MXPA97000524A - Compuestos de piridiltio para combatir bacteriasde helicobacter - Google Patents
Compuestos de piridiltio para combatir bacteriasde helicobacterInfo
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Abstract
(Ver Fórmula) Compuestos que poseen la fórmula (I), en que los substituyentes y símbolos tienen las definiciones dadas en la descripción sonútiles para controlar las bacterias helcobacter.
Description
COMPUESTOS DE PIRIDILTIO PARA COMBATIR BACTERIAS DE HELICOBACTER Campo de Aplicación del invento La invención se refiere a compuestos que se utilizarán en la industria farmacéutica como substancias activas para elaborar medicinas. Descripción del Invento El objeto de la invención son compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de Fórmulas adjunta) , en la cual R representa hidrógeno, alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1-4C, carboxi o ciano. Rl representa hidrógeno o alquilo de 1-4C, R2 representa hidrógeno o alquilo de 1-4C, R3 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C o halógeno,
R4 es un radical mono- o di-alquilcabamoilo o -tiocarbamoilo de 1-4C, un radical N-alquilo de 1 a 4C-N/ -ciano-amidino, un radical 1-N-l alquilamino-2-nitroetileno de 1 a 4C, un radical N-2-propinil-N' -ciano-amidino, un radical amino sulfonilo-amidino, el radical -N(R7)R8, o bien un ciclo o biciclo substituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofen, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiazolina, isotiazol, imidazol, imidazolina, pirazol, " *' triazol, tetrazol, tiadiazol, óxido de tiadiazol-1-, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, trizina, piridona, bencimidazol, imidazolpiridina, benzotiazol, benzoxazol y quinolina, R5 denota hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, alcoxi de 1 a 4C, o halógeno, R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4C, R7 representa alquilo de 1 a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C ó Ar-alquilo de 1 a 4C y R8 representa alquilo de 1 a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C ó
Ar-alquilo de 1 a 4C, en que Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o bien fenilo substituido por Rll, R12 y R13, o bien en que R7 y R8 conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un hétero (bi) ciclo de 5 ó 6 anillos insubstituido o substituido, el cual ha sido seleccionado del grupo compuesto por piperidina, piperazina, morfolina, indolina, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperidino substituido está substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, alcoxi carbonilo de 1 a 4C, hidroxi-alquilo de l a 4C, fenilo, fenilo substituido por Rll, R12 y R13, fenilalquilo con 1 a 4C, benzoilo, benzoilo substituido por halógeno, así como carboxi, un radical piperazino substituido puede estar substituido en la posición 2-, 3-, 5- ó 6- con un radical alquilo de 1 a 4C, y que está substituido en la posición 4 con un substituyente seleccionado del grupo que consta de alquilo de 1 a 4C, cicloalquilo de 3 a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C-alquilo de 1 a 4C, alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C, carbamoilo, -CpH(2p_2)~R14 y -CpH2q-R14 , un radical morfolino substituido está substituido con 1 o 2 radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, un radical de indolin-1-ilo substituido puede estar substituido en la posición 2 y/o 3 por un grupo carboxi o por 1 ó 2 radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, y que puede estar substituido en la porción benzo con 1 ó 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, halógeno y nitro, un radical 1,2, 3,4-tetrahidroquinolina substituido se encuentra substituido con 1 ó 2 substituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C y halógeno, un radical de 1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina substituido se encuentra substituido con 1 ó 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, carboxi y fenilo. R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno, nitro, guanidino, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, alquilo de 1 a 4C substituido por R15, o bien -N(R16)R17, RIO representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno o trifluorometilo, Rll denota hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, alquilcarbonilo de 1 a 4C, halógeno, alquila ino de 1 a 4C, o nitro, R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno o nitro, y R13 representa hidrógeno o trifluorometilo, R14 es un ciclo o biciclo substituido por R9 y RIO, que está seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofen, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiazolina, isotiazol, imidazol, imidazolina, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, bencimidazol y quinolina,
R15 representa hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, o bien -N(R16)R17 en que R16 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, o -C0-R18 y
R17 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4C, o en que R16 y R17 conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se encuentran unidos los dos, representan un radical piperidino o morfolino, R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4C o alcoxi de l a 4C,
W es CH o N, X representa 0 (oxígeno) , N-alquilo de l a 4C o S, Y representa 0 (oxígeno), N-alquilo de 1 a 4C, S, SO o S02, Z significa 0 (oxígeno) , N-alquilo de 1 a 4C, S, SO o S02, m es un número de 1 a 7, n es un número de 0 , 1 ó 2 , r significa un número de 2 a 4, t representa el número 0 ó 1, u es un número de 0 a 4, v es el número 0 ó 1, p es un número de 2 a 4, y q es un número de 0 a 4, así como sus sales, en que t y/o v no representan el número 1 cuando m significa 1,
Z no tiene la definición de SO ó S02 cuando u representa 0, y en que R4 no significa -N(R7)R8 o bien un ciclo o biciclo fijado a través de N (nitrógeno), cuando Z es O, S, SO ó S02, v representa el número al y u significa 0. Alquilo de 1 a 4C representa radicales alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, como ejemplos se mencionan los radicales butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo. Halógeno en el sentido de la presente invención es bromo, cloro y flúor. Alcoxi de 1 a 4C representa un radical que además del átomos de oxígeno contiene a uno de los radicales alquilo de 1 a 4C mencionados anteriormente. Como ejemplo se hace mención del radical metoxi y etoxi. Alcoxicarbonilo de 1 a 4C representa un radical que además del grupo carbonilo contiene a uno de los radicales alcoxi de 1 a 4C mencionados arriba. Se mencionan como ejemplos el radical metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Los radicales mono- o di- alquilcarbamoilo de 1 a 4C son radicales carbamoilo (-C0-NH2) , que se encuentran substituidos por uno ó dos radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, según se mencionan anteriormente. Como ejemplos mencionamos el radical metilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo o dimetilcarbamoilo. Los radicales mono- o di- alquiltiocarbamoilo de 1 a 4C son radicales tiocarbamoilo (-CS-NH2), que se encuentran substituidos por uno ó dos radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, de aquellos mencionados anteriormente.
Como ejemplos se indican aquí los radicales met ilt iocarbamoilo , isopropiltiocarbamoilo y dimetiltiocarba oilo. Como radical N-alquilo de 1 a 4C -N' -ciano-amidino mencionamos como ejemplo en particular el radical N-metil-N' -ciano-amidino [-C(=NCN) -NH-CH3] . Como radical 1-N-alquilamino de 1 a 4C-2-nitroetileno mencionamos como ejemplo en particular el radical l-N-metilamino-2-nitroetileno [-C(NHCH3)=CHN02] en que los radicales -NHCH3, y -N02 pueden estar interrelacionados en la posición cis o trans. Alquilo de 1 a 7C representa radicales alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan el radical heptilo, isoheptil- (2-metilhexilo-) , hexilo-, isohexil- (2-metilpentilo-) , neohexilo- (2 ,2-dimetilbutilo-) , pentilo-, isopentil- (3- etilbutilo-) , neopentil- (2,2-dimetilpropilo-) , butilo-, isobutilo-, butilo secundario-, butilo terciario-, propilo-, isopropilo-, etilo- y metilo. Cicloalquilo de 3 a 7C representa radicales cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, es decir denota el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. Ar-alquilo de 1 a 4C representa cualquiera de los radicales alquilo de 1 a 4C substituidos por Ar, mencionados arriba. Como ejemplos mencionamos el radical fenetilo, bencilo, 2-furilmetilo (=furilo) y 1-naftilmetilo. Hidroxi-alquilo de 1 a 4C representa cualquiera de las radicales alquilo de 1 a 4C mencionados arriba, que se encuentra substituido por hidroxi. Como ejemplos mencionamos el radical hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo. Cicloalquilo de 3 a 7C-alquilo de 1 a 4C representa cualquiera de los radicales alquilo de 1 a 4C mencionados arriba, que se encuentra substituido por los radicales cicloalquilo de 3 a 7C, mencionados arriba. Como ejemplos mencionamos el radical ciclopropil etilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo. Alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C representa cualquiera de los radicales alquilo de 1 a 4C mencionados arriba, substituido por cualquiera de los radicales de alcoxicarbonilo de 1 a 4C mencionados arriba. Como ejemplos mencionamos el radical etoxicarbonilmetilo. Como radicales alquilo de 1 a 4C substituidos por R15, ejemplificativos, mencionamos el radical 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, metoxicarbonilmetilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, dimetilaminometilo y 2-dimetilaminoetilo. Alquilcarbonilo de 1 a 4C representa un radical que además del grupo carbonilo contiene a uno de los radicales alquilo de 1 a 4C mencionados arriba. Como ejemplos se menciona el radical acetilo. Como radicales -CmH2m-, -CrH2r-, -CuH2u- y -CqH2q-entran en consideración los radicales de cadena recta o ramificada. Como ejemplos mencionamos los radicales heptileno, isoheptileno (2-metilhexileno) , hexileno, isohexileno (2-metilpentileno) , neohexileno (2,2-dimetilbutileno) , pentileno, isopentileno (3-metilbutileno) , neopentileno (2,2-di etilpropileno) , butileno, isobutileno, butileno secundario, butileno terciario, propileno, isopropileno, etileno y metileno. Como radicales -CmH2m-, se mencionan con carácter preferente el radical etileno (-CH2CH2-) , butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y especialmente el radical propileno (-CH2CH2CH2—) . Como radical -CrH2r- se menciona con carácter preferente el radical metileno o en otra modalidad preferida R representa el número 0 de manera que desaparece la expresión rH2r ° en su caso constituye un guión. En otra forma de realización preferida u representa el número 0 de manera que desaparece la expresión CuH2u o constituye un guión y el radical R4 se encuentra unido directamente al grupo Z. En una forma de realización t representa el número 1. En otra forma de ejecución t representa el número 0 de manera que desaparece la expresión Y-CxR2r ° constituye un guión. En otra forma de realización preferida v representa el número 0 de manera que desaparece la expresión Z-CuH2u o constituye un guión. Como radicales -CpH(2p_2)- se pueden mencionar los radicales vinileno, 2-butenileno, 3-butenileno y especialmente 1-propenileno y 2-propenileño. Como radical -CqH2q- se menciona con carácter preferente el radical metileno o respectivamente en otra forma de ejecución preferida q representa el número 0 de manera que desaparece la expresión CqH2q o constituye un guión. Los substituyentes R9 y RIO pueden estar fijados en los ciclos o biciclos R4 a cualquier posición imaginable. Como radicales R4 substituidos por R9 y RIO, ejemplificativos, mencionamos: 4-metilfenilo, 3-dimetilaminometilfenilo, 3-piperidinometilfenilo, 3-carboximetilfenilo , 2-dimetilaminometil-5-metil-3-furilo, l-metilpirrol-3-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-metil-5-carboximetil-tiazol-2-ilo, l-metil-imidazol-2-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo, l-(2-dimetilaminoetil)-pirazol-3-ilo, 5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1-metil-l, 2,3-triazol-4-ilo, 1-metil-l , 2 , 4-triazol-3-ilo , l-(2- dimetilaminoetil) -l, 2, 3-triazol-4-ilo, l-metil-tetrazol-5-ilo, 1- (2-dimetilaminoetil) -tetrazol-5-ilo, 1-carboximetil-tetrazol-5-ilo, 5-metil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trif luorometil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1- (2 -hidroxietil ) -tetrazol-5-ilo, 2-amino-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 3-amino-l,2,4-triazol-5-ilo, 4-metil-5-trif luorometil-l,2,4-triazol-3-ilo, 4-amino-pirimidin-2-ilo, 3-metil-2-furilo, 2-metil-3-furilo, 5-metil-2-furilo, 5-etil-2-furilo, 3-metoxi-2-furilo, 5-dimetilaminometil-2-furilo, 5-N-morfolinometil-2-furilo, 5-metoximetil-2-furilo, 5-hidrometil-2-f urilo, 5-N-piperidinometil-2-furilo, 5-cloro-2-furilo, 5-f luor-2-furilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 3-amino-2-tienilo, 3-guanidino-2-tienilo, 3-metoxi-2-tienilo, 2-metil-3-tienilo, 5-dimetilaminometil-2-tienilo, 5-N-morfolinometil-2-tienilo, 5-metil-2-pirrolilo, 2, 5-dimetil-l-pirrolilo, l,5-dimetil-2-pirrolilo, l-metil-2-pirrolilo, 2-amino-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-amino-5-metil-4-tiazolilo, 4-metil-5-tiazolilo, 2-dimetilaminometil-4-tiazolilo, 2-guanidino-4-tiazolilo, 2-formilamino-4-tiazolilo, 2-N-morfolinometil-4-tiazolilo, 4-metil-5-oxazolilo, 3-guanidino-1-pirazolilo, 3-guanidino-4-pirazolilo, 2-metil-4-imidazolilo, 5-metil-4-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2-metil-5-nitro-l-imidazolilo, 4,5-dimetil-2-imidazolilo, 4-hidroximetil-5-metil-l-imidazolilo, 3-metil-l-pirazolilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 4-metoxi-2-piridinilo, 4-metoxi- 3-metil-2-piridinilo y 3,4-dimetoxipiridinilo. Como radicales fenilo substituidos por Rll, R12 y R13 ejemplificativos mencionamos los radicales 3,4-dihidroxi, 3 -hidroxi-4 -metoxi-, 3,4-dimetoxi, 2 -metoxi, 2-etoxi, 3-metoxi, 4-metoxi, 2-hidroxi, 3-hidroxi, 4-hidroxi,
3 ,4-dihidroxi, 4-acetilo, 4-f luoro, 4-cloro, 2-cloro, 3-cloro, 3,4-dicloro, 3-trif luorometilo, 2 -trif luoromet i lo, 2-metilo, 3-metilo, 4-metilo, 2,3-dimetilo, 2,4-dimetilo, 4-nitro, 2,5-dinitro-4-trif luorometilo, y 5-cloro-2-metilaminof enilo. Como radicales piperidino substituidos mencionamos como ejemplos los radicales 2-carboxipiperidino, 2-n-propilpiperidino, 5-etil-2-metilpiperidino, 4-hidroximetil-4-f enilpiper idino , 4 -n-propi lpiper idino , 4-(3-fenilpropil) piperidino , 2, 6-dimetilpiperidino, 4-fenil-4-propiloxicarbonilpiper idino , 4-etoxi-carbonil-4-f enilpiperidino, 4-carboxi-4-f enilpiperidino, 4-carboxipiper idino, 4-(4-f luorobenzoil) -piperidino, 4-(4-clorobenzoil) -piperidino, 2, 3-dicarboxipiperidino, 2,4-dicarboxipiperidino, 2 , 6-dicarboxipiperidino, 2-etoxicarbonilpiperidino, 2-metilpiperidino , 2,6-dimet ilpiperidino, 2-hidroximetilpiperidino, 2-etilpiperidino, 2- (2-hidroxietil) -piperidino, 3 -etoxicarbonilpiperidino, y 4-benz ilpiperidino . Como radicales piperazino substituidos mencionamos los radicales 4-metilpiperazino, 4-fenilpiperazino, 4-(2- metilfenil Jpiperazino, 4- (2, 3-dimetilfenil)piperazino, 4- (2-clorofenil)piperazino, 4-(2-metoxifenil)-piperazino, 4-(2.etoxifenil)piperazino, 4-(3-clorofenil)piperazino, 4-(4-fluorofenil)piperazino, 4-(4-clorofenil)piperazino, 4-(4-metoxifenil)piperazino, 4-carbamoilpiperazino, 3-metil-4-(4-clorofenil)piperazino, 3-metil-4-(4-metoxifenil)piperazino, 3-metil-4- (4-metilfenil) piperazino, 4 - ( 2 , 4 -dimetilfenil)piperazino, 4-(3,4-diclorofenil)piperazino, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazino, 3-metil-4-fenilpiperazino, 3-metil-4-(3-clorofenil)piperazino, 4-bencilpiperazino, 4-propilpiperazino, 4-(3-metilfenil)piperazino, 4-(3-metoxifenil)-piperazino, 4- (4-metilf enil) piperaz ino, 4-(2,5-dimetilf enil) piperaz ino, 4-ciclopropilpiperazino, 4-ciclobutilpiperazino, 4-ciclopentilpiperazino, 4-ciclohexilpiperazino, 4-cicloheptilpiperazino, 4-n-butilpiperazino, 4-iso-butilpiperazino , 4-ter. -butilpiperazino, 4- ( 1-f eniletil) iperaz ino , 4-etoxicarbonilmetilpiperazino, 4- (2-f eniletil) -piperaz ino, 4-(2-ciclohexiletil)piperazino, 4-(2-hidroxifenil)piperazino, 3-(3, 4 -dimetoxif enil) piperaz ino, 4-isopropilpiperazino, 3-metil- 4-(3-metoxifenil)piperazino, 4-(4-hidrofenil)piperazino, 3-metil-4- (3-metilfenil) piperazino , 4 - ( 3 -hidroxifeniljpiperazino, 4-(2, 6-dinitro-4-trifluorometilfenil)piperazino, 4- (4-nitrof enil) piperaz ino, 4-( 4-acetilf enil) piperaz ino , 4- ( 2-cloro-5-t ienil-' ' met i 1 ) piperaz ino , y 4 - [ 2 - ( 2 -met i 1 - 5 -nitr o- 1- imidazolil) etil]piperazino. Como radical morfolino substituido mencionamos por ejemplo, el radical 3,5-dimetilmorfolino. Como radicales indolin-1-ilo substituidos mencionamos por ejemplo, los radicales 2-carboxi-l-indolinilo, 6-fluoro-l-indolinilo, 5-bromo-l-indolinilo, 2,7-dimetil-l- indolinilo, 2-metil-l-indolinilo, 5-bromo-7-nitro-l- indolinilo, 5-nitro-l-indolinilo, 2, 3-dimetil-l-indolinilo, y 6-nitro-l-indolinilo. Como radicales 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina substituidos mencionamos por ejemplo, los radicales 2- etoxicarbonil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-l-quinolinilo , 2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidro-l-quinolinilo, 6-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 1-quinolinilo, 6-fluoro-2-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l- quinolinilo, 4-metil-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-l-quinolinilo y 2- fluoro-5-metil-l,2,3, 4-tetrahidro-l-quinolinilo. Como radical 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina substituido mencionamos por ejemplo, el radical 3-carboxi- 1,2,3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinilo. Como sales entran en consideración para los compuestos de la Fórmula I, en que n representa el número 0, todas las sales de adición con ácidos. En particular se mencionan las sales farmacológicamente compatibles de los ácidos inorgánicos y orgánicos habitualmente utilizados en la medicina. Las sales farmacológicamente incompatibles, que puedan producirse en primera instancia, por ejemplo, en la elaboración de los compuestos según la invención a nivel industrial, como productos de proceso, son convertidas mediante procedimientos conocidas entre los expertos en sales farmacológicamente compatibles. Como tales son adecuadas las sales de adición con ácidos solubles e insolubles en agua, con ácidos como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoil) -benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalisílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tártrico, ácido e bónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o el ácido 3-hidroxi-2-naftóico, en que se utilizan los ácidos en la elaboración de las sales de acuerdo si se trata de un ácido monobásico o pluribásico y según la sal deseada, en una proporción cuantitativa equimolar o diferente. Para los compuestos de la Fórmula I, en que n representa los números 1 ó 2, y/o para los compuestos con el grupo carboxi entran como sales también en consideración aquellas sales con bases. Como ejemplo de sales básicas mencionamos las sales de litio, de sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio en " * que también aquí se utilizan en la elaboración de las sales las bases en cantidades equimolares o diferentes. Son de destacar los compuestos de la Fórmula I, en que: 5 R representa hidrógeno, alquilo de l a 4C ó halógeno, Rl significa hidrógeno, R2 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, alcoxi de 1 a 4 C ó halógeno, -ti) R4 es un radical mono- ó di-alquiltiocarbamoílo de 1 a 4C, el radical -N(R7)R8 ó bien un ciclo o biciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofén, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiaxolina, isotiazol, imidazol, 15 imidazolina, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, óxido de tiadiazol-1, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, triazina, piridona, bencimidazol, imidazopiridina, benzotiazol, bezoxazol y quinolina, R5 denota hidrógeno ó alquilo de 1 a 4 C, 20 R6 denota hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R7 significa alquilo de 1 a 7C, y R8 representa Ar-alquilo de 1 a 4 C, en que Ar representa fenilo, furilo, naftilo, tetrahidronaftilo ó 5 bien, fenilo sustituido por Rll, R12 y R13, ó en que R7 y R8 conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno a nitrógeno, al cual están unidos, representan un heterociclo ó heterobiciclo de 5 ó 6 anillos insustituido ó sustituido que se ha seleccionado del grupo compuesto por piperidina, piperazina, 1,2, 3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperidino sustituido se encuentra sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales ó diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, fenilo, fenilo sustituido por Rll, R12 y R13, y fenilalquilo de 1 a 4 C, un radical piperazino sustituido se encuentra sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4 C, alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C, - CpH(2p-2)-R14 Y -CqH2q-R14, un radical 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina sustituido se encuentra sustituido con uno ó dos sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C y halógeno, un radical 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina sustituido se encuentra sustituido con uno ó dos sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, carboxi y fenilo, R9 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, halógeno, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien alquilo de 1 a 4C sustituido por R15, RIO representa hidrógeno ó alquilo de l a 4 C, Rll significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno ó nitro, R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi ó alcoxi de 1 a 4C, y R13 representa hidrógeno, R14 significa un ciclo ó biciclo sustituido por R9 y Rio, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofén, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiazolina, isotiazol, imidazol, imidazolina, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R15 representa carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien - N(R16)R17, en que R16 representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, y R17 significa alquilo de 1 a 4C, ó en que R16 y R17, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un radical piperidino ó morfolino, W representa CH ó N, X es O (oxígeno) , N-alquilo de 1 a 4C ó S, Z representa 0 (oxígeno), N-alquilo de 1 a 4C, S ó S02, m es un número de 1 a 6, n es el número 0, t es el número 0, u es un número de 0 a 4, v es el número de 0 ó 1, p es un número de 2 a 4, q es un número de 0 a 2, así como sus sales, en cuyo caso v no significa 1 cuando m representa el número 1, Z no representa S02, cuando u significa 0, y en que R4 no significa -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo unido a través de N (nitrógeno) cuando Z representa 0, S ó S02, v representa el 1, y u representa 0. Son de destacar especialmente los compuestos de la
Fórmula I, en que R representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, Rl es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo de l a 4C, alcoxi de l a 4C, ó halógeno, R4 es un radical mono- ó di-alquiltiocarbamoílo de 1 a 4C, el radical -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo sustituido por R9 ó RIO, que se ha seleccionado del grupo que consta de benceno, furano, tiofén, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R7 es alquilo de 1 a 7C, y R8 representa Ar-alquilo de 1 a 4C, en que Ar representa fenilo, ó bien en que R7 y R8, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un heterociclo ó heterobiciclo de 5 ó 6 anillos insustituido ó sustituido, el cual está seleccionado del grupo compuesto por piperidina, piperazina y 1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperidino sustituido se encuentra sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, fenilo y fenil-alquilo de 1 a 4C, un radical piperazino sustituido se encuentra sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C, - CpH(2p-2)-R14' Y -CqH2q-R14, un radical 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina sustituido se encuentra sustituido con uno ó dos sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, carboxi, R9 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, halógeno, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien alquilo de 1 a 4C sustituido por R15, RIO representa hidrógeno ó alquilo de l a 4 C, R14 es un ciclo ó biciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, furano, tiofén, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R15 representa carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien - N(R16)R17, en que R16 representa alquilo de 1 a 4C, y R17 significa alquilo de 1 a 4C, ó en que R16 y R17, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un radical piperidino ó morfolino, significa CH ó N, X es S, Z es S, m es un número de 1 a 5, n es el número 0, t es el número 0, u es un número de 0 a 2 , v es el número 0 6 1, p es un número de 2 a 4, y q es un número de 0 a 2 , así como sus sales, en que v no representa 1 cuando m es el número 1, y en que R4 no representa un -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo fijado a través de N (nitrógeno) cuando Z representa S, v significa 1, y u representa el número 0. Compuestos ejemplificativos son aquellos de la Fórmula I, en que R representa hidrógeno, Rl significa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 C, ó alcoxi de l a 4C, R4 es un radical Di-alquiltiocarbamoílo de l a 4C, el radical -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, furano, tiofén, tiazol, imidazol, tetrazol, piridina y bencimidazol, R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R7 y R8, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representa un radical piperazino insustituido ó sustituido, o bien un radical 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperazino sustituido se encuentra sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por -CpH(2p_2j-R14 y CqH2q-R14,
R9 representa hidrógeno, alquilo de l a 4C, halógeno, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien alquilo de 1 a 4C sustituido por R15, RIO representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R14 es un ciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno y tiofén, R15 representa carboxi, representa CH ó N, X es S, Z es S, m es un número de l a 3 , n representa el número 0, t representa el número 0, u representa el número de 0, como l ó 2, v es el número 0 ó 1, p es el número de 3 , q es el número 0 ó 1, Así como sus sales, en cuyo caso v no significa 1 cuando m representa 1. y en que R4 no significa -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo unido a través de N (nitrógeno) cuando Z significa S, v significa 1, y u representa el número 0. Una configuración del invento (variante a) se refiere a aquellos compuestos, o en su caso a aquellos compuestos por resaltar, o en su caso a aquellos compuestos que deben resaltarse particularmente y de carácter ejemplificativo de la Fórmula I, en la cual t representa al número 0 y v al número 0, así como sus sales. Otra configuración del invento (variante b) son aquellos compuestos o en su caso aquellos compuestos de resaltar particularmente y ejemplificativos de la Fórmula I en que t representa al número 0 y v representa al número l y u representa al número 0 así como sus sales. Otra modalidad del invento (variante c) se refiere a aquellos compuestos respectivamente a aquellos compuestos que se deben resaltar, que se deben resaltar particularmente y ejemplificativos de la Fórmula I en que t representa al número 0, v al número 1 y u al número 1 ó 2, así como sus sales.
Los compuestos ejemplificativos de acuerdo con la invención se han consignado en las siguientes tablas:
Tabla 1 Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, Rl=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4==fenilo y a las siguientes definiciones de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X 2 U V
CH3 H H S 1 — — 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
OCH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-•CH3 2 - - 0
CH3 H H N-•CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S 0 1
CH3 H H S 3 S 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH3 H H S 3 s 0 1
CH3 H CH3 S 3 s 0 1 CH3 H H 0 2 S 0 1
CH3 H H 0 3 S O I
CH3 H H N-CH3 2 S O 1
CH3 H H N-CH3 3 S O I
CH3 H H S 2 S i l
CH3 H H S 3 S i l
CH3 CH3 H S 3 S i l
0CH3 H H s 3 S i l
CH3 H CH3 s 3 S i l
C CHH3, H H H H 0 2 S i l
CH3 H H 0 3 S i l
CH3 H H N-CH3 2 S i l
CH3 H H N-CH3 3 S i l
Tabla 2
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-furilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u CH3 H H S 1 0
CH3 H H S 2 0
CH3 H H S 3 0 CH3 CH3 H S 3 o
OCH3 H H S 3 o
CH3 H CH3 s 3 o
CH3 H H 0 2 o
CH3 H H 0 3 o
CH3 H H N-CH3 2 o
CH3 H H N-CH3 3 o
CH3 H H S 2 s o 1
CH3 H H S 3 s o 1
CH3 CH3 H S 3 s o 1
OCH3 H H S 3 s o 1
CH3 H CH3 S 3 s o 1
CH3 H H 0 2 s o 1
CH3 H H 0 3 s o 1
CH3 H H N-CH3 2 s o 1
CH3 H H N-CH3 3 s o 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H s 3 s 1 1
OCH3 H H s 3 s 1 1
CH3 H CH3 s 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1 CH3 H H N-CH3 3 S 1 1
Tabla 3
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=4-metil-5-tiazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U V
CH3 H H S 1 — — 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
0CH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-•CH3 2 - - 0
CH3 H H N-•CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S 0 1
CH3 H H S 3 S 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH, H H s 3 s 0 1 CH3 H CH3 S 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
0CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 S 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1
CH3 H H N-CH3 3 s 1 1
Tabla 4 Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=l-metil-5-tetrazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U V
"""C?? H H S ? = = 0 CH3 H H S 2 o
CH3 H H S 3 o
CH3 CH3 H S 3 o
OCH; H H S 3 o
CH3 H CH3 S 3 o
CH3 H H O 2 o
CH3 H H O 3 o
CH3 H H N-CH3 2 o
CH3 H H N-CH3 3 o
CH3 H H S 2 S o 1
CH3 H H s 3 S o 1
CH3 CH3 H s 3 s o 1
OCH3 H H s 3 s o 1
CH3 H CH3 s 3 s o 1
CH3 H H o 2 s o 1
CH3 H H o 3 s o 1
CH3 H H N-CH3 2 s o 1
CH3 H H N-CH3 3 s o 1
CH3 H H s 2 s 1 1
CH3 H H s 3 s 1 1
CH3 CH3 H s 3 s 1 1
OCH, H H s 3 s 1 1
CH, H CH3 s 3 s 1 1
CH, H H o 2 s 1 1 CH3 H H 0 3 S i l
CH3 H H N-CH3 2 S i l
CH3 H H N-CH3 3 S i l Tabla 5
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n=0 , unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=4-piridinilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m 1 U V
CH3 H H S 1 - - 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
0CH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-•CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S 0 1
CH3 H H S 3 S 0 1
CH3 CH3 H S 3 S 0 1 OCH3 H H s 3 S 0 1
CH3 H CH3 S 3 S 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
O OCCHH3, H H H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 S 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1 C CHH33 H H H H N N--CCHH3, 3 s 1 1
Tabla 6
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=4-benzil-l- piperazinilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u v CH3 H H S 1 0
CH3 H H S 2 0
CH3 H H S 3 0
CH3 CH3 H S 3 o
OCH3 H H S 3 o
CH3 H CH3 S 3 o
CH3 H H 0 2 o
CH3 H H O 3 o
CH3 H H N-CH3 2 o
-tO CH3 H H N"CH3 3 o
CH3 H H S 2 S 2 1
CH3 H H S 3 S 2 1
CH3 CH3 H S 3 s 2 1
OCH3 H H S 3 s 2 1 5 CH3 H CH3 S 3 s 2 1
CH3 H H o 2 s 2 1
CH3 H H o 3 s 2 1
CH3 H H N-CH3 2 s 2 1
CH3 H H N-CH3 3 s 2 1 0 CH3 H H s 2 s 3 1
CH3 H H s 3 s 3 1
CH3 CH3 H s 3 s 3 1 OCH, H H s 3 s 3 1
CH, H CH, s 3 s 3 1 CH3 H H 0 2 S 3 1
CH3 H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N--CH3 2 S 3 1
CH3 H H N-"CH3 3 S 3 1
Tabla 7
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=4-fenil-l-piperazinilo y a las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u v - - _
CH3 H H S 1 CH3 H H S 2 - - 0 C CHH3, H H H H S S 3 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
OCH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0 C CHH3, H H H H O 0 3 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S 2 1 CH3 H H S 3 S 2 1
CH3 CH3 H S 3 S 2 1
OCH3 H H s 3 S 2 1
CH3 H CH3 s 3 S 2 1
CH3 H H 0 2 S 2 1
CH3 H H 0 3 S 2 1
CH3 H H N-CH3 2 S 2 1
CH3 H H N-CH3 3 S 2 1
CH3 H H S 2 S 3 1
C CHH3, H H H H S 3 S 3 1
CH3 CH3 H S 3 S 3 1
OCH3 H H S 3 S 3 1
CH3 H CH3 S 3 S 3 1
CH3 H H 0 2 S 3 1
C CHH3, H H H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N-CH3 2 S 3 1
CH3 H H N-CH3 3 S 3 1
Tabla 8
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u V
CH3 H H S 1 - - 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
OCH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
£ > CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-•CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 s 2 1
CH3 H H S 3 s 2 1
CH3 CH3 H S 3 s 2 1 5 OCH3 H H S 3 s 2 1
CH3 H CH3 S 3 s 2 1
CH3 H H 0 2 s 2 1
CH3 H H 0 3 s 2 1
CH3 H H N-« ZE3 2 s 2 1 0 CH3 H H N-CH3 3 s 2 1
CH3 H H S 2 s 3 1
CH3 H H S 3 s 3 1
CH3 CH3 H S 3 s 3 1
OCH3 H H S 3 s 3 1 CH3 H CH3 s 3 S 3 1
CH3 H H 0 2 S 3 1
CH3 H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N- •CH3 2 S 3 1
CH3 H H N- •CH3 3 S 3 1
Tabla 9
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=dimetiltiocarbamoilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u v - _ _
CH3 H H S 1 C CHH3, H H H H Ss 2 2 - - 0
CH3 H H s 3 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
OCH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0 C CHH3, H H H H 0 0 2 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0 CH3 H H S 2 S 0 1
CH3 H H s 3 S 0 1
CH3 CH3 H s 3 S 0 1
OCH3 H H s 3 S 0 1
CH3 H CH3 s 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H s 2 N-CH3 0 1
CH3 H H S 3 N-CH3 0 1
CH3 CH3 H S 3 N-CH3 0 1
OCH3 H H S 3 N-CH3 0 1
CH3 H CH3 S 3 N-CH3 0 1
CH3 H H 0 2 N-CH3 0 1
CH3 H H 0 3 N-CH3 0 1
CH3 H H N--CH3 2 N-CH3 0 1
CH3 H H N--CH3 3 N-CH3 0 1
Tabla 10 Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=l-imidazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m CH, H H S 1 0
CH, H H S 2 0
CH, H H s 3 0
CH, CH3 H s 3 0
OCH, H H s 3 0
CH, H CH3 s 3 0
CH, H H 0 2 0
CH, H H 0 3 0
CH, H H N--CH3 2 0
CH, H H N--CH3 3 0
CH, H H S 2 S 2 1
CH, H H S 3 s 2 1
CH, CH3 H S 3 s 2 1
OCH, H H S 3 s 2 1
CH, H CH3 S 3 s 2 1
CH, H H 0 2 s 2 1
CH, H H 0 3 s 2 1
CH, H H N-CH3 2 s 2 1
CH, H H N-CH3 3 s 2 1
CH, H H S 2 s 3 1
CH, H H S 3 s 3 1
CH, CH3 H S 3 s 3 1
OCH, H H S 3 s 3 1 CH3 H CH3 s 3 S 3 1
CH3 H H 0 2 S 3 1
CH3 H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N- •CH3 2 S 3 1
CH3 H H N- •CH3 3 S 3 1
Tabla 11
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=4-(5-cloro-2-tienil-metil)-piperazinilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U V _ _ _
CH3 H H S 1 C CHH3, H H H H S S 2 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
0CH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0 C CHH3, H H H H 0 0 2 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0 CH3 H H S 2 S 2 1
CH3 H H S 3 S 2 1
CH3 CH3 H S 3 S 2 1
OCH3 H H S 3 S 2 1
CH3 H CH3 S 3 S 2 1
CH3 H H 0 2 S 2 1
CH3 H H 0 3 S 2 1
CH3 H H N-CH3 2 S 2 1
CH3 H H N-CH3 3 S 2 1
CH3 H H S 2 S 3 1
CH3 H H S 3 S 3 1
CH3 CH3 H S 3 S 3 1
OCH3 H H S 3 S 3 1
CH3 H CH3 S 3 S 3 1
CH3 H H 0 2 S 3 1
CH3 H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N-CH3 2 S 3 1
CH3 H H N-CH3 3 S 3 1
Tabla 12 Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-benzimidazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U CH3 H H s 1 — — 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 - - 0
OCH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-•CH3 2 - - 0
CH3 H H N-•CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 s 0 1
CH3 H H S 3 s 0 1 C CHH33 C CHH33 H H S 3 s 0 1
0CH3 H H S 3 s 0 1
CH3 H CH3 S 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1 C CHH33 H H H H N N--C CHH33 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1 OCH3 H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 S 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N--CH3 2 s 1 1
CH3 H H N--CH3 3 s 1 1
Tabla 13
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-metoxicarbonilfenilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X Z U v C CHHl3 ? H? i Hi S S I 1 - - d
CH3 H H S 2 - - o
CH3 H H s 3 - - o
CH3 CH3 H s 3 - - o
OCH3 H H s 3 o C CHH3, H H C CHH3, Ss 3 3 - - 0
CH3 H H 0 2 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N"CH3 2 - - 0 CH3 H H N-CH3 3 — — 0
CH3 H H S 2 s 0 1
CH3 H H S 3 s 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
0CH3 H H s 3 s 0 1
CH3 H CH3 s 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
OCH3 H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 S 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1
CH3 H H N-CH3 3 s 1 1
Tabla 14
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-metil-5-nitro-l-imidazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos :
R3 R5 R6 X m Z U V
CH3 H H S 1 •" — 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H S 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
OCH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0
C CHH3, H H H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 s 2 1 C CHH3, H H H H S 3 s 2 1
CH3 CH3 H S 3 s 2 1
OCH3 H H S 3 s 2 1
CH3 H CH3 S 3 s 2 1
CH3 H H 0 2 s 2 1 C CHH3, H H H H 0 3 s 2 1
CH3 H H N-CH3 2 s 2 1
CH3 H H N-CH3 3 s 2 1
CH3 H H S 2 s 3 1
CH3 H H S 3 s 3 1 CH3 CH3 H S 3 s 3 1
OCH3 H H S 3 s 3 1
CH3 H CH3 s 3 s 3 1
CH3 H H 0 2 s 3 1
CH3 H H 0 3 s 3 1
CH3 H H N-CH3 2 s 3 1
CH3 H H N-CH3 3 s 3 1
Tabla 15
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=5-cloro-2-tienilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U v
CH3 H H S 1 = = 0
CH3 H H s 2 - - 0
CH3 H H s 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0 O OCCHH3, H H H H Ss 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0 CH3 H H N-CH3 2 *" — 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 s 0 1
CH3 H H S 3 s 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH3 H H S 3 s 0 1
CH3 H CH3 S 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
C CHH3, H H H H N N--CCHH3, 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1 O OCCHH3, H H H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 s 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1 C CHH33 H H H H N N--CCHH3, 3 s 1 1
Tabla 16
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=ácido2-piridin-3-carboxílico y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m z U CH3 H H s 1 — — 0
CH3 H H s 2 - - 0
CH3 H H s 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
OCH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N--CH3 2 - - 0
CH3 H H N-•CH3 3 - - 0
CH3 H H s 2 S 0 1
CH3 H H s 3 S 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH3 H H S 3 s 0 1
CH3 H CH3 S 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-•CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-•CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 . H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
OCH3 H H S 3 s 1 1 CH3 H CH3 s 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1
CH3 H H N-CH3 3 s 1 1
Tabla 17
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0 , n-0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-tiazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X Z U v _ _ _
CH3 H H S 1 CH3 H H S 2 - - 0 C CHH3, H H H H S S 3 3 - - 0
CH3 CH3 H S 3 0
OCH3 H H S 3 - - 0
CH3 H CH3 S 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0 C CHH3, H H H H 0 0 3 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S O I CH3 H H S 3 s 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH3 H H s 3 s 0 1
CH3 H CH3 s 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
OCH3 H H S 3 s 1 1
CH3 H CH3 S 3 s 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-CH3 2 s 1 1
CH3 H H N-CH3 3 s 1 1
Tabla 18
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-imidazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m z u CH, H H s 1 o
CH, H H s 2 o
CH, H H s 3 o
CH, CH3 H s 3 o
OCH, H H s 3 o
CH, H CH3 s 3 o
CH, H H 0 2 o
CH, H H 0 3 o
CH, H H N--CH3 2 o
CH, H H N-•CH3 3 o
CH, H H S 2 S o 1
CH, H H S 3 s o 1
CH, CH3 H S 3 s o 1
OCH, H H S 3 s o 1
CH, H CH3 S 3 s o 1
CH, H H 0 2 s o 1
CH, H H 0 3 s o 1
CH, H H N-CH3 2 s o 1
CH, H H N-CH3 3 s o 1
CH, H H S 2 s 1 1
CH, H H S 3 s 1 1
CH, CH3 H S 3 s 1 1
OCH, H H S 3 s 1 1 CH3 H CH3 S 3 S 1 1
CH3 H H 0 2 S 1 1
CH3 H H 0 3 S 1 1
CH3 H H N--CH3 2 s 1 1
CH3 H H N-•CH3 3 s 1 1
Tabla 19
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con =CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=5-nitro-l-imidazolilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z U v
CH3 H H S 1 z z o C CHH3, H H H H S S 2 2 - - 0
CH3 H H s 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
0CH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0 C CHH3, H H H H O 0 2 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N-CH3 2 - - 0
CH3 H H N-CH3 3 - - 0 CH3 H H S 2 S 2 1
CH3 H H S 3 S 2 1
CH3 CH3 H s 3 S 2 1
OCH3 H H s 3 S 2 1
CH3 H CH3 s 3 S 2 1
CH3 H H 0 2 S 2 1
CH3 H H 0 3 S 2 1
CH3 H H N-CH3 2 S 2 1
CH3 H H N-CH3 3 S 2 1
C CHH3, H H H H s 2 S 3 1
CH3 H H s 3 S 3 1
CH3 CH3 H s 3 S 3 1
OCH3 H H S 3 S 3 1
CH3 H CH3 S 3 S 3 1 C CHH3, H H H H 0 2 S 3 1
CH3 H H 0 3 S 3 1
CH3 H H N-CH3 2 S 3 1
CH3 H H N-CH3 3 S 3 1
Tabla 20
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) con W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, unión del anillo de piridina en la posición 2, R4=2-piridinilo y las siguientes definiciones adicionales de sustituyentes y símbolos:
R3 R5 R6 X m Z u V
CH3 H H S 1 " — 0
CH3 H H S 2 - - 0
CH3 H H s 3 - - 0
CH3 CH3 H s 3 - - 0
OCH3 H H s 3 - - 0
CH3 H CH3 s 3 - - 0
CH3 H H 0 2 - - 0
CH3 H H 0 3 - - 0
CH3 H H N--CH3 2 - - 0
CH3 H H N--CH3 3 - - 0
CH3 H H S 2 S 0 1
CH3 H H S 3 s 0 1
CH3 CH3 H S 3 s 0 1
OCH3 H H S 3 s 0 1
CH3 H CH3 S 3 s 0 1
CH3 H H 0 2 s 0 1
CH3 H H 0 3 s 0 1
CH3 H H N-•CH3 2 s 0 1
CH3 H H N-•CH3 3 s 0 1
CH3 H H S 2 s 1 1
CH3 H H S 3 s 1 1
CH3 CH3 H S 3 s 1 1
OCH, H H S 3 s 1 1 CH3 H CH3 S 3 S 1 1
CH3 H H 0 2 s 1 1
CH3 H H 0 3 s 1 1
CH3 H H N-"CH3 2 s 1 1
CH3 H H N--CH3 3 s 1 1
Tabla 21 - Tabla 40
Compuestos de la Fórmula I (véase la hoja de fórmulas adjunta) , como se definen las tablas l a 20, pero con unión del anillo de piridina en la posición 4.
y las sales de los compuestos mencionados en las Tablas 1 a 40.
Otro objeto de la invención es su procedimiento para la elaboración de los compuestos de la Fórmula I y sus sales.
El procedimiento está caracterizado,
a) porque se hacen reaccionar compuestos mercapto de la Fórmula II (véase la hoja de fórmulas adjunta) en que R y tienen las definiciones indicadas arriba, con derivados de piridina III (véase la hoja de fórmulas adjunta) , en que Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , X, Y, Z, m, r, t, u y v tienen las definiciones señaladas arriba y A representa un grupo de partida adecuada, o bien b) Porque se hacen reaccionar los compuestos de la Fórmula IV (véase la hoja de fórmulas adjunta), en que W, R, Rl, R2, R3, R5, R6, X, m y n, si tienen las definiciones indicadas arriba y A representa un grupo de partida adecuado, con los compuestos de la fórmula V (véase la hoja de fórmulas adjunta), en que R4, Y, Z, r, t, u, y v poseen las definiciones presentadas arriba.
(En caso de que no los productos y no los deseados sean los compuestos de la Fórmula I con n=l y/o Z=S0 o S02 y/o Z=SO o S02) , porque a continuación se oxidan los compuestos deseados con n=0 y/o Y=S y/o Z=S porque eventualmente enseguida se convierten los convierten los compuestos obtenidos en las sales y/o porque eventualmente enseguida se convierten las sales obtenidas en los compuestos libres.
En cuanto a las reacciones mencionadas anteriormente, se pueden emplear los compuestos de partida como tales o eventualmente en forma de sus sales.
Como grupos de partida adecuados en A mencionamos por ejemplo átomos de halógeno, especialmente cloro, o bien los grupos hidroxilo activados mediante estenificación (por ejemplo con el ácido p-toluensulfónico) .
La reacción II con III se lleva a cabo en solventes próticos o apróticos, de preferencia polares (como metanol, etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, acetona, dimetil formamida o ácido nitrilo) en la presencia o bajo exclusión de agua. Se lleva a cabo por ejemplo en la presencia de un aceptor de protones, si así se desea bajo adición de cantidades catalíticas de un yoduro, y yoduro de sodio. Como aceptores de protones son adecuados los hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de sodio, carbonatos de metales alcalinos, como carbonato de potasio, o aminas terciarias, como piridina, trietilamina o etildiisopropilamina. Como alternativa también puede llevarse a cabo la reacción sin aceptor de protones en cuyo caso, de acuerdo con la clase de los compuestos de partida, eventualmente en primera instancia después, se pueden separar las sales de adición con ácidos en una forma particularmente limpia. La temperatura de reacción puede estar entre 02 y 1502 C en tanto que en la presencia de aceptores de protones se aplican temperaturas entre 202 y 802 C y sin aceptores de protones entre 602 y 120 c, como temperaturas preferidas, y en particular la temperatura de ebullición de los solventes aplicados. Los tiempos de reacción están entre media hora y 30 horas.
La reacción de los compuestos IV con los compuestos V se realiza de manera similar a la reacción de los compuestos II con los compuestos III o alternativamente [por ejemplo en la reacción de los compuestos IV con los compuestos V, en que t y v representan el número 0 y R4 denota el radical N(R7)R8 sin solvente adicional y bajo empleo de un exceso de amina como aceptor de protones y al mismo tiempo de solventes. La temperatura de reacción se sitúa en este caso entre 602 y 1800 C, de preferencia entre 802 y 1602 c.
La oxidación de los sulfuros a los sulfóxidos o sulfonas se realiza bajo las condiciones como ya conocen bien el experto para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos o sulfonas [rehacer para tal efecto por ejemplo J. Drabowicz y M. Mikolajczyk, Organic preparatios and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) o bien E. Block en S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Suplemento E. Parte 1, páginas 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Como agentes de oxidación entran en consideración todos los reactivos habitualmente utilizados para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos o respectivamente sulfonas.
Los sulfóxidos según la invención son compuestos ópticamente activos. De acuerdo con la clase de los substituyentes también pueden estar presentes otros centros de quiralidad en la molécula. La invención comprende por lo tanto los enantiómeros a la vez que los diasteriómeros como también sus mezclas y racematos. Los enantiómeros pueden separarse de una manera por demás conocida (por ejemplo mediante elaboración y separación de los compuestos diasterioisoméricos correspondientes) .
Los compuestos de partida II, III, IV y V son conocidos o pueden elaborarse de la manera de por sí conocida, por ejemplo análogamente a los sistemas descritos en los siguientes ejemplos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle pero sin limitarla. Los compuestos según la invención y los compuestos de partida pueden elaborarse de la manera análoga a aquella descrita en los ejemplos. Si se utilizan, en la abreviatura RT significa temperatura ambiente, h representa hora, pf es punto de fusión y desc. Representa descomposición.
Ejemplos
Productos Finales
!• 4-(2-furilmßtiltio- -3-metil-2-f ( 2 -piridiniltio-metip -piridina.
A una solución de 2-mercapto-piridina (1.12 g/lOnMol) en 40 ml de etanol y 21 ml de sosa cáustica 1 N se introduce en gotas un equivalente (2.92 g) de Clorhidrato de 2-clorometil-4-(2-furilmetiltio) -3-metilpiridina (disuelto en 10 ml de agua) dentro de 20 minutos a 40 c. A continuación se agita por 2 a 3 horas a 50-602C y por otras 3 a 4 horas a temperatura ambiente.
Se succiona del sólido precipitado, se agite con etanol/agua (1:1) y se seca al vacío. Se obtienen los compuestos titulares como un polvo de color ocre; punto de fusión 102 a 1042 c ; rendimiento: 91% de la teoría.
2. 4-bßnziltio-3-matil-2-r(2-piridiniltio)metin-piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene mediante reacción de 2-mercaptopiridina con clorhidrato de 4-benziltio-2-clorometil-3-metilpiridina el compuesto titular con punto de fusión de 106 a 1082 c.
3. 3~aßtil-4-r2-í4-metil-5-tiazolil)-etiltiol-2-r 12-piridiniltio. metil1 -piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtiene mediante reacción de 2-mercaptopiridina con clorhidrato de 2-clorometil-4-[2-(4-metil-5-tiazolil) -etiltio] -3-metilpiridina compuesto titular como un aceite amarillo. Se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre carbonato de calcio y se concentra. La cristalización a partir de diisopropileter produce el compuesto titular: punto de fusión 67 a 692 c.
4. Diclorhidrato de 4-(-2-furilmetiltio, -3-metoxi-2-T (2-PÍridiniltio. otil]-piridina.
De acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1 se obtiene por reacción de 2-mercaptopiridina con clorhidrato de 2-clorometil-4-(2-furilmetiltio) -3-metoxi-piridina un aceite amarillo. Se extrae en diclorometano, se concentra, se disuelve en isopropanol y se agrega ácido clorhídrico concentrado (2.5 equivalentes). Se vuelve a concentrar y se cristaliza mediante adición de acetona el compuesto titular como sólido incoloro; punto de fusión 1482 C (descomposición) ; rendimiento 74% de la teoría.
. 3-metil-4-r5-( 1 -me il- 5 -tetrazol il) -1.5-ditiapentin-2-r -2-piridiniltio-metill-piridina- .
Diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (2-piridiniltio) etil] -piridina (0.59 g. , 1.5 mMol) se agita bajo agitación de sosa cáustica 1 N (5mMol) con 5-mercapto-l-metiltetrazol (2.0 mMol) en etanol (15 ml) por 24 horas a 80 C. Se agrega en gotas lentamente agua, se deja enfriar a 25 C y se filtra del sólido precipitado. Después de secarse P05 se obtiene el compuesto titular como un sólido de color beige; punto de fusión 113 a 1142C; rendimiento 78% de la teoría.
6. 3-metil-4-r5-.4-piridinil--l.5-ditiapentill-2-r(2-piridiniltio)metin-piridina.
De acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo
se obtiene por reacción del diclorhidrato de 4- (3-cloropropiltio)-3-metil-2-[ (2-piridiniltio)metil] -piridina con 4-mercaptopiridina y sosa cáustica el compuesto titular; punto de fusión 99 a 1022 C; rendimiento 67% de la teoría.
7- Bal de clorhidrato de 4-f3-(4-benzil-l-piperazinil)- propiltioi-3-metil-2-r(2-piridiniltio-metip- piridina.
Diclorhidrato de 4-[3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (2-piridiniltio)metil] -piridina (0.59 g; 1.5 mMol) se agita en acetonitrilo (10 ml) bajo adición de carbonato de potasio (7.5 mMol) y cantidades catalíticas de yoduro de sodio con benzilpiperazina (2.0 mMol) por 24 horas a 1002 c. Después de agregar agua se extrae con diclorometano (2 x 10 ml) , se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, se secan, se concentra y se cromatografía el producto crudo (aceite amarillo) con gel de sílice. Las fracciones puras del producto se ¿¿¿¿????, se concentra el material, se disuelve en etanol y se mezcla con 3.5 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado. Se filtra a partir del sólido precipitado, se lava con diisopropiléter y se seca, se obtiene el compuesto titular como cristales sin colores; punto de fusión de 170 a 1722 c; rendimiento 81% de la teoría.
8. Sal de clorhidrato de 3-metil-4-r3-(4-fenil-l- piperaziniH -propiltio1 - 2-r (2-piridiniltio.metin- piridina.
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (-2-piridiniltio)metil]-piridina, con 1-fenilpiperazina y carbonato de potasio el compuesto titular; punto de fusión 137 a 1402 c (descomposición) ; rendimiento 46% de la teoría.
9. 3-metil-4-r3-.l.2-3-4-tßtrahidro-isoauinolina-2-il--propiltiol -2-r (2-Piridiniltio.metil]-piridina.
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (-2-piridiniltio)metil]-piridina, con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y carbonato de potasio el compuesto titular; punto de fusión: higroscópico;a partir de 582 c (descomposición); rendimiento 46% de la teoría.
. Sal de clorhidrato de 3-metil-4-í3-r4-(3-fenil-2-propeno-l-il?-piperazina-l-in-propiltio -2-r (2-piridiniltio. -metip-piridina.
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (2-piridiniltio)metil] -piridina, con N-3-fenil-2-propenilpiperazina el compuesto titular; punto de fusión 205 a 2062 c (descomposición) ; rendimiento 69% de la teoría.
11. 4-(2-furilmetiltio, -3-metil-2-r (4-piridiniltio)metil1 -piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 1 se obtiene por reacción de 4-raercaptopiridina con 21 clorhidrato de 2-clorometil-4-(2-furilmetiltio)-3-metilpiridina y sosa cáustica y cromatografía siguiente en gel de sílice (acetato de etilo/etanol) y cristalización a partir de diisopropiléter, el compuesto titular como un polvo incoloro; punto de fusión 126 a 1282 c; rendimiento 89% de la teoría.
12. 3-metil-4-r 5- (l-metil-5-tetrazolil.1-1.5-ditiapentill-2-r (4-piridiniltio,metill-piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil]-piridina, con 5-mercapto-l-metiltetrazol y sosa cáustica el compuesto titular como polvo de color beige; punto de fusión 95 a 972 c con descomposición; rendimiento 59% de la teoría.
13. 4-r3-(4-benzil-l-piperazinil.-propiltiol-3-metil-2-\ (4-piridiniltio.metin-piridina.
De acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con 1-benzilpiperazina y carbonato de potasio en acetonitrilo después de cromatografiado en gel de sílice y cristalización de la fracción pura conentrada a partir de diisopropiléter el compuesto titular, como un sólido incoloro. Punto de fusión 79 a 812 c. Rendimiento 57% de la teoría. A partir del isopropanol se puede elaborar un clorhidrato acuoso; punto de fusión 1652 c (con descomposición) ; rendimiento 87% de la teoría.
14 • 3-met i 1-2 -r ( 4 -Piridiniltio) metili -4-rs- (4-piridinil)-1.5-ditiapentin -piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con 4-mercaptopiridina y sosa cáustica el compuesto titular; punto de fusión 116 a 1182 c; rendimiento: 69% de la teoría.
. 4-f í3-dimetilditiocarbamoilo)propiltio1-3-metil-2-r (piridiniltio)metill-piridina.
Se agita la 4-(3-cloropopiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina (2 mMol) con sal sódica de dimetilditiocarbamidico (2.5 mMol) en 25 ml de etanol durante 20 horas a 602 c, se enfria y se filtra del sólido obtenido. Se obtiene el compuesto titular como polvo cristalino de color gris claro; punto de fusión 102 a 1142 c ; (distendido) ; rendimiento 88% de la teoría.
16. 4-r3- U-fenil-l-piperazinil) -propiltiol -2-r (4-piridiniltio)metil1-piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con l-fenilpiperazina y carbonato de potasio y cromatografía subsiguiente en gel de sílice después de cristalizar a partir diisopropiléter el compuesto titular; punto de fusión a partir de 2102 c (descomposición) ; rendimiento 79% de la teoría.
17. 4-r3-(l-imidazolil) -propiltio l-3-metil-2-r (4-piridiniltio)metil )-piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con imidazol (2.0 equivalente) y carbonato de potasio y cromatografía subsiguiente en gel de sílice (diclorometano/acetona/NH3 acuoso) después de cristalizar a partir de diisopropiléter, el compuesto titular; punto de fusión 117 a 1192 C; rendimiento 32% de la teoría.
18. 3-metil-4-T3-(i.2.3.4-tßtrahidroisoauinolina-l-il) -propiltiol-2-rf4-piridiniltio)metin -piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-p i r id ini lt io ) met i 1 ] -p ir id ina , con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, cromatografía en gel de sílice y subsiguiente cristalización a partir de su isopropanol/diisopropiléter el compuesto titular; punto de fusión 190 a 1922 c; rendimiento 36% de la teoría.
19. Trihiclorhidrato de 4-f3-r4-(5-cloro-2-tienilmetil)-l-piperazinip-propiltiol-3-metil-2-r (4-piridiniltio)metil1-piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con [l-(5-clorotiofeno-2-il) metil] -piperazina y carbonato de potasio después de recristalizar a partir de isopropanol/acetona/ácido clorhídrico concentrado, el compuesto titular; punto de fusión 160 a 1622 c con descomposición; rendimiento 79% de la teoría.
. 2-f r r 3 -meti 1-2- G <4-piridiniltio)metip-4-piridinilltiooropintiol -íH-benzimidazol.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio) metil] -piridina, con 2-mercaptobenzimidazol en presencia de sosa cáustica después de cristalizar a partir del diclorometano/diisopropiléter el compuesto titular; punto de fusión 128 a 1292 c; rendimiento 83% de la teoría.
21. 4-rr5-<2-metoxicarbonil-fenil)-1.5-ditiapent-?-il°|-3-metil1-2-r (4-piridiniltio)metil) 1-piridina.
4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio) -metil) -piridina (2mMol) se agita bajo agitación de carbonato de potasio (10 mMol) con metiléster ácido 2-mercaptobenzoico (2.2 mMol) por 48 horas a 252 c en metanol (10 ml) , se diluye con agua, se filtra del sólido precipitado y se extrae por agitación de metanol/agua. Después de secar se obtiene el compuesto titular como un polvo de color beige; punto de fusión 85 a 882 c; rendimiento 72% de la teoría.
22. 3-metil-4-r3-(2-metil-5-nitro-imidazol-?-il)-propiltiol-2-r(4-piridiniltio)metin-piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene partiendo de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con 2-metil-5-nitroimidazol, y cromatografía con gel de sílice y subsiguiente (acetato de etilo/metanol/amoníaco concentrado) y cristalización a partir de diisopropiléter el compuesto titular como un polvo amarillo; punto de fusión 140 a 142a c; rendimiento 70% de la teoría.
23. 3-metil-4-f 7-fenil-l.S-ditiahept-i-il) -2-r (piridiniltio)metin-Piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con 2-feniletilmercaptano después de una cromatografía con gel de sílice y cristalización a partir de diisopropiléter, el compuesto titular como polvo incoloro; punto de fusión 48 a 502 C; rendimiento 49% de la teoría.
24. 4-T6- (5-clorotiofeno-2-il) -i .5-ditiahex-l-in -3-metil-2-r(4-PÍridiniltio)metil1 -Piridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio)metil] -piridina, con 5-clorotiofen-2-metilmercaptano después de una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/amoníaco concentrado 100/1) y cristalización subsiguiente a partir de diisopropiléter el compuesto titular como polvo incoloro; punto de fusión 76 a 772 C; rendimiento 58% de la teoría.
. Ácido 2-í5-r3-metil-2-r(4-piridiniltio)metip-4-piridinil1-1.5-ditiapentil)-PÍridina-3-carboxílico.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 21 se obtiene por reacción de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (4-piridiniltio) metil] -piridina, con ácido 2-mercaptonicotínico y establecimiento subsiguiente de un pH de aproximadamente 6, el compuesto titular como sólido incoloro; punto de fusión de 2192 c con descomposición; rendimiento 57% de la teoría.
26. 6-metil-4-r5-(4-PÍridinilo)1-l.5-ditiapentin-2-r(4-piridiniltio)metil")-piridina-sessui-fumarato.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 5 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio) -6-metil-2-[ (4-tio-piridinil)metil]-piridina, con 4-mercaptopiridina y sosa cáustica después de una cromatografía del producto bruto en gel de sílice (agente de escurrimiento: éster acético/metanol/amoniaco = 40:1:1) y cristalización subsiguiente con 1.5 equivalente a ácido fumárico a partir de acetona, el compuesto titular (rendimiento del 27% de la teoría) con punto de fusión 150 a 1522 c.
27. 4-r3- -benzil-l-DÍDßrazinil) -propiltiol-6-metil-2-r (4-piridiniltio) etil] -piridina-difumarato.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio)-6-metil-2-[ (4-tio-piridinil)metil]-piridina, con 1-benzilpiperazina, yoduro de sodio y carbonato de potasio en acetonitrilo después de una cromatografía del producto bruto en gel de sílice (agente de escurrimiento: éster acético/metanol/amoniaco = 19:1:1) y cristalización subsiguiente con 2 equivalentes de ácido fumárico a partir de acetona, el compuesto titular (rendimiento del 14% de la teoría) con un punto de fusión 171 a 1732 c.
28. 4-/3- T 4- t 5-clorotienilmetil) -1-piperazinill -propiltiol-6-metil-2-r (4-piridiniltio)metip -piridina-difumarato.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo 7 se obtiene por reacción de diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio)-6-metil-2-[(4-tio-piridinil)metil]-piridina, con l-[(5-clorotiofén-2-il)metil]-piperazina, yoduro de sodio y carbonato de potasio en acetonitrilo después de la cromatografía del producto bruto en gel de sílice (agente de escurrimiento: éster acético/metanol/amoniaco = 19:1:1) y cristalización subsiguiente con 2 equivalentes de ácido fumárico a partir de acetona, el compuesto titular (rendimiento 38% de la teoría) con punto de fusión 148 a 1512 C.
29. Diclorhidrato de 4-rr7-(2-metil-5-nitro-imidazol-?-ip-1.5-ditiahetP-l-in-3-matin-2-r (4-PÍridinil-tio)metin-piridina.
Según el procedimiento descrito en el ejemplo 5 se obtiene por reacción con l-(2-mercaptoetil) -2-metil-5-nitro-imidazol, a 25 c, cromatografía del producto bruto en gel de sílice y transformación en la sal del clorhidrato en acetona/ácido acético, el compuesto titular higroscópico; punto de fusión: 73 a 782 c; descomposición; rendimiento 39% de la teoría.
. Ácido 5-f5-r3-metil-2-r -4-piridiniltio)metin-4-piridinill-1.5 ditiapant-l-illtetragol-l-acético.
De acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos 25 y 21 se obtiene el compuesto titular; punto de fusión 185 a 1872 c; rendimiento 57% de la teoría.
31. Trihidroclorhidrato de 4- 3 - (4-benzil-l-piperazinil)-propiltio1-3-metil-2-r(2-pirimidiniltio)metin-piridina.
Partiendo del diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio)-3-metil-2-[ (2-pirimidiniltio)metil] -piridina se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7 mediante reacción con benzilpiperazina el compuesto titular; punto de fusión: 2082 c; descomposición; rendimiento 49% de la teoría.
32. 3-metil-4-r3- (2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)oropiltiol-2-r<2-PÍrimidiniltio)mßtip-piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 22 se obtiene partiendo de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (2-pirimidiniltio) metil] -piridina el compuesto titular; punto de fusión: 141 a 1432 c; rendimiento 81% de la teoría.
33. 3-metil-4-f T7- (2-metil-5-nitro-imidazol-l-il) -1.5 ditiahept-l-in-3-metil11-2-r (2-pirimidiniltio) metill -piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5 se obtiene partiendo de 4-(3-cloropropiltio) -3-metil-2-[ (2-pirimidiniltio) metil] -piridina el compuesto titular como un aceite amarillo que al frotarse con dietiléter va cristalizándose. Después de filtrar y secar sobre parafina se obtiene el compuesto titular como un sólido de color amarillo pálido; punto de fusión 83 a 852 c; rendimiento 62% de la teoría.
Compuestos de Partida
Al. Diclorhidrato da 4-.3-cloropropiltio) -3-metil-2-r 12- piridiniltio)metill -piridina.
La 2-mercaptopiridina (10 mMol) y el clorhidrato de 2-(clorometil-4-(3-cloropropiltio) -3-metilpiridina (10 mMol) se calienta a ebullición en isopropanol (25 ml) por 4 a 6 horas. Después de enfriar se filtra del sólido precipitado, se lava con isopropanol y se seca al vacío a 402 c. Se obtienen 3.6 gramos (91% de la teoría) del compuesto titular como un sólido incoloro; punto de fusión 112 a 1142 c (descomposición) .
A2. Clorhidrato de 2-Clorometil-4-(3-cloropropiltio)-3- me ilpiridina.
a) N-óxido de 2.3-dimetil-4-(3-hidroxipropiltio)piridina.
A 50 ml de N-metilpirrolidona seca (NMP) se agregan 6 gramos de NaH (al 60%) en porciones, se agita por 15 minutos, se agregan en forma dosifica 9.5 gramos (0.11 Mol) de 3-Hidroxipropilmercaptano en un lapso de 20 minutos y nuevamente se agita por 30 minutos hasta terminar el desarrollo de gas. Luego se introduce en forma de gotas dentro de 20 minutos una solución de 14.4 gramos (0.1 Mol) de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina en 100 ml de NMP, se agita la mezcla de reacción por una hora a temperatura ambiente, luego por 1 hora a 702 c y después por 1 hora a 1002 C.
Concluida la reacción se deja enfriar, se diluye con 500 ml de agua y se extrae 4 veces cada vez con 300 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se seca el material sobre sulfato de magnesio, se concentra y se cristaliza a partir de tolueno. Después de recristalizar a partir de metanol/tolueno se obtiene el compuesto titular como sólido de color beige con punto de fusión de 106 a 1072 c (sublimado): rendimiento 68% de la teoría.
b) 2-Hidroximetil-4- (3-hidroxipropiltio) -3-metilpiridina.
Se disuelve el aceite amarillo obtenido en el inciso
" a" en 100 ml de anhídrido de ácido acético y se agita por 2 horas a 100* C. Después de concentrar al vacío se destila el residuo aceitoso café en un equipo de destilación con tubo de esfera y se sigue reaccionando sin purificar.
El destilado aceitoso se calienta en 100 ml de sosa cáustica 2 N y 100 ml de isopropanol por 2 horas bajo agitación a la temperatura de reflujo, se destila el isopropanol y se extrae el residuo 3 veces cada vez con 100 ml de diclorometano, se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, se seca el material sobre carbonato de potasio y se concentra al vacío. Se obtienen 5.0 gramos de 2-hidroximetil- 4-(3-hidroxipropiltio) -3-metilpiridina, que se sigue reaccionando sin mayor purificación.
A partir del isopropanol se puede elaborar con ácido clorhídrico concentrado un monoclorhidrato del compuesto titular; punto de fusión 188 a 1902 c (descomposición) .
c) Clorhidrato de 2-clorometil-4-(3-cloropropiltio)-3- metilpiridina.
Se disuelven 5.0 gramos del aceite a partir del inciso " b" en diclorometano (100 ml) , se agregan en gotas 4 equivalentes de tionilcloruro y se agita por 20 horas a temperatura ambiente. Se concentra por completo y se obtienen 4.5 gramos del compuesto titular como residuo que poco a poco se va cristalizando. La cristalización a partir de isopropanol/Diisopropiléter produce el compuesto titular como sólido incoloro; punto de fusión 142 a 1442 c (descomposición) .
A3. 4-(3-cloropropiltio)-3-metil-2-r (4-piridiniltio.mßtil. i- piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
Al se obtiene por reacción de 4-mercaptopiridina con clorhidrato de 2-clorometil-4-(3-cloropropiltio) -3-metil-piridina en isopropanol y clorhidrato del compuesto titular como sólido incoloro. Después de disolver en agua se ajusta un pH de 10, se extrae 2 veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas con una solución de carbonato de sodio, se seca el material (sulfato de magnesio) , se concentra el solvente con "Rotavapor" y se cristaliza a partir de diclorometano/diisopropiléter. Se obtiene el compuesto titular como un sólido incoloro; rendimiento 78% de la teoría; punto de fusión 88 a 912 c.
Bl. Clorhidrato de 4-<2-cloroetiltio)-2-cloromatil-3- metilpiridina.
a) N-óxido de 2.3-dimßtil-4-.2-hiaroxi?tiltio. piridina.
De acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo
A2. a), se obtiene por reacción de N-óxido de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina con 2-mercaptoetanol e hidruro de sodio el compuesto titular como residuo aceitoso que se utiliza sin mayor purificación en la siguiente etapa.
b) 4-(2-hidroxietiltio)-2-hidroximatil-3-metilPÍridina.
Según el procedimiento indicado en el ejemplo A2. b) , se obtiene por reacción del aceite obtenido en el inciso "a" , anhídrido de ácido acético y saponificación subsiguiente NaOH el compuesto titular como residuo aceitoso que se utiliza sin mayor purificación en la siguiente etapa.
c) Clorhidrato de 4- (2-cloroetiltio) -2-clorometil-3- metiloiridina.
Según el procedimiento indicado en el Ejemplo A2. c) , se obtiene por reacción del aceite obtenido en el inciso b) , con cloruro de tionilo el compuesto titular como residuo aceitoso que se emplea como solución en etanol directamente para entrar en reacción con el 2-mercaptobencimidazol.
Cl. Clorhidrato de 2-clorometil-4-(3-cloropropiltio)-
3-metoxi-piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo A2. a)-c) , se obtiene partiendo de 4-cloro-3-metoxi-2-metilpiridina mediante reacción primeramente con 3-hidroxipropilmercaptano, y luego en forma sucesiva con el anhídrido de ácido acético, sosa cáustica y cloruro de tionilo, el compuesto titular como un aceite amarillo que cristaliza lentamente y que se emplea directamente para su reacción con mercaptopiridinas.
DI. Diclorhidrato de 3-cloro-4-rN- (2-cloroetil) -N- metilaminol-2-r (2-piridiniltio)metill -piridina.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo Al. se obtiene por reacción de clorhidrato de 3-cloro-4-[N-(2-cloroetil) -N-metilamino] -2-clorometilo con 4-mercaptopiridina (1 equivalente) en isopropanol el compuesto titular como sólido incoloro; punto de fusión 208 a 210°C con descomposición (rendimiento 81% de la teoría) .
D2. Clorhidrato da 3-cloro-4-rN-.2-cloroetil)-N-metilaminol- 2-clorometilpiridina.
a) 3 -cloro-4 -[ N- ( 2 -hidroxietil ) -N-met i lamino ] -2 -hidroximetilpiridina.
Una mezcla de 3,4-dicloro-2-hidroximetilpiridina (J. Med. Chem. 1989, 32, 1970) (2.5 g) en 2-metilaminoetanol (30 ml) se calienta en un autoclave de acero por 2.5 horas a 160°C, se retira el exceso de amina al alto vacío y el residuo que queda atrás se cromatografía con gel de sílice (diclorometano/metanol 95/5). Rendimiento: 2.3 g como un aceite amarillento.
b) Clorhidrato de 3-cloro-4-[N-(2-cloroetil) -N- metilamino]-2-clorometilpiridina.
Una solución de 3-cloro-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-hidroximetilpiridina (2.3 g) en diclorometano (30 ml) se mezcla a 0°C, en forma de gotas, con una solución de cloruro de tionilo (4 ml) en diclorometano (20 ml) . Luego se deja crecer la temperatura a 20°C (20 minutos) , y después de mantiene la temperatura por 30 minutos a 40°C. Después de retirar el solvente al vacío se cromatografía en residuo que queda atrás en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo mezcla de 7/3, que contiene 1 ml de NH3 x aq/L concentrado). Rendimiento: 2.6 g.
El. Diclorhidrato de 4-(3-cloropropiltio)-6-metilo-2-f (4- tiopiridinil)metil1 -piridina.
La 4-mercaptopiridina (10.9 milimoles) y clorhidrato de 2-clorometil-4-(3-cloropropiltio) -6-metilpiridina (10.9 milimoles) se calienta a la ebullición en isopropanol (25 ml) por 6 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente se agrega metanol (25 ml) y gel de sílice (10 g) , se concentra a sequedad y luego se cromatografía con gel de sílice (agente de escurrimiento: éster acético/metanol/amoniaco = 19:1:1). Se concentran las fracciones con Rf = 0.3, se disuelve en un poco de acetona y se mezcla con 2 equivalentes de ácido clorhídrico concentrado. Se filtra por succión el precipitado y se seca al alto vacío. Se obtiene 3.55 g (82% de la teoría) del compuesto titular como sólido color beige; punto de fusión: 194-197°C.
E2. Clorhidrato de 2-clorometilo-4-(3-cloropropiltio)-6- metilpiridina.
a) N-óxido de 2, 6-dimetil-4-(3-hidroxi-propiltio) piridina.
A 50 ml de N-metilpirrolidona seca (NMP) se agregan
12 gramos de NaH al 60% en forma de porciones. Se agita durante 10 minutos. Se agregan en forma dosificada 19 g (0.22 moles) de 3-hidroxi-propilmercaptano en un lapso de 30 minutos, y se sigue agitando por otros 30 minutos hasta terminar la producción de gas. A continuación en un tiempo de 30 minutos se introduce en forma de gotas una solución de 28.8 g (0.2 moles) de N-óxido de 4-cloro-2, 6-dimetilpiridina en 150 ml de NMP, se agita la mezcla de reacción por una hora a temperatura ambiente, luego por una hora a 70°C y después por una hora a 100°C.
Concluida la reacción se deja enfriar, se diluye con 700 ml de agua y en primera instancia se extrae cuatro veces en cada caso con 300 ml de diclorometano, y después otras cuatro veces cada vez con 300 ml de diclorometano/n-butanol (10:1). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, se concentra el material y se cristaliza a partir de tolueno. El compuesto titula se aisla como sólido beige, con punto de fusión de 117 a 119°C. Rendimiento 59% de la teoría.
b) 2-Hidroximetil-4-(3-hidroxipropiltio) -6-metilpiridina.
Se disuelve en producto obtenido en el inciso a) , en
100 ml de acetanhidruro y se agita por 2 horas a 100°C. Después de concentrar al vacío se destila el residuo aceitoso café en un equipo destilador de tubo con esfera y se sigue reaccionado sin mayor purificación.
El destilado aceitoso se calienta al reflujo por dos horas con 100 ml de sosa cáustica 2 n y 100 ml de isopropanol.
Se retira por destilación el isopropanol y el residuo se extrae cuatro veces cada vez con 100 ml de diclorometano y cuatro veces cada vez con 100 ml de diclorometano/n-butanol (10:1) . Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, se seca el material sobre carbonato de potasio y se concentra al vacío. Se obtienen 4.2 g del compuesto titular como aceite que se sigue reaccionando sin mayor purificación.
Después de la cromatografía en gel de sílice (agente de escurrimiento: éster acético/ etanol = 10.1) y cristalización subsiguiente a partir de diisopropiléter se aisla el compuesto titular en forma cristalina. Punto de fusión: 94 a 96°C.
c) Clorhidrato de 2-clorometil-4-(3-cloropropiltio) -6-metilpiridina.
Una cantidad de 4.0 g del aceite obtenido del inciso b) se disuelve en diclorometano (80 ml) , se agregan en gotas 4 equivalentes de cloruro de tionilo y se agita por 48 horas a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de tolueno, se concentra por completo, se seca al alto vacío y se obtiene 5.3 g del compuesto titular como un aceite amarillo. RMN-^ (DMSO-D6, delta ppm): 7.88 (d,lH), 7.77 (d, ÍH) , 5.00 (s,2H), 3.79 (t,2H), 3.40 (t,2H), 2.70 (s,3H), 2.14 (m,2H).
Fl. 4- 13-cloroDroDiltio) -3-metil-2- r ( 2 - pirimidiniltio)metil1 -piridina.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo A3. se obtiene por reacción con 2-mercaptopirimidina el compuesto titular; punto de fusión de 83 a 85°C, en forma de un polvo incoloro. Rendimiento 73% de la teoría.
Aplicabilidad Industrial
La destacada acción de los compuestos de la Fórmula
I y de sus sales ante las bacterias helicobácter permite su empleo en la medicina humana como principios activos para el tratamiento de enfermedades que proceden de las bacterias helicobácter.
Otro objeto de la invención es por lo tanto un procedimiento para el tratamiento de mamíferos, especialmente hombres que sufren de enfermedades que proceden de bacterias helicobácter. El procedimiento es caracterizado porque al individuo enfermo se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva y farmacológicamente compatible de uno ó varios compuestos de la Fórmula I y/ó de sus sales farmacológicamente compatibles.
El objeto de la invención son además los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacológicamente compatibles para emplearse en el tratamiento de enfermedades que se derivan de las bacterias helicobácter.
Igualmente comprende la invención el empleo de los compuestos de la Fórmula I y sales farmacológicamente compatibles en la elaboración de medicinas que se utilizan para combatir tales enfermedades que se derivan de las bacterias helicobácter.
Otro objeto de la invención son medicinas para combatir las bacterias helicobácter que contienen uno ó varios compuestos de la Fórmula General I y/ó sus sales farmacológicamente compatibles.
De las cepas de helicobácter ante quienes han resultado ser útiles los compuestos de la Fórmula I, mencionamos en particular la cepa helicobácter pylori.
Las medicinas se elaboran de acuerdo con los procedimientos de por sí conocidos, que ya conoce el experto. Como medicinas se emplean los compuestos farmacológicamente activos de la Fórmula I y sus sales (= principios activos) , ya sea como tales, ó de preferencia en combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, emulsiones, suspensiones, geles ó soluciones, ascendiendo el principio activo de manera ventajosa entre 0.1% y 95%.
Los auxiliares adecuados para las formulaciones deseadas de las medicinas es materia conocida entre los expertos, gracias a sus conocimientos técnicos. Además de solventes, formadores de geles, auxiliares para tabletas y otros portadores de principio activos, también pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes de dispersión, emulsionantes, agentes antiespumantes, correctores del sabor, agentes de preservación, promotores de disolución, colorantes ó promotores de permeación, así como formadores de complejos (por ejemplo, ciclodextrinas) .
Los principios activos pueden administrarse, por ejemplo, por la vía parenteral (como intravenosamente) , ó particularmente por la vía oral.
En términos generales, se administran en la medicina humana los principios activos en una dosis diaria de aproximadamente 0.2 a 50 mg/kg, y de preferencia entre 1 y 30 mg/kg de peso corporal, eventualmente en forma de diversas administraciones individuales, de preferencia de 2 a 6, a fin de lograr el resultado deseado.
Al respecto, como un elemento fundamental de la invención, hay que mencionar en particular que los compuestos de la Fórmula I, en que n significa 0, resultan ser efectivos ante las bacterias helicobácter, administrándose estas dosis que se encuentran por debajo de las dosis que hay que utilizar para lograr una inhibición de la secreción del ácido estomacal, suficiente para fines terapéuticos.
Los compuestos de la Fórmula I, en que n representa el número 1, poseen, además de su actividad contra las bacterias helicobácter, también una acción inhibidora de la secreción del ácido estomacal destacada. Por lo tanto, pueden utilizarse estos compuestos también para tratar aquellas enfermedades que se derivan de una mayor secreción del ácido estomacal.
Los compuestos según la invención también pueden administrarse en combinación fija ó libre conjuntamente con una sustancia que neutraliza el ácido estomacal y/ó que inhibe la secreción de este ácido y/ó con alguna sustancia adecuada para el combate clásico de la bacteria helicobácter pylori.
Como sustancias que neutralizan el ácido estomacal mencionamos, por ejemplo, el hidrogencarbonato de sodio u otros antiácidos (como el hidróxido de aluminio, aluminato de magnesio ó magaldrato) . Como sustancias inhibidoras de la secreción del ácido estomacal mencionamos, por ejemplo, los bloqueadores de H2 (por ejemplo, cimetidina, ranitidina) , los inhibidores de H+/K+-ATPase (por ejemplo, Lansoprazol, Omeprazol ó especialmente Pantoprazol) , así como los llamados anticolinérgicos periféricos (por ejemplo, Pirenzepín y Telenzepín) .
Como sustancias adecuadas para el combate clásico de helicobácter pylori, mencionamos en particular las sustancias antimicrobianamente activas, como por ejemplo penicilina G, gentamicina, eritromicina, nitrofurazón, timidazol, nitrofurantoína, furazolidona, metronidazol y especialmente la amoxicilina, ó también sales de bismuto, como por ejemplo el citrato de bismuto.
Investigaciones Biológicas
Los compuestos de la Fórmula I se investigaron por lo que se refiere a su acción anti-helicobácter pylori, según la metodología descrito por Tomoyuki y colaboradores (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) bajo empleo de agar de Columbia (oxoide) , y con un período de crecimiento de 4 días. Para los compuestos investigados se obtuvieron los siguientes valores de MIC 50 mencionados en la siguiente Tabla (los números indicados de los compuestos concuerdan con los números de los ejemplos contenidos en la descripción) .
TABLA A Compuesto No. MIC 50 aproximado (µg/ml)
3 < 0.5 6 < 0.5 8 < 0.5 11 < 0.5 14 < 0.5 15 < 0.5 16 < 0.5 29 < 0.5 32 < 0.5
HOJA DE FÓRMULAS
(III) (II)
(V) HC Y-CrH2r ]t-cz ^u ZuJv
Claims (11)
1. Compuestos de la Fórmula I en la cual R representa hidrógeno, alquilo de 1-4C, halógeno, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de 1-4C, carboxi o ciano. Rl representa hidrógeno o alquilo de 1-4C, R2 representa hidrógeno o alquilo de 1-4C, R3 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C o halógeno, R4 es un radical mono- o di-alquilcaba oilo o -tiocarbamoilo de 1-4C, un radical N-alquilo de 1 a 4C-N' -ciano-amidino, un radical 1-N-l alquilamino-2-nitroetileno de 1 a 4C, un radical N-2-propinil-N*-ciano-amidino, un radical amino sulfonilo-amidino, el radical -N(R7)R8, o bien un ciclo o biciclo substituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofen, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiazolina, isotiazol, imidazol, imidazolina, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, óxido de tiadiazol-1-, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, trizina, piridona, bencimidazol, imidazolpiridina, benzotiazol, benzoxazol y quinolina, R5 denota hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, alcoxi de 1 a 4C, o halógeno, R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4C, R7 representa alquilo de l a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C ó Aralquilo de 1 a 4C y R8 representa alquilo de 1 a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C ó Aralquilo de 1 a 4C, en que Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, o bien fenilo substituido por Rll, R12 y R13, o bien en que R7 y R8 conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un hétero (bi) ciclo de 5 ó 6 anillos insubstituido o substituido, el cual ha sido seleccionado del grupo compuesto por piperidina, piperazina, morfolina, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperidino substituido está substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, alcoxi carbonilo de 1 a 4C, hidroxi-alquilo de 1 a 4C, fenilo, fenilo substituido por Rll, R12 y R13, fenilalquilo con 1 a 4C, benzoilo, benzoilo substituido por halógeno, así como carboxi, un radical piperazino substituido puede estar substituido en la posición 2-, 3-, 5- ó 6- con un radical alquilo de 1 a 4C, y que está substituido en la posición 4 con un substituyente seleccionado del grupo que consta de alquilo de 1 a 4C, cicloalquilo de 3 a 7C, cicloalquilo de 3 a 7C-alquilo de 1 a 4C, alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C, carbamoilo, -CpH(2p-2)~R14 Y ~cp 2q~R14 ' un radical morfolino substituido está substituido con 1 o 2 radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, un radical de indolin-1-ilo substituido puede estar substituido en la posición 2 y/o 3 por un grupo carboxi o por 1 6 2 radicales alquilo de 1 a 4C, iguales o diferentes, y que puede estar substituido en la porción benzo con l ó 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, halógeno y nitro, - un radical 1,2,3,4-tetrahidroquinolina substituido se encuentra substituido con 1 6 2 substituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C y halógeno, un radical de 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina substituido se encuentra substituido con 1 ó 2 substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, carboxi y fenilo. representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de l a 4C, halógeno, nitro, guanidino, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, alquilo de 1 a 4C substituido por R15, o bien -N(R16)R17, representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno o trifluorometilo, Rll denota hidrógeno, alquilo de l a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, alquiIcarbonilo de 1 a 4C, halógeno, alquilamino de 1 a 4C, o nitro, R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, halógeno o nitro, y R13 representa hidrógeno o trifluorometilo, R14 es un ciclo o biciclo substituido por R9 y Rio, que está seleccionado del grupo compuesto por benceno, naftalina, furano, tiofen, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, tiazolina, isotiazol, imidazol, imidazolina, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, óxido de piridina-N, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R15 representa hidroxi, alcoxi de 1 a 4C, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, o bien -N(R16)R17 en que R16 significa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, o -CO-R18 y R17 significa hidrógeno o alquilo de 1 a 4C, o en que R16 y R17 conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se encuentran unidos los dos, representan un radical piperidino o morfolino, R18 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4C o alcoxi de 1 a 4C, es CH o N, X representa O (oxígeno) , N-alquilo de 1 a 4C o S, Y representa O (oxígeno), N-alquilo de 1 a 4C, S, SO o S02, Z significa O (oxígeno), N-alquilo de 1 a 4C, S, SO o S02, m es un número de 1 a 7, n es un número de 0, 1 ó 2, r significa un número de 2 a 4, t representa el número 0 ó 1, u es un número de 0 a 4, v es el número 0 ó 1, p es un número de 2 a 4 , y q es un número de 0 a 4, así como sus sales, en que t y/o v no representan el número 1 cuando m significa 1, Z no tiene la definición de SO ó S02 cuando u representa 0, y en que R4 no significa -N(R7)R8 o bien un ciclo o biciclo fijado a través de N (nitrógeno), cuando Z es 0, S, SO ó S02, v representa el número al y u significa 0.
2. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que R representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, Rl es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, alcoxi de 1 a 4C, ó halógeno, R4 es un radical mono- ó di-alquiltiocarbamoílo de 1 a 4C, el radical -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo sustituido por R9 ó RIO, que se ha seleccionado del grupo que consta de benceno, furano, tiofén, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R7 es alquilo de 1 a 7C, y R8 representa Ar-alquilo de 1 a 4C, en que Ar representa fenilo, ó bien en que R7 y R8, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un heterociclo ó heterobiciclo de 5 ó 6 anillos insustituido ó sustituido, el cual está seleccionado del grupo compuesto por piperidina, piperazina y 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperidino sustituido se encuentra sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, fenilo y fenil-alquilo de 1 a 4C, un radical piperazino sustituido se encuentra sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, alcoxicarbonilo de 1 a 4C-alquilo de 1 a 4C, - CpH(2p.2)-R14, y -CqH2q-R14, un radical 1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina sustituido se encuentra sustituido con uno ó dos sustituyentes iguales ó diferentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo de 1 a 4C, carboxi, R9 significa hidrógeno, alquilo de l a 4C, halógeno, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien alquilo de 1 a 4C sustituido por R15, RIO representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4 C, R14 es un ciclo ó biciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, furano, tiofén, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, bencimidazol y quinolina, R15 representa carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien - N(R16)R17, en que R16 representa alquilo de 1 a 4C, y R17 significa alquilo de 1 a 4C, ó en que R16 y R17, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan un radical piperidino ó morfolino, W significa CH ó N, X es S, Z es S, m es un número de 1 a 5, n es el número 0, t es el número 0, u es un número de 0 a 2, v es el número 0 ó 1, p es un número de 2 a 4, y q es un número de 0 a 2 , así como sus sales, en que v no representa 1 cuando es el número 1, y en que R4 no representa un -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo fijado a través de N (nitrógeno) cuando Z representa S, v significa 1, y u representa el número 0.
3. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que R representa hidrógeno, Rl significa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 C, ó alcoxi de 1 a 4C, R4 es un radical Di-alquiltiocarbamoílo de 1 a 4C, el radical -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno, furano, tiofén, tiazol, imidazol, tetrazol, piridina y bencimidazol, R5 representa hidrógeno, R6 es hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R7 y R8, conjuntamente y bajo inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representa un radical piperazino insustituido ó sustituido, o bien un radical 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en que un radical piperazino sustituido se encuentra sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo compuesto por -CpH(2p_2)-R14 y CqH2q-Rl4, R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4C, halógeno, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4C, ó bien alquilo de 1 a 4C sustituido por R15, RIO representa hidrógeno ó alquilo de 1 a 4C, R14 es un ciclo sustituido por R9 y RIO, que se ha seleccionado del grupo compuesto por benceno y tiofén, R15 representa carboxi, W representa CH ó N, X es S, Z es S, m es un número de 1 a 3 , n representa el número 0, t representa el número 0, u representa el número de 0, como l ó 2, v es el número 0 ó 1, p es el número de 3, q es el número 0 6 1, Así como sus sales, en cuyo caso v no significa 1 cuando m representa 1, y en que R4 no significa -N(R7)R8, ó bien un ciclo ó biciclo unido a través de N (nitrógeno) cuando Z significa S, v significa 1, y u representa el número 0.
4. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que t es 0 y v es 0, así como sus sales.
5. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que t es 0, v es 1 y u es 0, así como sus sales.
6. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que t es 0, v es el número 1 y u representa 1 ó 2, asi como sus sales.
7. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en que el anillo de piridina o pirimidina está fijado en la posición 2.
8. Los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación en que el anillo de piridina o pirimidina está fijado en la posición 4.
9. Procedimiento para la elaboración de los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación i, y sus sales caracterizado a) porque se hacen reaccionar compuestos mercapto de la Fórmula II (véase la hoja de fórmulas adjunta) en que R y W tienen las definiciones mencionadas en la reivindicación 1, con derivados de piridina III (véase la hoja de fórmulas adjunta), en que Rl, R2„ R3 , R4 , R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, u y v tienen las definiciones dadas en la reivindicación 1, A representa un grupo de partida adecuado, o bien b) Porque se hacen reaccionar los compuestos de la Fórmula IV (véase la hoja de fórmulas adjunta), en que W, R, Rl, R2, R3 , R5, R6, X, m y n, si tienen las definiciones dadas en la reivindicación 1, y A representa un grupo de partida adecuada, con compuestos de la fórmula V (véase la hoja de fórmulas adjunta), en que R4, Y, Z, r, t, u, y v tienen las definiciones presentadas en la reivindicación 1, y (En caso de que los compuestos de la Fórmula I con n=l ó 2 y/o Y=S0 ó S02 y/o Z=SO o S02 constituyen los productos finales deseados) , porque a continuación los compuestos obtenidos n=0 y/o Y=S y/o Z=S se oxidan y/o porque se convierten los compuestos obtenidos eventualmente después en las sales y/o porque las sales obtenidas eventualmente enseguida se convierten en los compuestos libres.
10. La aplicación de los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, y/o sus sales farmacológicamente combatibles en el combate de las bacterias Helicobacter.
11. El empleo de los compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, y sus sales farmacológicamente combatibles para la elaboración de medicinas para combatir las bacterias Helicobacter.
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