfriar después de 6 horas, se agregaron 300 ml de acetato de etilo y se lavó tres veces con 200 ml de solución salina saturada. Después del secado sobre sulfato de sodio y concentración sobre un evaporador rotatorio, el residuo se disolvió en etanol y se almacenó por 24 horas en un refrigerador. El producto precipitado se filtró por succión y se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío. 6.00 g (64%) 61_, punto de fusión 62-64°C.

Se agregó una solución de 5.84 g (18.6 mmol) 51_ a -78°C a una solución de enolato, preparada de forma similar al ejemplo 1 a partir de 7.60 g (75.0 mmol) de diisoprppilamina, 46 ml (74 mmol) de butil-litio (1.6 M en hexano) y 4.81 g (37.2 mmol) de ácido dicloroacético en 80 ml le tetrahidrofurano y se deja disolver lentamente en un baño de enfriamiento. Después de alcanzar -30°C nuevamente se enfría a -50°C y luego se lleva hasta -20°C. Después de la adición de 50 ml de HCl 3 N y 200 ml de acetato de etilo se lavo dos veces con 150 ml de HCl 3 N cada vez y dos veces con solución saturada de NaCl. Después del secado sobre sulfato de sodio y eliminación del solvente sobre un evaporador rotatorio, se purificó por medio de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/isopropanol 96:4, de ácido glacial acético al 0.5%), 4.25 g (63%) de aceite amarillo pálido el cual solidifica rápidamente para formar una masa similar a la cera.

Ejemplo 10 Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-metil-fenoxi) -dodecanoico (10) l-bromo-10- ( 4-metil-fenoxi ) -decano (62) Se agregó 18 g (60 mmol) de 1 , 10-dibromodecano a una solución de fenolato, preparada a partir de 6.5 g (60 mmol) de NaH (60% en aceite blanco) en 60 ml de etanol y se calentó por 6 horas a reflujo. Se separó un precipitado incoloro. Después de la adición de 200 ml de HCl 3 N y 200 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó mediante evaporación a vacío. El éter de fenilo precipitó a partir del producto crudo después de la adición de tolueno. El filtrado se destiló y la • fracción a 150-160°C (1.3 mbar) recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento 9.75 g 62. El producto crudo obtenido de manera similar al ejemplo 9 a partir de 5.15 g (40 mmol) de ácido dicloroacético y 9.5 g (29 mmol) de 62^ se dejó libre de impurezas polares mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, solvente móvil: acetato de etilo/éter de petróleo 9:1, 1% de ácido acético glacial). El aceite obtenido se recogió en éter de petróleo y la sal de sodio se precipitó utilizando solución de carbonato ácido de sodio saturado. El ácido se liberó nuevamente con HCl 3 N después de la filtración y recristalización a partir de acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó^ mediante evaporación. La recristalización del ácido libre a partir de éter de petróleo produjo 2.4 g (22%) 10_, punto de fusión 67-68°C.

Ejemplo 11: Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-clorofenoxi) -dodecanoico (11) l-bromo-10- (4-clorofenoxi) -decano ( 63) : De manera similar a la preparación de 62, 13.6 g (65%) de 63i, se obtuvieron 7.7 g (60 mmol) de 4-clorofenol y 18 g (60 mmol) de 1 , 10-dibromodecano . 13.3 g (38.0 mmol) de 63_ se hacen reaccionar con ácido dicloroacético de acuerdo al ejemplo 9. Se obtuvieron 5.9 g (50%) de J__, punto de fusión 63-64°C.

Ejemplo 12 Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-metoxi-fenoxi) -dodecanoico (12) 1-bromo-10- ( 4-metoxi-fenoxi) -decano ( 64 ) Se obtuvieron 8.8 g (43%) de 64, punto de fusión j64-66°C, de manera similar a la preparación de 62, mediante la reacción de 7.5 g (60 mmol) de éter monometílico de hidroquinona y 18 g de 1,10-díbromodecano (60 mmol). Una solución de enolato preparada a partir de 80.0 mmol de litio-diisopropilamida y 5.15 g (40.0 mmol) de ácido dicloroacético en 50 ml de tetrahidrofurano, se agregó gota a gota en el lapso de 1 hora a 0-10°C, a una solución de 7.0 g (20 mmol) 64_ en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de agitación por 1 hora se hidrolizó con HCl 3 N, se mezcló con 200 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con HCl 3 N y una vez con solución saturada de NaCl y la fase orgánica se concentró mediante evaporación a vacío. El residuo aceitoso se recogió en éter de petróleo y se mezcló con tanta solución saturada de NaCH03 como hasta que no se observó generación adicional de C02. Después de 30 minutos, el precipitado que se formó fue filtrado por succión y se recristalizó a partir de acetato de etilo. La sal incolora se recogió en acetato de etilo y se mezcló con HCl 3 N y la fase orgánica se lavó con solución salina saturada. El aceite que se obtuvo después del secado sobre sulfato de sodio y concentración mediante evaporación, se cristalizó a partir ,de éter de petróleo. 1.6 g (20%) de j !_ como hojuelas incoloras, punto de fusión 68-69°C.

Ejemplo 13: Ácido 2, 2-dicloro-12-fenil-dodec-ll-enoico (13) bromuro de 9-bromononiltrifenilfosfonio (6_5) : 103. g (0.36 mol) de 1 , 9-dibromononano se agitó a 120°C y se agregó una solución de 11.8 g (0.045 mol) de trifenilfosfina en 120 ml de tolueno en el lapso de 8 horas. Después de un periodo adicional de 10 horas a 120°C se dejó enfriar, el sobrenadante se decantó y el residuo viscoso se agitó dos veces con isohexano a 60°C. Después del secado sobre un evaporador rotatorio en una corriente de nitrógeno, se obtuvieron 22.4 g (91%) de 6_5 como una resina casi incolora. -bromo-l-fenil-l-deceno (66): Se disolvió 2.13 g (3.8 mmol) de _5_ en 200 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 1.53 ml (3.6 mmol) de butil-litio . (2.45 N en hexano), gota a gota en el proceso, que se formó el hiluro color naranja-rojo típico. Se agitó por un periodo adicional de 30 minutos a -78°C y se mezcló todo una vez con 0.40 ml (4.0 mmol) de benzaldehído destilado fresco después de la decoloración de la solución. La temperatura se dejó elevar hasta 0°C dentro de 30 minutos y se mezcló con 5 ml de solución de cloruro de amonio saturada. Después de la adición de varias gotas de HCl 2 N, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo una vez con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio y la eliminación del solvente, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (solvente móvil: heptano) 0.86 g (73%) de 6__, aceite incoloro. Se hacen reaccionar 4.52 g (15.3 mmol) de 66^ con 4.34 g (33.7 mmol) de ácido dicloroacético, de manera similar al ejemplo 9. La preparación se hidrolizó a -40°C con HCl 6 N y el precipitado concentrado que se formó, se disolvió mediante la adición de unos pocos ml de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó mediante evaporación a a í?. Después de la cromatografía instantánea sobre gel e sílice (solvente móvil: heptano -> heptano/acetato de etilo 10:1) se obtuvieron 2.32 g (45%) de 13_, punto de fusión 50-52uC.

E jemplo 14: Ácido 2, 2-dicloro-12-fenildodecanoico (14) Se disolvió 1.09 g (3.18 mmol) de 13 en 300 ml de tetrahidrofurano y se hidrogenó por 40 minutos a -40°C a una sobre presión de hidrógeno de 42 mbar después de la adición de 200 mg de Pd al 10%/BaS04. El catalizador se aspiró y se obtuvieron 0.95 g (90%) de 1_4 como un aceite incoloro, después de la evaporación de la solución remanente. Se disolvieron 100 mg (0.29 mmol) de _14 en 1 ml de etanol, se enfrió en un baño de hielo y se mezcló con una solución de 12 mg (0.29 mmol) de hidroxido de sodio en 1 ml de etanol. La sal de sodio se precipitó mediante la adición de éter y se dejó reposar por 12 horas en un refrigerador. El precipitado se filtró por succión, se lavó con éter frío y se secó a vacío. Se obtuvieron 100 mg de la sal de sodio (94%) de 14, punto de fusión 157-159°C.

Ejemplo 15: Ácido 2, 2-d?cloro-12-ciclohexil-dodecanoico (15) l-bromo-10-ciclohexildecano ( 67 ) : ml (1 mmol) de una solución naranja-rojo de Li2CuCl4 preparada a partir de 1.344 g (10.0 mmol) de CuClo y 0.848 g (20 mmol) de cloruro de litio anhidro y 100 ml de tetrahidrofurano, se agregaron a una solución de 18.0 g (60.0 mmol) de 1, 10-dibromo-decano en 20 ml de tetrahidrofuran . Subsecuentemente se formó una solución de Grignard a partir de 2.10 g de magnesio y se agregaron 11.7 g (72.0 mmol) de bromuro de ciclohexilo, gota a gota en 1 hora a 0°C. Se dejó descongelar, durante la cual la preparación se convirtió a un color oscuro y precipitó un precipitado. Después de la agitación por 20 horas, se agregaron 50 ml de solución de cloruro de amonio saturado y 100 ml de acetato de etilo, las fases se separaron, se lavaron dos veces con solución saturada de NaCl, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se elimino sobre un evaporador rotatorio y el residuo se fraccionó mediante destilación a vacío. Se obtuvieron 9.62 g (53%) de 67, punto de ebullición 103-105°C/0.7 mbar, como un líquido incolora.

De manera análoga al ejemplo 9, se obtuvieron 6.5 g de un aceite incoloro a partir de 9.10 g (30.0 mmol) de 61_ y 4.64 g (36.0 mmol) de ácido dicloroacético, después de la cromatografía instantánea (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 ácido acético glacial al 1%) . La cristalización a baja temperatura a partir de tolueno produjo 4.88 g (46%) de 15, con punto de fusión de 67-68°C.

Ejemplo 16: Ácido 2, 2-dicloro-14-fenil-tetradecanoico (16) 1-brom?-l -fenil-d?decano (68) : Se obtuvo 12.2 g (61%) de 6j3 como un líquido incoloro con un punto de ebullición de 130-140°C/0.7 mbar a partir de 19.7 g (60 mmol) de 1, 12-dibromodecano, 11.31 g (72.0 mmol) de bromobenceno, 2.10 g de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) de una manera análoga de 6_7 (ejemplo 15) . Se agregó una solución de. 9.94 g (30.0 mmol) de 68 a -78°C a una solución de enolato preparada como en el ejemplo 1 a partir de 7.27 g (72.0 mmol) de diisopropilamina, 29 ml (72.0 mmol) de butil-litio (2.5 M en hexano) y 4.64 g (30.0 mmol) de ácido dicloroacético en tetrahidrofurano y se dejó descongelar lentamente en un baño de enfriamiento. Después de que se alcanzaron los 30°C, nuevamente se enfrió a -50°C y se dejó llegar a -20°C. Después de la adición de 50 ml de HCl 3 N y 200 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con 150 ml de HCl 3 N cada vez y dos veces con solución saturada de NaCl. Después de secar sobre sulfato de sodio y eliminar el solvente sobre un evaporador rotatorio, se purificó mediante filtración instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 ácido acético glacial al 1%) . La solución saturada de carbonato ácido de sodio se agregó a la solución obtenida, el precipitado de sal de sodio se filtró por succión, se lavó con éter de petróleo y se recristalizó dos veces a partir de acetato de etilo. Se obtuvieron 6.72 g (56%) de la sal de sodio incolora de 1^6 con un punto de fusión de 171°C (descomp.) .

Ejemplo 17: Ácido 2 , 2-dicloro-10-fenil-decanoico (17) l-bromo-8-fenil-octano (_69) : Se obtuvieron 12.2 g (61%) de ^59 como tm líquido incoloro con un punto de ebullición de 110-120°C/0.7 mbar a partir de 16.3 g (60 mmol) de 1, 8-dibromooctano, 11.31 g (72.0 mmol) de bromobenceno, 2.10 g de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) de una manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) . Se agregó una solución de 9.94 g (30.0 mmol) de ß_9_ a -78°C a una solución de enolato preparada como en el ejemplo 1 a partir de 7.27 g (72.0 mmol) de diisopropilamina, 29 ml (72.0 mmol) de butil-litio (2.5 M en hexano) y 4.64 g (30.0 mmol) de ácido dicloroacético en tetrahidrofurano y se dejó descongelar lentamente en un baño de enfriamiento. Después de que se llegó a -30°C, nuevamente se dejó enfriar a -50°C y se llevó a -20°C. Después de la adición de 50 ml de HCl 3 N y 200 ml de acetato de etilo se lavó dos veces con 150 ml de HCl 3 N cada vez y dos veces con solución saturada de NaCl. Después del secado sobre sulfato de sodio y, la eliminación del solvente sobre un evaporador rotatorio, se purificó mediante filtración instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 ácido acético glacial al 1%) . Se agregó solución de carbonato ácido de sodio saturado a la solución obtenida, la sal de sodio precipitada se filtró por succión, se lavó con éter de petróleo y se recristalizó dos veces a partir de acetato de etilo. Se obtuvieron 3.5 g (35%) de la sal de sodio incolora de 17 con un punto de fusión de 154-156°C.

Ejemplo 18 Ácido 2, 2-dicloro-7- (4-clorofenil) -heptanoico (18) Bromuro de 5- (4-clorofenil ) -pentilo (70) : Se obtuvieron 15.7 g (53%) de 7_0 como un líquido incoloro con un punto de ebullición de 115-117°C/0.05 mbar a partir de 13.8 g (60 mmol) de 1,5-dibromopentano, 13.8 g (72.0 mmol) de 4-bromo-l-clorobenceno, 1.95 g (80 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) de una manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) .

Se obtuvieron 4.7 g (79%) de 1_8 como un aceite incoloro de manera similar al ejemplo 17 a partir de 5.00 g (19.1 mmol) 7_0 y 9.81 g (76.4 mmol) de ácido dicloroacético después de cromatografía instantánea (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) . La sal de sodio de 1 %_ se preparó de manera análoga a la del ejemplo 17. Se obtuvieron 4.7 g (74%), punto de fusión 158-162°C.

Ejemplo 19: Ácido 2, 2-dicloro-12- ( 4-metilfenil) -dodecanoico (19) l-bromo-10- (4-metilfenil) -decano ( 11 ) : Se obtuvieron 11.0 g (57%) de 7_1 como un líquido incoloro con un punto de ebullición de 105-120°C/0.7 mbar a partir de 18.0 g (60 mmol) de 1,10-dibromodecano, 12.3 g (72.0 mmol) de 4-bromotolueno, 2.10 g (86.0 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) de una manera análoga a la preparación de 67 (ejemplo 15) . Se agregó una solución de 9.94 g (30.0 mmol) de 71 a -78°C a una solución de enolato preparada como en el ejemplo 1 a partir de 7.27 g (72.0 mmol) de diisopropilamina, 29 ml (72.0 mmol) de butil-litio (2.5 M en hexano) y 4.64 g (30.0 mmol) de ácido dicloroacético en tetrahidrofurano y se dejó descongelar lentamente en un baño de enfriamiento. Después de que se llegó a -30°C se dejó enfriar nuevamente a -50°C y se llevó a -20°C. Después de la adición de 50 ml de HCl 3 N y 200 de acetato de etilo, se lavó dos veces con 150 ml de HCl 3 N cada vez y dos veces con solución saturada de NaCl. Después del secado sobre sulfato de sodio y la eliminación del solvente sobre un evaporador rotatorio, se purificó mediante filtración instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 ácido acético glacial al 1%) . Se agregó solución de carbonato ácido de sodio saturado a la solución obtenida, la sal de sodio precipitada se filtró por succión, se lavó con éter de petróleo y se recristalizó dos veces a partir de acetato de etilo. Se obtuvieron 5.87 g (52%) de la sal de sodio incolora. El ácido 19 se liberó durante la suspensión de la sal en acetato de etilo y la acidificación con HCl 3 N. Se obtuvieron 4.5 g (40%) de 9 punto de fusión 58-59°C, después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente a vacío y la cristalización a partir de éter de petróleo.

Ejemplo 20 Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-metoxifenil) -dodecanoico (20) l-bromo-10- ( 4-metoxifenil ) -decano (72) Se obtuvieron 11.4 g (23%) de 7_2 como un líquido incoloro con un punto de ebullición de 178-190°C/0.7 mbar a partir de 60.0 g (0.200 mmol) de 1, 10-dibromodecano, 28.0 g (0.15 mol) de 4-bromoanisol, 4.8 g (0.20 mol) de magnesio y 20 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) de una manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15). Se obtuvo un total de 2.6 g (20%) del compuesto 2_0_ incoloro, punto de fusión 48-49°C a partir de 11.4 g (34.8 mmol) de 7_2 y 5.15 g (40.0 mmol) de ácido dicloroacético mediante el mismo método que en el ejemplo 19.

Ejemplo 21: Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-clorofenil) -dodecanoico (21) l-bromo-10- (4-clorofenil) -decano (73) : Se agregaron una solución de 20 ml (2.0 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) a una solución de 40.0 g (130 puuol) de 1 , 10-dibromodecano en 110 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesio 1 M (Aldrich) en éter que se agregó gota a gota a temperatura ambiente en el lapso de 4 horas. Se agitó por un periodo adicional de 18 horas, se hidrolizó con 100 ml de HCl 3 N, se diluyó con 300 ml de acetato de etilo, se lavó en cada caso con 300 ml de HCl 3 N, se saturó con solución saturada de NH4C1 y solución de NaCl, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró sobre un evaporador rotatorio. El residuo se fraccionó a vacío. Se obtuvieron 8.0 g (24%) de 73, punto de ebullición 170-175°C/0.8 mbar. De manera análoga al ejemplo 19, se obtuvo el 2_1 amarillo pálido a partir de 8.00 g (24.0 mmol) de 7_3 y 6.45 g (50.0 mmol) de ácido dicloroacético, fue un incoloro después de la cristalización a partir de éter de petróleo a -30°C, punto de fusión < a la temperatura ambiente. Con el fin de formar la sal de sodio, el ácido se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se mezcló con solución saturada de NaHC0 , la fase orgánica se lavó dos veces con solución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de sodio. El éter de petróleo se agregó de una manera tal que una cantidad iniciara la turbidez ligeramente y se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. Se obtuvieron 2.4 g (30%) de la sal de sodio de 2_1_ como hojuelas incoloras, punto de fusión °C.

Ejemplo 22: Ácido 2, 2-dicloro-7- (5-fenilpentoxi) heptanoico (22) l-bromo-5- (5-fenilpentoxi) pentano (74_) : Se agregaron 2.40 g (14.6 mmol) 5-fenil-l-pentanol gota a gota a una suspensión de 610 mg (15.0 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite blanco) en 5 ml de tetrahidrofurano. Después de que la generación de hidrógeno se completó, se agregaron 9.6 ml (33 mmol) de 1, 5-dibromopentano y se calentó por 6 horas a 80°C. Después la mezcla de reacción se filtró instantáneamente sobre gel de sílice (solvente móvil: éter de petróleo) se obtuvieron 8.3 g de un líquido incoloro a partir del cual se aislaron 3.50 g (76%) de 6__ como un líquido incoloro mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo) . Se hicieron reaccionar 3.03 g (9.67 mmol) de 7_4 con 1.93 g (15.0 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga a la del ejemplo 15. Se obtuvieron 2.5 g después de la cromatografía instantánea (éter de petróleo/acetato de etilo 9:1, ácido acético glacial al 1%) la cual produjo 1.6 g 2_2 puro con punto de fusión de 83-84°C, después de la cristalización a partir de tolueno .

Ejemplo 23: Ácido 2, 2-dicloro-14-fenil-tetradec-13-inoico (23) l-bromo-12-fenil-dedec-11-ino (7_5) * Se agregaron 37.2 ml (84.0 mmol) de butil-litio (2.35 M en hexano) gota a gota a una solución de 8.20 g (80.0 mmol) de fenilacetileno en 70 ml de tetrahidrofurano el cual había sido enfriado a -78°C y subsecuentemente se agregaron 50.42 g (168 mmol) de 1, 10-dibromodecano . Se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se calentó por 12 horas a reflujo. Después de la adición de 80 ml de solución semisaturada de cloruro de amonio, se extrajo con isohexano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró mediante evaporación. El residuo se fraccionó mediante destilación en tubo de bola, se obtuvieron 13.4 g (52%) de 7_5, punto de ebullición 95°C/0.05 mbar. De manera análoga al ejemplo 17, se hicieron reaccionar 6.70 g (20.9 mmol) de 7_5 con 10.8 g (83.4 mmol) de ácido dicloroacético. Se obtuvieron 2.3 g (30%) de 2_3 el cual se convirtió a la sal de sodio 23, punto de fusión 1.2 g, 155-157°C.

Ejemplo 24: Ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfenil-tetradecanoico (24) Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfenil-tetradecanoico (76): Se agregaron 3.46 g (25.0 mmol) de carbonato de potasio^y 2.75 g (25.0^ mmol) de tiofenol a una solución de 10.1 g (25.0 mmol) de 3 en 200 ml de dimetilformamida. Se agitó por 12 horas a temperatura ambiente, se agregaron 300 ml de agua, se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó sobre un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6.62 g (61%) de 6_6 como aceite casi incoloro después de la cromatografía instantánea del residuo (gel de sílice, heptano/tolueno 5:1). Se disolvieron 1.5 g (3.5 mmol) de 7_6 en 3-8 ml de etanol y se mezcló con 3.8 ml de KOH 1 N. El precipitado que se formó después de un corto tiempo, se disolvió en 20 ml de etanol/agua 1:1. Se agregó 1 ml de KOH 1 N después de 5 horas y se agitó por un periodo adicional de 6 horas. Después de la acidificación con HCl 2 N se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó. Se obtuvieron 1.18 g (92%) de 2_4 como cristales incoloros de punto de fusión 74 ° C .

Ejemplo 25: Ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfinil-tetradecanoico (25) Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfinil-tetradecanoico (77): 0.72 g (4.15 mmol, 0.96 g 75% ácido) de ácido metacloro-perbenzoico se disolvió en 15 ml de diclorometano, se agregó a 0 a -5°C a una solución de 1.80 g (4.15 mmol) de 66 en 30 ml de diclorometano. Se dejó llegar a la temperatura ambiente en 2 horas y la fase orgánica se lavó con solución de carbonato ácido de sodio y agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio y la eliminación del solvente, se purificó mediante cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 2:1) se obtuvieron 1.24 g (66%) de 77 como un aceite incoloro. 0.46 g (1.02 mmol) de 7_7 se agitó por 2 horas a temperatura ambiente con 2.0 ml de etanol y 2.0 ml de KOH 1 N y subsecuentemente se acidificó con 2 HCl 2 N. Se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y se obtuvieron 0.41 g (95%) de 25_ después de la eliminación del solvente mediante evaporación como un aceite incoloro, el cual cristalizó después del almacenamiento en un refrigerador, punto de fusión 68°C.

Ejemplo 26: Ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfonil-tetradecanoico (26) Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-14-fenilsulfonil-tetradecanoico (7_8_) : Se agregaron 4.5 ml de peróxido de hidrógeno al 30% a una solución de 1.50 g (3.46 mmol) de 7_6 en 15 ml de ácido acético glacial, se agitó por 48 horas y se agregó agua helada. Después de la extracción con éter, el secado (sulfato de sodio) , y la eliminación del solvente, se obtuvieron 1.23 g (77%) de 7_8 como un aceite incoloro. Se mezclaron 1.22 g (2.62 mmol) de 7_8 con .2 ml de etanol y 5.2 ml de KOH 1 N y se agitó por 3 horas. Se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl 2 N. El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y con isohexano y se secó a vacío, se obtuvieron 1.12 g (97%) de 26^ cristales incoloros, punto de fusión 69-71°C.

Ejemplo 27 Ácido 2,2-dicloro-7-[5- (4-clorofenil) pentilsulfenil]-heptanoico (27) - (4-clorofenil) -1-pentanotiol (79; Se agregaron 24.2 g (92.6 mmol) de bromuro 5- ( 4-clorofenil) -pentilo en 60 ml de etanol a una solución de 10.6 g (0.139 mmol) de tiourea en 40 ml de etanol. Se calentó por 5 horas a reflujo, se dejó enfriar, se mezcló con 50 ml de solución concentrada de amoniaco y se calentó nuevamente por 3 horas a reflujo. Después del enfriamiento se acidificó a pH 1 con aproximadamente 30 ml de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo dos veces con 150 ml de éter. Se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó sobre un evaporador rotatorio, se obtuvieron 19.0 g (95%) de 7_9. Una mezcla de 5.00 g (16.3 mmol) de 7_9, 2.25 g (16.3 mmol) de carbonato de potasio, 3.50 g (16.3 mmol) de 6_ y 50 ml de dimetilformamida se agitaron por 12 horas a temperatura ambiente. Esto se mezcló con agua y se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró mediante evaporación. 7.1 g de aceite amarillo el cual produjo 5.06 g (71%) del éster de etilo del 2_7 después de la cromatografía instantánea ( tolueno/heptano 1:2). Una mezcla de 1.50 g (3.41 mmol) del éster obtenido, 6.82 ml (6.82 mmol) de KOH 1 N y 7 ml de etanol se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Después de la acidificación con HCl 2 N y la extracción con éter, se lavó con agua y se secó (sulfato de sodio (Na2S04)). Después de la eliminación del solvente, resultaron 1.21 g (86%) de 2_7 como un aceite incoloro. La sal de sodio se preparó a partir de 1.13 g de 21_ y 110 mg de hidróxido de sodio y se lavó con éter. Se obtuvieron 0.75 g (64%), punto de fusión 155-157°C. Ejemplo 28: Ácido 2, 2-dicloro-14- (4-isopropilfenoxi) -tetradecanoico l-bromo-12- (4-isopropilfenoxi) -dodecano (80) : .0 g (41%) de 7_0_ con punto de fusión de 51-52°C (éter) se obtuvieron de manera análoga a la preparación de 62 (ejemplo 10) después de cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) a partir de 8.85 g 65.0_mmol) de 4-isopropilfenol , 1.60 g (65 mmol) de hidruro de sodio y 23.0 g (70.0 mmol) de 1,2-dibromododecano . 4.00 g (10.0 mmol) de 8_0 se hizo reaccionar con 5.16 g (40.0 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. Rendimiento 0.9 g (21%) de 2_8_, punto de fusión 47-49°C. La sal de sodio obtenida a partir de 2_8 e hidróxido de , sodio en etanol fundido a 109°C (descomp. ) .

Ejemplo 29: Ácido 2, 2-dicloro-12- (2, 6-diisopropilfenoxi) -dodecanoico (29) l-bromo-10- (2, 6-diisopropilfenoxi) -decano (81) : 13.95 g (54%) de 8^ se obtuvieron de manera análoga a la preparación de 62_ (ejemplo 10) como un aceite amarillo claro después de la cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) a partir de 11.6 gu (65.0 mmol) de 2 , 6-diisopropilfenol, 1.60 g (65.0 mmol) de hidruro de sodio y 21.0 g (70.0 mmol) de 1, 10-dibromo-decano . 7.95 g (20.0 mmol) de S¡1_ se hicieron reaccionar con 10.3 g (80.0 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) produjo 4.7 g (53%) de 2_9 como un aceite ligeramente coloreado.

Ejemplo 30: Ácido 2, 2-dicloro-14-[4- ( -clorofenilcarbonilamino) -fenilsulfenil-tetradecanoico (30) Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-14-[4- (4-clorofeni1carbónilamino) -fenilsulfenil]-tetradecanoico (82) : 390 mg (2.83 mmol) de carbonato de potasio y 1.14 g (2.83 mmol) de _3 se agregaron a una solución de 700 mg (2.83 mmol) de 4- ( 4-clorobenzoilamino ) -tiofenol en 10 ml de dimetilformamida y se agitó por 50 horas a temperatura ambiente. Se mezclo con 20 ml de agua al tiempo que se enfriaba, el precipitado se filtró por succión, se lavó con isohexano y se secó a vacío. Los 1.3 g (78%) del producto crudo obtenido, se purificó mediante cromatografía instantánea (tolueno) . Rendimiento 0.82 g (50%) de 8_2, punto de fusión 130-131°C (diclorometano/isohexano) . 0.68 g (1.16 mmol) de 8_2, 2.3 ml de KOH 1 N y 8 ml de etanol, se agitaron por 2 horas a temperatura ambiente. Esto se acidificó con HCl 2 N en frío, se diluyó con agua, se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó. Rendimiento 0.61 g (98%) de 3_0. Esta se disolvió en 1 ml de etanol y se agregaron 44 mg de NaOH en 0.5 ml de etanol en el frío. Después de la precipitación mediante la adición de éter, filtración por succión y lavado con éter, se obtuvo 0.46 g (61%) de la sal de sodio de 3_0 con un punto de fusión de 167-168°C.

Ejemplo 31: Ácido 2, 2-dicloro-12- (2-naftil) -dodecanoico (31) l-bromo-10- (2-naftil) -decano ( 83) : 3.7 g (20%) de 8_3 se obtuvieron de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) como un aceite amarillo pálido después de la cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) a partir de 16.5 g (55.0 mmol) de 1 , 10-dibromodecano, 13.3 g (64.2 mmol) de 2-bromonaftaleno, 1.7 g (70 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl (0.1 M en tetrahidrofurano).

Se obtuvieron 3.1 g (79%) de 31_ de punto de fusión 66-67°C (éter), a partir de 3.5 g (10.0 mmol) de 83 y 5.16 g (40.0 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9.

Ejemplo 32 Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-metilsulfenilfenil) -dodecanoico (32) 1 -bromo-10- (4-metilsulfenilfenil) -decano (8_4) : 11.2 g (59%) de 84_ se obtuvieron de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) como una masa similar a cera después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, heptano — heptano/acetato de etilo 10:1) a partir de 16.5 g (55.0 mmol) de 1, 10-dibromodecano, 13.1 g (64.2 mmol) de 4-bromotio-anisol, 1.7 g (70.0 mmol) de magnesio y 10 ml (1.0 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano).

Se obtuvo 1.1 g (14%) de 3_2 como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 10:1 -» heptano/acetato de etilo 3:1) a partir de 6.9 g (20.0 mmol) de 84 y 10.32 g (80.0 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio de 32^ la cual se preparó de manera análoga al ejemplo 30 muestra descomposición a 143°C.

Ejemplo 33: Ácido 2, 2-dicloro-7-[4- ( 4-clorofenilcarbonilamino) fenil-sulfenil}-heptanoico (33) Ester etílico del ácido 2, 2-dicloro~7-[4- (4-clorofenilcarbonilamino) fenil-sulfenil]-hetanoico (85_) : Se obtuvieron 1.14 g (63%) de 5 con punto de fusión de 136-37°C (acetato de etilo/isohexano) de manera análoga a la preparación de 8_2 (ejemplo 30) después de la cromatografía instantánea (tolueno) a partir de 940 mg (3.79 mmol) de 4- (4-clorobenzoil-amino) -tiofenol , 10 ml de dimetilformamida, 520 mg (3.79 mmol) de carbonato de potasio y 1.60 g (3.79 mmol) de 6 . Se obtuvo 0.25 g (57%) de 3J3 con punto de fusión de 140-142°C mediante saponificación (ejemplo 30) de 0.41 g (0.96 mmol) de 85.

Ejemplo 34: Ácido 2,2-dicIoro-8-[5- (4 -clorofenil ) penti lsul fenilJ-ocatanoico (34) 3.50 g (16.3 mmol) de j3_9 se hicieron reaccionar de manera análoga al ejemplo 27 con 5.2 g (1.63 mmol) del éster etílico de 1_. Se obtuvieron 5.2 g (70%) del éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-8-[5- (4-clorofenil) -pentil-sulfenilj-octanoico 86 como un aceite incoloro, después de la cromatografía instantánea (heptano/tolueno 2:1). 2.5 g (5.5 mmol) de 86, 11 ml (11 mmol) de KOH 1 N y 11 ml de etanol se agitaron por 2 horas a temperatura ambiente. Esto se acidificó con ácido clorhídrico 2 N a pH 2 al tiempo que se enfriaba en un baño de hielo, el etanol se eliminó mediante destilación, se extrajo con éter, se lavó con agua, se seco sobre sulfato de sodio y, después de la eliminación del solvente, ce obtuvieron 2.24 g (96%) de 3_4 como un aceite incoloro. Se obtuvieron 1.14 g (78%) de la sal de sodio de 3_4 con un punto de fusión de 154°C a partir de 1.41 g (3.29 mmol) de 3_4 en 3 ml de etanol y 0.13 g (3.3 mmol) de hidróxido de sodio en 5 ml de etanol después del mezclado, mezclado con éter, filtración por succión y secado.

Ejemplo 35: Ácido 12-carbamoil-2, 2-dicloro-dodecanoico (35) 200 mg (0.70 mmol) de 8_ se alimentaron en 10 ml de ácido sulfúrico al 80% y se mantuvieron a temperatura ambiente por 6 horas. La solución que se obtuvo se vació en 150 ml de agua helada, el precipitado color beige se filtró por succión y se lavó con éter de petróleo. Se obtuvieron 180 mg (85%) de 3_5' punto de fusión 93-94°C.

Ejemplo 36: Ácido 2,2-dicloro-12- (4-metilsulfinil fenil ) -dodecanoico (32) Se disolvieron 391 mg (1.00 mmol) de _32 en ml de diclorometano y se mezclaron a -5 a 0°C con una solución de 173 mg (1.00 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en 10 ml diclorometano. Esto se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se agitó por un periodo adicional de 2 horas y la mezcla se diluyó con agua helada. Esto se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se trató con carbón vegetal activo y se concentró mediante evaporación. Los 0.5 g del producto crudo obtenido se purificaron mediante cromatografía instantánea (tolueno/dioxano/ácido acético glacial 15:12:1) y se obtuvo 0.20 g (50%) de 35 con un punto de fusión de 75-76°C.

Ejemplo 37: Ácido 2,2-dicloro-7-[5- (4-clorofenil) pentilsulfinil]-heptanoico (37) Ester etílico del ácido 2, 2-dicloro-7-[5- (4-clorofenil ) pentilsulfinil]-heptanoico (87) : 1.60 g (3.64 mmol) del éster etílico del ácido 2,2-dicloro-7-[5- (4-clorofenil) -pentilsulfenil]-heptanoico (ejemplo 27) se disolvió en 30 ml de diclorometano y se agregó una solución de 0.63 g (3.64 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en 15 ml de diclorometano gota a gota a -5°C. Esto se agitó por 2 horas a 0°C, el ácido 3-clorobenzoico precipitado se aspiró, se lavó dos veces con solución de carbonato ácido de sodio, dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 2:1) . Se obtuvieron 1.2 g (73%) de 8_7 como un aceite incoloro. Se mezcló 1.00 g (2.20 mmol) de 87_ con 4.4 ml (4.4 mmol) de KOH 1 N y 4.4 ml de etanol. Esto se agitó por 4 horas a temperatura ambiente, se acidificó en el frío a pH 2. Durante esta etapa, el ácido se precipitó como un precipitado cristalino finamente incoloro, el cual se filtró por succión después de la agitación por 10 minutos y se lavó con isohexano/éter 10:1 y se secó a vacío. Se obtuvo 0.86 g (92%) de 3_7, punto de fusión 84-85°C.

Ejemplo 38 Acido 2, 2-dicloro-14- (4-clorofenil) -tetradec-8-inoico 38) 4.5 g (12.4 mmol) de 7- (4-clorofenil-l-hept-1-ino) de 8_8 se disolvió en una mezcla de 100 ml de dioxano y 40 ml de tolueno, se enfrió a -10°C, se mezcló con 5.1 ml (12.5 mmol) de butil-litio (2.46 M en hexano) y subsecuentemente con 9.7 g (25 mmol) de 1,5-dibromopentano . Se calentó por 14 horas a 80°C, subsecuentemente por 9 horas a 100°C y se dejó enfriar. Esto se mezclo con ácido clorhídrico 3 N y se extrajo con isohexano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y el residuo se destiló en un tubo de bola. Se obtuvieron 3.95 g de l-bromo-12- ( 4-clorofenil ) -dodec-6-ino de 89, punto de ebullición 120°C/0.2 mbar. 3.90 g (11.1 mmol) de l-bromo-12- ( 4-clorofenil ) -dodec-6-ino 8_9 se hicieron reaccionar con 11.4 g (89 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 9. Se obtuvieron 2.00 g (45%) de 3_8 como un aceite incoloro.

Ejemplo 39: Ácido 2, 2-dicloro-14- ( 4-ter-butilfenil) -tetradecanoico (39) l-bromo-12- ( 4-ter-butilfenil ) -dodecano (90) Se obtuvieron 4.3 g (21%) de 8_0 de manera análoga a la preparación de 5_7_ (ejemplo 15) como un aceite amarillo pálido (punto de ebullición 126-128°C/0.2 mbar). Después de la cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) a partir de 18.0 g (55 mmol) de 1 , 12-dibromododecano, 13.7 g (64.2 mmol) de 4-ter-butilbromo-benceno, 1.7 g (70 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) . 1.5 g (35%) de 3_9 se obtuvo con un punto de fusión de 47-48°C a partir de 3.9 g (10.2 mmol) de 80 y 3.87 g (30 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio se obtuvo de manera análoga al ejemplo 30. Descomposición > 174°C.

Ejemplo 40: Ácido 2, 2-dicloro-12- (4-ter-butilfenil) -dodecanpico (40) l-bromo-10- (4-ter-butilfenil) -decano (9_1) : 4.6 g (24%) de 91_ se obtuvieron de manera análoga a la preparación de 6_7 (ejemplo 15) como un aceite amarillo pálido (punto de ebullición 134°C/0.2 mbar) después de la cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 1:10) a partir de 16.5 g (55 mmol) de 1, 10-dibromododecano, 13.7 g (64.2 mmol) de 4-ter-butilbromobenceno, 1.7 g (70 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) . Se obtuvo 1.1 g (22%) de 4_0 con un punto de fusión de 46-48°C a partir de 4.6 g (13.0 mmol) de 91 y 6.7 g (52.0 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio se preparó de manera análoga al ejemplo 30. Descomposición >176°C.

Ejemplo 41: Ácido 2, 2-dicloro-12- ( 4-ter-butilfenoxi ) -dodecanoico 41) l-bromo-10- ( 4-ter-butilfenoxi ) -decano (92) Se obtuvieron 16.1 g (67%) de :9_2 de manera análoga a la preparación de 62^ como un aceite amarillo a partir de 9.75 g (65.0 mmol) de 4-ter-butilfenol, 1.60 g (65 mmol) de hidruro de sodio y 21.0 g (70.0 mmol) de 1 , 10-dibromodecano después de destilación a 170-175°C/0.06 mbar. 6.8 g (20 mmol) de 92^ se hicieron reaccionar con 10.3 g (80 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. Se obtuvieron 2.8 g (35%) de 41_ con un punto de fusión de 56-57°C. La sal de sodio obtenida a partir de l_ y NaOH pulverizado en etanol fundió a 178°C (descomp . ) .

Ejemplo 42: Ácido 2, 2-dicloro-15-fenil-pentadecanoico (42) l-bromo-13-fenil-tridecano (9J3) : Se obtuvieron 4.9 g (51%) de 92_ de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) como un aceite incoloro con punto de fusión de 158-159°C/u .15 mbar después de la destilación al alto vacío a partir de 7.48 g (27.5 mmol) de dibromooctano, 7.27 g (32.1 mmol) de l-bromo-5-fenilpentano, 0.85 g (35 mmol) de magnesio y 5 ml (0.5 mmol) de Li2CuCl4 (0.1 M en tetrahidrofurano) . Se obtuvo 1.3 g (67%) de 4_2 con un punto de fusión de 52-53°C a partir de 1.7 g (5 mmol) de 9 y 2.58 g (20 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio se preparó a partir de 0.8 g (2.1 mmol) de _4_2, utilizando 84 mg (2.1 mmol) de polvo de NaOH. Se obtuvo 0.7 g con punto de fusión 170°C (descomp. ) .

Ejemplo 43: Ácido 2, 2-dicloro-13-fenil-tridecanoico (43) 1-bromo-ll-fenil-undecano ( 94 ) : Se obtuvieron 7.5 g (44%) de 94_ de manera análoga a la preparación de 67_ (ejemplo 15) como un aceite incoloro con un punto de ebullición de 150-152°C/0.4 mbar a partir de 12.65 g (55 mmol) de dibromopentano, 15.5 g (64.2 mmol) de l-bromo-6-fenilhexano, 1.7 g (70 mmol) de magnesio y 10 ml (1 mmol) de solución de cuprato, después de la destilación al alto vacío. Se obtuvieron 5.1 g (71%) de 4_3 a partir de 6.23 g (20 mmol) de £4 y 10.3 g (80 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. Punto de fusión 46-47°C. La sal de sodio obtenida a partir de 2_ y NaOH pulverizado en etanol fundió a 165°C (descomp.).

Ejemplo 44: Ácido 2, 2-dicloro-16-fenil-hexadecanoico (44) l-bromo-14-fenil-tetradecano ( 95) Se obtuvieron 8.7 g (45%) de 95> de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) como un aceite incoloro, con un punto de ebullición de 168°C/0.15 mbar a partir de 14.96 g (55 mmol) de dibromooctano, 15.5 g (64.2 mmol) de l-bromo-6-fenil-hexano, 1.7 g (70 mmol) de magnesio y 10 ml de solución de cuprato después de la destilación.

Se obtuvo 1.55 g (20%) de 4_4 con un punto de fusión de 58-59°C a partir de 7.1 g (20 mmol) de 95 y .3 g (80 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio obtenida a partir de 4 y NaOH pulverizado en etanol fundió a 166°C (descomp.) .

Ejemplo 45: Ácido 2, 2-dicloro-14-ciclohexil-tetradecanoico (45) l-bromo-12-ciclohexil-dodecano (96) Se obtuvieron 10.6 g (49%) de 9_6 de manera análoga, a la preparación de _6_7 (ejemplo 15) como un aceite incoloro a partir de 15.86 g (65 mmol) de dibromohexano, 19.8 g (80 mmol) de l-bromo-6-ciclohexil-hexano, 2.42 g (0.1 mmol) de magnesio y 10 ml de solución de cuprato después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente móvil: heptano, heptano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 1.65 g (20%) de 4_5 con un punto de fusión de 68-69°C a partir de 7.5 g (22.63 mmol) de 96 y 8.75 g (67.89 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio obtenida a partir de 4_5 y NaOH pulverizado en etanol fundió a 146-148°C.

Ejemplo 46: Ácido 2, 2-dicloro-13-ciclohexil-tridecanoico (46) 1-bromo-ll-ciclohexilundecano (97_) : Se obtuvieron - .81 g (43%) de 97_ de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) después de la destilación, como un aceite incoloro con un punto de ebullición de 106-110°C/0.006 mbar a partir de 17.6 g (75 mmol), de 1 , 6-dibromohexano, 11.66 g (50 mmol) de 1-bromo-5-ciclohexilpentano, 1.46 g (60 mmol) de magnesio y 10 ml de solución de cuprato. Se obtuvieron 2.16 g (62%) de 4_6 con un punto de fusión de 50-51°C a partir de 3.0 g (9.45 mmol) de _97 y 3.66 g (28.36 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio obtenida a partir de _\_6_ y NaOH pulverizado en etanol fundió a 166-168°C (descomp . ) .

Ejemplo 47: Ácido 2, 2-dicloro-15-ciclohexil-pentadecanoico (47) l-bromo-13-ciclohexil-tridecano (9_8) : Se obtuvieron 8.14 g (47%) de 9j3_ de manera análoga a la preparación de 57 (ejemplo 15), después de la destilación como un aceite incoloro con un punto de ebullición de 121-125°C/0.005 mbar a partir de 20.4 g (75 mmol) de 1, 8-dibromooctano, 11.66 g (50 mmol) de 1-bromo-5-ciclohexilpentano, 1.46 g (60 mmol) de magnesio y 10 ml de solución de cuprato.

Se obtuvo 1.0 g (21%) de 4_7_ con un punto de fusión de 53-56°C a partir de 4.2 g (12.24 mmol) de 98 "y 4.74 g (36.72 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio obtenida a partir de V7_ y NaOH pulverizado en etanol fundió a 162-164°C.

Ejemplo 48: Acido 2, 2-dicloro-16-ciclohexil-hexadecanoico (4¡ l-bromo-14-ciclohexil-tetradecano (99' Se obtuvieron 4.5 g (53%) de 99 de manera análoga a la preparación de 67_ (ejemplo 15) después de destilación a partir de 10.87 g (38 mmol), 1,9-dibromononano, 5.6 g (24 mmol) de l-bromo-5-ciclohexil-pentano, 0.73 g (30 mmol) de magnesio y 5 ml de solución de cuprato. Se obtuvieron 3.53 g (73%) de 4_8 con un punto de fusión de 72-73°C a partir de 4.4 g (12.24 mmol) de 99 y 4.74 g (36.72 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio preparada a partir de 8_ y NaOH pulverizado en etanol fundió a 156-158°C.

Ejemplo 49: Acido 2, 2-dicloro-17-c?clohexil-heptadecanoico (49) l-bromo-15-ciclohexil-pentadecano (100) : Se obtuvieron 24.1 g (86%) de 100 de manera análoga a la preparación de 6J_ (ejemplo 15) después de destilación a partir de 22.51 g (75 mmol) de 1, 10-dibromodecano, 11.7 g (40 mmol) de l-bromo-5-ciclohexilpentano, 1.21 g (50 mmol) de magnesio y 5 ml de solución de cuprato.

Se obtuvieron 1.84 g (25%) de 4_9 de punto de fusión 65-66°C a partir de 6.5 g (17.4 mmol) de 100 y 6.73 g (52.21 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio preparada a partir de _49 y NaOH pulverizado en etanol fundió a 152-155°C (descomp. ) .

Ejemplo 50: Ácido 2, 2-dicloro-14- (4-clorofenil) -tetradecanoico (50) l-bromo-6- (4-clorofenil ) -hexano (101) : Se obtuvieron 20.5 g (47%) de 101 con un punto de ebullición de 158-162°C/3.5 mbar de manera análoga a la preparación de 61_ (ejemplo 15) después de la destilación sobre una columna Vigreux a partir de 50 ml (330 mmol) de 1 , 6-dibromohexano, 30 g (160 mmol) de 101, 4-clorobromobenceno, 3.8 g (160 mmol) de magnesio y 20 ml de solución de cuprato. l-bromo-12- (4-clorofenil) -dodecano (102) Se obtuvieron 18.5 g (71%) de 102 de manera análoga a la preparación de 67 (ejemplo 15) después de cromatografía instantánea sobre gel de sílice a partir de 25 ml (140 mmol) de 1, 6-dibromohexano, 20 g (72 mmol) de 101, 1.8 g (72 mmol) de magnesio y 20 ml de solución de cuprato.

Se obtuvieron 8.6 g (70%) de 5_0 a partir de 10.8 g (30 mmol) de 102 y 6.45 g (50 mmol) de acido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio preparada a partir de 5_0 y NaOH pulverizado en etanol fundió a 163-164°C.

Ejemplo 51 Ácido 2,2-dicloro-12- (4-metilsulfonil-fenil ) -dodecanoico (51) 4.0 g (10.2 mmol) de 32 y 3.4 ml de peróxido de hidrógeno al 30% en 10 ml de ácido acético glacial, se calentaron a 90°C por 1 hora y se vaciaron en agua helada. Después de la extracción con éter, el secado (sulfato de sodio) y la eliminación del solvente, se obtuvieron 3.8 g (84%) de 5_1 con punto de fusión de 167-168°C.

Ejemplo 52: Ácido 2, 2-dicloro-hexadecanoico (52) Se obtuvieron 2.45 g (38%) de 5_2 con punto de fusión de 34-37°C a partir de 5.55 g (20 mmol) de bromuro de 1-tetradecilo (Aldrich) y 7.74 g (60 mmol) de ácido dicloroacético, de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio preparada a partir de 5_2 y NaOH pulverizado con etanol, fundió a 165-168°C.

Ejemplo 53 Ácido 2, 2-dicloro-eicosanoico (53) Se obtuvieron 10.4 g (82%) de 5_3 punto de fusión de 49-51°C a partir de 11.1 g (33.34 mmol) de bromuro de 1-octadecilo (Aldrich) y 12.89 g (0.1 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 5. La sal de sodio preparada a partir de 5_3 y NaOH pulverizado en etanol, fundió a 147-149°C.

Ejemplo 54: Ácido 2, 2-dicloro-12 (4-clorofenil-sulfenil) -dodecanoico (54) Ester etílico del ácido 12-bromo-2, 2-dicloro-dodecanoico (103) Se hicieron reaccionar 10.0 g (28.7 mmol) de 1_ con 4.19 g (33 mmol) de cloruro de oxalilo, 3.04 g (66 mmol) de etanol y 6.67 g (66 mmol) de trietilamina, para formar 9.9 g (92%) de 103, como un aceite coloro de manera análoga al ejemplo 3. Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-12 (4-cloro feni lsul fenil) dodecanoico (104) Se obtuvieron 5.24 g (94%) de 104 como un aceite amarillo pálido, a partir de 1.85 g (12.76 mmol) de 4-clorotiofenol, 100 ml de dimetilformamida, 1.76 g (12.76 mmol) de carbonato de potasio y 4.8 g (12.76 mmol) de 103 de manera análoga al ejemplo 30 (preparación de <82) .

Se obtuvieron 1.29 g (84%) de 5_4 con un punto de fusión de 74-78°C, mediante saponificación (ejemplo 30) de 1.65 g (3.73 mmol) de 104. La sal de sodio preparada a partir de 5_4 y NaOH pulverizado en metanol, fundió a 154-157°C.

Ejemplo 55: Ácido 2, 2-dicloro-12- ( 4-clorofenil-sulfinil) -dodecanoico (55) Éster etílico del ácido 2, 2-dicloro-12- (4-clorofenilsulfinil) -dodecanoico (105).

Se disolvió 0.59 g (3.41 mmol) de ácido cloroperbenzoicQ en 15 ml de diclorometano que se agregó gota a gota a una solución de 1.5 g (3.41 mmol) de 104 en 30 ml de diclorometano, de manera análoga al ejemplo (preparación de ]J_) . Se obtuvieron 1.24 g (80%) de 105 después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Se mezclaron 1.24 g (2.72 mmol) de 105 con .5 ml de etanol y 5.5 ml de KOH ÍN y se enfrió por 5 horas a temperatura ambiente. Esto se enfrió a 0°C y se acidificó con ácido clorhídrico 2N. El precipitado se precipitó, se filtró por succión, se lavó con agua e isohexano y se secó a vacío, rendimiento: 0.65 g (56%) de 5_5. La sal de sodio preparada a partir de 5_5 y NaOH pulverizado en metanol, fundió a 91-94°C.

Ejemplo 56 Ácido 2,2-dicloro-12- ( 4-clorofenil-sulfinil ) -dodecanoico (56) Éster etílico del ácido 2 , 2-dicloro-12- ( 4-clorofenilsulfinil) -dodecanoico (106) 2.0 g (4.55 mmol) de 104 y 6 ml de peróxido de hidrógeno al 30% en ácido acético en 20 ml de ácido acético glacial, se oxidaron para formar 2.08 g (99%) de 106 como un aceite coloro, de manera análoga a 7_8 (ejemplo 26) . Se obtuvieron 1.8 g (96%) de 5_6 con un punto de fusión de 84°C, mediante saponificación (ejemplo 26) a partir de 2 g (4.24 mmol) de 96 y 8.5 ml (8.48 mmol) de KOH ÍN. La sal de sodio preparada a partir de 5_6 y NaOH pulverizada en metanol, fundió a 144-147°C. Ejemplo 57: Éster metílico del ácido 2, 2-dicloro-14-fenil-tetradecanoico (57) 1.98 g (5 mmol) de 1_6, se agregó por 2 horas a 40°C con 1.27 g (10 mmol) de cloruro de oxalilo en 20 ml de metanol absoluto, de manera análoga de 103 (ejemplo 54). Se obtuvo 1.1 g (57) de 57.

Ejemplo 58: Ácido 2, 2-dicloro-13- (ciclohexil-oxi) -tridecanoico (58) 1-Bromo-ll- (ciclohexil-oxi) -undecano (107) Se obtuvieron 5.6 g (58%) de 107 como un aceite amarillo pálido a partir de 1.22 g (30 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite blanco) y 2.92 g (29.2 mmol) de ciclohexanol y 18.85 g (60 mmol) de 1 , 11-dibromoundecano (Aldrich) de manera análoga a 7_4 (ejemplo 22) . Se obtuvieron 1.25 g (21%) de 5d_ como un aceite incoloro, después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice a partir de 5.41 g (16.23 mmol) de 107 y 6.28 g (48.96 mmol) de ácido dicloroacético de manera análoga al ejemplo 9. La sal de sodio obtenida a partir de 5_8 y NaOH pulverizado en etanol fundió a 75-78°C.

Ejemplo 59: Ácido 2, 2-dicloro-14- (4-clorofenil-sulfonilamino) -tetradecanoico (59) 11-ciano-undecanol- (1) (108) Se disolvieron 7.89 g (0.12 mol) de cianuro de potasio en 20 ni de agua que se agregaron gota a gota a 100°C en lapso de 1 hora en una solución de 25.1 g (0.1 mmol) de 11-bromoundecanol- ( 1 ) en 50 ml de DMSO. Después de la agitación de 6 horas a reflujo se enfrió, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo a partir de éter. Después del lavado de la fase orgánica, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. Se obtuvieron 11.1 g (53%) de cristales incoloros con punto de fusión de 34-35°C, después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5:1). 12-Amino-dodecanol- (1) (109) 11.0 g (52 mmol) de 108 en 150 ml de metanol que contenía 5.0 g de catalizador de Raney-Nickel, se hidrogenó con hidrogeno por 8 horas a 80°C/120 barias con adición de 50 ml de amoniaco líquido en un instrumento de hidrogenación a alta presión. Se obtuvieron 10.3 g (98%) de 109 como un aceite amarillo pálido después de la filtración, concentración y soplado. 12- ( 4 -cloro fenil- sul foni lamino) -dodecanol- (1) (110) Se disolvieron 10 g(46.4 mmol) de 109 en 200 ml de piridina y 9.8 g (46.4 mmol) de cloruro de ácido p-clorobencensulfonico que se agregó a 30°C. Se agitó toda la noche a temperatura ambiente, la porción principal de piridina se eliminó mediante destilación y el residuo se dispersó entre agua y éter. Se obtuvieron 5.9 g (34%) de 110 con un punto de fusión de 90-92°C después de la concentración de la fase orgánica. 1 -bromo- 12- ( 4 -cloro fenil-sul foni lamino) -dodecano (111) Se calentaron 5.62 (15 mmol) de 110 por 2 horas a 40°C con 15 ml de tribro uro de fósforo, se enfrió, se vació en agua helada y se extrajo con éter. Después del secado (sulfato de magnesio) y la concentración, se obtuvieron 5.16 g (78%) de 111 con un punto de fusión de • - -> •-,. Od 'JD-U?-.-V:! w . O j \ 1 O o J Qc -'i? V-.GHIQ ü M cris aliz o, incoloro, con un punto de inflamabilidad de c-ua?éds. de la cromatografía instantánea sobre gei :e a .'3.-1- -w . d« ff-TiO le 111 s (18 mmol) de ácido dicloroacético como en el ejemplo 9. La sal de sodio obtenida a partir de 5_9 y NaOH pulverizado en etanol, fundió a 150-152°C.

Ejemplo 60: Reporte de prueba far acolósica : Las células hepáticas de rata en cultivo son apropiadas para las investigaciones sobre metabolismo celular. Estos cultivos primarios tienen la ventaja de que pueden ser examinadas diversas sustancias comparativamente a un sistema no proliferativo, por eiemplo, un sistema el cual es controlado principalmente mediante procesos metabólicos. Las células hepáticas provenientes de la rata se aislan mediante perfusión de colagenasa en recirculación y se cultivaron en tubos de fondo inclinado. La incorporación de l4C-acetato estimulado por insulina entre triglicéridos (TG) se examinó en presencia v ausencia de sustancias de prueba.

Tabla El efecto de los ácidos 2,2- dicloroalcanocarboxílico sobre la incorporación de 14C- acetato en trislícéridos (TG) en cultivos de monocapa primaria de células de hígado provenientes de ratas macho Sprague-Dawley durante un periodo de incubación de 48 horas en MEM libre de suero de Dulbecco. Las diferencias con los controles tratados con solventes (DMSO al 0.1% v/v) se da en por ciento (4 placas de cultivo en 2 preparaciones) .

Los ácidos 2, 2-dicloroalcanocarboxílico mencionados aquí con un incremento significativo en la incorporación de 14C-acetato estimulado con insulina en triglicéridos. Esto indica que los compuestos de acuerdo a la invención tienen un efecto antidiabético. Este efecto se manifiesta en particular', mediante una fuerte reducción de la novo síntesis de TG .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto de la fórmula I en la cual A representa una cadena de alquileno con 5 a 20 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno o una cadena de alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, B representa un enlace de valencia, un grupo metileno, un grupo sulfóxido, azufre, oxígeno o el grupo NR1, en el cual R1 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbonilo, sulfonamida, sulfóxido o sulfona, un grupo E- o Z-vinileno o un grupo acetileno, un grupo CR2R3, en el cual R" puede ser hidrógeno, un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, R3 puede ser un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, hidroxilo o un grupo NR4RD, en el cual R4 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R° puede ser hidrógeno, o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un qrupo Y-Z-Y, en el cual Y puede ser azufre u oxígeno, Z puede ser una cadena de alquilo (CH2)n y n puede ser de 1 a 5, y W representa un átomo de halógeno, un grupo ciano o tiocianato; un grupo aminocarbonilo, un residuo metilo, isopropilo o ter-butilo; un residuo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual puede estar no sustituido o puede ser sustituido por fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un residuo ciclohexenilo o ciclopentenilo, un anillo fenilo el cual puede ser sustituido por uno de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsufinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, amino, hidrolizo, ciano, mercapto, sulfona ino, acetilamino, carboxilo, fenoxi, benciloxi, fenilo, benzoilo, carboxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , metilendioxi, etilendioxi, flúor, cloro, bromo, yodo, carboximetoxi, carboxietoxi, acetoxi, acetilo, propionilo, un grupo NRR7, en el cual Rb representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo y R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, o benzoilo con el cual el anillo aromático respectivo está opcionalmente no sustituido o puede ser sustituido' por una de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidrolizo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; además un anillo a- o ß-naftilc que puede estar sustituido por metilo, hidrolizo, metoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciano, acetilo, cloro o bromo o un residuo tetrahidronaftilo . así como sus sales fisiológicamente toleradas o esteres e isómeros ópticos de los mismos.

2. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa una cadena alquileno de 8-14; preferentemente 10-12 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno, B representa una enlace de valencia, un grupo metileno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o un grupo sulfonilo, W representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un residuo fenilo el cual puede estar sustituido, preferentemente 4-clorofenilo, 4- etiltiofenilo, 4- (alquifenilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-metilsulfonilfenilo .

3. El uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento de diabetes mellitus.

4. Los nuevos compuestos de la fórmula I en el cual A representa una cadena de alquileno con 5 a 20 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno o una cadena de alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, B representa una enlace de valencia, un grupo metileno, azufre, oxígeno o el grupo NR1, en el cual R1 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbonilo, sulfonamida, sulfóxido o sulfona, un grupo E- o Z-vinileno o un grupo acetileno, un grupo CR2R3. en el cual R2 puede ser hidrógeno, un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, R 1 puede ser un residuo alquilo de 1 a 4 átomos le carbono, bencilo, fenilo, hidroxilo o un grupo NR4R5, en el cual R4 puede ser hidrógeno, bencilo, fenilo o un residuo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R5 puede ser hidrógeno, o un residuo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo Y-Z-Y, en el cual Y puede ser azufre u oxígeno, Z puede ser una cadena de alquilo (CH2)n y n puede ser de 1 a 5, y W representa un átomo de halógeno, un grupo ciano o ¿iocianato; un grupo aminocarbonilo, un residuo metilo, isopropilo o ter-butilo; un residuo cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual puede estar no sustituido o puede ser sustituido por fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un residuo ciclohexenilo o ciclopentenilo, un anillo fenilo l cual puede ser sustituido por uno de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltlo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsufinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, amino, hidrolizo, ciano, mercapto, sulfonamino, acetilamino., carboxilo, fenoxi, benciloxi, fenilo, benzoilo, carboxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , metilendioxi, etilendioxi, flúor, cloro, bromo, yodo, carboximetoxi, carboxietoxi, acetoxi, acetilo, propionilo, un grupo NR°R7, en el cual R° representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo y R7 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo, o benzoilo con el cual el anillo aromático respectivo está opcionalmente no sustituido o puede ser -_ sustituido por una de cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógeno, hidrolizo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; además un anillo a- o ß-naftilo que puede estar sustituido por metilo, hidrolizo, metoxi, carboxilo, metoxica,rbQnilo, etoxicarbonilo, ciano, acetilo, cloro o bromo o un residuo tetrahidronaftilo . así como sus sales fisiológicamente toleradas o esteres e isómeros ópticos de los mismos.

5. Los nuevos compuestos de conformidad con la reivindicación 4, en los cuales A representa una cadena alquileno de 8-14; preferentemente 10-12 átomos de carbono, A' representa una enlace de valencia, un grupo vinileno o acetileno, B representa una enlace de valencia, un grupo metileno, oxígeno, azufre, sulfóxido, o sulfonilo, W representa un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o un residuo fenilo el cual puede estar sustituido, preferentemente 4-clorofenilo, 4- metiltiofenilo, 4- (alquifenilo de 1 a 4 átomos de carbono), o 4-metilsulfonilfenilo .

6. El proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II X-A-B-A'- (II) en la cual A, B, A' y W tienen los significados establecidos y representan halógeno que se hace reaccionar por los métodos bien conocidos con ácido dicloroacético o un éster de ácido dicloroacético en presencia de bases fuertes y si se desea, los compuestos de la fórmula I, los cuales son obtenidos, se convierten subsecuentemente mediante oxidación, hidrogenación o saponificación a otros compuestos de la fórmula I y si se desea ácidos libres se convierten a esteres o sales.