MXPA97001943A - Composiciones que contienen una asociacion de acido acetilsalicilico y un oligosacarido anti-xa y uso de un oligosacarido anti-xa opcionalmente en combinacion con el acido acetilsalicilico - Google Patents
Composiciones que contienen una asociacion de acido acetilsalicilico y un oligosacarido anti-xa y uso de un oligosacarido anti-xa opcionalmente en combinacion con el acido acetilsalicilicoInfo
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Abstract
La presente invención se relaciona con el uso de una composición de un oligosacárido sintético el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, solo o en asociación con aspirina, para la preparación de medicamentos que se pretende sirvan para prevenir o tratar las enfermedades tromboembólicas que ocurren en un mamífero que ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea. La presente invención también se relaciona con un proceso para el tratamiento o profilaxis de enfermedades tromboembólicas en un mamífero que ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea que comprende la administración, al mamífero, de una cantidad efectiva de al menos un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, solo o en combinación con aspirina.
Description
COMPOSICIONES QUE CONTIENEN UNA ASOCIACIÓN DE ASPIRINA Y UN
OLIGOSACARIDO ANTI-Xa Y USO DE UN OLIGOSACARIDO ANTI-Xa OPCIONALMENTE EN COMBINACIÓN CON LA ASPIRINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con el uso de un oligosacárido sintético/ el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, solo o en asociación con la aspirina, para la preparación de medicamentos que se pretende sirvan para prevenir o tratar las enfermedades tromboembólicas que ocurren en un mamífero el cual ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El objeto de la invención es además composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades tromboembólicas que ocurren en un mamífero, el cual ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea, que comprende la asociación de una cantidad efectiva de al menos un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la REF: 24336 antitrombina III, y de una cantidad efectiva de aspirina, opcionalmente mezclada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El objeto de la presente invención es el uso de oligosacáridos sintéticos con el factor Xa que inhibe la actividad que actúa vía la antitrombina III, solo o en combinación con la aspirina, en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas que ocurren durante o después de una angioplastia transluminal percutánea (PTCA) . Las composiciones farmacéuticas que contienen la combinación de los ingredientes activos oligosacáridos y aspirina son también parte de la invención. Los ingredientes activos que constituyen la combinación están presentes en estado libre o en forma de una de sus sales farmacológicamente aceptables. Durante la última década, se ha mostrado un amplio interés en el estudio del papel jugado por las plaquetas en el desarrollo de las enfermedades tromboembólicas asociadas con. la arteriesclerosis (infarto del miocardio, angina, accidente vascular cerebral, enfermedades arteriales de los miembros inferiores y similares) . Además, el papel bien establecido del proceso de coagulación sanguínea en la trombosis arterial ha permitido el desarrollo de numerosos medicamentos, los cuales inhiben las diferentes enzimas de la coagulación. El descubrimiento del papel esencial de la trombina y del factor Xa en el proceso trombótico ha conducido al uso de los anticoagulantes que son propuestos para la prevención y tratamiento de la trombosis arterial. Entre los anticoagulantes disponibles, la heparina 5 es el medicamento preferido en la prevención y tratamiento de enfermedades tromboembólicas. La heparina cataliza, especialmente vía la antitrombina III (AT III), la inhibición de dos enzimas las cuales están implicadas en la cascada de coagulación i.O sanguínea, a saber el factor Xa y el factor lia (o trombina) . La importancia relativa de esas dos actividades en la actividad total de la heparina sigue siendo desconocida. Las preparaciones de heparina de bajo peso molecular (LM H) contienen cadenas formadas de 4 a 30 monosacáridos, las
cuales actúan al igual que la heparina sobre el factor Xa y sobre la trombina pero que tienen la propiedad de ser más selectivas para el factor Xa que la trombina. A pesar de este perfil de actividad biológica diferente, la heparina de bajo peso molecular tiene un efecto antitrombótico como ha
sido demostrado en estudios en animales y en pacientes que padecen de enfermedades tromboembólicas o exhiben riesgo de formación de trombos (Hirsch J. et al , J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgiu Leuven University Press, 325-348) . A diferencia de la heparina y las LMWH, algunos 5 oligosacáridos sintéticos, especialmente aquellos descritos en la EP 84999, tienen la propiedad de inhibir selectivamente el factor Xa vía la antitrombina III pero no poseen ninguna actividad sobre la trombina. Esos oligosacáridos sintéticos que corresponden al dominio de unión de la antitrombina (ABD) de la heparina son conocidos y manifiestan una actividad antitrombótica en la trombosis venosa. Esos compuestos se describen en la EP
529715 y la EP 621282. La eficacia de esos oligosacáridos en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas que ocurren durante o después de la angioplastia transluminal percutánea muy probablemente no se debe a su incapacidad de inhibir la trombina, la cual es el mecanismo implicado en los trombos resultantes de una PTCA. En realidad, desde hace mucho tiempo se sabe en la literatura que la trombina juega un papel clave en la trombosis arterial y esto ha sido nuevamente confirmado por experimentos recientes (L. A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012) . Los inhibidores de la trombina por lo tanto constituyen medios efectivos para prevenir y combatir este tipo de trombosis después de la PTCA. Se ha observado, comparando la eficacia de la heparina con aquella de los inhibidores directos de la trombina (un inhibidor directo es un inhibidor el cual inhibe la trombina sin requerir AT III como intermediario), que los últimos son un tanto más efectivos que la heparina para prevenir y tratar la trombosis arterial (Arteriosclerosis y trombosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Coil. Cardiol., 1994, 23, 993-1003) . La razón probable de esta falta de eficacia es que el complejo heparina/AT III no puede, por razones de impedimento estérico, inhibir la trombina en un trombo rico en plaquetas como lo es un trombo plaquetario. La actividad débil de la heparina comparada con la de los inhibidores directos, está por lo tanto ligada a esta necesidad de usar AT III. Por lo tanto podría esperarse que un compuesto el cual, por un lado, actúa por sí mismo vía la AT III como intermediario, y, por otro lado, no inhibe la trombina no sea efectivo en el tratamiento de la trombosis arterial después de la angioplastia transluminal percutánea.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado, de acuerdo a la presente invención, de manera muy sorprendente, que un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, puede ser usado solo o en combinación con aspirina después de la PTCA en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas de origen arterial.
Aunque ahora se sabe que los pentasacáridos anti-factor Xa y la aspirina actúan vía dos mecanismos de acción diferentes, la combinación o asociación de esos ingredientes activos para usarse como antitrombóticos nunca ha sido estudiada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De este modo, de acuerdo a uno de sus aspectos, el objeto de la presente invención es el uso de un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la AT III, solo o en combinación con aspirina, para la preparación de medicamentos que se pretende sirvan para prevenir o tratar las enfermedades tromboembólicas que ocurren en un mamífero el cual ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea. De acuerdo a la invención, se entiende que un inhibidor selectivo del factor Xa significa un compuesto capaz de inhibir selectivamente el factor Xa vía la antitrombina III pero que no posee una actividad significativa hacia la trombina. De manera preferible el inhibidor selectivo del factor Xa no tiene actividad hacia la trombina.
De manera ventajosa, los oligosacáridos sintéticos son pentasacáridos, tales como aquellos incluidos en las patentes EP 84999 y US 5,378,829. Los pentasacáridos particularmente ventajosos son especialmente:
metil 0- (2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-gluco- piranosil) - (1?4) -0- (ácido ß-D-glucopiranosilurónico) - (l-»4) - 0- (2-desoxi-2-sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (1?4) -0- (ácido 2-0-sulfo-a-L-idopiranosilurónico) - (l-»4) -2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranósido, en el cual el anión tiene la estructura (A)
y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente su sal dodecasódica, conocida por su nombre clave SR 90107A u ORG 31540, descrita en Síntesis Química para Glicoaminoglicanos, Suplemento a Nature 1991, 350, 30-33, aquí posteriormente designada "PS". Metil O- (3, 4-di-0-metil-2, 6-di-O-sulfo-a-D-gluco-piranosil) - ( 1?4 ) -O- (ácido-3-0-metil-2-0-sulfo-ß-D-glucopiranosilurónico ) -(l?4)-0-(2,3, 6-tri-0-sulfo-a-D-gluco-piranosil) -(l->4)-0-(ácido 3-0-metil-2-0-sul- f o-a-L-idopiranosilurónico ) - ( 1?4 ) -2 , 3 , 6-tri-0-sulfo-a-D-glucopiranósido, en el cual el anión tiene la estructura (B)
y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente su sal dodecasódica descrita en la US 5,378,829/ Metil O- (2, 3, 4-tri-O-metil-ß-O-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (1?4) -O- (ácido 2, 3-di-O-metil-ß-D-glucopiranosilurónico) - (1?4) -O- (2, 3, 6-tri-O-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (1?4 ) - O- (ácido 2, 3-di-O-metil-a-L-idopiranosilurónico) - (1?4) - 2, 3, 6-tri-O-sulfo-a-D-glucopiranósido, en el cual el anión tiene la estructura (C)
y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sus sal nonasódica, también descrita en la US 5,378,829. El uso del compuesto de fórmula (A) , preferiblemente en forma de sal dodecasódica (PS) corresponde a una modalidad preferida de la invención.
La sal decasódica del compuesto de estructura (A) (PS) , como compuesto representativo para usarse de acuerdo a la presente invención ha sido sometida a un estudio clínico piloto en pacientes que experimentaron angioplastia transluminal de las coronarias. Se administró una sola dosis de 12 mg de PS vía la ruta intravenosa y 500 mg de aspirina, vía la ruta intravenosa a los pacientes. Los resultados que se obtuvieron mostraron el valor terapéutico de la asociación PS/aspirina en la prevención y tratamiento de la trombosis aguda después de una angioplastia transluminal percutánea. Para evaluar la actividad antitrombótica 71 pacientes con angina estable (26) , angina inestable reciente
(11) o infarto del miocardio reciente (34) con lesiones coronarias del tipo A o B fueron sometidos a PTCA con una sola inyección en forma de bolo i.v. de 12 mg PS y 500 mg i.v. de aspirina. La angiografía se repitió 24 h después de la PTCA. Los puntos finales fueron la formación de trombos en los sitios de la PTCA y la trombólisis en el infarto del miocardio (TIMI) llegando al vaso objetivo. No se permitió heparina antes, durante y dentro de 24 h después de la PTCA. El cierre trombótico agudo en el sitio de la PTCA disectado ocurrió en 1 paciente y la embolia distal de un trombo que contenía plaquetas en 1 paciente. La permeabilidad del vaso se restableció en ambos pacientes con alteplasa intracoronaria. Se requirió masa de Stent en 11 pacientes (para la disección en 9, resultado subóptimo en 2) a quienes se les dieron 250 mg de ticlopidina al momento de la implantación. El diámetro nominal mínimo promedio fue de
0.90 ± 0.50 mm antes y 2.65 ± 0.40 mm después de la PTCA (diámetro de referencia 2.95 ± 0.60 mm) . Tras 24 h se observó un TIMI con flujo 3 sin trombos en el sitio de la PTCA en los 71 pacientes. No ocurrieron hemorragias mayores. La actividad anti-Xa alcanzó su máximo 10 min después del bolo de PS (1.20 ± 0.29 U anti-Xa/ml) y se mantuvo en promedio en 0.87 ± 0.14 U anti-Xa/ml 2 horas después de la administración de PS. El tiempo de coagulación activado ACT permaneció sin cambio. Los niveles de complejos trombina-antitrombina (TAT) cayeron de 21.9 ± 18.7 a 4.8 ± 3.8 µg/1 y el fragmento de protrombina 1+2 de 2.08 ± 1.04 a 1.54 ± 82 ng/ml 2 horas después de la inyección de PS. De este modo, el uso de acuerdo a la invención de un oligosacárido, solo o en combinación con aspirina es benéfico en relación a los estados patológicos en los pacientes que son sometidos a una angioplastia transluminal percutánea. Deberá notarse que el uso del oligosacárido, solo o en asociación con aspirina de acuerdo a la invención, no incrementa el riesgo hemorrágico.
Para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, el oligosacárido y la aspirina, se administran a mamíferos, incluyendo al hombre, en dosis diarias de oligosacárido o de aspirina, respectivamente, de 0.1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero a ser tratado. En un ser humano, la dosis puede variar para cada uno de los componentes de 1 a 1000 mg por día, de acuerdo a la edad del sujeto a ser tratado o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. De manera preferible, el pentasacárido se administra en dosis de entre 0.30 mg y 30 mg por paciente y por día. La aspirina puede formularse en una composición farmacéutica de acuerdo a los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Lo mismo se aplica para el oligosacárido. La asociación del oligosacárido y la aspirina puede formularse en composiciones farmacéuticas que puedan ser usadas vía la ruta oral o parenteral, especialmente la vía subcutánea o la ruta intravenosa, mezclada con los excipientes farmacéuticos convencionales. Esas composiciones farmacéuticas se proporcionan preferiblemente en forma de unidades de dosificación que contienen una cantidad predeterminada de ingredientes activos, tales como por ejemplo de 0.1 a 50 mg de oligosacárido o de aspirina, respectivamente, por unidad de dosificación. Cuando al menos dos ingredientes activos se formulan en la misma composición, es necesario asegurar la compatibilidad de las diferentes sustancias activas. De este modo el oligosacárido se utiliza preferiblemente en forma de una sal de adición, por ejemplo la sal sódica. De manera general, en realidad, los oligosacáridos en forma de sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables no son químicamente compatibles con la aspirina. De este modo, de acuerdo a otro de sus aspectos, el objeto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades tromboembólicas en un mamífero que ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea, que comprende la asociación de una cantidad efectiva de al menos un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, y de una cantidad efectiva de aspirina, opcionalmente mezclada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esas composiciones se producen de modo que sean administrables vía la ruta digestiva o parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la invención se presentan de la manera ventajosa en varias formas, tales como por ejemplo soluciones inyectables u orales, tabletas recubiertas con azúcar, tabletas planas o cápsulas de gelatina. Las soluciones inyectables son las formas farmacéuticas preferidas. En la composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosa, local o rectal, el ingrediente activo puede ser administrado en formas unitarias para la administración, mezclado con portadores farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos. Las formar unitarias apropiadas para la administración comprenden las formas orales tales como las tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, granulos, microgránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas para la administración sublingual y oral, las formas para la administración subcutánea, intramuscular, intrevenosa, intranasal o intraocular y las formas para la administración rectal . Cuando se prepara una composición sólida en forma de tableta, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga y similares. Las tabletas pueden ser recubiertas con sucrosa u otros materiales apropiados o pueden ser tratadas de modo que tengan una actividad prolongada o retardada y liberen continuamente una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Una preparación en cápsulas de gelatina se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas de gelatina suave o dura. Los polvos o granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes dispersantes o agentes humectantes, o agentes suspensores, tales como polivinilpirrolidona, así como edulcorantes o correctores del sabor. Para una administración rectal, se usan supositorios, los cuales se preparan con aglutinantes los cuales se funden' a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilen glicoles. Para una administración parenteral, intranasal o intraocular se usan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones estériles e inyectables, las cuales contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes, los cuales son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo propilen glicol o butilen glicol. Para una administración transmucosa, los ingredientes activos pueden ser formulados en presencia de un promotor tal como una sal biliar, un polímero hidrofílico tal como, por ejemplo, hidropropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa, dextran, polivinilpirrolidona, pectinas, almidones, gelatina, caseína, ácidos acrílicos, esteres acrílicos y copolímeros de los mismos, polímeros o copolímeros de vinilo, alcoholes vinílicos, polímeros de alcoxi, polímeros de óxido de polietileno, poliéteres o una mezcla de los mismos. Los ingredientes activos también pueden ser formulados en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos. Los ingredientes activos también pueden ser proporcionados en forma de un complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a- ß- o ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, o metil-ß-ciclodextrina. Uno de los ingredientes activos, por ejemplo el oligosacárido, también pueden ser liberados por una esfera que lo contenga o por una masa de stent endovascular introducida en lo vasos sanguíneos. La eficacia farmacológica del ingrediente activo de este modo no se ve afectada. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, los composiciones farmacéuticas comprenden la asociación de aspirina y el compuesto de fórmula (A) , preferiblemente en forma de su sal decasódica. De manera aún más preferible, el oligosacárido se administra vía la ruta intravenosa o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen, preferiblemente de 5 a 30 mg de un oligosacárido, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa y 200 a 800 mg de aspirina, mejor aún de 8 a 20 mg del oligosacárido y de 400 a 600 mg de aspirina, por ejemplo 12 mg del oligosacárido y 500 mg de aspirina.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (14)
1. El uso de un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, solo o en asociación con la aspirina, para la preparación de medicamentos que se pretende sirvan para prevenir o tratar enfermedades tromboembólicas que ocurren en un mamífero que ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el oligosacárido es metil 0- (2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (1?4) -0- (ácido ß-D-glucopirano-silurónico) - (1?4) -0- (2-desoxi-2-sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (1?4) -0- (ácido 2-0-sulfo-a-L-idopiranosilurónico) - (1?4) -2-desoxi-2-sulfoamin-6-0-sulfo-a-D-glucopiranósido, en el cual el anión tiene la estructura (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en el cual el oligosacárido es la sal decasódica.
4. Una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de enfermedades tromboembólicas en un mamífero que ha experimentado una angioplastia transluminal percutánea, caracterizada porque comprende la asociación de una cantidad efectiva de al menos un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, y una cantidad efectiva de aspirina, opcionalmente mezclada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende de 5 a 30 mg del oligosacárido y de 200 a 800 mg de aspirina.
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porque comprende de 8 a 20 mg del oligosacárido y de 400 a 600 mg de aspirina.
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque el oligosacárido es metil O- (2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a- D-glucopiranosil) - (l-»4) -0- (ácido ß-D-glucopiranosilurónico) - (l->4) -0- (2-desoxi-2-sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-a-D-gluco- piranosil)- (l-?4) -0- (ácido 2-0-sulfo-a-L-idopirano siluró- nico) - (l-»4) -2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-gluco- piranósido, en la cual el anión tiene la estructura (A)
I'J o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el oligosacárido es la sal decasódica. 1.5
9. Un proceso para el tratamiento o profilaxis de enfermedades tromboembólicas en un mamífero que ha sido sometido a una angioplastia transluminal percutánea, caracterizado porque comprende la administración, al 20 mamifero, de una cantidad efectiva de al menos un oligosacárido sintético, el cual es un inhibidor selectivo del factor Xa que actúa vía la antitrombina III, solo o en combinación con aspirina.
10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el oligosacárido es metil 0- (2-desoxi-2-sulfoamino-6-0-sulfo- -D-glucopiranosil) - (l-»4) -O- (ácido ß-D-glucopiranosilurónico) - (l->4) -O- (2-desoxi-2-sulfoamino-3, 6-di-O-sulfo-a-D-glucopiranosil) - (l-»4) -0- (ácido 2-0-sulfo-a-L-idopiranosilurónico) - (1?4) -2-desoxi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glucopiranósido, en la cual el anión tiene la estructura (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el oligosacárido es la sal decasódica.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque comprende la administración de 0.1 a 100 mg de oligosacárido por día y por kilogramo de peso corporal del mamífero a ser tratado.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende, además, la administración de 0.1 a 100 mg de aspirina por día por kilogramo de peso corporal del mamífero a ser tratado.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el oligosacárido se administra vía la ruta intravenosa o subcutánea.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA97001943A true MXPA97001943A (es) | 1998-11-16 |
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