MXPA97000419A - 2-oxo y -tio-1, 2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas - Google Patents
2-oxo y -tio-1, 2-dihidroquinolinil-oxazolidinonasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a 2-oxo y 2-tio-1,2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas, procedimiento para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.
Description
2-oxo y 2-tío-l.2-dihidroquinolinil-oxazolic.inonas DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 2-oxo y 2-tío-l,2-dihidroquinolinil-oxazolidinonas, procedimiento para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano. Son conocidas N-ariloxazolidinonas con actividad antibacteriana, por ejemplo, por la publicación EP 311090.
Además, por el documento EP 609 905 Al, son conocidas 3- fenil (sustituido por nitrógeno) -5-beta-amidometil-oxazolidin-2-onas. Además, en el documento WO 93 08 179 A se publican derivados de oxazolidinona con una actividad inhibidora de monoamino-oxidasa y en el EP 645 376 con actividad como antagonistas del receptor de adherencia. La presente invención se refiere a 2-oxo y 2-tío-l,2- dihidroquinolinil-oxazolidinonas de fórmula general (I)
en la cual A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o REF: 23796 representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o representa alquilo o alquenilo, lineal o ramificado con hasta 9 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está sustituido por ciano, triflúormetilo, halógeno, hidroxilo, piridilo, fenilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, naftilo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o por un grupo de fórmula -(CO),-NR2R3, R4-N-S02-R5, R6R7-N-S02- ó R8-S(0)b, en donde a significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo orfolinilo, t iomorf ol ini lo , pirrolidinilo, piperazinilo o piperidilo que, dado el caso, están sustituidos también sobre la función N-libre por alquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, b significa un número 0, 1 ó 2, R1 y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o D representa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por triflúormetilo, triclorometilo o por un grupo de fórmula -OR9, en donde R9 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por fenilo o naftilo, o D representa un grupo de fórmula -(CT)d-NRl0R", -(CO)e-NR1-CO-NRlR14, -NR15-S02R16, Rl7R18-N-S02-, Rl9-S(0)f ó -CO-R20, en donde T significa un átomo de oxígeno o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R10, R", R12, R13, R14, R15, R17 y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, Ri? y Ri son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R5 y R8, R20 significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por halógeno, E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno, carboxilo, halógeno, ciano, formilo, triflúormetilo, nitro, representan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR21, 0-S02R22 ó -NR3R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo, R22 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, fenilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, t- butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano o alcoxicarbonilo con hasta 4 átomos de carbono, o R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula -CT'-R25, P(0) (OR26) (OR27) ó -S02-R28, en donde T' tiene el significado indicado más arriba para T y es igual o distinto a éste, R25 significa cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o significa un grupo de fórmula -NR29R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o R26 y R27 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R28 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y sus sales e isómeros. Sales sin contraindicaciones fisiológicas de las oxazolidinonas conforme a la invención pueden ser sales con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Pueden mencionarse como sales, además, sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódica o potásica) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales amónicas, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietila ina, triet ilamina , etildiisopropilamina , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietila ina, 1-efenamina o metilpiperidina . Además, pueden actuar como sales productos de reacción con halogenuros de (C,-C4) alquilo, especialmente yoduros de (C-C) alquilo. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) , o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereó-meros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros o a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse en forma conocida, lo mismo que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros individuales. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) , en la cual A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o representa alquilo o alquenilo, lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está sustituido por ciano, triflúormetilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, piridilo, fenilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o por un grupo de fórmula - (CO)„-NRR3, R4-N-S02-R5, R6R7-N-S02- ó R8-S(0)b, en donde a' significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, o R2 y R3 forman junto, con el átomo de nitrógeno, un anillo morfolinilo, tiomorfol ini lo , pirrolidinilo, piperazinilo o piperidilo que, dado el caso, están sustituidos también sobre la función N-libre por alquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, b significa un número 0, 1 ó 2, R5 y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o representa acilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por triflúormetilo, triclorometilo o por un grupo de fórmula -OR9, en donde R9 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por fenilo o naftilo, o representa un grupo de fórmula - (CT)d-NRl0R" , -(CO)c-NR1-CO-NR13R14, -NR15-S02R16, R17Rl8-N-S02- , R19-S(0)f ó -CO-R20, en donde T significa un átomo de oxígeno o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R'?, R", R12, R13, R14, R15, R17 y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, R16 y R19 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para Rs y R8, R20 significa fenilo o naftilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo o triflúormetilo, representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR2', 0-S02R22 ó -NR23R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R22 significa alquilo lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan ciclopropilo , ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, t- butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano o por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula -CT'-R25, en donde T' tiene el significado indicado más arriba para T y es igual o distinto a éste, R25 significa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o significa un grupo de fórmula -NR29R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R26 y R27 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R28 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, y sus sales e isómeros. Son preferidos especialmente compuestos de fórmula general (I) , en la cual A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo o representa alquilo lineal o -amificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, hidroxilo, triflúormetilo, flúor, cloro, fenilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o por un grupo de fórmula -(CO).-NR2R3, R4-N-S02-R5, R6R7-N-S02- ó R-S(0)b, en donde a significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, b significa un número 0, 1 ó 2, R-S y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o D representa un grupo de fórmula -(CT)d-NRl0RM, -(CO)e-NRl-CO-NRl3R14, -NR15-S02R16, Rl7R18-N-S02- , R19-S(0)f ó -CO-R20, en donde T significa un átomo de oxígeno o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R10, R", R12, R13, R14, R'5, R17 y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, R16 y R19 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R5 y R8, R20 significa fenilo o naftilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno o flúor, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR21, 0-S02R22 ó -NR23R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R22 significa metilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, hidrógeno, fenilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con hasta
3 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano o metoxicarbonilo, o R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula -CT'-R25, en donde T' tiene el significado indicado más arriba para T y es igual o distinto a éste, R25 significa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, o significa un grupo de fórmula -NR29R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, metilo o etilo, y sus sales e isómeros. Son preferidos muy especialmente, compuestos de fórmula general (I) , en la cual E y L representan hidrógeno y el resto oxazolidinona está unido al anillo 1, 2-dihidroquinolinilo en las posiciones 6 ó 7. Además, se encontraron procedimientos para la producción de los compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I) , caracterizados porque [A] Se transforman N-óxidos de fórmula general (II)
en la cual E y L tienen el significado indicado más arriba y R1 tiene el significado indicado más arriba, pero representa preferiblemente el resto de fórmula -NH-CO-NR31, en donde R 31 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, mediante reacción con Ac20 ó p-TsCl/C03K2 en disolventes inertes, en primer lugar en los compuestos de fórmula general (la) en la cual R1, E y L tienen el significado indicado más arriba y A' representa oxígeno, o [B] Se transforman compuestos de fórmula general (Ib)
en la cual E y L tienen el significado indicado más arriba y R31 representa (C,-C4) -acilo o alcoxicarbonilo, con agentes alquilantes de fórmula general (III) D'-X (III), en la cual D' tiene el significado indicado más arriba pero no representa hidrógeno, y X representa triflúor etanosulfonato o halógeno, en disolventes inertes y en presencia de una base, y, dado el caso, se introducen los otros sustituyentes indicados como R1 , siguiendo métodos habituales, o [C] Se transforman compuestos de fórmula general (IV)
en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado más arriba, en primer lugar mediante reacción con alquil-litio en éteres y butirato de R-glicidilo de fórmula (V)
en los compuestos de fórmula general (le)
en la cual A1, D', E y L tienen el significado indicado más arriba, éstos se transforman mediante reacción con cloruros de (C,-C) -alquil- o fenilsulfonilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (Id)
en la cual A', D', E, L y R22 tienen el significado indicado más arriba, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le)
en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado más arriba, éstas se transforman en otra etapa mediante reacción con fosfitos de alquilo o PPh3, preferiblemente (CH30)3P, en disolventes inertes y con ácidos, en las aminas de fórmula general (If) en la cual A', D1, E y L tienen el significado indicado más arriba, y mediante reacción con acetanhidrido u otros agentes acilantes de fórmula general (VI) H-CT'-R25 (VI), en la cual R25 y T tienen el significado indicado y R32 representa halógeno, preferiblemente cloro, o el resto -OCOR25, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (Ig)
en la cual A*, D', E, L, T' y R25 tienen el significado indicado más arriba, y en el caso A=S se somete, por ejemplo, a los compuestos de fórmula general (Ig) a una sulfuración de la función amido con reactivo Lawesson ó P2S5 en tolueno o 1,2-di etoxietano . Las variantes de procedimiento conforme a la invención pueden aclararse de forma ejemplificada mediante el siguiente esquema de fórmulas:
[
Como disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldi etiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o triamida del ácido hexa etilfosfórico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o di etilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetraeloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio- diisopropila ida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N- (bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (Ib) , (II) , (III) ó bien (IV) . Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. Como disolvente para la alquilación, son adecuados disolventes orgánicos corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos acetonitrilo, dimetilsulfóxido y dimetilformamida. La alquilación se lleva a cabo en los disolventes indicados más arriba a temperaturas de 02C a +1502C, preferiblemente de temperatura ambiente a +100°-C, a presión normal. La primera etapa del procedimiento [B] se efectúa en uno de los éteres indicados más arriba, con compuestos de alquil-litio o litio-N-sililamidas como, por ejemplo, n- butil-litio, litio-diisopropilamida o litio-bis(trimetil- sililamida) , preferiblemente en tetrahidrofurano y litio- bis(trimetilsililamida) o n-butil-litio, en un intervalo de temperatura de -1002C a +20ßc, preferido de -750C a -402C. Por lo demás, para las etapas individuales se emplean los disolventes indicados más arriba, preferiblemente cloruro de metileno, dimetilformamida y 1, 2-dimetoxietano. La acilación se efectúa, en general, en uno de los éteres o hidrocarburos halogenados indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura de -300C a 50°-C, preferido de -102C a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y pueden obtenerse al transformar compuestos de fórmula general (VII)
en la cual R1, E y L tienen el significado indicado más arriba, en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente en cloruro de metileno con agentes oxidantes como, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno o ácido peracético, preferiblemente con ácido metacloroperbenzoico, en un intervalo de temperatura de OSC a 802C, preferido de 02C a 402C. Los compuestos de fórmula general (VII) pueden obtenerse, análogamente al procedimiento [C] indicado más arriba, al transformar compuestos de fórmula general (VIII)
NH-CO,-CH,-CßH. (VIII)
en la cual E y L tienen el significado indicado más arriba, con el epóxido de fórmula (IV) e introducir, a partir de la función hidroxilo libre, análogamente asimismo a los compuestos indicados más arriba, el grupo R1. Los compuestos de fórmulas generales (III) , (V) , (VI) y (VIII) son conocidos u obtenibles por métodos habituales. Los compuestos de fórmula general (IV) son nuevos y pueden obtenerse al proteger en primer lugar, en aminas conocidas de fórmula general (IX)
en la cual E y L tienen el significado indicado más arriba, la función amino libre con C1C02CH2C6HS en tetrahidrofurano a pH 10, y llevar a cabo, en una segunda etapa, una alquilación (D' H) en las condiciones indicadas más arriba. El bloqueo de la función amino libre se efectúa en un intervalo de temperatura de 1502C a 2002C, preferiblemente a 1802C y a presión normal. Los compuestos de fórmulas generales (la) - (Ig) son nuevos y pueden obtenerse respectivamente como se describe más arriba. Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) se determinaron por el procedimiento de diluciones seriadas sobre agar Iso-Sensitest (Oxoid) . Para cada sustancia ensayada se preparó una serie de placas da agar que contenían, respectivamente, concentraciones decrecientes de la sustancia activa por doble dilución. Se inocularon las placas de agar con un inoculador ultipoint (Denley) . Para la inoculación se emplearon cultivos de una noche de los gérmenes patógenos que se diluyeron previamente de tal manera, que cada punto de inoculación contenía unas 104 partículas formadoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se incubaron a 378C y se leyó el crecimiento de gérmenes después de unas 20 horas. El valor de la CMI (µg/ml) proporciona la concentración de sustancia activa más baja a la que no era reconocible crecimiento alguno a simple vista.
Valores CMI (µg/ml)
Para micobacterias de crecimiento rápido se llevó a cabo la determinación de CMI apoyándose en el método descrito por Swenson de la microdilución Bouillon (véase
J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth icrodilution ("Micobacterias de crecimiento rápido. Ensayo de susceptibilidad a 34 agentes antimicrobianos por microdilución del caldo de cultivo") .
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, volumen 22, 186-192
(1982)). Era diferente el medio de extracto cerebro- corazón, al que se añadió 0,1% en volumen de Tween 80. Las cepas de micobacterias empleadas fueron adquiridas en el DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen ("Colección alemana de Microorganismos") , Braunschweig) . Se incubaron en una cámara húmeda a 373C. Los valores de CMI se leyeron después de 2-4 días, cuando los controles exentos de preparado se habían enturbiado a causa del crecimiento. El valor CMI se define como la concentración de preparado más baja que inhibe completamente el crecimiento observable macroscópicamente. Valores CMI: Mycobacterium smegmatis
Los compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) y (Ig) muestran, con baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano, especialmente contra bacterias gram- positivas, asi como contra micobacterias, Haemophilus Influenzae, gérmenes anaerobios y contra micobacterias de crecimiento rápido. Estas propiedades hacen posible su uso como sustancia activa quimioterapéutica en medicina y veterinaria. Los compuestos conforme a la invención son especialmente activos contra bacterias y microorganismos análogos a bacterias, como micoplasmas. Por eso se adecúan especialmente bien en medicina y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas, que son originadas por tales gérmenes patógenos. Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, junto a excipientes no tóxicos, inertes, adecuados farmacéuticamente, contienen uno o varios compuestos conforme a la invención o que están compuestos por una o varias sustancias activas conforme a la invención, así como el procedimiento para la obtención de estos preparados. La o las sustancias activas pueden presentarse también en forma microencapsulada, dado el caso en uno o varios de los excipientes mencionados más arriba. Los compuestos activos terapéuticamente deben estar presentes en los preparados farmacéuticos indicados más arriba en una concentración entre, aproximadamente, el 0,1 y el 99,5% en peso de la mezcla total, preferiblemente entre el 0,5 y el 95% en peso, aproximadamente. Los preparados farmacéuticos indicados más arriba pueden contener también, además de los compuestos conforme a la invención, otras sustancias activas farmacéuticamente.
Se ha encontrado ventajoso, en general, tanto en medicina como, también, en veterinaria administrar la o las sustancias activas conforme a la invención en cantidades globales de unos 0,5 hasta unos 500 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, preferiblemente de 5 hasta 100 rag/kg, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para alcanzar los resultados deseados. Una toma individual contiene la o las sustancias activas conforme a la invención, preferiblemente, en cantidades de, aproximadamente, 1 hasta unos 80 mg/kg de peso corporal especialmente de 3 a 30 mg/kg. Los compuestos conforme a la invención pueden combinarse también con otros antibióticos, con la finalidad de conseguir la ampliación del espectro de actividad y un aumento de actividad. Anexo a la parte experimental Abreviaaturas: Z Benciloxicarbonilo Boc t-butiloxicarbonilo DMF Dimetilformamida Ph Fenilo Me Metilo THF Tetrahidrofurano CDI Carbonildiimidazol DCE Dicloroetano Compueistos de partida Ejemplo I 6-benciloxicarbonilamino-quinolina
A una solución agitada, enfriada a ose, de 10,0 g (69,36 mmol) de 6-aminoquinolina en 160 mi de agua y 80 mi de THF se le añaden gota a gota, en el margen de 30 minutos, 13,0 mi (76,28 mmol) de cloroformiato de bencilo, manteniéndose pH=10 mediante la adición simultánea de una solución de NaOH 4N. Se agita durante 2 horas más a oac, se evapora el THF en vacío y se extrae el residuo con 3 x 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre S04Mg, se evapora el disolvente en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en 450 g de gel de sílice (tolueno: acetato de etilo 1:4). Se obtienen 11,60 g (60%) del compuesto del enunciado en forma de cristales. P. de f . : 1222C. Rf = 0,43 (tolueno: acetato de etilo 1:4). EM (El) m/z = 278 (M+) . 'H-RMN (300 MHz, D6-DMS0) : «5 = 5,22 (s, 2H, CH20) ; 7,3-7,5 (m, 6H, Ph, H-quinolina) ; 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz , 1H, H- quinolina) ; 7, 96 (d, J = 9 Hz, 1H, H-quinolina); 8,17 (d, J - 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina) ; 8,25 (d, ,J = 9 Hz, 1H, H- quinolina) ; 8,77 (m, 1H, H-2 quinolina). Ejemplo II (5R) -3- (quinolin-6-il) -5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Una solución agitada, enfriada a -78°-C, de 3,28 g (11,78 mmol) de 6-benciloxicarbonilamino-quinolina y 1 mg de 1, 10-fenantrolina hidrato en 30 mi de THF exento de agua se va uniendo poco a poco, hasta viraje del color, con 4,70 mi (11,78 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano. Después de esto, se añaden gota a gota 1,67 mi (11,78 mmol) de butirato de (R) -glicidilo y se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente en el plazo de 16 horas. Después de esto se añaden gota a gota, en el margen de 15 minutos, 30 mi de solución acuosa saturada de ClNH4. Se extrae la fase acuosa con 3 x 60 mi de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 2 x 50 mi de solución de CINa y se seca sobre S04Mg. Después de la evaporación del disolvente en vacío, extracción del residuo con éter y cristalización en 25 mi de etanol, se obtienen 1,30 g (45%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f . : 165SC. Rf = 0,08 (tolueno: acetato de etilo 1:4). EM (DCI, NH3) m/Z = 245 (M+H)". 'H-RMN (250 MHz, DA-DMSO) : S = 3,6-3,8 (m, 2H, CH20) ; 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5) ; 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,52 (dd, J = 4,9 Hz , 1H, H-3 quinolina); 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina); 8,02 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8 quinolina); 8,3 (m, 2H, H-4 , 7 quinolina); 8,82 (m, 1H, H-2 quinolina) . Ejemplo III (5R) -3-(5-quinolin-6-il) -5-metanosulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-ona
Una solución agitada, enfriada a -oac, de 48,19 g (197 mmol) del compuesto del ejemplo II y 33 mi (236 mmol) de trietilamina en 300 mi de diclorometano exento de agua se mezcla poco a poco, con 19,80 mi (256 mmol) de cloruro de etanosulfonilo. Se agita después a 0-59C durante 10 minutos y se agita la mezcla en 700 mi de agua con hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con 100 mi de solución saturada de CO,HNa y 100 mi de agua con hielo y se seca sobre S04Mg. Se evapora el disolvente en vacío y el residuo se extrae con 50 mi de éter, se filtra en vacío y se seca en alto vacío. Se obtienen 46,0 g (72%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f . : 1432C. Rf = 0,14 (tolueno: acetato de etilo 1:9). EM (DCI, NH,) m/z = 323 (M+H)+. ?-RMN (200 MHZ, D6-DMSO) : d = 3,27 (s, 3H, OS02CH3) ; 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,36 (dd, J = 10, 10 Hz , 1H, H-4 cis); 4,57 (m, 2H, CH20) ; 5,10 (m, 1H, H-5) ; 7,53 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, H-3 quinolina); 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina); 8,06 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8 quinolina); 8,25 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H, H-7 quinolina); 8,36 (d, J = 9 Hz, 1H, H-4 quinolina); 8,84 (m, 1H, H-2 quinolina). Ejemplo IV (5R) -3-(quinolin-6-il) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Una solución agitada de 4,71 g (14,60 mmol) del compuesto del ejemplo III en 16 mi de DMF exenta de agua se mezcla con 1,14 g (17,52 mmol) de azida s*ódica y se agita a 7oac durante 3 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita en 50 mi de agua con hielo. El precipitado que se origina se separa mediante filtración, se lava tres veces con 20 mi de agua y se seca al aire. Se obtienen 3,50 g (89%) del compuesto del enunciado en forma de cristales claros. P. de f.: A partir de 922C. Rf = 0,20 (tolueno: acetato de etilo 1:9). EM (DCI, NH3) m/z = 270 (M+H)+. ?-RMN (250 MHZ, D6-DMSO) : S = 3,71 (m, 2H, CH2N3) ; 3,95 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 8, 8 Hz , 1H, H-4 cis); 4,98 (m, 1H, H-5); 7,52 (dd, J = 9 Hz, 1H, H-3 quinolina); 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina); 8,06 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8 quinolina); 8,25 (dd, J = 1,5 Hz , 10 Hz, 1H, H-7 quinolina); 8,34 (d, J = 9 Hz , 1H, H-4 quinolina); 8,84 (m, 1H, H-2 quinolina). Ejemplo V (5S) -3-(quinolin-6-il) -5-aminometil-oxazolidin-2-ona diclorhidrato
Se calienta a 50SC una solución agitada de 29,38 g (109 mmol) del compuesto del ejemplo IV en 80 mi de 1,2- dimetoxietano. Se añaden despacio, gota a gota, 25 mi (130 mmol) de fosfito de trimetilo (desprendimiento de gases) y después de acabada la adición se agita durante 2 horas más a 902C. Entonces se añaden, gota a gota, 3,3 mi de ClH 6N y se vuelve a agitar durante 6,5 horas a ÍOOOC. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se separa el aceite originado. Se disuelve el aceite en un poco de acetonitrilo, se mezcla con 50 mi de tolueno, se concentra en vacío y se seca en alto vacío sobre NaOH. Se obtienen 30,5 g (99%) del compuesto del enunciado. La espuma dura se cristaliza en etanol.
P. de f.: 802C (descomp.). Rf = 0,37 (acetonitrilo:agua 4:1). EM (FAB) m/z = 244 (M+H)". ?-RMN (250 MHz, D-DMSO) : d = 3,35 ( , 2H, CH2NH2) ; 4,08 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,39 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,10 (m, 1H, H-5) ; 7,90 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, H-3 quinolina); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina); 8,3-8,6 (m, 3H, H-8 , 7 , 5 quinolina); 8,90 (d, J = 9 Hz , 1H, H-4 quinolina); 9,10 (m, 1H, H-2 quinolina). Ejemplo VI ( 5S) -3- (quinolin-6-il) -5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Se mezcla una solución agitada de 30,0 g (108 mmol) del compuesto del ejemplo V en 240 mi de THF con una solución de 10 g de hidróxido sódico en 20 mi de agua, originándose un pH de 7,1. A ésta se le añaden despacio, gota a gota a 0-5dc, 11,6 mi (120 mmol) de acetanhidrido en 12 mi de THF y se mantiene a pH = 9 mediante la adición simultánea de una solución acuosa de NaOH 5N. Se agita después a oac durante 1 hora y se evapora el disolvente en vacío. El residuo se agita enérgicamente con 2 x 40 mi de agua, se separa y se seca en alto vacío sobre Sicapent. Se obtienen 19,16 g (62%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f . : 1462C. Rf = 0,33 (diclorometano:metanol 9:1). EM (FAB) m/z = 286 (M+H)+. ?-RMN (250 MHz, Ds-DMSO) : <5 = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2N) ; 3,90 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,52 (dd, J = 4, 9 Hz , 1H, H-3 quinolina); 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5 quinolina); 8,05 (d, J = 10 Hz , 1H, H-8 quinolina); 8,25 (dd, J = 1-5, 10 Hz, H-7 quinolina); 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, H-4 quinolina); 8,82 (m, 1H, H-2 quinolina) . Ejemplo VII (5R) -3-(quinolin-6-il) -5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona- N-1-óxido
Una solución agitada de 500 mg (1,75 mmol) del compuesto del ejemplo VI en 5 mi de diclorometano se mezcla con 832 mg (3,85 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico del 80% y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de esto, se agita la mezcla de reacción en 20 mi de solución acuosa saturada de C03Na2. Se separa la fase acuosa y se evapora en vacío. Se añaden 25 mi de tolueno y 1,5 g de gel de sílice y se evapora nuevamente. El residuo se purifica mediante cromatografía en 50 g de gel de sílice (diclorometano: metanol 4:1). Se reúnen las fracciones que contienen producto y se mezclan con 200 mi de éter. El precipitado que se origina se separa mediante filtración y se seca en alto vacío. Se obtienen 453 mg (86%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f.: 1912C (desco p.). Rf = 0,15 (diclorometano:metanol 9:1). EM (FAB) m/z = 302 (M+H)+. ?-RMN (300 MHz, D6-DMS0) : d = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 3,50 (m, 2H, CH2N) ; 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, ?-5) ; 7,3- 7,5 ( , 2H) ; 7,9 (m, 1H) ; 8,0 (s, 1H, H-5 quinolina); 8,3 (m, 1H) ; 8,50 (m, 1H, H-2 quinolina). Ejemplos de obtención Ejemplo 1 (5S) -3-(2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-i1),-5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Método A: Una suspensión de 2,73 g (9,10 mmol) del N-óxido del ejemplo VII y 2,59 g (13,59 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 35 mi de cloroformo se mezcla con 27,20 mi (27,20 mmol) de una solución acuosa de carbonato potásico al 10% y se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y se cromatografía en 100 g de gel de sílice (acetonitrilo: agua 95:5). Se reúnen las fracciones que contienen producto, se evapora el disolvente en vacío y el producto obtenido se seca en alto vacío. Se obtienen 2,34 g (86% del teórico) del compuesto del enunciado en forma de cristales beis claro. P. de f.: A partir de 207sc (descomp.). Rf = 0,40 (acetonitrilo: agua 9:1). EM (DCI, NH,) m/z = 302 (M+H)+, 319 (M+NH4)+. ?-RMN (200 MHZ, D6-DMSO) : d = 1,85 (s, 3H, CH3CO) ; 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2N) ; 3,78 (dd, J = 7, 9 Hz , 1H, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5) ; 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3 ' ) ; 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,73 (d, J = 2 Hz , 1H, H-5 ' ) ; 7,80 (dd, J = 2, 10 Hz, 1H, H-7»); 7,91 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8 • ) ; 8,27 (m, 1H, CONH); 11,73 (bs, 1H, NH) . Método B: Una suspensión agitada de 652 mg (1,90 mmol) del compuesto del ejemplo 2 en 20 mi de metanol exento de agua se mezcla con 66 mg (0,20 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente en vacío y el residuo se extrae con 30 mi de éter. Se separa el precipitado mediante filtración, se lava con 25 mi de agua y 5 mi de éter y se seca en alto vacío. Se obtienen 358 mg (57%) del compuesto del enunciado en forma de cristales claros. P. de f . : 232-2332C. El resto de los parámetros físicos son idénticos a los del compuesto obtenido por el método A. Ejemplo 2 (5S) -5- [ (bisacetil) aminometil ]-3-(2-oxo-l, 2-dihidro- quinolin-6-il) -oxazolidin-2-ona
Se calienta a reflujo durante 24 hora.? una suspensión agitada de 5,45 g (10,53 mmol) del N-óxido del ejemplo VII, exento de agua, en 50 mi de anhídrido acético, originándose una solución clara. Se deja enfriar la mezcla y se concentra a sequedad en rotavapor. El residuo se mezcla con 30 mi de tolueno y se concentra nuevamente a sequedad. Este proceso se repite dos veces más, entonces se purifica el producto bruto mediante filtración en 10 g de gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5) y mediante cromatografía en 100 g de gel de sílice (acetonitrilo: agua 98:2). Se obtienen 1,84 g (58%) del compuesto del enunciado. P. de f . : 135-1372C. Rf = 0,33 (diclorometano: etanol 9:1) /O, 8 (acetoni-trilo:agua 95:5) . EM (DCI, NH3) m/z = 344 (M+H)+. ?-RMN (200 MHZ, D6-DMS0) : d = 2,38 (s, 6H, CH3CO) ; 3,84 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,10 (m, 2H, CH2N) ; 4,20 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5) ; 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3'); 7,33 (d, J = 10 Hz , 1H, H-4 • ) ; 7,78 (m, 2H, H-5', H-7 ' ) ; 7,92 (d, J = 10 Hz , 1H, H-8 • ) ; 11,78 (bs, 1H, NH) . IR (BrK) V= 3449, 1735, 1701, 1654, 1560, 1507, 1437 cp1. Ejemplo 3 ( 5S) -3- ( 1 -met i 1-2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-quinolin-6-il) -5- acetilaminometi1-oxazolidin-2-ona
Una suspensión de 100 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 1 y 1,36 mg (0,99 mmol) de carbonato potásico en 4 mi de DMF exenta de agua se mezcla con 67 µl (1,73 mmol) de yodometano y se agita durante 1 hora a 70°-c. Entonces, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se une el residuo con una mezcla de 20 mi de agua y 10 mi de diclorometano, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano. Los extractos reunidos se secan sobre S0Mg. El disolvente se evapora en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en 10 g de gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5). Se obtienen 60 mg (59%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f . : 2522C. Rf = 0,29 (diclorometano:metanol 9:1). EM (DCI, NH3) m/z = 316 (M+H)+. ?-RMN (200 MHz, D6-DMSO) : «5 = 1,85 (s, 3H, CH3CO) ; 3,44 (m, 2H, CH2N) ; 3,60 (s, 3H, NCH3) ; 3,81 (dd, J = 7, 9 Hz , 1H, H-4 trans); 4,17 (dd, J = 9, 10 Hz , 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5) ; 6,65 (d, J = 10 Hz , 1H, H-3 ' ) ; 7,59 (d, J = 10 HZ, 1H, H-4') ; 7,80 (d, J» 1,5 Hz, 1H, H-5') ; 7,92 (m, 2H, H-7', H-8'); 8,28 (t, J = 6 Hz, 1H, CONH) ,, IR (BrK) V = 3291, 1740, 1664, 1560, 1449, 1231, 1116,
812, 536 cm1. Como se describe para el ejemplo 3, mediante alquilación del compuesto del ejemplo 1 con los correspondientes yoduros de alquilo, se obtuvieron los productos indicados en la tabla 1:
Tabla l: a) con CICH.CN b) con BrCH.Ph
Ejemplo 9 (5S) -3-(l-[acetamido-2-il]-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6- il) -5 -acet ilaminomet i l-oxazolidin-2 -ona
Una solución de 10 mg (0,03 mmol) del compuesto cianurado del ejemplo 5 en 0,2 mi de acetona se mezcla con 60 µl (0,06 mmol) de una solución acuosa 1M de carbonato potásico y con 40 µl (0,18 mmol) de H202 al 30% y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se une con 1 mi de tolueno, se evapora en vacío a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía en 1 g de gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5). Se obtienen 7,2 mg (66%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. Rf = 0,11 (diclorometano:metanol 9:1). EM (DCI, NH3) m/Z = 359 (M+H)+, 376 (M+NH4)+. ?-RMN (200 MHZ, D6-DMSO) : 5 = 1,85 (S, 3H, C0CH3) ; 3,45 (m, 2H, CH2N) ; 3,79 (dd, J = 6, 9 Hz , 1H, H-4 trans); 4,18 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,77 (m, 1H> H-5); 4)88 (s, 2H, NCH2CON) ; 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3 ' ) ; 7,27 (bs, 1H, C0NH2) ; 7,32 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4 • ) ; 7,70 (bs, 1H, CONH2) ; 7,85 (m, 2H, H-51, H-7 » ) ; 7,96 (d, J = 10 Hz , 1H, H-8 ' ) ; 8,28 (t, J = 6,5 Hz, 1H, CONHCH,) . Ejemplo 10 (5S) -3-(1-hidroximetil-2-oxo-l,2-dihidro-quinolin-6-il) -5- acetilaminometi1-oxazolidin-2-ona
Se calienta a reflujo durante 2 horas, una suspensión agitada de 100 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 3 , 3 mi (3,3 mmol) de solución acuosa de formalina al 30%. Después de esto se evapora en vacío a sequedad, se añaden al residuo 10 mi de tolueno y se evapora nuevamente. La sustancia solida que permanece se extrae con 5 mi de éter, se filtra en vacío y se seca en alto vacío. Se obtienen 104 mg (95%) del compuesto del enunciado en forma de polvo claro. Ejemplo 11 (5S)-3-(l-N,N- [dimetilamino-metil] -2-oxo-l, 2-dihidro- quinolin-6-il) -5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Se disuelven 500 mg (0,48 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 5 mi de etanol caliente, se mezcla con 0,36 mi de solución acuosa de formalina al 30% y 46 µl (0,53 mmol) de solución acuosa de dimetilamina al 51% y se calienta a reflujo durante 8 horas. El procesamiento se efectúa como se describe para el ejemplo 9. Se obtienen 139 mg (81%) del compuesto del enunciado en forma de sustancia sólida. Ejemplo 12 (5S) -3- ( l-metanosulfonil-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-il) - 5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Una solución agitada, enfriada a 0 c, de 100 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 1 y 0,56 mi (3,96 mmol) de trietilamina en 10 mi de diclorometano exento de agua se mezcla, poco a poco, con 0,27 mi (3,44 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita después durante 4 horas a 202C y se extrae la mezcla con 5 mi de agua con hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con 5 mi de solución saturada de C03HNa y se seca sobre S04Mg. El disolvente se evapora en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en
g de gel de sílice (diclorometano :metanol 95:5). Se obtienen 224 mg (20%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros. P. de f . : 171-1732C. Rf = 0,72 (acetonitrilo:agua 95:5). EM (FAB) m/z = 380 (M+H)+, 402 (M+Na) +. ?-RMN (200 MHz, Dft-DMSO) : 5 = 1,84 (s, 3H, COCH3) ; 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N) ; 3,79 (s, 3H, CH3S02) ; 3,90 (dd, J = 7,
9 Hz, 1H, H-4 trans) ; 4,27 (dd, J = 9, 9 Hz , 1H, H-4 cis);
4,80 ( , 1H, H-5); 7,42 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3 ' ) ; 8,03 (m,
2H, H-4 ' , H-5'); 8,30 (m, 7H, H-7-,CONH); 8,59 (d, J = 10
Hz, 1H, H-8' ) . IR (BrK) v == 3338, 1734, 1654, 1600, 1549, 1517, 1364, 1170, 1140, 986, 813, 528 cm"1. Ejemplo 13 (5S) -3-(l-[3-clorobenzoíl] -2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6- il) -acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada, enfriada a ose, de 150 mg (0,50 mmol) del compuesto del ejemplo 1 y 0,21 mi (1,50 mmol) de trietilamina en 5 mi de DMF exenta de agua, se le añaden despacio 175 mg (1,00 mmol) de cloruro de 3-clorobénzoílo. Se agita después a 0 C durante 2 horas, se diluye con 20 mi de agua y 50 mi de diclorometano, se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa varias veces con 5 mi de diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secan sobre S04Mg. Después de la evaporación del disolvente en vacío, purificación del producto bruto mediante cromatografía en 15 g de gel de sílice (diclorometano:metanol 95:5) y extracción del residuo con éter, se obtienen 95 mg (43%) del compuesto del enunciado en forma de cristales. P. de f . : 172-1742C. Rf = '0,47 (diclorometano:metanol 9:1). EM (DCI, NH3) m/z = 440 (M+H)+. ?-RMN (300 MHz, D6-DMSO) : d = 1,86 (s, 3H, COCH3) ; 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N) ; 3,92 (dd, J = 7, 9 Hz , 1H, H-4 trans); 4,30 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5) ; 7,56 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3-); 7,65-8,35 (m, 8H, H- aromático, CONH); 8,58 (d, J = 9 Hz, 1H, H-8 • ) . IR (BrK) V= 3284, 1740, 1654, 1560, 1517, 1424, 1258,
1216, 888, 740 cm" Ejemplo 14 (5S) -5- (N-acetil,N- ( 2-cianoetil) ) aminometil-3- (2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-il) -oxazolidin-2-ona
A una suspensión agitada, enfriada a OdC, de 16 mg (0,40 mmol) de hidruro sódico (al 60% en aceite) en 2 mi de DMF exenta de agua se le añaden en porciones 100 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 1 y se agita hasta el final del desprendimiento de hidrógeno. A la solución clara que se origina se le añaden gota a gota, en el margen de 5 minutos, 65 µl (0,99 mmol) de acrilonitrilo. Se separa el baño refrigerante y después de 15 minutos se interrumpe la reacción mediante la adición de 1 mi de ácido cítrico ÍN. La mezcla de reacción se vierte en una, mezcla de 10 mi de diclorometano y 5 mi de agua y se agita enérgicamente. Se separa la fase orgánica, se extrae varias veces la fase acuosa con 5 mi de diclorometano y los extractos reunidos se secan sobre S04Mg. Se evapora el disolvente en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en 5 g de gel de sílice (diclorome-tano:metanol 95:5). Se obtienen 30 mg (26%) del compuesto del enunciado en forma de cristales incoloros . P. de f . : 124-1252C. Rf = 0,17 (diclorometano:metanol 9:1). EM (FAB) m/z = 355 (M+H)+. ?-RMN (250 MHZ, Ds-DMSO) : d = 2,08, 2,12 (s', 3H, COCH3) ; 2,70-2,90 (m, 2H, CH,CN) ; 3,5-3,9 (m, 5H, CH2N, H-4 trans); 4,15 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,90 ( , 1H, H-5) ; 6,52 (d, J = 10 HZ, 1H, H-3 • ) ; 7,31 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4'); 7,80 (m, 2H, H-5 ' , H-7 ' ) ; 7,91 (dd, J = 2, 10 Hz , 1H, H-8') ; 11,90 (bs, 1H, NH) . Análogamente al ejemplo 14, se obtiene el aducto de Michael descrito en la tabla 2:
Tabla 2
Ejemplo 16 ( 5S) -3- ( 1- [N, N ' -dimeti1-ureido-carbonil ] -2-oxo-l , 2-dihidro-quinolin-6-il) -5-acetilaminometi1-oxazolidin-2-ona
Una suspensión de 100 mg (0,33 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 1,8 mi de DMF se mezcla con 0,58 mi (10,0 mmol) de isocianato de metilo y 0,69 mi (5,0 mmol) de trietilamina y se agita a 502C durante 100 horas. Después de esto debe enfriarse la mezcla de reacción y los componentes volátiles se separan en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en 25 g de gel de sílice (diclorometano: etanol 95:5). Se reúnen las fracciones que contienen producto y el disolvente se evapora en vacío. El residuo se disuelve en 0,2 mi de diclorometano:metanol 95:5 y se precipita mediante lenta adición de 2 mi de éter y 2 mi de pentano. Se obtienen 22 mg (19%) del compuesto del enunciado en forma de cristales claros. P. de f.: A partir de 1122C (descomp) . Rf = 0,14 (diclorometano:metanol 9:1).
EM (FAB) m/z = 416 (M+H) % 438 (M+Na)+. ?-RMN (200 MHz, D„-DMSO) : d = 1,85 (s, 3H, COCH3) ; 2,85 (m, 3H, CH,N) ; 2,96 (s, 3H, CH3N) ; 3,44 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2N) ; 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, H-4 trans) ; 4,19 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5) ; 5,73 (bs, 1H,
CONHCH ; 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3 ' ) ; 7,30 (d, J = 10 Hz, H-4') ; 7,90 (m, 2H, H-5 ' , H-7 ' ) ; 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-8') ; 8, 28 (t, J = 6 Hz, 1H, CONHCH,) . Ejemplo 17 ( 5S) -3- ( l-metil-2-oxo-l ,2-dihidro-quinolin-6-il)-5- tíoacet ilaminomet i l-oxazolidin-2 -ona
Se calentó a 1002C, durante 2 horas, una solución agitada de 125 mg (0,40 mmol) del compuesto del ejemplo 3 y 162 mg (0,40 mmol) de reactivo de Lawesson en 5 mi de 1, 2-dimetoxietano exento de agua. Después de esto debió enfriarse la mezcla de reacción, se añadieron 20 g de gel de sílice y se evaporó el disolvente en vacío. El residuo se puso sobre una columna y se purificó mediante cromatografía en 200 g de gel de sílice (acetato de etilo) .
Se obtuvieron 22 mg (17%) del compuesto del enunciado en forma de cristales claros. P. de f . : 158-1602C. Rf = 0,46 (diclorometano:metanol 9:1). EM (DCI, NH3) m/z = 332 (M+H)+. ?-RMN (200 MHz, D6-DMSO) : «5 = 2,45 (s, 3H, CH3CS) ; 3,61 (s, 3H, NCH3) ; 3,8-4,0 (m, 3H, CH2N, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 c;s); 5,00 (m, 1H, H-5) ; 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H, H-3); 7,58 (d, J = 10 Hz, 1H, H-4 ' ) ; 7,82 (d, J - 1,5 Hz, 1H, H-5'); 7,9 ( , 2H, H-7 ' , H-8 ' ) ; 10,41 (bt, 1H, CONH) . Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1. Compuestos de oxazolidinona, de fórmula general (I) caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, o representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o representa alquilo o alquenilo, lineal o ramificado con hasta 9 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está sustituido por ciano, triflúormetilo, halógeno, hidroxilo, piridilo, fenilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, naftilo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o por un grupo de fórmula -(CO) t-NR2R3, R-N-S02-R5, R*R7-N-S02- Ó R*-S(0)b, en donde a significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, o 5 R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo orfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidilo que, dado el caso, están sustituidos también sobre la función N-libre por 10 alquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, b significa un número 0, l ó 2, R5 y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con 15 hasta 6 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o D representa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está 20 sustituido por triflúormetilo, triclorometilo o por un grupo de fórmula -OR9, en donde R9 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono 25 que, dado el caso, está sustituido por fenilo o naftilo, o representa un grupo de fórmula - (CT) d-NRl0Rn, -(CO)c-NR12-CO-NR13R14, -NR15-S02R16, R17R18-N-S02-, R19-S(0)f ó -CO-R20, en donde T significa un átomo de oxígeno. o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R'°, R", R12, R13, R14, R15, R? y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, R16 y R19 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R5 y R8, R20 significa arilo con 6 a 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por halógeno, E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno, carboxilo, halógeno, ciano, formilo, triflúormetilo, nitro, representan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR21, 0-S02R22 ó -NR2R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o un grupo 5 protector de hidroxilo, R22 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de 10 carbono, hidrógeno, fenilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, t-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con 15 hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano o alcoxicarbonilo con hasta 4 átomos de carbono, o 20 R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula -CT'-R25, P(O) (OR26) (OR27) ó -S02-R28, en donde T' tiene el significado indicado más arriba para T y es igual o distinto a 25 éste, R25 significa cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúorm^tilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o 5 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, ciano, 10 flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o 15 significa un grupo de fórmula -NR^R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con 20 hasta 4 átomos de carbono, o R26 y R27 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, 25 R28 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y sus sales e isómeros. Compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o representa alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o representa alquilo o alquenilo, lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, dado el caso, está sustituido por ciano, triflúormetilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, piridilo, fenilo, carboxilo, carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, naftilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o por un grupo de fórmula -(CO),-NR2R3, R4-N-S02-Rs, R6R7-N-S02- ó R8-S(0)„, en donde a significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidilo que, dado el caso, están sustituidos también sobre la función N-libre por alquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, b significa un número 0, 1 ó 2, R5 y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o D representa acilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por triflúormetilo, triclorometilo o por un grupo de fórmula -OR9, en donde R9 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por fenilo o naftilo, o D representa un grupo de fórmula -(CT)d-NRl0RM, -(CO)c-NRl2-CO-NR13R14, -NR15-S02R16, R17R18-N-S02-, Rl9-S(0)f ó -CO-R2u, en donde T significa un átomo de oxígeno o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R10, R", R12, R13, R14, R15, R17 y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, R16 y R19 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R5 y R8, R20 significa fe?ilo o naftilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo , E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo o triflüormetilo, Rl representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR21, 0-S02R22 ó -NR23R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R22 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alcoxi 5 lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, t - bu t ox i ca r bon i 1 o o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el 10 caso, está sustituido por ciano o por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula 15 -CT'-R25, P(0) (OR26) (OR27) ó -S02-R28, en donde T' tiene el significado indicado más arriba para T y es igual o distinto a éste, 20 R25 significa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o 25 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o significa un grupo de fórmula -NR29R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R26 y R27 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R28 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, y sus sales e isómeros. Compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o uno de azufre, D representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo o representa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, hidroxilo, triflúormetilo, flúor, cloro, fenilo, carboxilo, . carboxamido, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo y/o por un grupo de fórmula -(CO)a-NR2R3, R4-N-S02-R5, R6R7N-S02- ó R8-S(0)b, en donde a significa un número 0 ó 1, R2, R3, R4, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, b significa un número 0, 1 ó 2, R5 y R8 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o D representa un grupo de fórmula -(CT)d-NR10Rp, -(CO)e-NR12-CO-NR13R14, -NR15-S02R16, R17R18N-S02-, R19-S(0)f ó -CO-R20, en donde T significa un átomo de oxígeno o azufre, d y e son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para a y son iguales o distintos a éste, R10, R", R'2, R13, R14, R15, R'7 y R18 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R2, R3 y R4 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para b y es igual o distinto a éste, R16 y R19 son iguales o distintos y tienen el significado indicado más arriba para R5 y R8,
- R20 significa fenilo o naftilo que, dado el caso, está sustituido por flúor, cloro o bromo, E y L son iguales o distintos y representan hidrógeno o flúor, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR21, 0-S02R22 ó -NR23R24, en donde R21 significa acilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R22 significa metilo o tolilo, R23 y R24 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, hidrógeno, fenilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o significan alquilo lineal ramificado con hasta 3 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano o metoxicarbonilo, 5 o R23 y/o R24 significan un grupo de fórmula -CT'-R25, en donde T' tiene el significado indicado más 10 arriba para T y es igual o distinto a éste, R25 significa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal, o ramificado con hasta 4 átomos 15 de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por 20 alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significa tioalquilo o acilo, lineal 25 o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, o significa un grupo de fórmula -NR^R30, en donde R29 y R30 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, metilo o etilo, y sus sales e isómeros. Compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 caracterizados porque E y L representan hidrógeno y el resto oxazolidinona está unido al anillo 1, 2-dihidroquinolinilo en las posiciones 6 ó 7. Procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula general (I) , según la reivindicación 1, caracterizado porque [A] Se transforman N-óxidos de fórmula general (II) en la cual E y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, pero representa preferiblemente el resto de fórmula -NH-CO-NR31, en donde R31 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, mediante reacción con Ac20 ó p-TsCl/C03K2 en disolventes inertes, en primer lugar en los compuestos de fórmula general (la) en la cual R\ E y L tienen el significado indicado más arriba y A' representa oxígeno, o [B] Se transforman compuestos de fórmula general
- (Ib) en la cual E y L tienen el significado indicado más arriba, R3' representa (C,-C4) -acilo o alcoxicarbonilo, con agentes alquilantes de fórmula general (III) D'-X (III), en la cual D* tiene el significado indicado en la reivindicación 1, pero no representa hidrógeno, y X representa triflúormetanosulfonato o halógeno, en disolventes inertes y en presencia de una base, y, dado el caso, se introducen los otros sustituyentes indicados como R1, siguiendo métodos habituales, o [C] Se transforman compuestos de fórmula general (IV) en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado más arriba, en primer lugar mediante reacción con alquil-litio en éteres y butirato de R-glicidilo de fórmula (V) en los compuestos de fórmula general (?c) en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado más arriba, los cuales, mediante reacción con cloruros *de (C,-C4)- alquil- o fenilsulfonilo en disolventes inertes y en presencia de una base, se transforman en los correspondientes compuestos de fórmula general (Id) en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado- más arriba, y R22 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le) en la cual A', D', E y L tienen el significado indicado más arriba, las cuales se transforman en otra etapa mediante reacción con fosfitos de alquilo o PPh3 en disolventes inertes y con ácidos, en las aminas de fórmula general (If) en la cual A ' , D ' , E y L tienen el signif icado indicado más arriba , y mediante reacción con acetanhidrido u otros agentes acilantes de fórmula general (VI) R32-CT'-R25 (VI) , en la cual R25 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y T' tiene el significado indicado para T en la reivindicación 1, y R32 representa halógeno o representa el resto -OCOR25, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (Ig) en la cual A', D', E, L, T* y R25 tienen el significado indicado más arriba, y en el caso A=S se somete, por ejemplo, a los compuestos de fórmula general (Ig) a una sulfuración de la ßfunción amido con reactivo Lawesson ó P2S5 en tolueno o 1 , 2-dimetoxietano. Compuestos de fórmula general (II) caracterizados porque R1, E y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1. Compuestos de fórmula general (IV) caracterizados porque A' representa oxígeno, D' tiene el significado indicado para D en la reivindicación l, pero no representa hidrógeno, y E y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1. Compuestos de fórmula general (VII) en la cual R1, E y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en la lucha contra enfermedades. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de medicamentos. Medicamentos que contienen compuestos según una de las reivindicaciones 1 a
- 4.
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