MXPA97000421A - Tienil- y furanil- oxazolidinonas piridocondensadas - Google Patents
Tienil- y furanil- oxazolidinonas piridocondensadasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas tienil- y furanil-oxazolidinonas piridocondensadas, procedimientos para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.
Description
Tienil- y furanil-oxazolidinonas piridocondensadas DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas tienil- y furanil-oxazolidinonas piridocondensadas, procedimientos para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano. Por las publicaciones EP 311 090 y US 4 705 799, por ejemplo, son conocidas N-ariloxazolidinonas con acción antibacteriana. Además, por el documento EP 609 905 Al son conocidas 3-fenil (sustituido por nitrógeno) -5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas con actividad antibacteriana.
Además, en el documento WO 93 08 179 A, entre otros, se publican derivados de oxazolidinona con una actividad inhibidora de monoamino-oxidasa y en el EP 645 376 con actividad como antagonistas del receptor de adherencia. La presente invención se refiere a tienil- y furanil-oxazolidinonas piridocondensadas, de fórmula general (I)
en la cual A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -SO, y D, E, G y L son iguales o distintos y uno, por lo menos,
REF: 23795 de estos sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilo, acilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, halógeno o un grupo de fórmula -NR3R4, -CO-NR5R6, -NR7-CO-R8 ó -S(0)aR9, en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, a significa un número 0, 1 ó 2, R9 significa fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -ORlü, 0-SO,R" Ó -NR12R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo, R" significa alquilo lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono o fenilo que, dado el caso, está sustituido por alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R12 y R13 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 8 átomos de carbono respectivamente o un grupo protector de amino, o R12 ó R13 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(0) (OR15) (OR16) ó -S02-R17, en donde R14 y R14 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúor etilo, alcoxi lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o R14 y R1 significan alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, halógeno o triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR18R19, en donde R18 y R19 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, o significan un heterociclo aromático de 5 eslabones con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u 0, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R17 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y sus sales. Sales fisiológicamente inocuas de las nuevas tienil-y furanil-oxazolidinonas piridocondensadas, pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfdnico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fu árico, ácido maleico o ácido benzoico. Pueden mencionarse como sales, además, sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódica o potásica) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales amónicas, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietila ina, trietilamina, etildiisopropilamina , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietila ina, 1-efenamina o metilpiperidina. Además, pueden actuar como sales productos de reacción con halogenuros de (C,-C4) alquilo, especialmente yoduros de (C,-C4) alquilo. Grupo protector de hidroxilo, en el marco de la definición efectuada más arriba representa, en general, un grupo protector de la . relación: trimetilsililo, triisopropilsililo, t-butil-dimetilsililo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2 ,2 ,2-tricloroetoxicarbonilo, etoxietoxi etilo, (2- (tri etilsilil J etoxi) etilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorbenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxioenzoílo. Son preferidos acetilo, t-but i ldimet i lsili lo o tetrahidropiranilo. Grupos protectores de amino en el marco de la presente invención son los grupos protectores de amino utilizados corrientemente en la química de péptidos. A éstos pertenecen, preferiblemente: benciloxicarbonilo, 2 , -dimetoxibenciloxicarbonilo, 4- etoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, flúoreni1-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2,2,2-triflúoracetilo, 2 , 2, 2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2 , 4-dinitrobencilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o trifenil etilo. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) , o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereó-meros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros o a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse en forma conocida, lo mismo que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros individuales. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -SO, y D, E, G y L son iguales o distintos y uno, por lo menos, de estos sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, flúor, cloro o bromo, representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR10, 0-S02R" Ó -NR12R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o bencilo, R" significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R12 y R13 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R12 ó R13 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(O) (OR15) (OR16) Ó -S02-R17, en donde R14 y R14' son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o 5 R14 y R14 significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o 10 ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NRI8R19, en donde R18 y R19 son iguales o distintos y 15 significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, tienilo, 20 pirrilo, oxazolilo o i idazolilo, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R17 significa alquilo lineal o ramificado con 25 hasta 3 átomos de carbono o fenilo, y sus sales.
Son preferidos especialmente compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -S02 y D, E, G y L son iguales o distintos y uno, por lo menos, de estos sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o flúor, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR10, 0-S02R" Ó -NR12R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R11 significa metilo, etilo, fenilo o tolilo, R12 y R13 son iguales o distintos y > significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R12 ó R13 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(O) (OR15) (OR16) Ó -S02R17, en donde R14 y R14' son iguales o distintos y 5 significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, 10 o R14 y R14 significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o 15 significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR18R19, en donde 20 R18 y R19 son iguales s distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, oxazolilo 25 o imidazolilo, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo, R >p" significa metilo o fenilo, y sus sales. Son preferidos muy especialmente los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , en la cual el resto oxazolidinona está unido al heterociclo de 5 eslabones en la posición 2. Se encontraron, además, procedimientos para la producción de los compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I) , caracterizados porque [A] Se transforman compuestos de fórmula general (II) o
(III)
en las cuales A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, con bromuro de litio/ (C4H9) 3P(0) y epóxidos de fórmula general (IV)
en la cual Q representa (C,-C6) aciloxi, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, y en el caso R1 = OH, se libera la función hidroxilo mediante una saponificación típica o mediante una transesterificación típica, o [B] Se transforman compuestos de fórmula general (V)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y X representa un grupo protector típico, preferiblemente bencilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, por ejemplo litio-alquilo o litio-N-alquil- o litio- N-silil-alquilamidas, preferiblemente n-butil-litio, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [C] En el caso R' = OH, se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (III) , mediante disociación de nitrógeno en alcoholes, en los compuestos de fórmula general (Va)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, e Y representa (C2-C6) alquilo lineal o ramificado, preferiblemente n-butilo, y en una segunda etapa se transforma como se describe en [A] , en disolventes inertes y en presencia de una base, preferiblemente litio-N-alquil- o N- sililalquilamidas o n-butil-litio, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [D] Se transforman compuestos de fórmula general (VI)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo, o se obtienen en primer lugar, mediante transformación de los compuestos de fórmula general (VI) con ácidos, los compuestos de fórmula general (Vil)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y a continuación se cicla en presencia de un agente coadyuvante, en disolventes inertes,
[E] Se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (la)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, mediante reacción con cloruros de (C,-C4) alquil- o fenilsulfonilo que, dado el caso están respectivamente sustituidos, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (Ib)
en la cual A, D, E, G, L y R" tienen el significado indicado más arriba, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, se transforma en otra etapa mediante reacción con (Cl-C4-0)1-P o PPh,, preferiblemente (CH30)3P, en disolventes inertes y con ácidos, en la aminas de fórmula general (Id)
en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y mediante transformación con acetanhidrido u otros agentes acilantes de fórmula general (VIII) R0-CO-R14 (VIII) en la cual R14 tiene el significado indicado más arriba, y R20 representa halógeno, preferiblemente cloro, o el resto -OCOR14, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (le)
en la cual A, D, E, G y L y R14 tienen el significado indicado más arriba, y en el caso R1 = NR12-CS-R14' se transforman los compuestos de fórmula general (Id) con etilditiocarboxilatos y trietilamina y en el caso R1
= NR12-CS-NR18R19 con tioisocianatos. y en el caso de los S-óxidos, se lleva a cabo una oxidación siguiendo métodos habituales, y, dado el caso, se introducen o bien se derivan otros sustituyentes o grupos funcionales ya presentes siguiendo métodos habituales como, por ejemplo, alquilación, reacciones rédox, reacciones de sustitución y/o saponificaciones o introducción y separación de grupos protectores. Los procedimientos conforme a la invención pueden aclararse de forma ejemplificada mediante los siguientes esquemas de fórmulas:
| Xileno, reflujo [B] [Cl
Q>-6 [D]
[E]
1.) (MeO)3P, DME, 90ßC
OO-? NH-CO-CH, Co o disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o triamida del ácido hexa etilfosfórico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos .alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio-diisopropilamida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N- (bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a l mol de los compuestos de fórmulas generales (II) , (III) , (IV) y (Va). Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. El procedimiento [A] se efectúa, preferiblemente, en xileno o diclorobenceno, dado el caso en presencia de trietilamina, a reflujo. La transesterificación catalizada por bases se lleva a cabo con uno de los alcoholes indicados más arriba, preferiblemente metanol, en un intervalo de temperatura de -lose a +402C, preferiblemente a temperatura ambiente. Como bases, son adecuadas en general, bicarbonato sódico, metanolato sódico, hidrato de hidrazina, carbonato potásico o carbonato de cesio. Es preferido carbonato de cesio. El procedimiento [B] se efectúa en uno de los éteres indicados más arriba con compuestos de alquil-litio o litio-N-sililamidas como, por ejemplo n-butil-litio, litio-diisopropilamida o litio-bis-trimetilsilila ida, preferi-blemente en tetrahidrofurano y litio-bis-trimetilsililamida o n-butil-litio, en un intervalo de temperatura de -1002C a +202C, preferiblemente de -752C a -402C. Para el procedimiento [C] son adecuados, para la ia etapa, preferiblemente, los alcoholes indicados más arriba, en el caso de la ciclación posterior, tetrahidrofurano. Como bases para la ciclación son adecuados, preferiblemente, los compuestos de litio-N-sililalquilo indicados más arriba o n-butil-litio. Es preferido especialmente n-butil-litio. La primera etapa de la reacción se lleva a cabo a la temperatura de ebullición del correspondiente alcohol, la ciclación en un intervalo de temperatura de -702C a temperatura ambiente. La ciclación [D] se lleva a cabo en presencia de un agente coadyuvante y/o en presencia de un ácido. Como ácidos, son adecuados en general los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos carboxílicos con 1-6 átomos de C, dado el caso sustituidos por flúor, cloro y/o bromo como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos (C,-C4) alquilo o restos arilo como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico. Es preferido especialmente el ácido clorhídrico. El ácido se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 2 moles, referidos a 1 mol de compuestos de fórmula general (VI) . Como agente coadyuvante son adecuados los reactivos habituales como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Son preferidos carbonildiimidazol, carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Como disolvente, son adecuados los hidrocarburos halogenados indicados más arriba. Es preferido cloruro de metileno. Las ciclaciones se efectúan, en general, en un intervalo de temperatura de -200C a 100SC, preferiblemente de -2ose a temperatura ambiente. La acilación [E] se efectúa en general en uno de los éteres o hidrocarburos halogenados indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura de -30SC a 502C, preferido de -102C a temperatura ambiente. Las reducciones se efectúan, en general, con hidruros en disolventes inertes o con boranos, diboranos o sus compuestos complejos. Las reducciones pueden llevarse a cabo, en general, con hidrógeno, en agua o en disolventes orgánicos inertes como alcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados, o en sus mezclas, con catalizadores como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un catalizador. Las reducciones se efectúan, preferiblemente, con hidruros, como borohidruros complejos o hidruros de aluminio, así como con boranos. En esto, se emplean con especial preferencia borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio-bis-(2-metoxietoxi) aluminio o borano-tetrahidrofurano. La reducción de las azidas [E] se efectúa con (CH30)3P y ácido clorhídrico. La reducción se efectúa en general, en un intervalo de temperatura de -50sc hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferido de -202C a +90ßC. Como disolvente, son adecuados en esto, todos los disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o dietilenglicoldimetiléter o amidas como triamida del ácido hexametilfosfórico o dimetilformamida, o ácido acético. Es posible asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. La separación de los grupos protectores de hidroxilo se efectúa, en general, siguiendo métodos habituales, por ejemplo mediante separación hidrogenolítica del benciléter con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, en los disolventes inertes mencionados más arriba. La separación de los grupos protectores de amino se efectúa asimismo, en general, siguiendo métodos habituales es decir, preferiblemente Boc con ácido clorhídrico en dioxano, Fmoc con piperidina y Z con BrH/AcOH o mediante hidrogenólisis. Se indican preferiblemente reacciones redox, aminación reductora, transesterificación y la halogenación de grupos metilo con N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS) , que se explican a continuación de forma ejemplificada. Como disolvente para la alquilación, son adecuados disolventes orgánicos corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldi etiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloro etano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos diclorometano, di etilsulfóxido y dimetilformamida. La alquilación se lleva a cabo en los disolventes indicados más arriba a temperaturas de OdC a +1500C, preferiblemente a temperaturas entre la ambiente y +1002C, a presión normal. La amidación y la sulfoa idación se efectúan, en general, en disolventes inertes, en presencia de una base y de un agente deshidratante. Como disolvente, son adecuados para esto disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetonitrilo, o tetrahidrofurano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes. Son preferidos especialmente diclorometano y tetrahidrofurano. Como bases para la amidación y la sulfoa idacidn son adecuados los compuestos básicos corrientes. A éstos pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, hidruros alcalinos como hidruro sódico, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato sódico, carbonato potásico o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato o etanolato sódico, metanolato o etanolato potásico o t-butilato potásico, o aminas orgánicas como hidróxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, piridina, trietilamina o N-metilpiperidina. La amidación y la sulfoamidación se llevan a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de ose a 1502C, preferido de 25SC a 402C. La amidación y la sulfoamidación se llevan a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también llevar a cabo el procedimiento a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 barias).
Para llevar a cabo la amidación y la sulfoamidación, se emplea la base, en general, en una proporción de 1 a 3 moles, preferida de l a 1,5 moles, referidos a 1 mol del ácido carboxílico correspondiente. Como reactivos deshidratantes son apropiadas carbodiimidas como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida-clorhidrato o compuestos carbonílicos como carbonildiimidazol o compuestos 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio-3-sulfonats o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o benzo-triazoliloxi-tris- (dimetilamino) fosfonio-hexafluorfosfato o amida del éster difenílico del ácido fosfórico o cloruro de metanosulfonilo en presencia, dado el caso, de bases como trietilamina o N-etilmorfolina o N-metilpiperidina o 4-dimetilaminopiridina. Como bases, son adecuadas para la saponificación las bases inorgánicas corrientes. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico. Son preferidos especialmente hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como disolventes, son adecuados para la saponificación agua o los disolventes orgánicos corrientes para una saponificación. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano, o dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Se emplean con especial preferencia alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. La saponificación se lleva a cabo, en -general, en un intervalo de temperatura de OdC a +1002C, preferido de +202C a +802C. La saponificación se lleva a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también trabajar a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, de 0,5 a 5 barias) .
En el desarrollo de la saponificación se emplea la base, en general, en una proporción de l a 3 moles, preferida de 1 a 1,5 mol, referidos a 1 mol del éster. Con especial preferencia se emplean proporciones molares de los reactantes. La esterificación se efectúa, en general, con los correspondientes alcoholes en presencia de ácidos, preferiblemente ácido sulfúrico, en un intervalo de temperatura de O^C a 1502C, preferiblemente de 50SC a lOOdC y a presión normal. Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (VIII) son conocidos o pueden obtenerse siguiendo métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general (Vil) son en su mayoría nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (II) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse entonces, por ejemplo, al transformar las aminas correspondientes con cloroformiato de triclorometilo en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente xilens, a temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse entonces, por ejemplo, a partir de los correspondientes ácidos carboxí-lieos al transformar, bien con cloroformiato de isobu-tilo/acetona, azida sódica/agua, o con difenilfosforil-azida/tetrahidrofurano, o con xileno o cloruro de metileno en presencia de una de las bases indicadas más arriba, preferiblemente trietilamina, de -ÍO^C a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmulas generales (V) y (Va) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse, o bien mediante disociación de nitrógeno de las correspondientes azidas de ácido carboxílico y transformación con los correspondientes alcoholes, o mediante transformación de las correspondientes aminas con esteres del ácido cloro-fórmico, preferiblemente cloroformiato de bencilo, en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, en un intervalo de temperatura de -100C a 200SC, preferiblemente de O^C a 150SC. Los compuestos de fórmula general (la) son nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe en [A], [B], [D] O [E]. Los compuestos de fórmulas generales (Ib) , (le) , (Id) y (le) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (VI y- son conocidos en su mayor parte o nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de las aminas libres (la) , bien con el acetdnido del gliceraldehído en metanol y en presencia de acetato sódico/cianoborohidruro sódico o de boranato sódico y metanol, en un intervalo de temperatura de -200C a +40BC, preferido de -lO^c a 2Q2C y a presión normal.
Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) se determinaron por el procedimiento de diluciones seriadas sobre agar Iso-Sensitest (Oxoid) . Para cada sustancia ensayada se preparó una serie de placas da agar que contenían concentraciones decrecientes de la sustancia activa. Se inocularon las placas de agar con un inoculador Multipoint (Denley) . Para la inoculación se emplearon cultivos de una noche de los gérmenes patógenos que se diluyeron previamente de tal manera, que cada punto de inoculación contenía unas 104 partículas for adoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se incubaron a 37SC y se leyó el crecimiento de gérmenes después de unas 20 horas. El valor de la CMI (µg/ml) proporciona la concentración de sustancia activa más baja a la que no era reconocible crecimiento alguno a simple vista. Valores CMI (µg/ml) :
Para micobacterias de crecimiento rápido se llevó a cabo la determinación de CMI apoyándose en el método descrito por Swenson de la icrodilución Bouillon (véase J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 anti icrobial agents by broth microdilution ("Micobacterias de crecimiento rápido. Ensayo de susceptibilidad a 34 agentes antimicrobianos por microdilución del caldo de cultivo") . Antimicrobial Agents and Che otherapy, volumen 22, 186-192 (1982)). Era diferente el medio de extracto cerebro-corazón, con la adición de 0,1% en volumen de Tween 80. Las cepas de micobacterias empleadas fueron adquiridas en el DSM (Dt. Sa mlung von Mikroorganismen ("Colección alemana de Microorganismos") , Braunschweig) . Se incubaron en una cámara húmeda a 37SC. Los valores de CMI se leyeron después de 2-4 días, cuando los controles exentos de preparado se habían enturbiado a causa del crecimiento. El valor CMI se define como la concentración de preparado más baja que inhibe completamente el crecimiento observable macroscópicamente. Valores CM : Mycobacterium smegmatis
Los compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) , (la) , (Ib) , (le) , (Id) y (le) muestran, con baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano, especialmente contra bacterias gram-positivas, Haemophilus Influenzae, gérmenes anaerobios y micobacterias de crecimiento rápido. Estas propiedades hacen posible su uso como sustancia activa quimioterapéutica en medicina y veterinaria. Los compuestos conforme a la invención son especialmente activos contra bacterias y microorganismos análogos a bacterias, como micoplasmas. Por eso se adecúan especialmente bien en medicina y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas, que son originadas por tales gérmenes patógenos. Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, junto a excipientes no tóxicos, inertes, adecuados farmacéuticamente, contienen uno o varios compuestos conforme a la invención o que están compuestos por una o varias sustancias activas conforme a la invención, así como el procedimiento para la obtención de estos preparados. La o las sustancias activas pueden presentarse también en forma microencapsulada, dado el caso en uno o varios de los excipientes mencionados más arriba. Los compuestos activos terapéuticamente deben estar presentes en los preparados farmacéuticos indicados más arriba en una concentración entre, aproximadamente, el 0,1 y el 99,5% en peso de la mezcla total, preferiblemente entre el 0,5 y el 95% en peso, aproximadamente. Los preparados farmacéuticos indicados más arriba pueden contener también, además de los compuestos conforme a la invención, otras sustancias activas farmacéuticamente. Se ha encontrado ventajoso, en general, tanto en medicina como, también, en veterinaria administrar la o las sustancias activas conforme a la invención en cantidades globales de unos 0,5 hasta unos 500 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, preferiblemente de 5 hasta 100 mg/kg, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para alcanzar los resultados deseados. Una toma individual contiene la o las sustancias activas conforme a la invención, preferiblemente, en cantidades de, aproximadamente, 1 hasta unos 80 mg/kg de peso corporal especialmente de 3 a 30 mg/kg. Los compuestos conforme a la invención pueden combinarse también con otros antibióticos, con la finalidad de conseguir la ampliación del espectro de actividad y un aumento de actividad. Anexo a la parte experimental Lista de las mezclas eluyentes empleadas para cromatografía I Diclorometano : metanol II Tolueno : acetato de etilo III Acetonitrilo : agua IV Acetato de etilo V Éter de petróleo : acetato de etilo Abreviaturas: Z Benciloxicarbonilo Boc t-butiloxicarbonilo DMF Dimetilformamida Ph Fenilo Me Metilo THF Tetrahidrofurano CDI Carbonili idazol DCE Dicloroetano Compuestos de partida Ejemplo I 3-amino-6-metil-tieno[2, 3-b]piridin-2-carboxilato de metilo
COOCH3
Se disuelven 45 g (295 mmol) -de 2-cloro-6-metilpiridin-3-carbonitrilo en 180 mi de DMSO, se mezclan con 90 mi (649 mmol) de trietilamina y 28 mi (310 mmol) de mercaptoacetato de metilo, y se agita a 80ac durante 18 horas. Se deja alcanzar la temperatura ambiente, se vierte sobre agua con hielo, se filtra en vacío, se lava después el residuo con éter de petróleo y se seca en estufa de secado de aire circulante durante 5 horas, a 60ac. Rendimiento: 63 g (96%) . EM: 222 [M+, 100%]. ?-RMN (D6-DMS0, TMS): 8,4 (d, J = 9 Hz , 1H) ; 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,26 (S, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 2,58 (s, 3H) . Ejemplo II 3-amino-5-metil-tieno[2, 3-b]piridin-2-carboxilato de metilo
Se disuelven 37,5 g (250 mmol) de 2-mercapto-3-ciano-5-metilpiridina en 175 mi de DMSO y se mezcla con 76 mi (550 mmol) de trietilamina. A la solución así obtenida se le añaden gota a gota, en el margen de 5 minutos, 22 mi (250 mmol) de clsroacetato de metilo. Se agita a 802C durante 5 horas, se vierte sobre agua con hielo, se filtra en vacío el sólido precipitado, éste se lava después bien con dietiléter y se seca en estufa de secado de aire circulante a 50flC Rendimiento: 53,5 g (96%). E: 222 [M*, 100%). ?-RMN (D6-DMS0, TMS): 8,55 (S, 1H) ; 8,35 (s, 1H) ; 7,25 (s,
2H) ; 3,7 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H) . Ejemplo III 6-metil-tieno[2 , 3-b]piridin-2-carboxilato de metilo COOCH3
Se mezclan cuidadosamente 209 mi de agua con 628 mi de S04H conc., se enfría a ose y se mezcla con 62 g (279 mmol) del compuesto del ejemplo I. Ahora se añade gota a gota una solución de 61,5 g (894 mmol) de nitrito sódico en 280 mi de agua, de tal manera que la temperatura de la solución de reacción no sobrepasa +5SC. Después de acabada la adición, se agita durante 1 hora a ose. La solución de reacción así obtenida se incorpora de tal manera a 1,675 1 de ácido hipofosforoso del 50%, que la temperatura no sube por encima de +7ßC. Después de acabada la adición, se agita a oac durante 30 minutos, y se mantiene durante la noche a +40C. Ahora se ajusta a neutralidad con C03HNa sólido (intenso espumado) y la sustancia sólida precipitada se filtra en vacío. El residuo se agita durante 10 minutos en 2 litros de acetona, se filtra en vacío y se seca en estufa de secado de aire circulante a 502 . Rendimiento: 24,3 g (42%). E: 207 [M+, 90%]. ?-RMN (D6-DMS0, TMS): 8 , 3 (d, J - 9 Hz , 1H) ; 8 , 15 (s, 1H) ; 7,4 (d, J « 9 HZ, 1H) ; 3,9 (d, 3H) ; 2,63 (s, 3H) . Ejemplo IV ácido 6-metil-tieno[2 , 3-b]piridin-2-carboxílico
Se disuelven 23 g (111 mmol) del compuesto del ejemplo III en 660 mi de etanol, se mezcla con 93,5 g (1,66 mol) de hidróxido potásico y se hierve a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se filtra el precipitado en vacío y después se lava bien con etanol. El precipitado se disuelve en agua y se acidifica a pH 4 con ácido acético. Se filtra en vacío el ácido precipitado, se lava después con 2 1 de éter de petróleo y se seca en estufa de secado de aire circulante a 502C. Rendimiento: 18,6 g (87%). ?-RMN (D6-DMS0, TMS): 12,1 (s, 1H) ; 8,28 (d, J = 9 Hz , 1H) ;
8,05 (s, 1H) ; 7,39 (d, J = 9 Hz , 1H) ; 2,62 (S, 3H) . Análogamente a las recetas de los compuestos I-IV se sintetizan los compuestos indicados en la -tabla I:
Tabla I;
"S.W. Schneller,F.W. Clough,I.E. Hardee,J. Hßterocycl.Chß . ( 1976) 273-5
Ejemplo VII 6-metil-tieno[2, 3-b]piridin-2-carbonilazida
Se disuelven 18 g (93,2 mmol) del compuesto del ejemplo IV en 180 mi de acetona y se mezcla con 15,4 mi (110 mmol) de trietilamina. Esta mezcla de reacción se enfría a -150C y se mezcla poco a poco con una solución de 15,4 mi (121 mmol) de cloroformiato de isobutilo en 77 mi de acetona, de manera que la temperatura no sobrepase -5ßc. Se agita durante 2 horas a -lose y se añade gota a gota una solución de 9 g (140 mmol) de azida sódica en agua, se agita durante 2 horas a OdC, se vierte sobre 2,5 1 de agua con hielo, se filtra en vacío el precipitado que se deposita, éste se lava después bien con agua y se seca al aire. Rendimiento: 18 g (89% del teórico) . Ejemplo VIII 2-butiloxicarbonilamino-6-metil-tieno[2,3-b]piridina
porciones 18 g (82 mmol) del compuesto del ejemplo VII.
Después de terminada la adición, se agita a reflujo durante
minutos, se enfría a temperatura ambiente, se concentra, se agita con dietiléter, se filtra en vacío y se seca en estufa de secado de aire circulante a 502C. Rendimiento: 20,3 g (93%). ?-RMN (D6-DMS0, TMS): 7,88 (d, J = 9 Hz , 1H) ; 7,24 (d, J
- 9 Hz, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 4,18 (t, J - 7 Hz , 2H) ; 2,53 (s, 3H) ; 1,65 (q, J - 7 Hz, 2H) ; 1,39 (h, J = 1 Hz, 2H) ; 0,93
(t, J = 7 HZ, 3H) . Análogamente a las recetas de los compuestos VII y
VIII, se sintetizan los compuestos indicados en la tabla
II:
Tabla II:
Ejemplos de obtención Ejemplo 1 (5R) -3-[ 6-meti1-pirido [ 2,3-b]tienil]-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Se disuelven 20,3 g (76,8 mmol) del compuesto del ejemplo VIII en 150 mi de THF, se mezcla con 10 mg de bencilidenbecilimina y se enfría a -702C. Se añaden ahora despacio, gota a gota, unos 31 mi de solución N de n-butil-litio en hexano, hasta viraje de color al rojo. A continuación se añaden gota a gota 10,9 mi (76,8 mmol) de butirato de (R) -glicidilo. Se deja alcanzar la temperatura ambiente, se mezcla con solución saturada de cloruro amónico, se agita después durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtra en vacío el precipitado que se deposita. El residuo se lava con un poco de agua y mucho dietiléter y se seca en estufa de secado de aire circulante a 50SC. Rendimiento: .19,7 g (97% del teór.). P. de f.: 245SC (con descomp.). Rf: 0,24 (I, 100:5). EM: 265 [(M+H)+, 100%]. ?-RMN (D?-DMS0, TMS): 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,25 (d, J
= 9 Hz, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 5,3 (s, 1H) ; 4,8-4,96 (m, 1H) ;
4,18 (t, J = 9,5 Hz, 1H) ; 3,93 (dd, J = 9,5 Hz , 6,5 Hz ,
1H) ; 3,55-3,8 (m, 2H) ; 2,55 (S, 3H) . Análogamente al compuesto 1, se sintetizaron los compuestos indicados en la tabla 1: Tabla i:
Ejemplo 4 (5R) -3-[6-metil-pirido[2, 3-b] tienil] -5-metanosulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-ona
Una solución de 18,8 g (71 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 290 mi de piridina se enfría a O^C y se mezcla poco a poco con 11 mi (142 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se mantiene a 40c durante 16 horas y se concentra. El residuo se agita en una solución al 5% de bicarbonato sódico, se filtra en vacío y se lava después con agua y dietiléter y se seca en estufa de secado de aire circulante a 500C. Rendimiento: 23 g (95% del teór.). Rf = 0,47 (I, 100:5) . Ejemplo 5 (5R) -3- [6-metil-pirido[ 2, 3-b] tienil ]-5-azido-metil-oxazolidin-2-ona
Se disuelven 23 g (67,1 mmol) del compuesto del ejemplo 4 en 160 mi de DMF y se mezcla con 4,8 g (74 mmol) de azida sódica. La mezcla de reacción así obtenida se agita a 702C durante 16 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte sobre 2 1 de agua con hielo. Se filtra en vacío el sólido precipitado, se lava después con agua y éter de petróleo y se seca al aire. Rendimiento: 17,9 g (92% del teór.). Rf: 0,31 (I, 100:2). P. de f.: 1812C, con descomposición. EM: 290 [(M+H)+, 100%]. ?-RMN (D6-DMSO, TMS): 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J - 9 Hz, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 4,98-5,12 (m, 1H) ; 4,24 (t, J = 9,5 HZ, 1H) ; 3,78-3,9 (m, 3H) / 2,55 (S, 3H) . Análogamente a las recetas de los ejemplos 4 y 5, se sintetizan los compuestos indicados en la tabla 2: Tabla 2;
Ejemplo 8 (5S) -3-[6-metil-pirido[2,3-b]tienil]-5-aminometil-oxazolidin-2-ona clorhidrato Se disuelven 5 g (17,3 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 400 mi de etanol, se mezcla con 500 mg de paladio al 5% sobre carbón activo y se hidrogena durante 16 horas a 3 barias de presión de hidrógeno. Se filtra el catalizador, se concentra, se vierte en cloruro de metileno y se mezcla poco a poco con 5 mi de C1H 4 , 5N en éter. Se agita después a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra en vacío y se lava después con éter. El residuo se seca en estufa de secado de aire circulante a 40QC. Rendimiento: 5,74 g (98% del tedr.). ?-RMN (D20) : 8,3 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,5 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 5,11-5,27 (m, 1H) ; 4,37 (t, J = 9,5 Hz , 1H) ; 3,95 (dd, J = 9,5 HZ, J - 6,5 Hz , 1H) ; 3,30-3,5 (m, 2H) ; 2,65 (S, 3H) . Análogamente al compuesto 8, se sintetizan los compuestos indicados en la tabla 3:
Tabla 3
Ejemplo 11 (5S) -3- [6-metil-pirido[2 , 3-b] tienil ] -5-acetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Se mezclan 1,5 g (4,1 mmol) del compuesto del ejemplo 8 con 1,14 mi (8,2 mmol) de trietilamina y se disuelve en 8 mi de piridina. Se enfría la solución de reacción a ooc y se añaden gota a gota 0,73 mi (10,2 mmol) de cloruro de acetilo. Después de 4 horas a O^C se mezcla con 1 mi de metahol, se concentra y se cromatografía en gel de sílice
(cloruro de metileno:metanol = 100:3). Rendimiento: 0,84 g (67%).
P. de f. : 215SC, con descomposición. Rf: 0,44 (I, 10:1) . EM: 306 [(M+H)+; 100%]. ?-RMN (D6-DMSO, TMS) : 8,3 (t, J = 6,5 Hz , 1H) ; 7,95 (d, J - 9 Hz, 1H) ; 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,68 (s, 1H) ; 4,83- 4,98 (m, 1H) ; 4,2 (t, J = 9,5 Hz , 1H) ; 3,83 (dd, J - 9,5 Hz, J = 6,5 HZ, 1H) ; 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 1,85 (S, 3H) . Ejemplo 12 (5S)-3-[6-metil-pirido[2, 3-b] tienil] -5-tíoacetilaminometil-oxazolidin-2-ona
Se disuelven 673 mg (2 mmol) del compuesto del ejemplo
8 en 4 mi de THF, se mezcla con 0,61 mi (4,4 mmol) de trietilamina y 0,26 mi (2,2 mmol) de ditioacetato de etilo, y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentra y se cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 100:1). Rendimiento: 475 mg (74%) . P. de f. : 2020C, con descomposición. Rf: 0,3 (I, 100:5) . EM: 321 (M+, 20%) .
?-RMN (D6-DMSO, TMS): 10,45 (s, 1H) ; 7,95 (d, J - 9 Hz , 1H) ; 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,68 (s, 1H) ; 5,05-5,2 (m, 1H) ; 4,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H) ; 3,98 (t, J « 6,5 Hz, 2H) ; 3,9 (dd, J = 9,5 Hz, J = 6,5 Hz , 1H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) . Análogamente a las recetas de los ejemplos 11 y 12, se sintetizaron los compuestos indicados en la tabla 4:
T'- <? ? Ul o
171
Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (1)
- REIVINDICACIO ES 1. Compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -S02 y D, E, G y L son iguales o distintos y uno, por lo menos, de estos sustituyentes representa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, ciano, nitro, carboxilo, alquilo, acilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 7 átomos de carbono respectivamente, halógeno o un grupo de fórmula -NR3R4, -CO-NR5R4, -NR7-CO-R8 ó -S(0),R9, en donde R3, R4, R5, R6, R7 y R* son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, a significa un número 0, 1 6 2, R9 significa fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, 5 R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR10, 0-S02Rp ó -NR12R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o un grupo 10 protector de hidroxilo, R" significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo que, dado el caso, está sustituido por alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de 15 carbono, R12 y R13 son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 8 átomos de 20 carbono respectivamente ' o un grupo protector de amino, o R12 ó R'3 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(0) (OR15) (OR16) ó -S02-R17, 25 en donde R y R14' son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúormetilo, alcoxi lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, fenilo, benciloxi 5 o hidrógeno, o R14 y R14' significan alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, halógeno o 10 triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, 15 o significan un grupo de fórmula -NR18R19, en donde R18 y R19 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o 20 alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, o significan un heterociclo aromático de 5 eslabones con hasta 3 heteroátomos 25 del grupo S, N y/u 0, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R17 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o en forma de mezcla de estereoisómeros, y sus sales. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación i, caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -S02 y D, E, G y L son iguales o distintos y uno, por lo menos, de estos sustituyentes representa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, flúor, cloro o bromo, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR10, 0-S02R" ó -NR1R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o bencilo, R11 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R12 y R13 son iguales o distintos y significan 5 ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, 10 o R12 Ó R13 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(O) (OR15) (OR16) Ó -S02-R17, en donde R14 y R14' son iguales o distintos y 15 significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o 20 hidrógeno, o R14 y R14' significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, 25 bromo o triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR R19, en donde R18 y R19 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo o imidazolilo, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R17 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o en forma de mezcla de estereoisd eros, y sus sales. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación i, caracterizados porque A representa un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo -SO, y D, E, G y L son iguales o distintos y representan por lo menos un átomo de nitrógeno o el resto de fórmula -CR2, en donde R2 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o flúor, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR10, 0-S02Ru ó -NR12R13, en donde R10 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R11 significa metilo, etilo, fenilo o tolilo, R12 y R13 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R12 ó R13 significan un grupo de fórmula -CO-R14, -CS-R14', P(O) (OR15) (OR16) Ó -S02R17, en donde R14 y R14' son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o 5 hidrógeno, o R14 y R14' significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está 10 sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o triflüormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o 15 significan un grupo de fórmula -NR18R19, en donde R18 y R19 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con 20 hasta 3 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, oxazolilo o imidazolilo, R15 y R16 son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo, 25 R17 significa metilo o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o en forma de mezcla de estereoisómeros, y sus sales. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación l, caracterizados porque el resto oxazolidinona está unido al heterociclo de 5 eslabones en la posición 2, en forma de estereoisómeros puros o en forma de mezcla de estereoisómeros, y sus sales. Compuestos conforme a la reivindicación 1, elegidos del grupo: (5S)-3-[6-metil-pirido[2,3-b]tienil-5-tioacetilamino-metil-oxazolidin-2-ona, (5S) -3-[5-metil-pirido[2, 3-b]tienil-5-acetilamino-metil-oxazolidin-2-ona, (5S)-3-[pirido[2,3-b]tien-2-il-5-tioacetilamino-metil-oxazolidin-2-ona, l-metil-3-(2-oxo-3-[5-(5S) -metil-tieno[2, 3-b]piridin- 2-il]-oxazolidin-5-ilmetil) tiourea, y (5S) -3-[5-metil-pirido[2,3-b]tienil-5-tioacetilamino-metil-oxazolidin-2-ona. Procedimientos para la producción de los compuestos de fórmula general (I) , conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque [A] Se transforman compuestos de fórmula general (II) o (III) en las cuales A, D, E, G y L tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con bromuro de litio/ (C4H9) 3P(0) y epóxidos de fórmula general (IV) en la cual Q representa (C,-C6)aciloxi, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, y en el caso R1 - OH, se libera la función hidroxilo mediante una saponificación típica o mediante una transesterificación típica, [B] Se transforman compuestos de fórmula general (V) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y X representa un grupo protector típico, en disolventes inertes y en presencia de una base, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [C] En el caso R1 = OH, se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (III) , mediante disociación de nitrógeno en alcoholes, en los compuestos de fórmula general (Va) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, e Y representa (C2-C6) alquilo lineal o ramificado, y en una segunda etapa se transforman como se describe en [A], en disolventes inertes y en presencia de una base, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [D] Se transforman compuestos de fórmula general en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo, o se obtienen en primer lugar, mediante transformación de los compuestos de fórmula general (VI) con ácidos, los > compuestos de fórmula general (VII) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y a continuación se ciclan en presencia de un agente coadyuvante, en disolventes inertes, o [E] Se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (la) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, mediante reacción con cloruros de (C,-C4) alquil- o fenilsulfonilo que, dado el caso están respectivamente sustituidos, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (Ib) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y R" tiene el significado indicado en la reivindicación 1, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le) ?o en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, se transforman en otra etapa mediante reacción 15 con (C,-C4-0)3-P o PPhj, en disolventes inertes y con ácidos, en la aminas de fórmula general (Id) en la cual A, D, E, G y L tienen el significado indicado más arriba, y mediante transformación con acetanhidrido u 25 otros agentes acilantes de fórmula general (VIII) R20-CO-R14 (VIII ) en la cual R14 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , y R20 representa halógeno o el resto -0C0R14, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (le) en la cual A, D, E, G, y R14 tienen el significado 15 indicado más arriba, y en el caso R1 - NR1-CS-R14' se transforman los compuestos de fórmula general (Id) con etilditiocarboxilatos y trietilamina y en el caso R' = NR12-CS-NRI8R19 con tioisocianatos. 20 y en el caso de los S-óxidos, se lleva a cabo una oxidación siguiendo métodos habituales, y, dado el caso, se introducen o bien se derivan otros sustituyentes o grupos funcionales ya presentes siguiendo métodos habituales como, por 25 ejemplo, alquilación, reacciones rédox, reacciones de sustitución y/o saponificaciones o introducción y separación de grupos protectores, y, dado el caso, se separan los estereoisdmeros por métodos habituales. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en la lucha contra enfermedades. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de medicamentos. Medicamentos, caracterizados porquecontienen compuestos según unade las reivindicaciones 1 a 5.
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