MXPA96006135A - Esteres de acido 4-carbamoiloxi-piperidin-1-carboxilico:inhibidores de la absorcion delcolesterol - Google Patents
Esteres de acido 4-carbamoiloxi-piperidin-1-carboxilico:inhibidores de la absorcion delcolesterolInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula 1:caracterizado porque Z es -Ar1, --Ar1-Ar2, o -Ar1-, O-Ar2 en donde Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, piridinilo pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo, carbazolilo, benzimidazolilo, o fluorenilo;.R1 es H, Cl,-C8 alquilo, o fenilo-(CH2)1-6--;.A es a un grupo alquileno de C1-C20;.R2 y R3 es H;.p es 2 y .R4 y R5 son independientemente de H, C3-C20 alquilo, C2-C20 alquenilo, C3-C10 cicloalquilo, --CH2)1-20 C3-10 cicloalquilo, --CH2) 1-20 fenilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula:en donde r y l y X es CH2 o CR12 R13 donde R12 y R13 junto con el carbono interpuesto forman un anillo 5 carbocíclico de 3-8 miembros, .o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
ESTERES DE ACIDO 4-CARBAMOIL0XI-PIPERIDIN-1 -CARBOXILICO: INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Las enzimas colesterol éster hidrolasa (CEH) y acil-CoA colesterol aciltransferasa (ACAT) se han implicado en la reesterificación y absorción de colesterol exógeno. Se ha demostrado que la remoción de CEH del jugo pancreático da por resultado una reducción del 80 % en la captación de colesterol en la corriente sanguínea en ratas [Hoisie, J. Biol. Chem. 2621 260-264. (1987)]. La asociación entre altos niveles de colesterol en el suero y la enfermedad vascular coronaria es bien documentada; consecuentemente, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para tratar la aterosclerosis, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia y enfermedades similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Hosie y colaboradores, J. Biological Chem.
262, 260 (1987), discute la inhibición irreversible de colesterol esterasas por N-alquil carbamatos de p-nitrofenilo y la inhibición reversible de colesterol REF: 23526 esterasa por colesterol-N-alquil carbamatos. En la patente 5,169,844 comúnmente propia, esteres de carba-milo novedosos de 1-[ (4--fenoxifenoxi)carbonil]-4--piperi-dinol se describen que son inhibidores déla absorción de colesterol.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una serie de compuestos novedosos los cuales inhiben la absorción de colesterol y tienen la fórmula general a continuación
en donde p es 0, 1 , 2, 3 o ?; 0 Z es -Ar 1 , -Ar1' -Ar2 -Ar1'-O-Ar2 , -Ar1' -S-Ar2 , Ar1-0-'C'-Ar2,
lí ?? _Ar -C-0-Ar2, -Ar1-C-Ar2, -Ar1 - (CH2) _, _20-Ar2 , -Ar1-(CH2)1_20-0-Ar2, -Ar1 -0- (CH2 ) 1 _2Q-Ar2 , -Ar1-(CR6=CR6)'1_3-Ar2 o -Ar1-NR7-Ar2 donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1
a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Ar 1 y Ar2 son independientemente seleccionados de fenilo, naftilo, furanilo, benzo- furanilo, dibenzofuranilo , piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo , isoxazolilo, benzisoxazolilo , indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzotriazolilo , carbazolilo, bencimi- dazolilo o fluorenilo, y Ar 1 y Ar2 , de manera independiente, son opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo, yodo , ciano, nitro, -C02H,
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo
de 1 a 20 átomos de carbono)-, alquil de 1 a 20 á'tomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)-0-, trifluorometilo, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, mono o di alquilaminocarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, tetrazolilo, -OH, -(CH^A ^-OH
-SH, -NH2 o -(CH2)_[_6-NR8R9 donde R 8 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono y R 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o R 8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno interpuesto forman un anillo heterocíclico de la fórmula:
donde q es 0, 1 o , r es 1 o 2 , u es 0 , 1 o 2, R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y X es -0-, -S-, -NR11 - donde R 11 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo o -CR R - donde R es H, OH, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, Ar 1 o -(CHA_.__.0-Ar1 , R1
es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, o R 12 y R1 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; A es un grupo de conexión seleccionado de: una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 carbonos y que puede tener de 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula:
donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y es un grupo seleccionado de -0-,
-S-, o -NR 14- donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; un grupo de la fórmula:
donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20 y I se selecciona del grupo que consiste de:
donde R 15 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, o bencilo; o A conjuntamente con R y el nitrógeno interpuesto
forman una porción heterocíclica de la fórmula:
16 donde s es 0, 1, 2, 3 o 4, t es 0 a 1 , y R y R 17 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono,
0 -(CH2)0_6-NR18R19 donde R18 es alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de
1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenil- (CHpA ¿- donde fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está combinado con A para formar un anillo heterocíclico como se describe anteriormente; R 2 y R son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi 18 19 de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)Q ¿-NR R 18 donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbo- no, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 10 átomos de carbono, ~tCHA -t_20(ciclo- alquilo de 3 a 10 átomos de carbono), -(CH2)1_20Ar1, o -(CH2)1_20NR 0R21 donde R20 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alque- nilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; y R 21 es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, • en donde Ar es como se define anteriormente, o R _^__ y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula:
donde r, q,~ u, R y X son como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En el grupo anterior de los compuestos, los valores preferidos para Z son: Z es -Ar1 , -Ar1 -Ar2 , -Ar1-0-Ar2, -Ar1-S-Ar2,
-Ar' --oO--LC-Ar* -Ar 1'- 'Ci-O-Ar' -Ar -C-Ar2,
donde R es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -Ar 1 -NR7-Ar2 donde R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y Ar 1 y Ar2 se seleccionan de fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo , piridinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isoxa- zolilo, benzisoxazolilo, idenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, carbazolilo, bencimidazolilo o fluorenilo; y Ar 1 y Ar2
pueden ser opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -C02H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 á"8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo- alquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquil- carbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquil- carboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH , -(CH2)1_6-NR8R9 donde R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de
1 a 8 átomos de carbono y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los valores preferidos para el grupo de conexión A en la descripción genérica de los compuestos de la invención son: una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 átomos de carbono, la cual puede tener 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula: -(CH2)m-W-(CH2)n- donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y W es un grupo seleccionado de -0-, -S-, o -NR 14- donde R 14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; un grupo de la fórmula:
donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20, y Y se selecciona del grupo que consiste de:
o A conjuntamente con R y el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula:
donde s es O, 1, 2 o 3 y t es 0 a 15. Además, los valores preferidos para R 4. y R5
son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo -de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)_._10-(cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono), -(CH2)1_1QAr1, -(CH2)1_1Q-NR20R21 donde R20 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 21 átomos de carbono o bencilo, y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R 4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula:
donde q es O, 1 o 2, r es o 2, u es O, 1 o 2, R es alquilo 11 de 1 a 8 átomos de carbono y X es -0-, -S-, -NR - donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbo- 1213 12 no o X es CR R donde R es hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y R 13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos 12 13 de carbono, o R y R conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembro--. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la Fórmula I son aquellos donde: Z es -Ar1-0-Ar2, R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o f enilo-(CH2 ) _. _/-; A es un grupo alquileno de 1 a 20 átomos de carbo- 2 3 4 no , R y R son H, p es 2 y R es alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de
3 a 10 átomos de carbono, -(CHA.. __.0~Ar donde
Ar 1 es fenilo y R5 es H o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman un porción heterocíclica de la fórmula:
•N X
donde r y q son 1 y X es CH2 o CR 12R13 donde R 1 y R13 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo de 3-8 miembros. Los compuestos más preferidos de la Fórmula I son aquellos donde Z es 4- enoxifenils,
R 1 es H, A es hexilo, p es 2, R2 y R3 son
H, R es hexilo, decilo, ciciohexilo, o fenil- butilo y R 5 es H o y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman piperidina u 8-azaespiro[5 «4]decano. En la descripción anterior de los compuestos novedosos de esta invención, el término "alquilo", utilizado solo o en conjunción con un grupo de enlace o grupo funcional tal como carbonilo, carboniloxi, o amino, abarca hidrocarburos de cadena ramificada así como también recta que tienerr el número de átomos de carbono especificado; y el término "alquenilo" incluye alquenos de cadena ramificada y recta que tienen de 1 a 3 enlaces dobles. El término "alcoxi", utilizado solo o en conjun-ción con un grupo de enlace o grupo funcional tal como carbonilo o carbamoilo, se refiere a la porción alquil-0 donde alquilo es como se define anteriormente. El término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo -0-siclo-alquilo en donde la porción cicloalquilo del grupo tiene el número especificado de átomos de carbono. El número y posición de los sustituyentes en un grupo Ar 1 o Ar2
se controla por el tamaño del sustituyente y disponibilidad, ya sea somercialmente o preparado mediante procedimientos literarios normales y tales limita-ciones serían reconocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. En general, serían tolerables 1 a 3 sustituyentes con la excepción de flúor o cloro donde arriba de 5 flúors o cloros pueden estar presentes como cuando el material inicial para Z es pentafluoro-fenol. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de adición de ácido que pueden ser formadas a partir de un compuesto básico de la invención y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maléico, fumárico, succínico, cítrico, tartárico, metanosulfónieo y similares; una sal básica formada de un compuesto acídico de la invención y un catión de metal farmacéuticamente aceptable tal como sodio, potasio, magnesio o calcio, la sal de amonio o una sal de amina tal como la sal de trietilamina, o una sal cuaternaria formada de un compuesto básico de la invención y un haluro de alquilo o aralquilo farmacéuticamente aceptable tal como bromuro de metilo o bromuro de bencilo. Los compuestos de esta invención se pueden recuperar en la forma de un solvato o hidrato. Se entiende que el nombre del compuesto mismo abarca estos solvatos e hidratos simples.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de esta invención se pueden preparar convenientemente por las reacciones sintéticas mostradas en el Esquema I. Para propósitos de ilustración, se muestra la síntesis de los compuestos de los ejemplos específicos que siguen. Otros compuestos que tienen 1 2 diferentes selecciones de las variables Z, R , A, R ,
R 3 , p, R4 y R5 se pueden preparar por la sustitución apropiada de un intermediario o reactivo ya sea comercialmente disponible o sintetizado de acuerdo con los procedimientos literarios normales. Aun otros métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula I pueden ser aparentes para aquellos expertos en la técnica. Esquema I
Los siguientes ejemplos específicos se incluyen para propósitos ilustrativos y no se proponen para limitar la descripción de ninguna manera.
Ejemplo 1
Ester (4-fenoxi-fenílico) estér.4-nitrofenílico) del ácido carbónico Se adiciona una solución de 4-fenoxifenol (50 g, 0.27 moles) y piridina (22 mL, 0.27 moles) en 00 mL de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota durante 1.5 horas a una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (54 g, 0.27 moles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extrajo dos veces con HCl ÍN, múltiples veces con Na2C0, saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 94.86 g de un sólido cristalino, amarillo claro. La recristalización de cloruro de metileno-éter diisopropílico dio 69.13 g (73 %) del compuesto del título como un sólido cristalino de color canela claro, p.f. 113-115°C. Análisis Elemental para C^QH^NO^ Calculado: C, 64-96; H, 3.73; N, 3.99 Encontrado: C, 64.63; H, 3.89; N, 3.93 Ejemplo 2
Ester 4-fenoxi-fenílico de acido (6-hidroxi- hexil). carbámico
Se adicionó una solución de carbonato preparada en el Ejemplo 1 (10.0 g, 28.4 mmoles) en 75 ml de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución de 6-amino-1 -hexanol (3.34 g» 28.4 mmoles) y trietilamina (19.8 mL, 142 mmoles) en 100 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. La reacción se agitó en una temperatura del baño con hielo durante aproximadamente ocho horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na?C0-saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 8.1 g de un sólido. La recristalización del sólido de éter diisopropílico dio 6.55 g (70 7a ) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 72-75°C Análisis Elemental para C-,QH2^N0. Calculado C, 69.28; H, 7.04; N, 4-25 Encontrado: C, 69.20; H, 7.12; N, 4.14.
• - E emplo 3
Ester 4-fenoxi-fenílico de ácido 6-(4-nitro-fenoxicar- boniloxi)-hexilcarbámico 5 Se adicionó una solución del alcohol preparado en el paso anterior (5.67 g, 17.2 mmoles) y piridina (1.39 mL, 17.2 mmoles) en 75 mL de cloruro de metileno bajo nitrógeno, gota a gota a una solución de clorofor- 10 miato de 4-nitrofenilo (3.47 g, 17.2 mmoles) en 50 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de la adición el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. la reacción se extrajo una vez con 15 HCl 1N, múltiples veces con Na2C0.-, saturado, se secó (MgSO.) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 10.01 g de un sólido cristalino amarillo claro. La recristalización del sólido una vez de cloruro de metileno - éter diisopropílico y dos veces con cloruro 20 de metileno dio 5.17 g (61 7. ) del compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 102-104°C. Análisis elemental para 02¿H2¿N20g Calculado: C, 63.15; H, 5.30; N, 5.67 Encontrado: C, 62.80; H, 5.22; N, 5-91 Ejemplo 4
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]-hexílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de 4-hidroxipiperidina
(2.21 g, 21.8 mmoles) y trietilamina (17.5 mL, 91 mmoles) en 100 mL de cloruro de metileno bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 3 (9.0 g, 18.2 mmoles) en 100 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extrajo una vez con HCl ÍN, múltiples veces con Na2C0^ saturado, se secó (MgSO, ) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 13.16 g de un aceite amarillo. La purificación del aceite en gel de sílice (malla 230- 400) utilizando hexano-acetato de etilo como el eluyente dio 5.87 g ( 71 %) del compuesto del título como un sólido ceroso blanco, p.f. 48-55°C Análisis Elemental para Calculado: C, 66.77; H, 7.06; N, 6.13 Encontrado C, 65-41; H, 7.14; N, 5.98 Ejemplo 5
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]-hexílico de ácido 4-(4-nitro-fenoxicarboniloxi)-piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución del alcohol preparada en el Ejemplo 4 (5.87 g, 12.9 mmoles) y piridina (1.0 mL, 12.9 mmoles) en 50 mL de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (2.60 g, 12.9 mmoles) en 50 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 horas. Se adicionó 2.6 g (12.9 mmoles) adicionales de slorofor-miato de 4-nitrofenilo y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 24 horas. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na2C0-, saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 6.82 g de un aceite amarillo. La purificación del aceite en gel de sílice (malla 230-400) utilizando mezclas de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente y luego la recristalización de éter diisopropílico del material aislado dieron 1.84 g (22 %) del compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 93-940C.~ Análisis Elemental para C~2H-cN 010 Calculado: C, 61.83; H, 5.68; N, 6.76 Encontrado: C, 62.08; H, 5.60; N, 6.76
Ejemplo 6
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino ]-hexílico de ácido 4-(hexilcarbamoiloxi) -piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de hexilamina (510 µL, 3.86 mmoles) y trietilamina (2.24 mi» 16.1 mmoles) en 30 L de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 5 (2.0 g, 3.22 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de la adición, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 213 µL (1.61 mmoles) adicionales de hexilamina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na2C0 saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.79 g de un sólido rojo. La recris-talización del sólido de éter diisopropílico dio 1.32 g (70 %) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 84-86°C. Análisis Elemental para Q Calculado: C, 65.84; H, 7.77; N, 7.20 Encontrado: C, 65.93; H, 7.64; N, 7.14
Ejemplo 7
Ester 1-[6-[ (4-fenixo-fenil)-oxicarbonilamino]-hexiloxi-carbonil]-piperidin-4-íüco de ácido 8«-aza-espiro[4- 5]-decan-8-carboxílico
Se adicionó una solución de clorhidrato de 8-aza-esp?ro[4. ídecano (791 mg, 4-50 mmoles) y trietil-amina (2.24 rol» 16.1 mmoles) en 20 mL de dimetilformamida anhidra, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 5 (2.00 g, 3-22 mmoles) en 25 mL de dimetilformamida anhidra. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con a-jCO, saturado y luego agua, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.65 g de un aceite. La purificación del aceite en gel de sílice (malla 230-400) utilizando 20 % de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente dio 1.01 g (52 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM [M+H] 622. Análisis Elemental para CorH,,7N.-0.7 Calculado: C, 67.61; H, 7.62; N, 6.76 Encontrado C, 66.02 H, 7.44; N, 6.48
Ejemplo 8
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]-hexílico de ácido 4-(decilcarbamoiloxi)-piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de decilamina (772 mg, 3.86 mmoles) y trietilamina (2.24 pL, 16.1 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el
Ejemplo 5 (2.0 g, 3.22 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de de la adición, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na2C0-, saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.90 g de un sólido cristalino. La purificación del sólido en gel de sílice (malla 230-400) utilizando 10 %-20 % de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente y la recristalización de éter diis opropílico-cloruro de metileno del material aislado dieron 672 mg ( 33 %) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 87-91 °C. Análisis Elemental para - Calculado: C, 67.58; H, 8.35; N, 6.57 Encontrado: C, 67.30; H, 8.30; N, 6.39
Ejemplo 9
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]-hexílico de ácido 4-(ciclohexilcarbamoiloxi)-piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de ciclohexilamina (442 jng, 3.86 mmoles) y trietilamina (2.24 mL, 16.1 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 5 (2.0 g, 3.22 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de la adición del baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. La mezcla de reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na2C0^ saturado, se secó (MgSO/) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.92 g de un sólido amarillo ceroso. La purificación del sólido en gel de sílice (malla 230-400) utilizando 20 % de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente dio 884 mg (47 %) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 138-142°C. Análisis Elemental para C^2H. _N~07 Calculado: C, 66.07 H, 7-45 N, 7.22 Encontrado: C, 65.90: H, 7.58; N, 6.99
Ejemplo 10
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]-hexílico de ácido 4-(4-fenil-butil-carbamoiloxi)-piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de 4-fenilbutilamina (610 µl, 3.86 mmoles) y trietilamina (2.24 mL, 16.1 mmoles) en 30 mí de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 5 (2.0 g, 3.22 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de la adición, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 204 µl adicionales (1.29 mmoles) de 4-fenilbutilamina y 180 µl (1.29 mmoles) de trietilamina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 7 horas. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na-CO.,, saturado, se secó (MgSO,) el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 2.02 g de un sólido cristalino. La purificación del sólido en gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5 %-20 % de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente dio 1.43 g (70 %) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 84-86°C. Análisis Elemental para C ¿H, cN-,0„ Calculado: C, 68.44; H, 7.18; N, 6.65 Encontrado C, 68.53; H, 7.19; N, 6.65
Ejemplo 11
Ester 6-[ (4-fenoxi-fenil)oxicarbonilamino]hexílico de ácido 4-(piperidin-1-carboniloxi)piperidin-1 -carboxílico
Se adicionó una solución de piperidina (382 µl, 3.86 mmoles) y trietilamina (2.24 piL, 16.1 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno, bajo nitrógeno, gota a gota a una solución del carbonato preparado en el Ejemplo 5 (2.0 g, 3.22' mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno a temperatura del baño con hielo. Después de la adición, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo una vez con HCl 1N, múltiples veces con Na2C0 saturado, se secó (MgSO,) y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 1.85 g de un aceite. La purificación del aceite en gel de sílice (malla 230-400) utilizando 5 %-20 % de acetato de etilo-cloruro de metileno como el eluyente dio 1.23 g (68 %) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco, p.f. 56-6l°C. Análisis Elemental para Co-.H ... oO., Calculado: C, 65.59; H, 7.28; N, 7.40 Encontrado: C, 65.57; H, 7.28; N, 7.35
Farmacología Los ensayos in vitro e in vivo se dan a continuación y los resultados biológicos se presentan en la Tabla I.
Ensayo In Vitro : la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la formación de esteres colesterílicos y por lo cual interferir con, y pre-venir la asimilación de colesterol en el sistema linfático y por último la corriente sanguínea, se estableció al incubar los compuestos a 37°C con una mezcla de colesterol y ácido oleico en la presencia de colesterol esterasa amortiguada [(EC 3.1.1.13) Sigma Company, St. Louis, Mo., U.S.A. No. C- 892, del páncreas de bovino] y al medir la cantidad de éster formado, de acuerdo con el procedimiento de Field, J. of Lipid Research, 25, 389 (1984).
Ensayo In Vivo: Los estudios le la absorción de colesterol in vivo se condujeron en ratas normales mediante la administración oral del compuesto que es probado en propilenglicol y aceite de olivo seguido por la administración oral de [4- C] colesterol en propilenglicol y aceite de oliva, de otra manera, siguiendo el procedimiento de Cayen y colaboradores, J. Lipid Res. 20, 162 (1979). La radioactividad del suero se midió en seis horas después de la dosificación. Los resultados de este estudio se reportan en la Tabla I como disminución del por ciento comparado al control.
Tabla I
Resultados In Vitro Resultados In Vivo CI50 (µM) Efecto en la Absorción de ratas normales C-Chol-6 hr. j emplo CEH % de Disminución (mg/kg)
6 1.1 49 % (3) 7 0.2 (c?25) 50 7. (10) 8 3 43 7. (10) 9 0.3 (c?25) 46 7. (10) 10 0.3 (c?25) 61 7. (10) 11 5.9 81 7. (10)
De esta manera, los compuestos representativos de esta invención reducen la absorción de colesterol en la sangre y de esta manera se pueden utilizar en el tratamiento de aterosclerosis, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia y enfermedades similares donde se desea una reducción en la absorción de colesterol. El requerimiento de dosis para el uso terapéutico de los agentes antihipercolesterolémicos de esta invención variará de acuerdo al compuesto particular seleccionado, así como también la edad del paciente y la gravedad y naturaleza de la enfermedad que es tratada. La terapia se debe iniciar en dosis inferiores, la dosificación se debe incrementar, subsecuentemente, si es necesario, para producir el efecto deseado. En general, los compuestos de esta invención se administran de manera más deseable en la concentración que generalmente dará resultados efectivos sin causar ningún daño o efectos secundarios deletéreos. En base a la potencia in vivo de los agentes anticolesterolémicos representativos de esta invención como se reportan en la tabla, la dosificación inicial será de aproximadamente 0.5 a 6 mg/kg con una dosis máxima proyectada de aproximadamente 100 mg/kg. la gama de dosificación preferida será de aproximadamente 1 a 50 mg/kg.
Composición Farmacéutica
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular en formas de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas y similares. Los compuestos se pueden administrar solos o al combinarlos con portadores convencionales, tales como carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de baja fusión, mantequilla de cocoa y similares. Se pueden emplear diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, amortiguadores, agentes que desintegran la tableta y similares. Los compuestos se pueden encapsular con o sin otros portadores. En todos los casos, la proporción de ingredientes activos en las composiciones tanto sólidas y líquidas será suficiente al menos para impartir la actividad deseada a los mismos en la administración oral. Los compuestos también se pueden inyectar de manera parenteral caso en el cual éstos se utilizan en la forma de una solución estéril que contiene otros solutos, por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer la solución isotónica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la fórmula! terizado porque p es 0, 1, 2, 3 o 4; ° Z es -Ar1, -Ar1-Ar2, -Ar1-0-Ar2, Ar1-S-Ar2, Ar1-0-C-Ar2, 0 0 1 •' 2 1 •• 2 1 , 9 -Ar -C-0-Ar , -Ar'-C-Ar , -Ar ' -(CH2)_)_20-Ar¿ , -Ar1-(CH2)1_2Q-0-Ar2, -Ar1 -0-(CH2) 1 _20~Ar2, -Ar -(CR6=CR6)1_3-Ar2 o -Ar1-NR7-Ar2 donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Ar 1 y Ar2 son independientemente seleccionados de fenilo, naftilo, furanilo, benzo- furanilo, dibenzofuranilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, benzo- tienilo, " "imidazolilo, oxazolilo, benzo- xazolilo, tiazolilo, benztiazolilo , isoxazolilo, benzisoxazolilo, indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 5 benzotriazolilo, carbazolilo, bencimi- dazolilo o fluorenilo, y Ar 1 y Ar2 , de manera independiente, son opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -C02H, ?O alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo 15 de 1 a 20 átomos de carbono) -, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)-0-, trifluorometilo, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos 2 de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, mono o di alquilaminocarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, tetrazolilo, -OH, -(CH ) -. ¿-0H 25 -SH, -NH2 o -(CH2)1_6-NR8R9 o donde R es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono y R 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o R 8 y R9 conjuntamente con el á >tomo de nitrógeno interpuesto forman un anillo heterocíclico de la fórmula: 15 donde q es 0, 1 o 2, r es 1 o 2, u es O, 1 o 2, R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y X es -0-, -S-, -NR - donde R 11 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo o -CR 12R13- donde R12 20 es H, OH, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, Ar 1 o -(CHA _.__.0~Ar1 , R13 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, 25 o R 12 y R13 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; A es un grupo de conexión seleccionado de: una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 carbonos y que puede tener de 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula: « -(CH2)m- -(CH2)n- donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y ¥ es un grupo seleccionado de -0-, -S-, o -NR 14- donde es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alsoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; un grupo de la fórmula: —[(CH2)b-j-Y-[-(CH2vJ- donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20 y I se selecciona del grupo que consiste de : donde R 15 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, o bencilo; o juntamente con R y el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: donde s esO, 1, 2, o 4, t es 0 a 15, y R y R17 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquil- carboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)0_6-NR18R19 donde R18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 1 es hidró*geno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenil- (CHA-, -- donde fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está combinado con A para formar un anillo heterocíclico como se describe anteriormente; R 2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, siano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)Q_¿-NR R donde R 18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbo- no, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R^" y R^ son independientemente hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, ~{"CH2).._2Q(CÍC1O- alquilo de 3 a 10 átomos de carbono), -(CH2)1_2QAr1, o ^TCH2)1_20NR20R2 donde R20 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alque- nilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; y R 21 es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, en donde Ar es como se define anteriormente, o R 4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: donde r, q, u, R 10 y X son como se definen anteriormente , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: p es 1 , 2 o 3 ; Z es Z es -Ar1, -Ar1-Ar2, -Ar1-0-Ar2, -Ar1-S-Ar2, 0 0 0 -Ar 1'-O-Ci!-Ar2 , -Ar1' -iCl-0-Ar2 , -Ar1'-fCi-Ar2 , donde R es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -Ar 1 -NR7-Ar2 donde R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y Ar 1 y Ar2 se seleccionan de fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo , piridinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo , tiazolilo, benztiazolilo , isoxazolilo, benzisoxazolilo, indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, carbazolilo, bencimidazolilo o fluorenilo; y Ar 1 y Ar2 pueden ser opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -C0?H, alquilo- de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo- 5 alquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquil- carboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH , -(CH2)1_6-NR8R9 donde R8 es alquilo de 1 a /• 10 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 9 es hidrógeno 0 alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. A se selecciona de una cadena de hidrocarburo recta 15 o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 átomos de carbono, la cual puede tener 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula: 20 -(CH2)ffl-W-(CH2)n- donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y ¥ es un grupo seleccionado de -0-, -S-, o -NR - donde R ^ es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 25 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de -carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; un grupo de la fórmula: L JQ-I l Jo-i donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20, y I se selecciona del grupo que consiste de: o A conjuntamente con R y el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: -O;(CHA~ donde s es O, 1, 2 o 3 y t es 0 a 15. R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenil- (CHA-, ¿ - donde fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está combinado con A para formar un anillo heterocíclico como se describe anteriormente; R 2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)0_¿-NR R donde R 18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (CH2) _. _^0(ciclo- alquilo de 3 a 10 átomos de carbono), -(CH2)1_20Ar1, o -(CH2)1_1QNR20R21 donde R20 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo; y R 21 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R 4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción hete- rocíclica de la fórmula: donde q es 0, 1 o 2, r es 1 o 2 , u es 0, 1 o 2, R 10 es alquilo de 1 a 8 átomos de car- bono y X es -0-, -S-, -NR 11 - donde R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo o X es CR12R13 donde R12 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y R 13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o R 12 y R13 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.
3. Un compuesto de conformidad con la reivin-dicación 2, caracterizado porque: Z es -Ar1-0-Ar2, R1 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenil-(CH2)_. _¿ ; A es un grupo alquileno de 1 a 20, R 2 y R3 son H, p es 2 y R es alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -(CH2)1_1Q-AG 1 donde Ar1 es fenilo y R5 es H o R 4* y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclico de la fórmula •N X donde r y q son 1 y X es CH2 o CR 2DR13 donde R 12 y R13 conjuntamente como el carbono interpuesto forman un anillo de 3 a 8 miembros.
4. Un compuesto de conformidad con la reivin-dicación 3, caracterizado porque Z es 4-fenoxifenilo, R 1 es H, A es hexilo, p es 2, R2 y R3 son H, R es hexilo, decilo, ciciohexilo o fenilbu- tilo y R 5 es H o R4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman piperidina o 8-azaespiro[5 ,4]decano .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4» caracterizado porque se selecciona de: éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(hexilcarbamoiloxi)-pipe- ridin-1 -carboxílico, éster 1-[6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexiloxicarbonil]-piperidin-4-ílico de ácido 8-aza-espiro[4« 5 ]decan-8-carboxílico, éster 6-[ (4-fenioxi-fenil) -oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(decilcarbamoiloxi)-piperi- din-1-carboxílico éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(ciclohexilcarbamoiloxi)- piperidin-1 -carboxílico, éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(4-fenil-butil-carbamoil- oxi)-piperidin-1-carboxílico, o éster 6-[ (4- enoxi-fenil)oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(piperidin-1 -carboniloxi )- piperidin-1 -carboxílico.
6. Un método de reducción de la absorción de colesterol a través de la pared intestinal en un mamífero, caracterizado - porque comprende administrar de manera interna al mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde p es 0, 1 , 2, 3 o 4; 0 Z es -Ar1 , -Ar1-Ar2, -Ar1-0-Ar2, -Ar1-S-Ar2, Ar1-0-C-Ar2, 0 0 1 " 2 1 H 2 1 . . 2 -Ar'-C-O-Ar , -Ar'-C-Ar , -Ar ' -(CH2) 1_20-Ar4 , -Ar -(CH2)1_20-0-Ar2, -Ar -0-(CH2) 1_2Q-Ar2, -Ar1-(CR6=CR6)1_3-Ar2 o -Ar1-NR7-Ar2 donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Ar 1 y Ar2 son independientemente seleccionados de fenilo, naftilo, furanilo, benzo- furanilo, dibenzofuranilo , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzo- xazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo , indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo , carbazolilo, bencimida- zolilo o fluorenilo, y Ar 1 y Ar2 , de manera independiente, son opcionalmente sustituidos por flúor, 10 cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -C02H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquil 1 de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)- alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)-0-, trifluorometilo, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos 20 de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, mono o di alquilaminocarbonilo de 1 a 20 átomos 25 de carbono, tetrazolilo, -OH, -(CH2) 1 _^-0H, -SH, -NH2 o -(CH2)_,_6-NR8R9 donde R es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono y R 9 es hidró*geno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o R 8 y R9 conjuntamente con el á *tomo de nitrógeno interpuesto forman un anillo heterocíclico de la fórmula: donde q es 0, 1 o 2 , r es 1 o 2 , u es 0, 1 o 2, R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y X es -0-, -S-, -NR 11 - donde R 11 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo o -CR R - donde R es H, OH, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, Ar 1 o -(CHA -, _., Q-AG1 , R13 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, o R12 y R13 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; A es un grupo de conexión seleccionado de: una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 carbonos y que puede tener de 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula: -(CH2)m-¥-(CH2)n- donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y W es un grupo seleccionado de -0-, -S-, o -NR1^- donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; ün grupo de la fórmula: —[(CH -j-Y-f-íCHjJ- donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20 y Y se selecciona del grupo que consiste de : donde R 1.5 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, o bencilo; o A conjuntamente con R y el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: donde s es 0, 1 , 2 , 3 o 4, t es 0 a 15, y R y R17 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)0_6-NR18R19 donde R 8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidró*geno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R ,11 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenil- (CI ,).. •- donde fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está combinado con A para formar un anillo heterocíclico como se describe anteriormente; R y RJ son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)0 ¿-NR R 18 donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átbmos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, ("CHA., 20(ciclo- alquilo de 3 a 10 átomos de carbono), -{C j ^QAr , o -(CH2)1_20NR 0R21 donde R20 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; y R 21 es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, en donde Ar es como se define anteriormente, o R 4 y R5 conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: donde r, q, u, R 10 y X son como se definen donde r, q, u, R y X son como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un método de reducción de la absorción de colesterol de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto utilizado es de conformidad con la reivindicación 2.
8. Un método de reducción de la absorción de colesterol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto utilizado es de conformidad con la reivindicación 3.
9. Un método de reducción de la absorción de colesterol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto utilizado es de conformidad con la reivindicación 4-
10. Un método de reducción de la absorción de colesterol de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado, porque el compuesto utilizado se selecciona de: éster 6-[ (4-fenoxi-fenil ) -oxicarbonilamino] -hexí- lico de ácido 4- (hexilcarbamoiloxi )-piperidin-1 - carboxílico , éster 1-[6-[ (4-fenoxi-fenil) oxicarbonilamino]- hexiloxicarbonil]-piperidin-4-ílico de ácido 8-aza-espiro[4.5]decan-8-carboxílico, ester 6-[ (4-fenbxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(decilcarbamoiloxi)-pipe- ridin-1 -carboxílico , éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexilico de ácido 4-(ciclohexilcarbamoiloxi )- piperidin-1 -carboxílico, éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)-oxicarbonilamino]- hexílico de ácido 4-(4-fenil-butil-carbamoil- oxi)-piperidin-1 -carboxílico, o éster 6-[ (4-fenoxi-fenil)oxicarbonilaminoj- hexílico de ácido 4-(piperidin-1 -carboniloxi)- piperidin-1-carboxílico.
11. Una composición farmacéutica para reducir la absorción de colesterol, caracterizada porque comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéutica-mente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: nde p es 0, 1, 2, 3 o 4; Z es -Ar1 , -Ar1-Ar2, -Ar'-O-Ar'A Ar'-S-Ar", AArr' !--00--(C-Ar' 0 0 -Ar1-C-0-Ar2, -Ar1-Í!-Ar2, -Ar1-(CH2 )1_20-Ar2 , -Ar1 - ( CH2 ) _, _2Q-0-Ar2 , -Ar1 -0- ( CH2 ) 1 _20-Al* » -Ar -(CR6=CR6)1_3-Ar2 o -Ar1-NR7-Ar2 donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; y Ar 1 y Ar2 son independientemente seleccionados de fenilo, naftilo, furanilo, benzo- furanilo, dibenzofuranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, imidazolilo, oxazolilo, benzo- xazolilo, tiazolilo, benztiazolilo , isoxazolilo, benzisoxazolilo, indenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo, carbazolilo, bencimida- zolilo o fluorenilo, y Ar 1 y Ar2 , de manera independiente, son opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -C02H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)-, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-0-(alquilo de 1 a 20 átomos de carbono)-0-, trifluorometilo, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, mono o di alquilaminocarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, tetrazolilo, -OH, -(CHA.. ¿-0H, -SH, -NH2 o -(CH2)1_6-NR8R9 o donde R es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o R 8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno interpuesto forman un anillo heterocíclico de la fórmula: - donde q es 0, 1 o 2, r es 1 o 2, u es 0, 1 o 2, R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y X es -0-, -S-, -NR - donde R es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o .bencilo o -CR R - donde R es H, OH, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 20 átomos de carbono, Ar 1 o -( CHA , R13 es H, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, o R 12 y R13 conjuntamente con el carbono interpuesto forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; A es un grupo de conexión seleccionado de: una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 20 carbonos y que puede tener de 1 a 6 sitios de insaturación olefínica y/o acetilénica; un grupo de la fórmula: -(CH2.m-¥-(CH2)n- donde m y n son 1 a 19, m+n es 2 a 20 y ¥ es un grupo seleccionado de -0-, -S-, o -NR - donde R ^ es hidrógeno, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; un grupo de la fórmula: —|(CT2)b-J-Y-[-(CH2)e-J- donde b y c son 1 a 20, b+c es 1 a 20 y Y se selecciona del grupo que consiste de : donde R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, o bencilo; o A conjuntamente con R y el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: 1 r 11 donde sesú, 1, 2, 3 o 4, t es 0 a 15, y R y R son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)Q_6-NR18R19 donde R18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidrogeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenil- (CH2)?_ - donde fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está combinado con A para formar un anillo heterocíclico como se describe anteriormente; R 2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, ciano, alquilcarboniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o -(CH2)Q_¿-NR R donde R 18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbo- no, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y R 19 es hidro >geno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, cisloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, —(CH2)_._2Q(CÍC1O- alquilo de 3 a 10 átomos de carbono), - CH2)1_2QAr1, o - CH2)1_20NR20R21 donde R20 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono o bencilo; 21 , y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, en donde Ar es como se define anteriormente, o R^ y R conjuntamente con el nitrógeno interpuesto forman una porción heterocíclica de la fórmula: donde r, q, u, R y X son como se definen anteriormente, sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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| US08259229 | 1994-06-13 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA96006135A true MXPA96006135A (es) | 1998-01-01 |
| MX9606135A MX9606135A (es) | 1998-01-31 |
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ID=39165234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX9606135A MX9606135A (es) | 1995-04-18 | 1995-04-18 | Esteres de acido 4-carbamoiloxi-piperidin-1-carboxilico: inhibidores de la absorcion del colesterol. |
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1995
- 1995-04-18 MX MX9606135A patent/MX9606135A/es not_active IP Right Cessation
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