MXPA06014057A - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedad de y/o sintomas de artritis. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedad de y/o sintomas de artritis.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de una combinacion de cannabinoides para el tratamiento de dolor, inflamacion y/o modificacion de enfermedad en artritis. Preferiblemente, los cannabinoides se seleccionan de cannabidiol (CDB) o cannabidivarina (CBDV) y delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) o tetrahidrocannabinovarina (THCV). Mas preferiblemente, los cannabinoides estan en una relacion predefinida en peso de menos de o igual a 19:1 de CBD o CBDV a THC o THCV.
Description
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE Y/O SÍNTOMAS DE ARTRITIS
La presente invención se refiere al uso de una combinación e cannabinoides para el tratamiento de dolor, inflamación y/o modificación de enfermedad en artritis. Preferiblemente, los cannabinoides se seleccionan a partir de cannabidiol (CBD) o cannabidivarina (CBDV) y delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) o tetrahidrocannabinovarina (THCV). Más preferiblemente, los cannabinoides están en una relación predefinida en peso de menos de o igual a 19:1 de CBD o CBDV a THC o THCV.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La artritis es una condición dolorosa de las articulaciones. Hay diferentes tipos de la enfermedad, pero todos causan dolor e inflamación de las articulaciones y a menudo son degenerativos en naturaleza. Algunos de los tipos más comunes de artritis son osteoartritis y artritis reumatoide. La osteoartritis es una enfermedad que afecta las articulaciones de alrededor de 8 en 10 personas arriba de ios 50 años de edad. La osteoartritis es causada por el cartílago de las articulaciones haciéndose delgado y disparejo con el paso del tiempo y en algunos casos se puede desgastar por completo. Además del desgaste de las articulaciones, la cápsula de la articulación se puede hacer más gruesa y en consecuencia hay un aumento en la cantidad de fluido sinovial que se genera. Esto, a su vez, causa que la articulación se hinche. También pueden crecer espuelas óseas en el área afectada causando inflamación en los tejidos afectados. La osteoartritis puede involucrar todas las articulaciones en el cuerpo, pero se encuentra más comúnmente en los dedos, rodillas, caderas y columna. La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica, que puede afectar todo el cuerpo y es una de las formas más comunes de artritis. Se caracteriza por la inflamación de las membranas que forran una articulación, que, a su vez, causa dolor, agarrotamiento, calor, enrojecimiento e hinchazón en el área. Las articulaciones pequeñas de los dedos y manos son más seriamente afectadas, pero la condición se puede extender para involucrar las muñecas, codos, hombros y otras articulaciones. El forro de la articulación inflamada también puede invadir y dañar hueso y cartílago cuando las células inflamatorias liberan enzimas que son capaces de digerir hueso y cartílago. La articulación inflamada puede perder su forma y alineación, resultando en dolor y pérdida de movimiento. Típicamente es crónica y puede arder repentinamente a intervalos. Además del dolor e inflamación en las articulaciones afectadas, la artritis reumatoide puede causar pérdida de apetito y peso, letargo, dolor en músculos y tendones, fiebre, bultos debajo de la piel (nodulos reumatoides) y severa inflamación en los ojos. Hay muchas complicaciones incluyendo anemia, pericarditis, vasculitis y fenómeno de Raynaud. La causa de artritis reumatoide aún es desconocida. Sin embargo, es sabido que la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune. El sistema inmune natural del cuerpo no opera como debería, resultando en que el sistema inmune ataque el tejido de las articulaciones sanas y provoque inflamación y daño posterior a las articulaciones. La enfermedad puede ser desencadenada por una infección en algunas personas que tienen una tendencia heredada por la enfermedad que provoca al sistema inmune a formar agregados dañinos de antígeno y complejos inmunes de anticuerpo. A principios de la enfermedad, las personas pueden notar fatiga general, irritación, agarrotamiento y dolor. El dolor e hinchazón pueden ocurrir en las mismas articulaciones en ambos lados del cuerpo y usualmente inician en las manos o pies. La artritis reumatoide afecta las muñecas y muchas de las articulaciones de las manos, pero usualmente no las articulaciones que están más cerca de las uñas (excepto el pulgar). La artritis reumatoide también puede afectar codos, hombros, cuello, rodillas, caderas y tobillos. Tiende a persistir sobre periodos de tiempo prolongados, y con el paso del tiempo, las articulaciones inflamadas se pueden dañar. El tratamiento para artritis reumatoide está limitado al control de inflamación y el alivio de dolor por medio de reposo, entablillar la articulación inflamada, fisioterapia, y el uso de medicamentos anti-inflamatorios y para quitar el dolor. Los métodos de tratamiento se enfocan en aliviar el dolor, reduciendo inflamación, deteniendo o disminuyendo el daño a la articulación, y mejorando el bienestar del paciente. Las medicaciones actuales que se proveen a pacientes con artritis reumatoide se pueden dividir en dos grupos: 1. Medicaciones sintomáticas, tales como medicamentos antiinflamatorios sin esteroides (NSAIDs) y aspirina, analgésicos y corticoesteroides. Estos medicamentos ayudan a reducir el dolor de las articulaciones, agarrotamiento e hinchazón. Las medicaciones sintomáticas se pueden usar en combinación con medicamentos antireumáticos modificadores de la enfermedad. 2. Medicamentos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), incluyen dosis bajas de metotrexato, leflunomida, D-penicilamina, sulfazalazina, terapia de oro, minociclina, azatioprina, hidroxicloroquina (y otros antimalaria), cicloesporina y agentes biológicos. Además de la terapia con medicamento, el tratamiento más a menudo involucra alguna combinación de ejercicio, reposo, protección a la articulación, y terapia física y ocupacional. La cirugía puede ser una opción para las articulaciones que están severamente dañadas y son muy dolorosas. Un balance de reposo y ejercicio puede ayudar a conservar la energía y mantener una escala de movimiento y uso de las articulaciones.
El uso de cannabis como una medicina ha sido conocido desde hace tiempo y durante el siglo 19 las preparaciones de cannabis eran recomendadas como un sedante hipnótico que era útil para el tratamiento de histeria, delirio, epilepsia, insomnio nervioso, migraña, dolor y dismenorrea. Hasta hace poco, la administración de cannabis a un paciente sólo se podía lograr mediante la preparación de cannabis por decocción en etanol, lo que después se podía tragar o por inhalación del paciente de vapores de cannabis al fumar el material de la planta seca. Los métodos recientes han intentado encontrar nuevas maneras de surtir cannabinoides a un paciente incluyendo aquellos que evitan el estómago y el primer efecto de paso asociado del hígado que puede eliminar hasta 90% de la dosis ingerida activa y evitar que el paciente tenga que inhalar alquitranes innecesarios carcinógenos en sus pulmones. Dichas formas de dosis incluyen administrar los cannabinoides a la mucosa sublingual o bucal, inhalación de un vapor cannabinoide por vaporización o nebulización, enemas o formas de dosis sólidas tales como geles, cápsulas, tabletas, pastillas o pildoras. En 1988 se llevó a cabo un estudio a fin de determinar la actividad analgésica y anti-inflamatoria de varios cannabinoides y precursores de cannabinoide. Se descubrió que la administración oral de CBD fue la más efectivo en la inhibición de retorcimiento inducido por PBQ en ratones. Se descubrió que THC y CBN fueron los menos efectivos en reducir analgesia e inflamación (Formukong y otros, 1988). Holdcroft y otros han mostrado que los cannabinoides pueden tener propiedades analgésicas y anti-inflamatorias posibles. La administración de 50 mg de THC a un paciente con fiebre Mediterránea resultó en una reducción altamente significativa en la cantidad de analgesia que el paciente requirió (Holdcroft y otros, 1997a). Un publicación posterior por los mismos autores examinó la administración oral de aceite de cannabis. Las cápsulas que contienen 5.75% de THC, .4.73% de CBD y 2.42% de CBN fueron administradas a un paciente con fiebre Mediterránea familiar. Durante las 3 semanas de tratamiento activo hubo una disminución en la cantidad de medicación de escape (morfina) requerida por el paciente (Holdcroft y otros, 1997b). No hubo cambios en los marcadores inflamatorios medidos. Previamente se ha descubierto por Feldmann y otros (solicitud de patente internacional WO 99/52524) que CBD puro se puede usar para tratar enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide o enfermedad de Crohn. Las enfermedades inflamatorias involucran una interacción compleja entre varios componentes tales como Interleukinas, TNF-a y óxido nítrico. Los datos presentados por Feldmann y otros describen la inhibición de producción de TNF-a y óxido nítrico por CBD. Este cannabínoide también mostró suprimir artritis en una manera dependiente de dosis en un modelo de artritis inducido con colágeno en ratones. Hay considerable literatura concerniente a los efectos moduladores inmunes de constituyentes de cannabis, un estudio de estos fue realizado por Klein (Klein, 1998). El uso de diferentes relaciones de cannabinoides tales como THC o CBD o sus variantes de propilo, tetrahidrocannabinovarina (THCV) y cannabidívarina (CBDV), en el tratamiento de diferentes enfermedades y condiciones se ha descrito previamente por el solicitante en su solicitud de patente del Reino Unido GB2377633. Se registró que las relaciones específicas de THC y CBD o THCV y CBDV han sido útiles en el tratamiento o manejo de enfermedades específicas o condiciones médicas. La siguiente tabla detalla algunas de estas áreas.
Área de grupo de Relación de Terapéutico objetivo producto THC:CBD THC alto >95:5 Dolor de cáncer; migraña; estimulación de apetito. Relación pareja 50:50 Esclerosis múltiple; Daño a espina dorsal; Neuropatía periférica; Dolor neurogénico. Relación amplia de CBD <25:75 Artritis reumatoide;
Enfermedad del intestino inflamatorio. CBD alto <5:95 Trastornos sicóticos (esquizofrenia); Epilepsia. Trastornos de movimiento; Embolia; Lesión en la cabeza; Modificación de enfermedad en artritis reumatoide y otras condiciones inflamatorias; Supresión de apetito.
Las formulaciones que contienen relaciones específicas, definidas de cannabinoides se pueden formular de cannabinoides puros, sintéticos o de extractos derivados de la planta cannabis en combinación con portadores y excipientes farmacéuticos. Una desventaja principal con las terapias de medicamento disponibles en la actualidad para tratar artritis es que el paciente a menudo tiene que tomar una combinación de medicamentos a fin de tratar los síntomas de la enfermedad tal como el dolor e inflamación asociada, y al mismo tiempo el paciente tiene que tomar un medicamento a fin de modificar la enfermedad.
En el presente, no hay medicaciones conocidas para tratar los síntomas de dolor e inflamación y al mismo tiempo actuar como medicamentos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad. De manera sorprendente, se ha descubierto que el uso de un extracto de medicina a base de cannabis que contiene aproximadamente cantidades iguales de los cannabinoides delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) se puede usar para modificar la enfermedad de artritis reumatoide y tratar los síntomas de dolor e inflamación causados por la enfermedad. Un beneficio importante del uso de la medicación descrita en la presente invención es que la enfermedad y los síntomas de la enfermedad se pueden tratar por la misma medicación. Esto, a su vez, tiene numerosos beneficios que incluyen un grado mayor de flexibilidad para el paciente ya que se tendrán que adherir a un régimen de medicamento menos estricto, el paciente también probablemente experimentará menos efectos laterales ya que habrá menos interacción potencialmente dañina entre las terapias de medicamento combinado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De conformidad con el primer aspecto de la presente invención, se provee el uso de una combinación de cannabinoides x e y, en donde x se selecciona a partir del grupo que consiste de cannabidiol (CBD) y cannabidivarina (CBDV) y en donde y se selecciona a partir del grupo que consiste de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y tetrahidrocannabinovarina (THCV), en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de artritis en donde la relación de x:y en peso es menos de o igual a 19:1. Preferiblemente, el tratamiento de artritis es el tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide. Una modalidad de la invención provee una combinación de cannabinoides para usarse en el tratamiento de uno o más de los síntomas de dolor, inflamación o falta de sueño en artritis. Preferiblemente, se provee una combinación de cannabinoides para usarse en la modificación de enfermedad en artritis. Más preferible, se provee una combinación de cannabinoides para usarse en el tratamiento de uno o más de los síntomas y en la modificación de enfermedad de artritis. En una modalidad, la relación de cannabinoides x:y es menos de o igual a 19:1, más preferiblemente la relación de x:y es menos de o igual a 17:1 a través de menos de o igual a 3:1 en enteros de 2. Más preferiblemente, la relación de x:y es menos de o igual a 2.5.1 a través de menos o igual a 1.25:1 en enteros de 0.25. Muy preferible, la relación de x:y es sustancialmente 1:1, en particular 0.93:1. Las combinaciones preferidas de cannabinoides incluyen CBD:THC, CBDV:THC y CBD:THCV. Alternativamente, se podrían usar combinaciones comprendiendo CBD, CBDV, THC y THCV. Otra modalidad de la invención provee una combinación de cannabinoides a usarse como una formulación farmacéutica que se empacan para surtir en la forma de un gel, una tableta, un líquido, una cápsula o para vaporización. Más preferiblemente, la combinación de cannabinoides a usarse como una formulación farmacéutica se empacan para surtido sublingual o bucal, de preferencia como un aspersor sublingual o bucal. De manera ventajosa, la formulación farmacéutica comprende además uno o más solventes portadores. Preferiblemente, los solventes portadores son etanol y/o propilen glicol. Más preferible, la relación de etanol a propilen glicol es entre 4:1 y 1:4. Más preferible, todavía la relación es 1:1. De manera favorable, la dosis se formula de modo que un paciente puede ajustar gradualmente su dosis. Las escalas de dosis de preferencia están en la escala de entre 5 y 25 mg de cada cannabinoide, más preferible en la escala de 10 a 20 mg de cada cannabinoide, de preferencia en la escala de 12 a 14 mg de cada cannabinoide, todavía más preferible en la escala de 12.5 a 13.5 mg de cada cannabinoide. La administración de una combinación de cannabinoides tales como THC y CBD se puede administrar a un paciente ya sea al mismo tiempo, en donde los cannabinoides estarían contenidos en la misma formulación. Los cannabinoides también se pueden administrar en tiempos separados, por ejemplo; una formulación que contiene CBD se podría administrar a un paciente a un tiempo fijo antes de una formulación conteniendo THC a fin de mejorar algunos de los efectos laterales de THC, que CBD es conocido por mejorar o viceversa. Los dos cannabinoides también se podrían administrar consecutivamente a un paciente si se requiere. Preferiblemente, la invención provee una combinación de cannabinoides, que están presentes como uno o más extractos de medicina a base de cannabis (CBMEs). En una modalidad, los CBMEs se producen por extracción con CO2 supercrítico o subcrítico. En una modalidad adicional, los CBMEs se producen por extracción de material de planta mediante volatilización con un gas caliente.
Preferiblemente, los CBMEs contienen todos los cannabinoides que ocurren de manera natural en el material de planta.
Alternativamente, se pueden usar aislados sintéticos o altamente purificados de los cannabinoides. De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención, se provee un método para tratar un sujeto con artritis, que comprende administrar al sujeto una combinación de cannabinoides x e y, en donde x se selecciona a partir del grupo que consiste de cannabidiol (CBD) y cannabidivarina (CBDV) en donde y se selecciona a partir del grupo que consiste de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y tetrahidrocannabinovarina (THCV), en donde la relación de x:y en peso es menos de o igual a 19:1. Ciertos aspectos de esta invención se describen más, por medio de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes en donde:
La figura 1 muestra un perfil cromatográfico de HPLC que caracteriza un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo CBD; La figura 2 muestra un perfil cromatográfico de HPLC que caracteriza un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo THC; y La figura 3 muestra un perfil cromatográfico de HPLC que caracteriza un extracto de medicina a base de cannabis que comprende sustancialmente cantidades iguales de CBD y THC.
DESCRIPCIÓN ESPECIFICA
Un extracto de medicina a base de cannabis (CBME) se preparó como se delinea en el ejemplo 1 y contuvo aproximadamente cantidades iguales de los cannabinoides THC y CBD y esto se administró a pacientes con artritis reumatoide crónica con dolor como una condición secundaria. La administración de esta combinación de cannabinoides posiblemente podría reducir el dolor e inflamación causados por la artritis reumatoide pero inesperadamente el extracto de medicina a base de cannabis conteniendo aproximadamente cantidades iguales de THC y CBD también produjo un efecto modificador de enfermedad en pacientes con artritis reumatoide.
Las características de la invención se ilustran más por referencia a los siguientes ejemplos, junto con los dibujos acompañantes en donde: La figura 1 muestra un perfil cromatográfico de HPLC de un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo CBD (CBME). La figura 2 muestra un perfil cromatográfico de HPLC de un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo THC (CBME). La figura 3 muestra un perfil cromatográfico de HPCL de un extracto de medicina a base de cannabis (CBME) conteniendo cantidades sustancialmente iguales de CBD y THC.
EJEMPLO 1 Preparación de extractos de medicina a base de cannabis (CBME)
Se produjo cannabis medicinal y se preparó con referencia al método descrito en WO 02/064109 (ejemplo 15). El material de planta resultante se procesó como se describe en la gráfica de flujo más adelante. Se describe el proceso de fabricación de un extracto de medicina a base de cannabis de TCH alto o CBD alto.
Cannabis medicinal (TCH alto o CBD alto)
Picar a predominantemente 2-3 mm Calentar a 100-150°C por tiempo suficiente para descarboxilar la forma acida de cannabinoides para producir cannabinoides neutrales 4 Extracción con un volumen específico de dióxido de carbono líquido por más de 6 a 8 horas 4 Eliminar CO2 mediante despresurización para recuperar extracto crudo ? Hibernación seguido por refrigeración (-20°c/48 h) para precipitar ceras no deseadas I Eliminar material de cera no deseado por filtración en frío ? Eliminar etanol del filtrado mediante evaporación de película delgada bajo presión reducida
El extracto resultante es referido como un extracto medicinal a base de cannabis y también es clasificado como una sustancia de medicamento botánico de conformidad con la Guía de la
Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos
(FDA) para los Productos de Fármacos Botánicos de la Industria. La cantidad de cannabinoide en el CBME se puede asegurar con precisión por medio de medición de HPLC con referencia al método descrito en WO 02/064109 (ejemplo 16).
Un ejemplo de un cromatograma de HPLC de un CMBE conteniendo CBD producido usando una planta de cannabis medicinal de CBD extraída con CO2 se muestra en la figura 1. Un ejemplo de un cromatograma de HPLC de un CBME conteniendo THC producido usando una planta de cannabis medicinal de THC alto extraída con CO2 se muestra en la figura 2. Un ejemplo de un cromatograma de HPLC conteniendo las relaciones relevantes de CBMEs de THC y CBD se muestra en la figura 3. La invención ha sido ejemplificada con referencia a THC y CBD, aunque es clara a un experto en la técnica que las similitudes farmacológicas entre THC y THCV y CBD y CBDV son tales que se podrían producir resultados similares usando los cannabinoides THCV y CBDV en vez de o además de THC y CBD.
EJEMPLO 2 Valoración de la eficacia de un extracto de medicina a base de cannabis por medio de una prueba clínica en pacientes con artritis reumatoide humano
Se realizó un estudio de grupo de siete semanas, multi-centro, de doble ciego, aleatorios, paralelos a fin de evaluar la eficacia de un extracto de medicina de cannabis en dolor en artritis reumatoide. El extracto de medicina a base de cannabis contuvo delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) a una concentración de 27mg/ml y cannbidiol (CBD) a una concentración de 25mg/ml en excipiente de etanohpropilen glicol (50:50). El extracto de medicina a base de cannabis se presentó en un aspersor de acción de bomba en donde cada activación surte 100µl de aspersión, conteniendo THC (2.7mg) y CBD (2.5mg). Los sujetos en el estudio fueron escogidos de manera aleatoria de manera igual al extracto de medicina a base de cannabis o un placebo. El placebo igualó la apariencia, olor y sabor de la formulación activa, pero conteniendo ningún componente activo, en excipiente de etanol:propilen glicol (50:50). Una vez más, el placebo fue presentado en un aspersor de acción de bomba en donde cada activación surte 100µl de aspersión. Los pacientes fueron sometidos a revisión para determinar su elegibilidad en la visita 1 y valoraciones de fondo fueron tomadas en este momento. Los pacientes regresaron 2 semanas después para la visita 2 en donde fueron escogidos de manera aleatoria en uno de los dos grupos. La medicación del estudio fue administrada como una dosis de la tarde solamente y los pacientes ajustaron gradualmente su dosis hasta que obtuvieron eficiencia óptima. Después de dos semanas de ajuste gradual en la medicación, los pacientes regresaron para la visita 3, en este momento el paciente confirmó la dosis que debía tomar por las 3 semanas restantes del estudio. La dosis de medicación que cada paciente tomó, varió pero estuvo en la escala de 5-25mg cada una de THC y CBD, con la mayoría de los pacientes recibiendo entre 10 y 20mg de cada uno de THC y CBD. La dosis promedio que cada paciente ajustó gradualmente fue de 13.5mg de THC y 12.5mg de CBD. Después de 5 semanas en la medicación del estudio, los pacientes regresaron a la visita 4. Todas las valoraciones de fondo fueron repetidas en esta etapa. Las mediciones de eficacia fueron consideradas como parte del estudio. Se registraron auto-valoraciones de tarjeta diarias por cada paciente en una base diaria para dolor de la mañana en reposo y en movimiento, agarrotamiento de la mañana y calidad de sueño. Se completaron cuestionarios de McGill de forma corta en las visitas 1 y 4 a fin de comparar los cambios en intensidad de dolor, intensidad de dolor al momento, dolor en el presente e impresión de cambio global. Se calculó una Calificación de Actividad de la Enfermedad en las visitas 1 y 4 a partir de un conteo de 28 articulaciones, velocidad de sedimentación de eritrocito y calificación de actividad de enfermedad global. Las valoraciones del uso de analgesia de rescate, hechos adversos, química de sangre y signos vitales todos fueron registradas en las visitas 1 y 4 a fin de considerar cualquier cambio.
RESULTADOS
Algunos de los datos recolectados de este estudio se describen a continuación.
Comparación de dolor matutino en reposo en pacientes con artritis reumatoide cuando se administró un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo THC a una concentración de 27mg/ml y CBD a una concentración de 25mg/ml
La eficacia de un extracto de medicina a base de cannabis fue valorada como se describió antes y el grado de dolor en la mañana en reposo fue registrado por auto valoración en una base diaria. Los datos fueron recolectados y se tomó un análisis estadístico. Los pacientes valoraron el dolor de la mañana en reposo en una escala de 0 (sin dolor) a 10 (dolor extremadamente malo). Las tablas 1 y 2 ilustran los resultados.
Tabla 1
El análisis estadístico de estos datos se muestra en la tabla 2.
Tabla 2:
La figura de LS promedio es el cambio promedio a partir de la calificación ajustada de fondo, una diferencia negativa indica un beneficio. Las tablas 1 y 2 demuestran que la administración de THC:CBD (27mg/ml:25mg/ml) a pacientes que sufren de dolor en artritis reumatoide resulta en una reducción estadísticamente significativa en dolor en la mañana en reposo en comparación con el placebo.
Comparación de calidad de sueño en pacientes con artritis reumatoide cuando se administró un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo THC a una concentración de 27mg/ml y CBD a una concentración de 25mg/ml
La eficacia de un extracto de medicina a base de cannabis fue valorada como se describió antes y la calidad de sueño experimentada por el paciente fue registrada por auto valoración en una base diaria. Los datos fueron recolectados y se tomó un análisis estadístico. Los pacientes valoraron la calidad de sueño en una escala de 0 (muy bueno) a 10 (muy malo). Las tablas 3 y 4 ilustran los resultados.
Tabla 3:
El análisis estadístico de estos datos se muestra en la tabla 4. Tabla 4:
La figura de LS promedio es el cambio promedio a partir de la calificación ajustada de fondo, una diferencia negativa indica un beneficio.
Las tablas 3 y 4 demuestran que la administración de THC:CBD (27mg/ml:25mg/ml) a pacientes que sufren de dolor en artritis reumatoide resulta en una calidad de sueño mejorada en comparación con el placebo.
Comparación de Calificación de Actividad de Enfermedad en pacientes con artritis reumatoide cuando se administró un extracto de medicina a base de cannabis conteniendo THC a una concentración de 27mg/ml y CBD a una concentración de 25mg/ml
La eficacia de un extracto de medicina a base de cannabis fue valorada como se describió antes y la Calificación de Actividad de Enfermedad para cada paciente fue determinada en las visitas 1 y 4. Los datos fueron recolectados y se tomó un análisis estadístico. Las tablas 5 y 6 ilustran los resultados.
Tabla 5:
El análisis estadístico de estos datos se muestra en la tabla 6. Tabla 6:
La figura de LS promedio es el cambio promedio a partir de la calificación ajustada de fondo, una diferencia negativa indica un beneficio. Las tablas 5 y 6 demuestran que la administración de THC:CBD (27mg/ml:25mg/ml) a pacientes que sufren de dolor en artritis reumatoide resulta en una Calificación de Actividad de Enfermedad mejorada en comparación con el placebo. El uso de una mezcla de THC y CBD, en donde los cannabinoides están en cantidades aproximadamente iguales cuando se proveen a pacientes con dolor asociado con artritis reumatoide en una disminución en dolor en la mañana en reposo. La calidad de sueño que se experimentó por los pacientes provistos con la mezcla de cantidades iguales de THC y CBD también mostró mejorar. Los pacientes que recibieron con la medicación también experimentaron una disminución en su dolor en el presente como se registró a partir de un cuestionario. Más significativamente de todo fue el efecto que la medicación tuvo en los pacientes con Calificación de Actividad de Enfermedad. La Calificación de Actividad de Enfermedad es un método usado para medir el grado de artritis reumatoide experimentado por un paciente. Involucra la determinación de qué tan hinchadas y sensibles están las 28 diferentes articulaciones. Una prueba de sangre también se usa como parte de la Calificación de Actividad de Enfermedad para medir la velocidad de sedimentación de eritrocito. Esta velocidad es un método de laboratorio para determinar una respuesta de fase aguda a inflamación. Una calificación de actividad de enfermedad global con base en cómo se siente el paciente, también contribuye a una figura global que se calcula. Una calificación compuesta de más de 3.7 se considera como alta.
La importancia de los descubrimientos de la presente invención que el uso de una combinación de aproximadamente 1:1 de THC y CBD son capaces de disminuir la Calificación de Actividad de Enfermedad en pacientes con artritis reumatoide es muy grande.
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Claims (39)
1.- El uso de una combinación de cannabinoides x e y; en donde x se selecciona a partir del grupo que consiste de: cannabidiol (CBD) y cannabidivarina (CBDV); y en donde y se selecciona a partir del grupo que consiste de: delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y tetrahidrocannabinovarina (THCV); en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de artritis en donde la relación de x:y en peso es menos de o igual a 2.5:1. '
2.- El uso de los cannabinoides de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de osteoartritis.
3.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide.
4.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de dolor en artritis.
5.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de inflamación en artritis.
6.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en mejorar la calidad de sueño en artritis.
7.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en la modificación de enfermedad de artritis.
8.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de una formulación farmacéutica para usarse en el tratamiento de uno o más síntomas y en la modificación de enfermedad en artritis.
9.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 8, en donde el uno o más síntomas son dolor, inflamación o falta de sueño.
10.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de cannabinoides x:y es menos de o igual a 2:1.
11.- El uso de la combinación de cannabinoídes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de cannabinoides x:y es menos de o igual a 1.5:1.
12.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de cannabinoide x:y es sustancialmente 1:1.
13.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación de cannabinoides x:y es 0.93:1.
14.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cannabinoide x es CBD y cannabinoide y es THC.
15.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cannabinoide x es CBDV y cannabinoide y es THCV.
16.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cannabinoide x es CBDV y cannabinoide y es THC.
17.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cannabinoide x es CBD y cannabinoide y es THCV.
18.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación farmacéutica se empaca para surtir sublingual o bucalmente.
19.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación farmacéutica está en la forma de un gel o aspersor de gel, una tableta, un líquido, una cápsula o para vaporización.
20.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación comprende además uno o más solventes portadores.
21.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 20, en donde los solventes portadores son etanol y/o propilen glicol.
22.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 21, en donde la relación de etanol y propilen glicol es entre 4:1 y 1 :4.
23.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, en donde la relación de etanol a propilen glicol es 1:1.
24.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación está en una forma de dosis que se puede ajustar gradualmente.
25.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis tomada por un paciente está en la escala de 5-25mg de cada cannabinoide por día.
26.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cannabinoide x se administra por separado, simultáneamente o en secuencia al cannabinoide y.
27.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los cannabinoides están presentes como un extracto de medicina a base de cannabis (CBME).
28.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los cannabinoides se derivan de uno o más CBMEs.
29.- El uso de la combinación de cannabinoídes de conformidad con la reivindicación 28, en donde la formulación comprende una combinación de: a) un extracto de medicina a base de cannabis que comprende THC a más de 90% del contenido de cannabinoide total en el extracto; y b) un extracto de medicina a base de cannabis que comprende CBD a más de 90% del contenido de cannabinoide total en el extracto.
30.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde los CBMEs se producen por extracción con CO2 supercrítico o subcrítico.
31.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde los CBMEs se producen al contactar material de planta con un gas calentado a una temperatura que es mayor de 100°C, suficiente para volatilizar uno o más de los cannabinoides en el material de planta para formar un vapor, y condensar el vapor para formar un extracto.
32.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde los CBMEs comprenden todos los cannabinoides que ocurren de manera natural en una o más plantas de cannabis.
33.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 1, en donde los cannabinoides son sustancialmente puros.
34.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con la reivindicación 1, en donde los cannabinoides son sintéticos.
35.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde la formulación comprende un CBME conteniendo CBD caracterizado por un perfil cromatográfico como se ilustra a continuación, en donde el tiempo de retención del CBD está entre 5.4 y 6.4 minutos.
36.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde la formulación comprende un CBME conteniendo THC caracterizado por un perfil cromatográfico como se ¡lustra a continuación, en donde el tiempo de retención del THC está entre 9.6 y 10.6 minutos.
37.- El uso de la combinación de cannabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde la formulación comprende un CBME que contiene THC y CBD caracterizado por un perfil cromatográfico como se ilustra a continuación.
38.- Un método para tratar un sujeto con artritis, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de cannabinoides x e y; en donde x se selecciona a partir del grupo que consiste de: cannabidiol (CBD) y cannabidivarina (CBDV), y se selecciona a partir del grupo que consiste de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y tetrahidrocannabinovarina (THCV), y la relación de x:y en peso es menos de o igual a 2.5:1.
39.- Un método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la combinación de cannabinoides x e y está presente en una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
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