MXPA06014045A - Compuestos de leptomicin. - Google Patents

Compuestos de leptomicin.

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MXPA06014045A
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Steven D Dong
Daniel V Santi
David C Myles
Brian Hearn
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Kosan Biosciences Inc
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Abstract

Compuestos del tipo de leptomicin de acuerdo con la formula I, en donde R0, R1, R2, R10, R11, R12, R13, R14 y m son como se definen en ella, muestran actividad antitumoral.

Description

COMPUESTOS DE LEPTOMICIN CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a compuestos de leptomicin y métodos para hacerlos y utilizarlos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Leptomicin B ("LMB") es un producto natural antitumoral, anti-microbiano originalmente aislado de Steptomyces spp. , como se reporta en Hokanson y colaboradores, US 4,771,070 (1988) y Nettleton y colaboradores, US 4,792,522 (1988).
Leptomicin B LMB es el arquetipo de una familia de productos naturales referida como la familia de leptomicin, caracterizada por un anillo de 2, 3-dehidro-d-valerolactona en un extremo de la molécula (C1-C5) y una cadena de carbonos extendida que tiene un 6E,8Z y un sistema de dieno 12E,14E localizado fuera de C5. Un análogo de LMB nitrometil valerolactona se ha encontrado que es inactivo, mientras que el LMB biotinilado se ha encontrado que es activo, sugiriendo que la estructura 2, 3-dihidro-d-valerolactona es un farmacóforo crucial. Kudo y colaboradores, Exp . Cell Res . 1998 , 242, 540- 547 Análogo de leptamicln B nitrometil valerolactona Leptomicin B biotinilado Otros miembros de la familia de leptomicin incluyen leptomicin A, ratjadona, angui-nomicinas A-D, calistatin A, cazusamicin A (también conocida como CL-1957B) , cazusamicin B (también conocida como CL-1957E) , leptolstatin y leptofuraninas A-D. Las fórmulas de los otros miembros de la familia mucho más estructuralmente similares a leptomicin B son mostradas: Leptomicin A: Ra = CH3 RD CH, Rc = H Anguinomicin A: Ra = CH3 Rb = H Rc H Anguinomicin B : Rb = CH2CH3 Rb = H Rc = H Casuzamicin A: Rb = CH2CH3 Rb = CH3 Rc = OH Casuzamicin B: Ra = CH3 R = CH3 Rc = OH Aunque originalmente identificado como resultado de la clasificación para la actividad antimicrobiana, el interés actual en LMB reside principalmente en su potencial como un agente anti-tumoral. Ver, por ejemplo, Komiyama y colaboradores, J. Antibíotics 1985, 38(3), 427-429; Wang y colaboradores, US 2003/0162740 Al (2003) . En el nivel molecular, el LMB actúa al detener las células al final de las fases Gl y G2 del ciclo celular. En el nivel molecular, el LMB actúa como un inhibidor del receptor de exportación nuclear CRM1, el cual enlaza y afecta la translocación nuclear de las "proteínas de carga" tales como P53, P73, STAT1, (i)ADARl, Rev, actin y Bcr-abl. Nishi y colaboradores, J. Biol . Chem . 1994, 269 ( 9 ) , 6320-6324; Fukuda y colaboradores, Na ture 1997, 390, 308-311; Kudo y colaboradores, citados supra . Sin embargo, el LMB exhibe citotoxicidad remarcable hacia las células mamíferas (Hamamoto y colaboradores, J. An tibiotics 1983, 36 ( 6) , 639-645), concordando su atractividad como un agente anti-cáncer. Así, un ensayo de fase 1 del LMB se terminó en 1994 debido a la toxicidad extrema. En un esfuerzo para identificar agentes anti-cáncer más prometedores que exhiben actividad similar al LMB pero son menos tóxicos, el LMB se sometió a una clasificación de bioconversión con un número de bacterias y hongos, del cual un número de derivados se aislaron (Kuhnt y colaboradores, Applied Environ . Microbiol . 1998, 64 (2 ) , 714-720): 26-hidroxileptomicin B, 4, 11-dihidroxileptomicin B, 2,3-dihidroleptomicín B y leptomicin B glutaminamida .
Leptomicin B glutaminamida Este procedimiento sufre de varias desventajas. La diversidad estructural en los productos obtenidos fue deficiente: los tipos de grupos funcionales introducidos fueron limitados y las posiciones en las que se introdujeron fueron casuales, imposibilitando la derivación sistemática de una relación estructura-actividad. El número de compuestos obtenidos a cambio del esfuerzo gastado fue pequeño (cuatro compuestos de una clasificación que involucra un total de 101 cepas bacterianas y fúngales) . Los rendimientos de bioconversión fueron frecuentemente bajos. Así, un procedimiento alternativo para obtener compuestos de leptomicin para el uso como un agente anti-cáncer es deseable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I y los esteres, sales, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; R° es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5; cada R1 es independientemente H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2~C5 o alquinilo de C2-Cs; R2 es H, arilo, cicloalquilo, una porción heterocíclica, en donde R3 es H, alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2~C5 o alquinilo de C2-C5, con la condición de que R3 no es H cuando m es 0; R4 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, arilo, cicloalquilo o una porción heterocíclica; R es H, alquilo de C?-05, alquenilo de C2-C5, alquinílo de C2-C5, arilo, cicloalquilo, una porción heterocíclica o C (=0)0 (alquilo de Cx-C5) ; y R6 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo o una porción fluorescente; o R5 y R6 y el nitrógeno al cual están comúnmente enlazados se combinan para formar una estructura de anillo heterocíclica que contiene nitrógeno de 4, 5, 6 o 7 miembros; R10 es CH3 o CH20H; R11 es H u OH; R12 es CH3, CH2CH3; o CH(0H)CH3; y uno de R13 y R14 es H o CH3 y el otro es H u OH. En una segunda modalidad, se proporciona un método para inhibir la proliferación de una célula objetivo, que comprende poner en contacto la célula objetivo con una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención. La célula objetivo puede ser una célula de cáncer, especialmente un cáncer de pecho humano, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata o célula de leucemia. También, la célula objetivo puede ser una célula de cáncer cervical asociado con virus de papiloma humano (HVP) o una célula de cáncer de vejiga.
En una tercera modalidad, se proporciona un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar a un paciente que sufre de tal enfermedad hiperproliferativa una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. La enfermedad hiperproliferativa así tratada puede ser cáncer, especialmente cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata o leucemia. También, la enfermedad hiperproliferativa puede ser cáncer cervical asociado con HPV o cáncer de vejiga. El paciente de preferencia es un mamífero, especialmente un humano. En una cuarta modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de esta invención para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad hiperproliferativa, la cual puede -ser cáncer, especialmente cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata o leucemia. También, el cáncer puede ser cáncer cervical asociado con HPV o cáncer de vejiga. En una quinta modalidad, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención y un excipiente. En una sexta modalidad, se proporciona un método para inhibir la exportación de una proteína desde el núcleo de una célula por la vía de un proceso mediado con CRM1, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad inhibitoria de un compuesto de acuerdo a esta invención. En una séptima modalidad, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga, que comprende administrar a un paciente que sufre de cáncer de vejiga una cantidad terapéuticamente efectiva de leptomicin B. DESCRICION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo" significa una porción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituida que tiene el número específico de átomos de carbono en su porción de cadena más larga (por ejemplo, como en "alquilo de C3", "alquilo de C?~C5" o "alquilo de Ci a C5" las dos últimas frases se refieren a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en la porción de cadena más larga) o, donde el número de átomos de carbono no se especifica, de 1 a 4 átomos de carbono en la porción de cadena más larga. "Alquenilo" significa una porción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituida que tiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono y el número específico de los átomos de carbono en su porción de cadena más larga (por ejemplo, como en "alquenilo de C3", "alquenilo de C2-C5" o "alquenilo de C2 a C5", las dos últimas frases se refieren a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono en la porción de cadena más larga) o, donde el número de átomos de carbono no se especifica, de 2 a 4 átomos de carbono en la porción de cadena más larga. "Alquinilo" significa una porción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituida que tiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono y el número específico de átomos de carbono en su porción de cadena más larga (por ejemplo, como en "alquenilo de C3", "alquinilo de C2-C5" o "alquinilo de C2 a C5", las dos últimas frases se refieren a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono en la porción de cadena más larga) o, donde el número de átomos de carbono no se especifica, de 2 a 4 átomos de carbono en la porción de cadena más larga. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo monocíclico aromático, bicíclico fusionado, o policíclico fusionado opcionalmente sustituido o heterocíclico que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la(s) porción (es) de anillo, tales como fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrazinilo, triazinilo, triazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, tetrazolilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzpirazolilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, purinilo, quinazolinilo y los similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo no aromático cíclico, saturado o insaturado opcionalmente sustituido, de preferencia que contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que se puede fusionar además con un anillo carbocíclico de C3-C7 saturado o insaturado. Los sistemas de anillo cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo y adamantilo. "Arilalquilo" significa una porción alquilo sustituida con una porción arilo, con la valencia abierta (insatisfecha) en la porción alquilo, por ejemplo como en bencilo, fenetilo, N-imidazoiletilo, N-morfolinoetilo, etilpiridinilo y los similares. "Heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema de anillo aromático o no aromático, saturado o insaturado completamente, opcionalmente substituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. "Heteroarilo" significa un heterociclo en el cual II el sistema de anillo es arilo. Cada anillo del grupo heterocíclico contiene un heteroátomo que puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, donde el N y S opcionalmente se pueden oxidar y la N opcionalmente se puede cuaternizar. Los sistemas de anillo heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, biotinilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tizaolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, . piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, N-oxo-piridil-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tio orfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo y los similares. Los grupos heterociclo preferidos incluyen piridinílo, morfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirroilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperazinilo y piperidinilo. Donde se indica que un grupo puede ser sustituido, por ejemplo mediante el uso de expresiones "sustituido o insustituido" u "opcionalmente sustituido", tal grupo puede tener uno o más sustituyentes independientemente seleccionados, de preferencia uno a cinco en número, más de preferencia uno o dos en número. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución se pueden seleccionar por uno de habilidad ordinaria en la técnica para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar mediante técnicas conocidas en la técnica así como los métodos expuestos en la presente. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amonio cuaternario de alquilamino, alquilamino, heterocicloalquilo, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tio, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano carboxi, caroboxilalquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamindo, ariloxi y los similares, además a aquellos especificados en la presente. De preferencia, el (los) sustituyente (s) para porciones alquilo, alquenilo y alquinilo son de uno a tres en número y son independientemente seleccionados de N-pirrolidinilo, N-morfolinilo, N-azetidilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino. De preferencia, el (los) sustituyente (s) para porciones arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son de uno a tres en número y son independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, ciano, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino. A menos que los estereoisómeros particulares sean específicamente indicados (por ejemplo, por un remarcado en negritas o de guiones en un estereocentro relevante en una fórmula estructural, mediante la descripción de un enlace doble como que tiene la configuración E o Z en una fórmula estructural, o mediante el uso de la nomenclatura designada estereoquímica) , todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance de la invención, como compuestos puros así como -mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, los enantiómeros individuales, diastereómeros, isómeros geométricos y combinaciones y mezclas de los mismos todos son comprendidos por la presente invención. Las formas y solvatos cristalinos p'olimórficos también son comprendidos dentro del alcance de esta invención. El "éster farmacéuticamente aceptable" significa un éster que se hidroliza in vivo (por ejemplo en el cuerpo humano) para producir el compuesto de origen o una sal del mismo o tiene actividad per se similar a aquel del compuesto de origen. Los grupos de éster adecuados incluyen, sin limitación, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en que cada porción alquilo o alquenilo de preferencia no tienen más que seis átomos de carbono. Los esteres ilustrativos incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, citratos, succinatos y etilsuccinatos . Las "sales farmacéuticamente aceptables" significan sales de los compuestos activos que son preparados con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando un compuesto contiene una funcionalidad relativamente acídica, una base de sal de adición se puede obtener al poner en contacto la forma neutra de tal compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de base de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio o una sal similar. Cuando un compuesto contiene una funcionalidad relativamente básica, un ácido de sal de adición se puede obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos ácido de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos similares a ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogen-carbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohi-drogen-sulfúrico, yodhídrico o fosfórico y los similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos similares a acético, ascórbico, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, láctico, málico, glutámico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p~ tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, lactobiónico y los similares. También son incluidas sales de aminoácidos tal como arginato y los similares, y las sales de ácidos orgánicos similares a ácido glucurónico o galactunórico y los similares. Donde un compuesto contiene funcionalidades tanto básicas como acídicas, se pueden convertir en ya sea una sal de adición de base o de ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. Estos profármacos están en derivados funcionalmente generales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe incluir el tratamiento de los diversos desórdenes descritos con el • compuesto específicamente descrito o con un compuesto que no puede ser específicamente divulgado, pero el cual se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración a un sujeto en necesidad del mismo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados son descritos, por ejemplo, en Wermuth, "Designing Prodrugs and Bioprecursors", in Wermuth, ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 2- Edición, páginas 561-586 (Academic Press 2003) , la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia. Los profármacos incluyen esteres que se hidrolizan in vivo (por ejemplo en el cuerpo humano) para producir un compuesto de esta invención o una sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluyen, sin limitación, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo tiene de preferencia no más que seis átomos de carbono. Los esteres ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, citratos, succinatos y etilsuccinatos . La "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que reduce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que están siendo buscados por el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o desorden que es tratado. Donde un intervalo es establecido, como en "alquilo de Ci a C5" o "5 a 10%", tal intervalo incluye los puntos finales del intervalo. Compuestos y métodos Con referencia nuevamente a la fórmula I, en una modalidad preferida R° es H, R10 es CH3, R11 es H, R12 es CH3, R13 es CH3 y Ri es H, mientras que R1, R2 y m conservan los significados asignados en la sección de la BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN anterior. En otra modalidad preferida R° es H, R10 es CH3, R11 es H, R12 es CH3 o CH2CH3, R13 es H y R14 es H, mientras que R1, R2 y m conservan los significados asignados en la sección de la BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN anterior. En aún otra modalidad preferida R° es H, R10 es CH2OH, R11 es H, R12 es CH3 o CH2CH3, R13 es CH3 y R14 es H, mientras que R1, R2 y m conservan los significados asignados en la sección de la BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN anterior. En una modalidad especialmente preferida de la invención, R° es H, R10 es CH3 , R es H, R12 es CH2CH3 , R13 es CH3 y R14 es H, correspondiendo a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula la. (R1, R2 y m conservan los significados asignados en la sección de la BREVE DESRIPCION DE LA INVENCIÓN anterior) .
Donde R2 es una porción heterocíclica, de preferencia es /(CH2)n donde n es 2, 3 o 4. 'O En una modalidad preferida, R es otro que H. Porciones fluorescentes R6 ejemplares incluyen Sintones para la unión de estas y otras porciones fluorescentes para LMB están disponibles de Molecular Probes, Eugene, Oregon, EUA. Los compuestos que llevan sonda fluorescente LMB, además de inesperadamente tener una actividad citotóxica, se pueden utilizar como biomarcadores para estudiar el mecanismo de acción y distribución intracelular de los compuestos LMB. Sin embargo, en ciertas modalidades, R6 de preferencia es otro que una porción fluorescente. Ejemplos ilustrativos de los compuestos de acuerdo a la fórmula la se dan en la Tabla 1.
Tabla 1 - Compuestos (continua) R1 Compuesto A -(CH)m-R2 13 A ,IMH 14 NH o ' 15 H 16 21 H 5 Los compuestos de esta invención se pueden utilizar para tratar enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades hiperproliferativas, incluyendo: cánceres de la cabeza y el cuello que incluyen tumores de la cabeza, cuello, cavidad nasal, seno paranasal, nasofaringe, cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glándulas salivales y paragangliomas; cánceres del hígado y árbol biliar, particularmente carcinoma hepatocelular; cánceres intestinales, particularmente cáncer colorrectal; cáncer de ovario tratado; cáncer de pulmón de célula pequeña y no pequeña; sarcomas de cáncer de pecho, tales como fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisocarcoma de embrión, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma y sarcoma de parte suave alveolar; neoplasmas de los sistemas nerviosos centrales, particularmente cáncer de cerebro; linfomas tales como linfoma de Hodgkin, linfoma limfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula grande de linaje B, linfoma de Burkitt y linfoma de célula grande anaplásica de célula T. Clínicamente, la práctica de los métodos y el uso de composiciones descritas en la presente dará por resultado en una reducción en el tamaño o número del crecimiento canceroso y/o una reducción en síntomas asociados (donde sea aplicable) . Patológicamente, la práctica del método y uso de las composiciones descritas en la presente producirán una respuesta patológicamente relevante, tal como: la inhibición de proliferación de célula de cáncer, reducción en el tamaño del cáncer o tumor, prevención de metástasis adicional e inhibición de angiogénesis de tumor. El método para tratar tales enfermedades comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación inventiva a un sujeto. El método' se puede repetir como sea necesario. Especialmente, el cáncer puede ser cáncer de próstata, cáncer cervical asociado con virus de papiloma humano (HPV) , leucemia (especialmente leucemia mieloide crónica o CML) y cáncer de vejiga. Los desórdenes no de cáncer que son caracterizados por la hiperproliferación celular también pueden ser tratados por los compuestos de esta invención. Ejemplos ilustrativos de estos desórdenes incluyen pero no están limitados a: gastritis atrófica, anemia hemolítica inflamatoria, rechazo de injerto, neutropenia inflamatoria, penfigoide buloso, enfermedad celiaca, neuropatías de desmielinación, dermatomiositis, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, pólipos nasales, sinusitis crónica, pemphigus vulgaris, glomerulonefritis primaria, psoriasis, adherencias quirúrgicas, estenosis o restenosis, escleritis, escleroderma, eczema (incluyendo dermatitis atópica, dermatitis irritante, dermatitis alérgica) , enfermedad perioclontal ( es decir, periodontitis) , enfermedad del riñon policístico y diabetes tipo I. Otros ejemplos incluyen vasculitis (por ej emplo, arteritis de célula Gigante (arteritis temporal, arteritis de Takayasu) , poliarteritis nodosa, angiitis y granulomatosis alérgica (enfermedad de Churg-Strauss) , síndrome de traslapar poliangitis, vasculitis de hipersensibilidad (púrpura de Henoch-Schonlein) , enfermedad por suero, vasculitis inducida por fármaco, vasculitis infecciosa, vasculitis neoplástica, vasculitis asociada con desórdenes de tejido conectivo, vasculitis asociada con deficiencias congénitas del sistema complementario, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Buerger y esclerosis sistémico) ; enfermedades del tracto gastrointestinal (por ejemplo, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, proctitis ulcerativa, colangitis esclerosante primaria, estricturas benignas de cualquier causa incluyendo idiopática (por ejemplo, estructuras de aductos de la bilis, esófago, duodeno, intestino pequeño o colon) ; enfermedades del tracto respiratorio (por ejemplo, asma, pneumonitis de hipersensibilidad, asbestosis, silicosis y otras formas de pneumoconiosis, bronquitis crónica y enfermedad obstructiva crónica de la vía respiratoria) ; enfermedades de los ductos nasolacrimales (por ej emplo, estrictura de todas las causas incluyendo idiopática) ; y enfermedades del tubo de eustaquio (por ejemplo, estricturas de todas las causas incluyendo idiopática) . Especialmente, la condición no de cáncer puede ser verrugas plantares, hipertrofia cardiaca o caquexia de cáncer. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en combinación con otros agentes anti-cáncer o citotóxicos, incluyendo agentes alquilantes, inhibidores de angiogénesis, antimetabolitos, segmentadores de DNA, reticulados de DNA, intercaladores, enlazadores de la hendidura menor de DNA, enediines, inhibidores de proteína 90 de choque de calor, inhibidores de histona deacetilasa, estabilizadores microtubulo, análogos de nucleósido (purina o pirimidina) , inhibidores de exportación nuclear, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoisomerasa (I o II) , inhibidores de tirosina quinasa. Agentes anti-cáncer o citotóxicos específicos incluyen ß-lapacona, ansamitocin P3, auristatin, bicalutamida, bleomicin, bleomicin, bortezomib, busulfan, caliqueamicin, calistatin A, camptotecina, capecitabina, CC-1065, cisplatin, criptoficins, daunorubicina, discodermolida, disorazol, docetaxel, doxorubicina, duocarmicin, dinemicin A, epotilonas, etoposide, floxuridina, floxuridina, fludarabina, fluoruracil, gefitinib, geldanamicin, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicin (17-AAG), 17- (2-dimetilaminoetil) aminol7-demetoxigeldanamicin (17-DMAG), gemcitabina, hidroxiurea, imatinib, interferonas, interleucinas, irinotecan, leptomicin B, maitansina, metotrexato, mitomicin C, oxaliplatin, paclitaxel, espongistatinas, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA) , tiotepa, topotecan, trichostatin A, vinblastina, vincristina y vindesina. De preferencia, los compuestos de esta invención se proporcionan en una forma purificada y aislada, por ejemplo después de la cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, recristalización u otra técnica de purificación. Donde los estereoisómeros particulares de los compuestos de esta invención son descritos, estos estereoisómeros de preferencia son sustancialmente libres de otros estereoisómeros. Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención y un excipiente. Los excipientes que se pueden utilizar incluyen portadores, agentes activos en la superficie, agentes de espesamiento o emulsificantes, sustancia aglutinante sólida, auxiliares de dispersión o suspensión, solubilizantes, colorantes, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, conservadores, agentes isotónicos y combinaciones de los mismos. La selección y uso de excipientes adecuados se enseña en Gennaro, ed. , Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20- Edición (Lippincott Williams & Wilkins 2003), la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia. La composición puede estar en cualquier forma adecuada tal como una forma sólida, semisólida o líquida. En general, la preparación farmacéutica contendrá una o más de los compuestos de la invención como un ingrediente activo en la mezcla con portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para la aplicación externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo se puede componer, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos para tabletas, pelotillas, cápsulas, supositorios, pesarios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para ei uso. Los portadores que se pueden utilizar incluyen agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, goma de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón papa, urea y otros portadores adecuados para uso en las preparaciones de manufacturación, en forma sólido, semi-sólido o licuada. Además, se puede utilizar estabilización auxiliar, espesamiento y agentes colorantes y perfumes. Los modos preferidos de administración incluyen intravenosamente y, en el caso de ciertas indicaciones tópicas tal como un cáncer cervical, cáncer de vejiga o verrugas plantares. Donde es aplicable, los compuestos de esta invención se pueden formular como microcápsulas y nanopartículas. Los protocolos generales se describen por ejemplo, en Bosch y colaboradores, US 5,510,118 (1996); De Castro, US 5,534,270 (1996); y Bagchi y colaboradores, US 5,662,883 (1997), todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Al incrementar la relación de área de superficie en volumen, estas formulaciones permiten el suministro oral de los compuestos que no serían de otra manera tratable para el suministro oral. Los niveles de dosificación de los compuestos de la presente invención son del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso del cuerpo por día, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso del cuerpo por día. Más de preferencia, los niveles de dosificación son de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de peso del cuerpo por día, que corresponde a 350 mg a 1400 mg por paciente por día, asumiendo a 70 kg por paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar sobre una base intermitente, es decir, en los intervalos semi-semanal, semanal, semi-mensual o mensual. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo en el hospedero tratado y el modo particular de la administración.
Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a humanos puede contener el material portador, que puede variar de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo. Sin embargo, será entendido, que el nivel de dosis especificado para cualquier paciente particular dependerá sobre una variedad de factores. Estos factores incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo y ruta de administración y la proporción de excreción del fármaco; si una combinación de fármaco es empleada en el tratamiento; y la severidad de la enfermedad o condición particular para que la terapia sea buscada. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de esta invención que tienen un grupo amina primario o secundario, tal como compuestos 15-17, se pueden utilizar en conjugados terapéuticos que comprenden una porción de dirección al objetivo, porción enlazadora y un agente activo. En tal conjugación el compuesto leptomicin es el agente activo, punta de acción, que es suministrada a una célula objetivo mediante la acción de la porción objetivo. La porción de dirección al objetivo puede ser un anticuerpo (especialmente un anticuerpo monoclonal) que tiene afinidad para una molécula característica sobre la célula objetivo. Por la vía de una ilustración específica, en la quimioterapia de cáncer, la molécula característica puede ser un antígeno asociado con el tumor reconocido por el anticuerpo monoclonal. La porción enlazadora se diseña para segmentarse cuando el conjugado es internalizado por la célula de cáncer o en proximidad del mismo, libera el compuesto leptomicin como un fármaco anti-cáncer. La amina primaria o secundaria sirve como un punto de de unión adecuado para el compuesto leptomicin a la porción de unión, en particular un grupo "auto-inmolante" tal como un grupo p-aminobenciloxicarbonilo (PABC) . Ver, por ejemplo, Cari y colaboradores, J. Med. Chem . 1981, 24(3), 479-480; y Cari y colaboradores, WO 81/01145 (1981) ; las descripciones de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Sin que sea relacionado por la teoría, los investigadores creen que los compuestos de su invención funcionan por un mecanismo análogo a aquel de LMB para inhibir procesos de exportación nuclear mediados por CRM-I en las células de cáncer objetivo, así induciendo la apoptosis. La porción 2, 3-dehidro-d-valerolactona en LMB es un aceptor de reacción Michael. LMB ha sido mostrado para inhibir CRMl al formar un aducto Michael en esta localización con cisteína 529 de CRM1 (Kudo y colaboradores, Proc . Na t ' l Acad. Sci (EUA) 1999, 55(3), 9112-9117). Los compuestos de esta invención conservan el farmacóforo crítico 2, 3-dehidro-d-valerolactona y por lo tanto se puede esperar para funcionar mediante el mismo mecanismo inhibitorio.
Muchas células de cáncer tienen mutaciones que dan por resultado la pérdida de función de la inducción de apoptosis, proteína supresora de tumor p53. Vousden y colaboradores, Nat . Rev. Cáncer 2002, 2, 594-504. Ejemplos de estos cánceres incluyen cáncer de próstata y cáncer cervical asociado con el virus de papiloma humano (HPV) . Se ha mostrado que LMB causa la acumulación de proteína p53 en el núcleo de las células de cáncer cervical. Carril y colaboradores, Proc. Na t 'l Acad. Sci (EUA) 2000, 97, 8501-8506. En cánceres de próstata caracterizados por la sobre-regulación defectuosa de p53 debido al daño de DNA, el núcleo de célula es deficiente en p53. LMB se ha mostrado a la trampa p53 en el .núcleo e induce la apoptosis. Por consiguiente, las células de cáncer de próstata son altamente sensibles a LMB. Peehl y colaboradores, Prosta te 2003, 54, 258-267. Contra tipos apropiados de cánceres, los compuestos de esta invención se pueden utilizar sinergísticamente con otros agentes anticáncer, en particular inhibidores de tirosina quinasa tales como imatinib (cuyo mesilato es conocido por el nombre patentado Gleevec™) . Algunos cánceres tales como leucemia mielogenosa crónica (CML) son caracterizados por la expresión de la proteína de fusión Bcr-Abl . Mientras que Bcr-Abl normalmente no se importa en el núcleo, el complejo Bcr-Abl/imatinib es importado en lo núcleos. Si LMB también está presente, previene la exportación de Bcr-Abl afuera de los núcleos. Además, Bcr-Abl atrapado nuclearmente induce la apoptosis, dando por resultado la muerte de las células positivas Bcr-Abl. Ver, por ejemplo, Vigneri y colaboradores, Na ture Medicine 2001, 7, 228-234; Wang y colaboradores, US 2003/0162740 (2003).
Así, la combinación de imatinib y un compuesto LMB de esta invención puede proporcionar un mecanismo para el ataque sinergísticamente las células de cáncer positivas Bcr-Abl. Así, los compuestos de esta invención se pueden utilizar para inhibir la exportación nuclear de proteínas tales como p53, p73, Bcr-Abl, STAT1, (i)ADARl, Rev y actina del núcleo de una célula, al formar un aducto covalente con CRMl e interferir con el proceso de exportación mediado por CRMl para estas proteínas. En una modalidad, la proteína inhibida es p53. En otra modalidad, la proteína inhibida es Bcr-Abl . Mientras que una cierta variabilidad va a ser esperada dependiendo sobre el tipo de célula y la proteína objetivo, generalmente la cantidad inhibitoria utilizada estará en el intervalo de 0.3 a 740 nM, de preferencia 0.3 a 20 nM, más de preferencia 0.3 a 2.0 nM. La práctica de esta invención se puede entender además por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no de limitación. Ejemplo 1 — Procedimiento general para la síntesis en fase de solución Los compuestos de esta invención se puede sintetizar por un método de fase de solución, por la ecuación siguiente, utilizando LMB como el arquetipo.
Leptomicin B LMB se obtuvo mediante la fermentación de Streptomyces sp. ATCC 39366 de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas, Virginia) . La clasificación de aislados individuales del espécimen como es recibido de la ATCC produjo un aislado de alta producción, el cual se utilizó para la fermentación. El LMB también está comercialmente disponible de Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri) . LMB (12.2 mg, 0.027 mmol, 1 eq) , N-hidroxibenzotriazol ("HOBt", 3.4 mg, 0.025 mmol, 1.1 qe) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio ("PyBOP", 13 mg, 0.025 mmol, 1.1 eq) se disolvieron en N, N-dimetilformamida seca ("DMF", 400 µL) . La amina A (0.025 mmol, 1.1 eq) y diisopropiletilamina ("DIEA", también conocido como base de Hünig, 16 µL, 0.09 mmol, 4 eq) se adicionaron subsecuentemente. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. La reacción se dividió entre agua y diclorometano ("DCM") . La capa orgánica se lavó con agua (2x) , bicarbonato de sodio saturado (lx) y salmuera (lx) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo (un aceite) se aplicó a una columna de evaporación instantánea de sílice (0.5 x 5 cm) y se diluyó con ya sea 0% a 60% de acetona/hexano o 0% a 10% de metanol/DCM. Las fracciones que contienen el producto la se acumularon y se concentraron in vacuo . Ejemplo 2 — Procedimiento general para la síntesis en fase sólida Alternativamente, la síntesis en fase sólida se puede utilizar para hacer compuestos de esta invención, como es representado en la siguiente ecuación: Leptomicin B (C) Un reactor de fase sólida de 10 mL se carga con la resina PS-HOBT (HL) (B, 267 mg, -0.24 mmol, 1.0 eq, 0.9 mmol/g, Argonaut; la matriz de resina se representa por la bola negra en la ecuación anterior) y una solución de 4-dimetilaminopiridina ("DMAP", 18 mg, 0.144 mmol. 0.6 eq) en DCM (3.2 mL) . Una solución de LMB (200 mg, 0.37 mmol, 1.53 eq) en DMF seco (960 µL) se adiciona a la mezcla de reacción y se agita con nitrógeno durante 1 min. Una solución de diisopropilcarbodiimida ("DIC", 170 µL, 1.06 mmol, 4.4 eq) en DCM se adiciona a la reacción y la mezcla de reacción se agita sobre una mesa sacudida a temperatura ambiente durante 3 hr . El solvente se remueve mediante la filtración de vacío. La resina se enjuaga con DMF (3x) , DCM (3x) , DMF (3x) y tetrahidrofurano (3x) para proporcionar la resina C cargada con LMB, que se recupera y se almacena a -20°C.
La amina A (0.036 mmol, 0.6 eq) y diisopropiletilamina (7 µL, 0.04 mmol, 0.67 eq) se disuelven en DCM seco (1 ml) . La resina C cargada con LMB (110 mg, -0.06 mmol, 1 eq) se suspende en la solución y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se filtra y la resina se enjuaga con DCM (3x) . Los filtrados combinados se concentran in va cuo para producir un aceite amarillo. El aceite crudo se aplica a una columna de evaporación instantánea de sílice (0.5 x 5 cm) y se eluye con ya sea 0% a 60% de acetona/hexano o 0% a 10% de metanol/DCM. Las fracciones que contienen el producto la se acumulan y se concentran in vacuo . Ejemplo 3 — Compuesto 1 El compuesto 1 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando metilamina (Sigma-Aldrich) . LRMS calculado para C34H5?N05: 553.4 ; encontrado 554.4 (M+H). Ejemplo 4 — Compuesto 2 El compuesto 2 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2-aminoetanol (Sigma-Aldrich) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.27, 13.02, 13.25, 13.52, 16.06, 17.94, 20.91, 26.45, 30.90, 32.22, 33.27, 33.48, 40.76, 42.27, 45.11, 45.59, 47.25, 62.47, 73.41, 81.59, 119.50, 119.85, 122.50, 128.06, 130.20, 135.04, 135.42, 136.37, 136.96, 151.83, 152.69, 164.58, 168.37, 215.39; HRMS calculado para C35H53N06: 583.39729; encontrado 584.39423 (M+H).
Ejemplo 5 — Compuesto 3 El compuesto 3 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 4-fenilbencilamina (Sigma-Aldrich) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.27, 12.65, 13.00, 13.35, 13.67, 16.09, 18.04, 20.92, 26.49, 32.23, 33.30, 33.48, 40.77, 42.91, 45.00, 45.49, 46.92, 73.98, 81.48, 119.60, 119.92, 122.59, 126.99, 127.23, 127.31, 128.02, 128.23, 128.72, 130.16, 135.07, 135.46, 136.30, 136.91, 137.69, 151.56, 152.58, 164.35, 166.69, 215.25; LRMS calculado para C46H59N05: 705.4; encontrado 707.0 (M+H). Ejemplo 6 — Compuesto 4 El compuesto 4 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 3- (2-aminoetil) piridina, disponible de Lancaster Synthesis. 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.27, 12.99, 13.09, 13.52, 16.11, 17.96, 20.87, 26.46, 30.87, 32.19, 32.95, 33.30, 33.48, 40.06, 40.76, 44.96, 45.55, 47.20, 73.59/ 81.48, 119.57, 119.90, 122.58, 123.54, 127.96, 128.15, 130.11, 134.78, 135.09, 135.42, 136.28, 136.54, 136.91, 147.52, 149.86, 151.64, 152.33, 164.37, 167.05, 215 . 20 ; LRMS calculado para C4oH56N205 : 644 . 9 ; encontrado 646 . 0 (M+H) . Ejemplo 7 — Compuesto 5 El compuesto 5 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 6-aminoindazol (Sigma-Aldrich) . LRMS calculado para C4oH53 3?5: 655.9; encontrado 657.0 (M+H).
Ejemplo 8 — Compuesto 6 El compuesto 6 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N-Boc-etilendiamina (Sigma-Aldrich) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.26; 12.87, 12.97, 13.51, 16.11, 17.84, 20.84, 26.30, 26.38, 26.45, 28.30, 32.15, 33.28, 33.48, 39.94, 40.50, 40.74, 45.05, 45.51, 45.60, 46.19, 46.23, 47.03, 73.82, 79.29, 81.46, 119.80, 119.91, 122.60, 127.91, 128.16, 130.08, 135.10, 135.40, 136.23, 136.89, 151.60, 151.96, 156.62, 164.34, 167.53, 215.24; LRMS calculado para C40H62N2?7 : 682.5; encontrado 683.6 (M+H). Ejemplo 9 — Compuesto 7 El compuesto 7 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N, N-dimetiletilendiamina (Sigma-Aldrich) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.29, 12.68, 12.99, 13.53, 13.61, 16.09, 17.77, 20.81, 26.48, 32.13, 33.25, 33.49, 36.28, 40.75, 45.02, 45.52, 46.82, 57.90, 73.93, 81.43, 119.97, 122.66, 127.90, 128.17, 130.05, 135.15, 135.39, 136.27, 136.90, 151.49, 164.25, 166.92, 215.25; LRMS calculado para C37H58N2?5: 610.4; encontrado 612.0 (M+H). Ejemplo 10 — Compuesto 8 El compuesto 8 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 4- (3-aminopropil) morfolina (Sigma-Aldrich). 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 8.61, 12.28, 12.84, 12.99, 13.56, 16.11, 17.86, 20.84, 25.16, 26.47, 32.17, 33.22, 33.49, 38.17, 40.76, 45.03, 45.52, 46.01, 46.95, 53.43, 57.15, 66.61, 73.72, 81.46, 119.94, 120.03, 122.62, 127.94, 128.14, 130.09, 135.12, 135.42, 136.31, 136.90, 151.57, 215.27; LRMS calculado para C40H62N2O6: 666.5; encontrado 667.5 (M+H). Ejemplo 11 — Compuesto 9 El compuesto 9 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2-fenoxietilamina (Sigma-Aldrich) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.28, 12.65, 13.00, 13.54, 13.63, 16.08, 17.95, 20.87, 26.48, 32.19, 33.26, 33.48, 38.57, 40.76, 44.99, 45.51, 46.85, 66.75, 74.00, 81.45, 114.39, 119.60, 119.96, 121.00, 122.62, 127.98, 128.17, 129.47, 130.10, 135.09, 135.43, 136.30, 136.89, 151.53, 152.58, 158.46, 166.87, 215.20; LRMS calculado para C41H57N06: 659.4 ; encontrado 661.0 (M+H). Ejemplo 12 — Compuesto 10 El compuesto 10 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando éster metílico de glicina, disponible de Novabiochem. 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.27, 12.77, 12.99, 13.52, 16.06, 18.00, 20.84, 26.47, 31.36, 32.16, 33.25, 33.47, 36.43, 40.74, 40.94, 45.06, 45.52, 46.90, 52.22, 73.91, 81.45, 118.95, 119.94, 122.62, 127.95, 128.14, 130.10, 135.09, 135.41, 136.30, 136.89, 151.56, 153.58, 162.49, 164.32, 166.74, 170.67, 215.16; LRMS calculado para C36H53NO7 : 611.4 ; encontrado 613.0 (M+H). Ejemplo 13 — Compuesto 11 El compuesto 11 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2- (2-aminoetil) -1, 3-dioxolano disponible de TCI-America. 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.28 12.65, 12.98, 13.52, 13.58, 16.07, 17.84, 20.82, 26.47 32.14, 32.75, 33.24, 33.48, 34.27, 40.74, 44.95, 45.51 46.81, 64.85, 74.02, 81.43, 103.67, 119.95, 120.08, 122.64 127.93, 128.14, 130.06, 135.11, 135.41, 136.29, 136.88 151.40, 151.52, 164.27, 166.68, 215.20; LRMS calculado para C38H57N07: 639.4; encontrado 641.0 (M+H). Ejemplo 14 — Compuesto 12 El compuesto 12 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando (R) -2-amino-3-benciloxi-l-propanol (Sigma-Aldrich). 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.28, 12.84, 13.00, 13.57, 16.08, 17.88, 20.84, 26.48, 32.16, 33.25, 33.48, 40.76, 45.16, 45.52, 46.93, 50.56, 63.87, 70.30, 73.39, 73.81, 81.45, 119.62, 119.94, 122.63, 127.66, 127.84, 127.95, 128.16, 128.45, 130.08, 135.12, 135.41, 136.30, 136.90, 137.59, 151.56, 152.94, 164.34, 167.26, 215.21; LRMS calculado para C43H6?N07 : 703.4; encontrado 705.0 (M+H). Ejemplo 15 — Compuesto 13 El compuesto 13 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando éster ter-butílico de D-alanina (Novabiochem) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.28, 12.60, 13.00, 13.56, 16.07, 17.85, 18.79, 20.85, 26.48, 27.90, 32.18, 33.26, 33.48, 40.74, 45.08, 45.46, 46.80, 48.25, 74.13, 81.50, 81.77, 119.61, 119.97, 12.2.61, 127.97, 128.18, 130.18, 135.08, 135.42, '136.29, 136.91, 151.52, 152.68, 165.97, 172.53, 215.18; LRMS calculado para C40H6?NO7 : 667.4; encontrado 669.0 (M+H) . Ejemplo 16 — Compuesto 14 El compuesto 14 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N-Boc-1, 4-butanodiamina, disponible de Fluka. 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.25, 12.96, 13.05 13.51, 16.09, 17.84, 20.83, 26.29, 26.37, 26.45, 26.75 27.52, 28.33, 32.14, 33.28, 33.46, 38.70, 40.73, 45.00 45.52, 46.07, 46.17, 46.21, 47.14, 73.67, 81.43, 119.88 119.96, 122.60, 127.88, 128.16, 130.04, 135.10, 135.38 136.22, 136.87, 151.43, 151.61, 156.04, 164.32, 167.05 215.18; LRMS calculado para C42H66N207: 710.5; encontrado 711.6 (M+H) . Ejemplo 17 — Compuesto 15 El compuesto 15 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando etilendiamina (Sigma-Aldrich), con la variación de que se omitió diisopropiletilamina. 1H NMR, Dato Parcial, (400 MHz, CD30D) d 57.13 (dd, ÍH) , 6.71 (d, ÍH), 6.01 (d, ÍH) , 5 5.96 (dd, ÍH) , 5.78 (dd, 1H) , 5.69-5.61 (m, 2H) , 5.24 (d, 1H) , 5.10 (ddd, ÍH) , 5.03 (d, ÍH) , 3.77 (m, 1H) , 3.56 (dd, ÍH) , 3.42 (app t, 2H) , 3.07 (app t, 2H) , 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, ÍH) , 2.63 (m, ÍH) , 2.26-1.82 (m) , 1.59 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.08-1.02 (m, 9H) , 0.97 (d, 3H) , 0.69 (d, 3H) . Ejemplo 18 — Compuesto 16 El compuesto 16 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N-metiletilendiamina, disponible de Sigma-Aldrich, con la variación de que se omitió diisopropiletilamina. HRMS calculado para C36H5-7N2O5 : 597.4262; encontrado 597.4278 (M+H). Ejemplo 19 — Compuesto 17 El compuesto 17 se hizo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N-isopropiletilendiamina, disponible de Sigma-Aldrich, con la variación de que se omitió diisopropiletilamina. aH NMR, Dato Parcial, (400 MHz, CD3OD) d 7.13 (dd, ÍH) , 6.71 (d, ÍH) , 6.03-5.96 (m, 2H) , 5.78 (dd, ÍH) , 5.68-5.61 (m, 2H) , 5.24 (d, ÍH) , 5.10 (dd, 1H) , 5.03 (d, ÍH) , 3.77 (m, ÍH) , 3.55 (dd, 1H) , 3.46 (app t, 2H) , 3.26 (m, ÍH) , 0 3.Q4 (app t, 2H) , 2.84 (m, ÍH) , 2.71 (m, ÍH) , 2.63 ( , ÍH) , 2.27-1.83 (m) , 1.59 (m, ÍH) , 1.26 (d, 6H) , 1.14 (d, 3H) , 1.10-1.02 ( , 9H) , 0.98 (d, 3H) , 0.69 (d, 3H) . Ejemplo 20 — Compuesto 18 El compuesto 18 se preparó utilizando el procedimiento general del Ejemplo 1, con un tiempo de reacción de 12 h a temperatura ambiente. La amina se obtuvo de Molecular Probes, Eugene, Oregon. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 6.58, 11.04, 12.28, 13.00, 13.41, 13.51, 14.43, 16.12, 17.59, 20.73, 26.31, 26.39, 32.05, 33.10, 33.50, 40.75, 45.71, 46.18, 43.23, 47.56, 71.96, 81.40, 111.30, 114.39, 119.13, 119.91, 122.68, 127.73, 128.24, 129.90, 135.27, 136.17, 136.89, 146.03, 147.84, 151.55, 154.62, 160.33, 160.89, 164.28, 166.86, 214.74; LRMS calculado para C43H59N307:729.4; encontrado 731.0 (M+H). Ejemplo 21 — Compuesto 19 El compuesto 19 se preparó utilizando el procedimiento general del Ejemplo 1. La amina se obtuvo de Molecular Probes. 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 11.25, 12.27, 12.82, 12.97, 13.53, 14.88, 16.12, 17.78, 20.85, 24.73, 26.30, 26.38, 26.47, 29.62, 32.16, 33.25, 33.49, 35.53, 39.72, 40.75, 45.08, 45.51, 46.26, 47.00, 73.77, 81.47, 117.24, 119.73, 119.92, 120.42, 122.63, 123.79, 127.93, 128.16, 130.10, 133.25, 135.11, 135.43, 136.26, 136.90, 143.95, 151.58, 152.26, 160.29, 164.34, 167.56, 172.80, 215.25; HRMS calculado para C49H68BF2N406: 857.51945; encontrado 857.52108 (M+H) . Ejemplo 22 — Compuesto 20 El compuesto 20 se preparó utilizando el procedimiento general del Ejemplo 1. La amina se obtuvo de Molecular Probes. HRMS calculado para C6oH73BF2N4?7SNa: 1053.51457 ; encontrado 1053.51533 (M+Na). Ejemplo 24 — Compuesto 21 LMB (20 mg, 0.037 mmol, 1 eq) se disolvió en Et20 seco (150 µL) y THF (100 µL) . A la solución clara se adicionó trietilamina (6.1 µL, 0.044 mmol, 1.2 eq) y etilcloroformiato (4.2 µL, 0.044 mmol, 1.2 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 45 minutos. La mezcla de reacción llegó a ser turbia después de dos minutos. El LMB activado crudo se adicionó gota a gota a una solución de glicina (3.2 mg, 0.042 mmol, 1.1 eq) en Na2HP04 50 mM (100 µL) , EtOH (50 µL) y EtOAc (50 µL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, con adiciones ocasionales de concentrado KOH acuoso a fin de mantener un pH de aproximadamente 9. La mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HCl-2N y luego se separó entre EtOAc (2 L) y NH4C1 saturado (2 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 mL, 2x) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL, lx) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir un aceite amarillo claro. El producto crudo se aplicó a una columna con evaporación instantánea de sílice (0.5 x 3 cm) , eluyendo con 0, 5 y 10% (AcOH +0.1%) MeOH/CH2Cl2. Fluyendo las fracciones en MeOH/CH2Cl2 al 5% se acumularon y se concentraron in vacuo para producir el compuesto 21 (8.3 mg, 0.014 mmol, 37%). 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.23, 12.95, 13.27, 13.51, 13.71, 16.06, 17.88, 20.78, 26.47, 29.07, 32.13, 33.15, 33.45, 40.73, 41.47, 45.32, 45.61, 47.40, 53.73, 73.30, 81.49, 119.16, 119.82, 122.59, 127.86, 128.09, 128.22, 130.10, 135.15, 135.41, 136.31, 136.88, 151.79, 153.65, 164.59, 167.86, 173.35, 175.76, 215.05; HRMS calculado para C35H5?N407Na : 620.65511; encontrado: 620.35577 (M+Na). Aquellos expertos en la técnica apreciarán que otros compuestos de acuerdo a esta invención se pueden hacer al adaptar los procedimientos anteriores con otros materiales de inicio o reactivos, mutatis mutandis . Actividad Biológica La- actividad biológica de los compuestos de esta invención se evaluó al medir su efecto inhibitorio sobre la proliferación de diversas líneas de célula de tumor. Los resultados, incluyendo unos comparativos para LMB, se tabulan en la Tabla 2. MCF-7, A549 y SKOV-3 son líneas de células de cáncer de pecho, pulmón y ovario, humano respectivamente.
NCI/ADR es una línea de célula de cáncer resistente a multi-fármaco. CCRF-CEM y CCRF-CEM/PTX son líneas de células de leucemia humana, el último que es una sublínea resistente a paclitaxel. LNCaP es una línea de células de cáncer de próstata.
Los datos en la Tabla 2 muestran que los compuestos de esta invención tienen actividades comparables a aquel de LMB como agentes antiproliferativos.
Los datos también se obtuvieron para la citotoxicidad de varios compuestos de esta invención contra K562, una línea de células CML positiva Bcr-Abl, como se muestra en la Tabla 3 con el dato comparativo para LMB incluido.
La dosis tolerada máxima (MTD) en ratones, en la administración intravenosa de dosis individual se determinó para una selección representativa de los compuestos. Los datos se resumen en la Tabla 4, con los datos comparativos para LMB incluidos.
La tabla 5 presenta datos en la citotoxicidad del LMB y compuestos seleccionados de esta invención contra células MB 49, una línea de células de cáncer de vejiga de murino.
Adicionalmente, la citotoxicidad de LMB se determinó contra dos líneas de células de cáncer de vejiga humana (UMUC-3 y T24). Los valores EC50 fueron 0.00033 µM y 0.0012 µM, respectivamente. La descripción detallada anterior de la invención incluye pasajes que se refieren principalmente o exclusivamente con partes o aspectos particulares de la invención. Se va a entender que esto es para claridad y conveniencia, que una característica particular puede ser relevante en más que precisamente el paso en la que se divulga y que la descripción en la presente incluye todas las combinaciones apropiadas de la información encontrada en los diferentes pasajes. Similarmente, aunque las diversas figuras y descripciones en la presente se relacionan con modalidades específicas de la invención, se va a entender que donde una característica específica es divulgada en el contexto de una figura o modalidad particular, tal característica también puede ser utilizada, al grado apropiado, en el contexto de otra figura o modalidad, en combinación con otra característica o en la invención en general. Además, mientras que la presente invención se ha descrito particularmente en términos de ciertas modalidades preferidas, la invención no se limita a tales modalidades preferidas. Más bien, el alcance de la invención es definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I y las sales, esteres, solvatos, hidratos y formas de profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; R° es H, alquilo de C3.-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5; cada R1 es independientemente H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5; R2 es H, arilo, cicloalquilo, una porción heterocíclica, l- °~R3 R* Í 'R5 o , l-o , o 5 R6 ; en donde R3 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5, con la condición de que R3 no es H cuando m es 0; R4 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, arilo, cicloalquilo o una porción heterocíclica; R5 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C5, arilo, cicloalquilo, una porción heterocíclica o C (=0)0 (alquilo de C1-C5) ; y R6 es H, alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, cicloalquilo o una porción fluorescente; o R5 y R6 y el nitrógeno al cual están comúnmente enlazados se combinan para formar una estructura de anillo heterocíclica que contiene nitrógeno de 4, 5, 6 o 7 miembros; R10 es CH3 o CH20H; R11 es H u OH; R12 es CH3, CH2CH3; o CH(0H)CH3; y uno de R13 y R14 es H o CH3 y el otro es H u OH.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una estructura de acuerdo a la Fórmula la
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la porción en la fórmula la es seleccionada del grupo que consiste de
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es H, R10 es CH3, R11 es H, R12 es CH3, R13 es CH3 y R14 es H. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es H, R10 es CH3, R11 es H, R12 es CH3 o CH2CH3, R13 es H y R14 es H. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es H, R10 es CH2OH, R11 es H, R12 es CH3 o CH2CH3, R13 es CH3 y R14 es H. 7. Un método para inhibir la proliferación de una célula objetivo, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula objetivo con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la célula objetivo es un cáncer de pecho humano, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata o célula de leucemia. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la célula objetivo es una célula de cáncer cervical o cáncer de vejiga asociados con HPV. 10. Un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de esta enfermedad hiperproliferativa una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata o leucemia y el paciente es un humano. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque las enfermedades hiperproliferativas es cáncer cervical o cáncer de vejiga asociado con HPV. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con otro agente terapéutico. 1
  5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el otro agente terapéutico es un inhibidor de tirosina quinasa. 1
  6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor de tirosina quinasa es imatinib. 1
  7. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2 y un excipiente. 1
  8. 8. Un método para inhibir la exportación de una proteína desde el núcleo de una célula por la vía de un proceso mediado por CRM1, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad inhibitoria de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2. 1
  9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la proteína es p53. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la proteína es Bcr-Abl. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad inhibitoria está entre 0.3 y 20 nM. 22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad hiperproliferativa. 23. Un método para tratar cáncer de vejiga, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de cáncer de vejiga una cantidad terapéuticamente efectiva de leptomicin B. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el leptomicin B se administra tópicamente . 25. El uso del leptomicin, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga.
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