MXPA06011247A - Derivados de pirazina y su uso farmaceutico como antagonistas de adenosina - Google Patents

Abstract

Un derivado de pirazina de la siguiente fórmula (I):en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido;X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, acilo, o amino, arilo, grupo heterocíclico o similares;Y es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, acilo, amino o similares;Z es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales estáopcionalmente sustituido;o una de sus sales. El compuesto de pirazina (I) y una de sus sales de la presente invención son antagonistas de adenosina y sonútiles para la prevención y/o el tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular, etc.), insuficiencia cardiaca y similares.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA Y SU USO FARMACÉUTICO COMO ANTAGONISTAS DE ADENOSINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un nuevo derivado de pirazina y a una de sus sales que son útiles como medicamentos .

TÉCNICA ANTECEDENTE La adenosina es un mensajero bioquímico ubicuo. La adenosina se une y activa siete receptores acoplados a proteínas G transmembranales, que inducen diversas respuestas fisiológicas. Los receptores de adenosina se clasifican en cuatro subtipos conocidos (es decir Ai, A2a, A2b y A3) . Estos subtipos de receptores median efectos diferentes, y en ocasiones opuestos. Por ejemplo, la activación del receptor Ai de adenosina induce un aumento de la resistencia vascular renal, mientras que la activación del receptor Aa de adenosina induce una disminución de la resistencia vascular renal. En consecuencia, los antagonistas de adenosina son útiles para la prevención y/o tratamiento de numerosas enfermedades, or ejemplo trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios y enfermedades para las cuales es adecuado el tratamiento con diuréticos . Se conocen algunos compuestos de 2-aminopiridina que muestran antagonismo de receptor de adenosina (documentos WO 02/14282, WO 01/25210, etc.), y también se conocen algunos compuestos de 2-aminopirimidina (documentos WO 03/035639, US 2001/0027196, etc.). No obstante, por lo general es difícil producir una pirazina sustituida con cuatro sustituyentes diferentes, y por ejemplo se informa la síntesis de un compuesto de pirazina de la fórmula A: en donde ?r y Ar' son independientemente arilos iguales o diferentes; y R, R' y M son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado (por ejemplo, (1) J. Org. Chem., 40, 2341 (1975), (2) J. Heterocyclic Chem., 15, 665 (1978), (3) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 885, (4) Synthesis, 1994, 931, (5) WO-02/08808 , etc.), aunque en la práctica los correspondientes ?r y Ar' son iguales, y la síntesis selectiva de un compuesto de pirazina A, en donde Ar y Ar' son diferentes no se muestra por lo que sabemos, y los compuestos 6-aril-5- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) - pirazina y sus derivados son nuevos, por lo que no se conocen estos compuestos hasta el momento. Además, no se conocen derivados de pirazina con actividades inhibitorias de ambas adenosinas Ai y A2a.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo derivado de pirazina y a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son . útiles como medicamentos; a los procesos para fabricar la preparación del derivado de pirazina y una de sus sales; a una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dicho derivado de pirazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; al uso de dicho derivado de pirazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamento; y a un método para usar dicho derivado de pirazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con fines terapéuticos, que comprende la administración de dicho derivado de pirazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano o a un animal. Los derivados de pirazina y una de sus sales son antagonistas de adenosina (especialmente los antagonistas duales receptores Ai y A2 (particularmente A2a) ) y poseen diversas acciones farmacológicas tales como acción anticataléptica, acción incentivadora de la cognición, acción analgésica, acción locomotriz, acción antidepresiva, acción diurética, acción cardioprotectora, acción cardiotónica, acción vasodilatadora (por ejemplo, acción vasodilatadora cerebral, etc.), la acción de aumentar el flujo sanguíneo renal, acción protectora renal, acción de mejoramiento de la función renal, acción incentivadora de la lipólisis, acción inhibidora de la broncoconstricción anafiláctica, acción de aceleración de la liberación de insulina, acción de incremento de la producción de eritropoyetina, acción inhibitoria de la agregación plaquetaria, o similares. Son útiles incentivadores cognitivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antidemenciales, psicoestimulantes, analgésicos, agentes cardioprotectores, antidepresivos, mejoradores de la circulación cerebral, tranquilizantes, fármacos para la insuficiencia cardiaca, agentes cardiotónicos, agentes antihipertensivos, fármacos para la insuficiencia renal, fármacos para la toxicidad renal, agente protector renal, fármacos para mejorar la función renal, diuréticos, fármacos para edema, antiobesidad, antiasmáticos, broncodilatadores, fármacos para la apnea, fármacos para la gota, fármacos para la hiperuricemia, fármacos para el síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS) , mejoradores de la acción inmunosupresora de adenosina, agentes antidiabéticos, fármacos para úlceras, fármacos para pancreatitis, fármacos para síndrome de Meniere, fármacos para anemia; fármacos para trombosis, fármacos para infarto de miocardio, fármacos para obstrucción, fármacos para arteriosclerosis obliterans, fármacos para tromboflebitis, fármacos para infarto cerebral, fármacos para choque isquémico transitorio, fármacos para angina de pecho, o similares; y el uso para prevención y/o tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña a la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular, etc.), insuficiencia cardiaca; hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión nefrogénica, etc.); insuficiencia circulatoria (insuficiencia circulatoria aguda) causada, por ejemplo, por lesión por isquemia/reperfusión (por ejemplo, lesión por isquemia/reperfusión de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión cerebral, lesión por isquemia/reperfusión periférica, etc.), choque (por ejemplo, choque por endotoxinas, choque hemorrágico, etc.), procedimiento quirúrgico, o similares; asistolia posresucitación; bradiarritmia; disociación electromecánica; colapso hemodinámico; SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) ; insuficiencia de órganos múltiples; insuficiencia renal (por ejemplo, insuficiencia renal aguda, etc.), toxicidad renal [por ejemplo, toxicidad renal inducida por un fármaco tal como cisplatinos, gentamicina, FR-900506 (descrito en el documento EP- 0184162), ciclosporina (por ejemplo, ciclosporina A) o similares; glicerol, etc.], nefrosis, nefritis, edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema nefrótico, edema hepático, edema idiopático, edema por fármacos, edema angioneurótico agudo; edema angioneurótico hereditario, ascitis carcinomatosa, edema gestacional, etc.); obesidad, asma bronquial, gota, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita del lactante, inmunosupresión, diabetes, úlceras tales como úlcera péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, etc.), pancreatitis, síndrome de Meniere, anemia, hipotensión inducida por diálisis, constipación, enfermedad intestinal isquémica, íleo (por ejemplo, íleo mecánico, íleo adinámico, etc.); e infarto de miocardio, trombosis (por ejemplo, trombosis arterial, trombosis cerebral, etc.), obstrucción, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitis, infarto cerebral, choque isquémico transitorio, angina de pecho, o similares. El nuevo derivado de pirazina o una de sus sales de la presente invención se pueden mostrar con la siguiente fórmula (I) : en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano o acuco alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ciclo (alcoxi inferior), alquiltio inferior, ariloxi, ariltio, amino, arilo, grupo heterocíclico o heterocicliloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Y es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano o acilo; o alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y Z es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

Las modalidades preferidas del compuesto de pirazina de la presente invención son las siguientes: (1) El compuesto de pirazina de la fórmula general (I) en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, ciano, acilo o amino opcionalmente sustituido; o una de sus sales. (2) El compuesto de pirazina de (1) en donde R1 es alquilo inferior; Y es hidrógeno, amino o dímetilsulfanilidenamino; y Z es fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales. (3) El compuesto de pirazina de (2), en donde X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, (alquil inferior) sulfonilo; o una de sus sales. (4) El compuesto de pirazina de (2), en donde X es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ciclo (alcoxi inferior) , alquiltio inferior, carbamoílo, tiocarbamoílo, ariloxi, ariltio, amino, arilo, grupo heterocíclico o heterocicliloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales. (5) El compuesto de pirazina de (2), en donde Y es hidrógeno o amino; y Z es fenilo o tienilo que está opcionalmente sustituido; o una de sus sales. (6) El compuesto de pirazina de (5), en donde X es hidrógeno, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, metilcarbonilo, metiltio, carbamoílo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, fenoxi, fluorofenoxi, pirrolidiniloxi, bencilpirrolidiniloxi, tiazolilo, metiltiazolilo o feniltiazolilo; o una de sus sales. El compuesto de pirazina de (5), en donde X es amino, vinilo, etinilo o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales. (8) El compuesto de pirazina de (1), en donde R1 es metilo, etilo o isopropilo; X es hidrógeno, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, metilcarbamoílo, carbamoílo, pirazolilo, triazolilo, metiltiazolilo, piridilmetilamino, metoxietilamino, furilmetilamino, ciclohexiletinilo, trifluorometilmetoxi o butoxi; Y es amino; y Z es fenilo o fluorofenilo; o una de sus sales. El compuesto (I) objeto y una de sus sales de la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes procesos.

Proceso 1 (II) (la) o una de sus sales o una de sus sales Proceso 2 (III) (ib) o una de sus sales o una de sus sales Proceso 3 (la ) (le) o una de sus sales o una de sus sales Proceso 4 o una de sus sales (IV) o una de sus sales o una de sus sales Proceso 5 (V) (if.) o una de sus sales o una de sus sales Proceso 6 Proceso 7 ü una de sus sales (Vi) o una de sus sales o una le sus sales Proceso 8 <i ) (ic) o xana de sos sales o u a de sus sales Proceso 9 <V?I ) (VIH) di> o una de s»s sales o una de sus sales o una de sus sales Proceso 10 o una de sus sales o una de sus sales Proceso 11 (?f) (IX) (Ij ) o na de sus sales o una de sus sales o una de sus sales Proceso 12 (Ik) (X) {Im} o una de sus sales o una de sus sales o una de sus sales [en donde R1, X, Y y Z se definieron antes, R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es alquilo inferior; R4 es alcoxi inferior; X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; X2 es alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, cicloalcoxi inferior, alquiltio inferior, ariloxi, ariltio, NR5R6 (en donde R5 y R6 cada uno son hidrógeno, alquilo inferior, ciclo (alquilo inferior), arilo, grupo heterocíclico, o R5, R6 y átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico que contiene N) o heterocicliloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o hidroxilo; Hal es un halógeno; L es un grupo saliente; y BW2 es un constituyente de ácido borónico tal como B(OH)2, tetrap?etil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, B(CHCH3CH(CH3)2)2 o 9-borabiciclo [3.3.1 Jnonanilo]. Los compuestos de partida o una de sus sales son nuevos y se pueden preparar, por ejemplo, mediante los siguientes esquemas de reacción.

Proceso A o una sai de sus sales (XH) o una de sus sales o una de sus sales (XIV) o ima de sus sales o una de sus sales (XVI) (lia ) o una de sus 'rales o una de sus sales (??b) o una de sus sales Proceso B Í VGIJ o una ¡de sus sales (XV?D o una de sus sales o una de sus sales Proceso C ÍXIXJ tni? o una de sus sales (XX) o una de sus sales o una de sus sales Proceso D ÍXXIII) o una de sus sales (XXII) o una de sus sales o una de sus sales (VII) o una de sus sales [en donde R1, R3, Z y Hal son como se definió antes; y R2a y R5 son cada uno alquilo inferior.] Además de los procesos antes mencionados, se pueden preparar el compuesto objeto (1) y una de sus sales, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos como se ilustra en los Ejemplos en la presente especificación o en una forma similar. Los compuestos de inicio se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos ilustrados en las Preparaciones de la presente especificación o en una forma similar. El compuesto objeto (I) y una de sus sales se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se muestran en las Preparaciones o Ejemplos, o en una forma similar correspondiente. Cabe destacar también que la forma solvatada del compuesto (I) (por ejemplo, hidrato, etc.) y cualquier forma cristalina del compuesto (I) se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cabe destacar también que los derivados con marca radiactiva del compuesto (I), que son adecuados para estudios biológicos, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las sales adecuadas del compuesto objeto (I) son los convencionales farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal metálica tal como una sal de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.) y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciciohexilamina, sal de N,N' -dibenciletilendiamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhídrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), y similares. Los ejemplos e ilustraciones adecuados de las diversas definiciones que incluye la presente invención en el alcance correspondiente y que aparecen en las descripciones anteriores y siguientes de la presente especificación se explican en detalle como sigue. Por el término "inferior" se entiende de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa. El "alquilo inferior" adecuado y la porción "alquilo inferior" del término "alquiltio inferior" y "mono- o dialquilamino inferior" pueden incluir cadenas lineales o ramificadas tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo o similares, en los cuales el preferido puede ser metilo, etilo o isopropilo. "Alquilo inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alquilo inferior opcionalmente que esté sustituido con sustituyentes apropiados tales como halógeno, alquenilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciclo (alquilo inferior), amíno opcionalmente sustituido, acilamino, arilo, grupo heterocíclico, acilo o similares, en los cuales el preferido puede ser hidroximetilo, hidroxietilo, aminoetilo, bencilo o piridilmetilo. "Alquenilo inferior" adecuado puede incluir los lineales o ramificados tales como vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o similares, en los cuales el preferido puede ser vinilo. "Alquenilo inferior opcionalmente sustituido" puede incluir alquenilo inferior que está opcionalmente sustituido con sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior, hidroxilo, ciclo (alquilo inferior), amino, arilo, grupo heterocíclico, acilo o similares. "Alquinilo inferior" adecuado puede incluir los lineales o ramificados tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o similares, en donde el preferido puede ser etinilo.

"Alquinilo inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alquinilo inferior que está opcionalmente sustituido con sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior, hidroxilo, ciclo (alquilo inferior), amino, arilo, grupo heterocíclico, acilo o similares. "Alcoxi inferior" adecuado puede incluir los lineales o ramificados tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares, en los cuales el preferido puede ser alcoxi (C?~ C ) y el más preferido puede ser metoxi o etoxi. "Alcoxi inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alcoxi inferior que está opcionalmente sustituido por sustituyentes adecuados tales como hidroxilo, halógeno, ciclo (alquilo inferior), alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico, acilo o similares . "Ciclo (alquilo inferior)" adecuado puede ser cicloalquilo (C3-C8) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo o similares, en los cuales el preferido puede ser ciciohexilo . Porciones "aril" y "arilo" adecuados en los términos "ariloxi" y "ariltio" pueden incluir fenilo, naftilo, indenilo, antrilo, o similares, en donde el preferido puede ser arilo (Cß-Cio) , y el de mayor preferencia puede ser fenilo. "Arilo opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir arilo que está opcionalmente sustituido con sustituyentes adecuados, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes, tales como alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, halógeno, etc. Ejemplos adecuados de arilo opcionalmente sustituido incluyen alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior y halofenilo, en donde el de mayor preferencia es metoxifenilo o fluorofenilo. "Grupo heterocíclico" adecuado pueden ser grupos heterocíclicos, monocíclicos o policíclicos saturados o insaturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. El ejemplo de particular preferencia de dicho grupo heterocíclico puede incluir grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tríazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, -triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, 4.5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo (por ejemplo, piperidino, etc.), piperazinilo, etc. ; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, etc. ; grupos heterocíclicos condensados saturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno tales como hexahidropirrolopirazinilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo; etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo, oxazolidinilo (por ejemplo, 1, 3-oxazolidinilo, etc.), etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 6 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc. ; grupos heterocíclicos condensados saturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octilo, etc. ; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo) , etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno), tales como tiazolidinilo etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 átomo de azufre, tal como tienilo, etc. ; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc. ; grupos heteromonocíclicos insaturados con 3 a 8 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, tal como furilo, piranilo, dioxolilo, etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros, que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno, tal como oxolanilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, etc.), dioxolanilo, etc.; y grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno, tales como isobenzofuranilo, cromenilo (por ejemplo, 2H-cromen-3-ilo, etc.), dihidrocromenilo (por ejemplo, 3, 4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, etc.), etc. "Grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir un grupo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con sustituyentes adecuados, de preferencia de 1 a 3 sustituyentes, tales como alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, oxo, halógeno, bencilo, amino opcionalmente sustituido, arilo, o similares . La porción "heteroaril" y "heteroarilo" adecuada en el término "heteroaril (alquilo inferior)" puede ser el "grupo heterocíclico" antes mencionado, en el cual éstos se clasifican como grupo heterocíclico aromático tales como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, dihidrotríazolopiridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, furilo, piranilo, dioxolilo, isobenzofuranilo, cromenilo, dihidrocromenilo, etc. "Acilo" adecuado puede incluir alcanoílo inferior, aroílo, carboxilo, carboxilo protegido, y similares . Ejemplos adecuados de los "alcanoílos inferiores" antes mencionados pueden ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, hexanoílo, (alguil inferior) sulfinilo (por ejemplo, etilsulfinilo, etc.), o similares, en donde el preferido puede ser alcanoílo (C?~ C4) . Ejemplos adecuados del "aroílo" antes mencionado pueden ser benzoílo, toluoílo, o similares. Ejemplos adecuados de los antes mencionados "carboxilo protegidos" pueden ser i) carboxilo esterificado, en el cual el carboxilo esterificado adecuado puede incluir alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), aril (alcoxicarbonilo inferior) (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 2- fenilpropoxicarbonilo, 4-fenilbutoxicarbonilo, 4- fenilpentiloxicarbonilo, 1, 3-difenilhexiloxicarbonilo, etc.), (alquil inferior) sulfonilo (por ejemplo, metiisulfonilo, etc.), y similares; ii) carboxiamida, en la cual la carboxiamida adecuada puede incluir carbamoílo, N-alquilcarbamoílo (inferior) (por ejemplo, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-pentilcarbamoílo, N-hexilcarbamoílo, etc.), N,'N-dialquilcarbamoílo (inferior) [por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, N, N-dipropilcarbamoílo, N,N-di(t-butil) carbamoílo, N-gentil-N-hexilcarbamoílo, etc.], N-alquilo inferior-N-ar (alquilcarbamoílo inferior) (por ejemplo, N-metil-N-bencilcarbamoílo, etc.), tiocarbamoílo, y similares. "Halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro, bromo y yodo . Un "grupo saliente" adecuado puede incluir halógeno, hidroxilo, aciloxi tal como alcanoiloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, etc.) o sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.), o similares. "Amino opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir amino, mono- o di (alquilamino inferior) (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, metiletilamino, etc.), alquilamino inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxietilamino, dimetilaminoetilamino, bencilamino, morfolinoetilamino, piridilmetilamino, furilmetilamino, etc.), acilamino (por ejemplo, formilamino, alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etc.), sulfonilamino (por ejemplo, mesilamino, etc.), ureido, etc.), metilenamino, (dimetilamino) metilenamino, dimetilsulfanilidenamino, o similares. Los procesos para preparar el compuesto objeto de pirazina (I) se explican en detalle a continuación.

Proceso 1 El compuesto (la) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (II) o una de sus sales a una conformación reciclada con acetato de amonio, después de la reacción de apertura del anillo con un ácido. Por lo general, esta reacción se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, 1, 2-dimetoxietano, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, metanol, etanol, sulfóxido de dimetilo, éter dietílico, acetato de etilo, una mezcla correspondiente o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción. La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general la reacción se realiza a temperatura ambiente, por entibiado o calentamiento.

Proceso 2 El compuesto (Ib) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (III) o una de sus sales a la conformación en anillo con acetato de amonio. La reacción se puede realizar en un solvente convencional, tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción. Estos solventes convencionales también se pueden usar en mezcla con agua. La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento.

Proceso 3 El compuesto (le) o una de sus sales se pueden preparar mediante una reacción en vasija que consiste de una aminación por reordenamiento in situ tras la alquilación de un átomo de oxígeno del hidroxilo del compuesto (la) o una de sus sales con yodacetamida. La presente reacción se puede realizar en un solvente tal como agua, amortiguador de fosfato, acetona, cloroformo, acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, sec-butanol, alcohol amílico, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción, de preferencia en los muy polares. Entre los solventes se pueden usar solventes hidrofílicos en una mezcla con agua. De preferencia se realiza la reacción en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro de sodio, etc.), una base orgánica tal como trialquilamina, y similares . La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento.

De preferencia, la presente reacción se lleva a cabo en presencia de haluro de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.), tiocianato de metal alcalino (por ejemplo, tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.), azodicarboxilato de di (alquilo inferior) (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, etc.) o similares . Esta reacción se puede realizar mediante el método descrito en los Ejemplos 3 y 31, etc. mencionados más adelante o de forma similar.

Proceso 4 El compuesto (le) o una de sus sales se puede preparar por reacción del compuesto (Id) o una de sus sales con el compuesto (IV) o una de sus sales. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Ejemplo 32, etc. mencionado más adelante o de forma similar.

Proceso 5 El compuesto (If) o una de sus sales se puede preparar al someter el compuesto (V) o una de sus sales a una formación de anillo pirazina con 2, 3-diamino-2-butendinitrilo .

Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción. Estos solventes convencionales también se pueden usar en una mezcla con agua. De preferencia, la reacción se realiza en presencia de una base o un ácido. Las bases adecuadas incluyen una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), el correspondiente hidróxido, o carbonato, o bicarbonato, o hidruro, o alcóxido, trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), hidrazina, picolina, o similares. Entre los ácidos adecuados se incluyen un ácido inorgánico y un ácido orgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, o similares.

La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Ejemplo 4, etc. mencionado más adelante o de forma similar.

Proceso 6 El compuesto (le) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (Ig) a una sustitución con amoníaco acuoso. Las reacciones se pueden realizar en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, o cualquier otro solvente que sea fácil de mezclar con agua y no afecte la reacción. La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general sé realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Ejemplo 21, etc. mencionado más adelante o de forma similar.

Proceso 7 El compuesto (Ih) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (Ig) o una de sus sales a sustitución nucleofílica con una amina tal como el compuesto (VI) o una de sus sales. Las reacciones se pueden realizar en un solvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetamida, dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano, o cualquier otro solvente que no afecte la reacción. También se puede usar una amina líquida como solvente. La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Ejemplo 5 mencionado más adelante o de forma similar.

Proceso 8 El compuesto (le) o una de sus sales se puede preparar al someter el compuesto (Ih) o una de sus sales a desprotección del amino utilizando 2, 3-dicloro-5, 6-diciano- 1, 4-benzoquinona . Por lo general, se realiza la reacción en un solvente tal como agua, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N, -dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción, o una mezcla correspondiente. La temperatura de reacción no es crítica, y por lo general se realiza la reacción a temperatura ambiente, bajo entibiado o bajo calentamiento. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en el Ejemplo 6 mencionado más adelante o de forma similar.

Proceso 9 El compuesto (Ii) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (VII) o una de sus sales a una reacción de acoplamiento con el compuesto organoborado (VIII) o una de sus sales. De preferencia se realiza la reacción según el método descrito en los Ejemplos 200 y 201 mencionados más adelante o en forma similar.

Proceso 10 El compuesto (le) o una de sus sales se pueden preparar a partir del compuesto (Ii) por hidrólisis.

De preferencia se realiza la hidrólisis en presencia de una base o un ácido, por ejemplo un ácido de Lewis . Las bases adecuadas incluyen una base inorgánica y una base orgánica tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), los correspondientes hidróxido, carbonato o bicarbonato, trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), hidrazina, picolina, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, 4,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, o similares. Entre los ácidos adecuados se incluye un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.) y un ácido de Lewis (por ejemplo, tribromuro de boro, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, tricloruro de titanio, etc. ) . Por lo general se realiza la reacción en un solvente tal como agua, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, N-N-dimetilacetamida, o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción, o una de sus mezclas. También se pueden usar una base o un ácido, líquidos, como el solvente. La temperatura de reacción no es crítica y por lo general la reacción se realiza bajo refrigeración o calentamiento . Esta reacción se realiza por el método descrito en el Ejemplo 41 mencionado más adelante o de manera similar.

Proceso 11 El compuesto (Ij) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (If) o una de sus sales a una reacción de acoplamiento con el compuesto organoborado (IX) o una de sus sales. De preferencia se realiza la presente reacción mediante el método descrito en el Ejemplo 78 mencionado más adelante o de manera similar.

Proceso 12 El compuesto (Im) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (Ik) o una de sus sales a una reacción de acoplamiento con el compuesto (X) o una de sus sales. De preferencia, la presente reacción se realiza mediante el método descrito en el Examen 69 mencionado más adelante o de manera similar.

Proceso A El compuesto (XII) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (XI) a una reacción de formación de oxima (ejemplo en el Paso 1) por los métodos descritos en la Preparación 1 y 2, mencionados más adelante o de manera similar. Luego, el compuesto (XV) se puede sintetizar mediante una reacción de transformación funcional de la oxima, que es el método descrito en las Preparaciones 3, 4, 5 y 6 mencionadas más adelante o de manera similar, obvias para la persona experta en química orgánica, a partir del compuesto (XII). Y luego se realiza la reacción de formación de anillo, ejemplificada en el Paso 5 de este proceso por el método descrito en la Preparación 7 mencionada más adelante o de manera similar. El compuesto objeto (lía) o una de sus sales se puede preparar al someter el compuesto (XVI) o una de sus sales a alquilación (ejemplificada en el Paso 6) . Esta reacción se realiza por el método descrito en las Preparaciones 8 y 9 mencionados más adelante o de modo similar.

Y se puede preparar el otro compuesto objeto (Ilb) al someter el compuesto (Ha) a la hidrólisis (ejemplificada en el Paso 7) descrita en la Preparación 10 mencionada más adelante o de manera similar.

Proceso B El compuesto (XVIII) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (XVII) o una de sus sales a alquilación (ejemplificado en el Paso 1) . Esta reacción se realiza por el método descrito en las Preparaciones 12 y 14 mencionadas más adelante o de manera similar. Y el compuesto objeto (V) o una de sus sales se pueden preparar al someter el compuesto (XVIII) a oxidación (ejemplificada en el Paso 2), que se describe en la Preparación 11, por ejemplo, mencionada más adelante o de manera similar.

Proceso C El compuesto (III) o una de sus sales se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto (XIX) o una de sus sales con el compuesto (XX) o una de sus sales. Esta reacción se puede realizar por el método descrito en la Preparación 17 mencionada más adelante o de manera similar.

Proceso D El compuesto (XXII) se puede preparar al someter el compuesto (XXI) a la reacción de formación de oxima (ejemplificada en el Paso 1) que se describe en la Preparación 20 mencionada más adelante o de manera similar. Y el compuesto (XXIII) o una de sus sales se pueden preparar al hacer reaccionar compuesto (XXII) o una de sus sales con aminomalonitrilo. De preferencia, la presente reacción se realiza mediante el método descrito en la Preparación 21 que se menciona más adelante o de modo similar. El compuesto objeto (VII) o una de sus sales se pueden obtener al hacer reaccionar el compuesto (XXIII) o una de sus sales con oxicloruro de fósforo. Esta reacción se puede realizar mediante el método descrito en la Preparación 22 que se menciona más adelante o de manera similar. Los procesos anteriores, todos los materiales iniciales y los compuestos producto pueden ser sales. Los compuestos de los procesos anteriores se pueden convertir en sales de acuerdo con un método convencional. El compuesto objeto (I) de la presente invención es un antagonista de adenosina y posee las diversas acciones farmacológicas antes enunciadas. A fin de demostrar la utilidad del compuesto (I) de la presente invención, el resultado de la prueba farmacológica del compuesto representativo de la presente invención se muestra a continuación.

Compuestos de prueba 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (Ejemplo 17) 6- [5-amino-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 36) 6- [5-amino-6-cloro-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 37) 6-{ 6-bromo-5- [ (dimetil-lambda-4-sulfaniliden) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 66) 6- [5-amino-3-fenil-6- (feniletinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 70) 6- {5-amino-6- [ (l-metil-lH-imidazol-5-il) etinil] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 75) 6- {5-amino-6- [ (2-furilmetil) amino} -3-feni1-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 134) 6- [5-amino-3-fenil-6- (lH-pirazol-1-il) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 153) 6-{5-amino-3-fenil-6- (2-piridilmetoxi) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 163) 6- (5-amino-6-butoxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 179) 6- [5-amino-6- (2-furilmetoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona (Ejemplo 184) Prueba 1: Actividad antagonista de adenosina [I] Método de prueba Se analizó la actividad antagonista de adenosina [Ki (nM) ] del compuesto de prueba mediante técnicas de fijación de radioligando utilizando 8-ciclopentil-l, 3-dipropilxantina, [dipropil-2, 3-3H (N) ] ([3H]DPCPX, 4.5 nM) para el receptor Ai humano y [3H]CGS 21680 (20 nM) para el receptor A2a humano .

[II] Resultado de la prueba Tabla 1 Compuesto de Fijación del receptor de adenosina prueba (Ki : nM) (Ej emplo No . ) A2 A2a 17 11 . 23 1 . 72 36 23 . 01 6 . 89 37 15 . 88 2 . 65 66 16.01 6.79 70 0.88 0.29 75 0.72 0.25 134 6.66 2.60 153 18.88 4.95 163 1.35 0.42 179 16.36 1.57 184 13.22 1.49 Prueba 2: Actividad anticatalepsia en ratones [I] Método de prueba El compuesto de prueba (3.2 mg/kg) se administró por vía oral con ratones ddy (n = 7) . Luego se inyectó haloperidol (0.32 mg/kg) por vía intraperitoneal 30 minutos después de la administración del compuesto. Treinta minutos después de la inyección se midió la respuesta cataléptica de los ratones. Se colocaron las patas delanteras en una barra horizontal de 3 cm de. alto, 3 mm de ancho, y se midió la duración de la postura cataléptica hasta 30 segundos.

[II] Resultado de la prueba Tabla 2 Compuesto de prueba Velocidad de manifestación de (Ejemplo No.) catalepsia (cantidad de ratones) 17 0/7 36 0/7 37 0/7 66 1/7 70 0/7 75 0/7 134 1/7 153 2/7 163 2/7 179 1/7 184 2/7 El compuesto de pirazina (I) y una de sus sales de la presente invención son útiles antagonistas de adenosina (especialmente, antagonistas del receptor Ai y de receptores duales A2 (en particular A2a) ) y para la prevención y/o el tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña a la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, hipertensión, insuficiencia circulatoria, posresucitación, asistolia, bradiarritmia, disociación electromecánica, colapso hemodinámico, SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) , insuficiencia orgánica múltiple, insuficiencia renal, toxicidad renal, nefrosis, nefritis, edema, obesidad, asma bronquial, gota, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita del lactante, inmunosupresión, diabetes, úlcera, pancreatitis, síndrome > de Meniere, anemia, hipotensión inducida por diálisis, constipación, enfermedad isquémica intestinal, íleo, infarto de miocardio, trombosis, obstrucción, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitis, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, y similares. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles para la enfermedad de Parkinson para la coadministración con L-3, 4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), el más popular fármaco para la enfermedad de Parkinson (R. Grondin et.al, Neurology, 52, 1673-1677 (1999) ) . Por lo que el uso combinado del compuesto de pirazina (I) y una de sus sales de la presente invención con L-DOPA, también puede ser útil para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson, con aumento o disminución de los efectos secundarios, tales como inicio de disquinesia inducida por la aplicación a largo plazo de L-DOPA, etc. Además, considerando el campo de utilización de estos compuestos como medicamento, estos compuestos deberían tener cierto grado de duración. Y se espera gue el tiempo de duración de los compuestos de pirazina (I) o de una de sus sales de la presente invención sea prolongado . La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar bajo la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el compuesto de pirazina (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, en una mezcla con un portador orgánicos o inorgánico, o excipiente adecuado para administración rectal, pulmonar (nasal o inhalación bucal) , nasal, ocular, externa (tópica) , oral o parenteral (incluso subcutánea, intravenosa e intramuscular) o insuflación. El ingrediente activo puede estar compuesto por ejemplo, por los habituales portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, pildoras, cápsulas, supositorios, cremas, ungüentos, aerosoles, polvos para insuflación, soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, agentes espesantes, agentes colorantes y perfumes cuando es necesario. El compuesto de pirazina (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se incluye en una composición farmacéutica, en cantidad suficiente para producir el efecto farmacéutico deseado sobre el proceso o la condición patológica. Para aplicar la composición a un ser humano o animal, es preferible aplicarla por administración intravenosa, intramuscular, pulmonar u oral, o insuflación. Si bien la dosificación de las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de pirazina (I) varía según la edad y la condición de cada paciente a tratar, por lo general se da en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0.01 - 100 mg del compuesto de pirazina (I) por kg de peso de un ser humano o un animal, en el caso de la administración intramuscular, una dosis diaria de 0.1 - 100 mg del compuesto de pirazina (I) por kg de peso de un ser humano o animal, y en el caso de la administración oral, una dosis diaria de 0.1 - 100 mg del compuesto de pirazina (I) por kg de peso de un ser humano o animal para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas . Se brindan la siguiente preparación y los siguientes Ejemplos a los fines de ilustrar la presente invención con mayor detalle.

Las abreviaturas, los símbolos y los términos utilizados en las Preparaciones y los Ejemplos tienen los siguientes significados. AcOH ácido acético CHC13 cloroformo CDC13 cloroformo-d CH2C12 diclorometano DMA N,N-dimetilacetamida DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EtO?c acetato de etilo EtOH etanol IPE éter diisopropílico MeOH metanol THF tetrahidrofurano HCl ácido clorhídrico MgS04 sulfato de magnesio Na2C03 carbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaHC03 carbonato ácido de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S0 sulfato de sodio ac. acuoso conc. concentrado sat. saturado Preparación 1 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 2- isopropil-6- (2-oxo-2-feniletil) -3 (2H) -piridazinona (513 mg) a una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (84 mg) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a 45- 50° C durante 30 minutos. Tras añadir nitrito de isoamilo (0.27 ml) , la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera y se secó sobre MgS04. La mezcla se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar 1-oxima de 1-(1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-1, 2-etandiona en forma de un sólido (185 mg) . p.f.: 173-175°C (IPE) IR (KBr) : 3153, 3024, 2854, 1691, 1647, 1576 cm"1 Masa (ESI): 593 (2M+Na)+, 308 (M+Na) + XE RMN (CDC13, d) : 1.01 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.13 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 9.62 Hz), 7.45-7.63 (3H, m) , 7.81 (1H, d, J = 9.62 Hz), 7.87-7.93 (2H, m) , 9.03 (1H, s) Preparación 2 Una solución de nitrito de sodio (1.725 g) de agua (5.42 ml) se añadió en porciones a una solución de 2- isopropil-6- (2-oxo-2-feniletil) -3 (2H) -piridazinona (2.57 g) en una mezcla de AcOH (2 ml) y EtOAc (8 ml) a 20-25°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. Se agregó EtOAc a la mezcla, se lavó con solución sat. ac. de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se trituró con IPE y se recogió por filtración para dar 1-oxima de 1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-l, 2-etandiona en forma de un sólido (1.71 g) , que era idéntico a la muestra auténtica (el producto de la Preparación 1) en el punto de fusión y los espectros IR, MS y RMN.

Preparación 3 Se añadió zinc en polvo (1.57 g) en porciones a una suspensión de 1-oxima de 1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-1, 2-etandiona (856 mg) en una mezcla de anhídrido acético (1.7 ml) y AcOH (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se filtró un material insoluble y un filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución sat. ac. de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (2:98 v/v) para dar N- [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2- feniletil] acetamida en forma de sólido (724 mg) . p.f.: 65-66°C (acetona - IPE) IR (KBr) : 3494, 3303, 1657, 1583, 1514 cm"1 Masa (ESI): 336 (2M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.96 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.60 Hz), 2.16 (3H, s) , 5.11 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 7.02 Hz), 6.86 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.02 Hz), 7.39-7.59 (4H, m) , 7.94-8.01 (2H,m) Preparación 4 Una solución de N- [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] acetamida (1.00 g) en solución de cloruro de hidrógeno al 10% de MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Tras enfriar, un precipitado se recogió por filtración para dar clorhidrato de 6- (l-amino-2-oxo-2-feniletil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de sólido (534 mg) . Un filtrado se concentró a presión reducida, se trituró con IPE y se recogió por filtración para dar el mismo compuesto en forma de un sólido (333 mg) . p.f.: 145°C (desc.) (MeOH) IR (KBr): 3425, 3037-2939, 1697, 1664, 1576 c "1 Masa (ESI): 294 (M+Na)+, 272 (M+H) + E RMN (DMS0-d6, d): 0.79 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 1.11 (3H, d, J = 6.60 Hz), 4,94 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.45 (ÍH, s), 7.04 (1H, d, J = 9.64 Hz), 7.49-7.71 (3H, m) , 7.80 (1H, d, J = 9.64 Hz), 7.97-8.02 (2H, ) , 9.11 (3H, s amplio) Preparación 5 Bajo enfriamiento con hielo, se añadió trietilamina (2.79 ml) gota a gota a una suspensión de clorhidrato de 6- (l-amino-2-oxo-2-feniletil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (3.08 g) y dicarbonato de dimetilo (2.01 g) en CH2C12 (30 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla se lavó con HCl 1 N y solución sat. ac. de NaHC03, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) para dar [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] carbamato de metilo en forma de jarabe (2.96 g) . IR (puro) : 6329, 1734-1651, 1595 cm"1 Masa (ESI): 681 (2M+Na)+, 352 (M+Na)+, 330 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 1.06 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 1.19 (3H, d, J = 6.60 Hz), 3.73 (3H, s), 5.14 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.33 (2H, s amplio), 6.86 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.31-7.62 (4H, m) , 7.98-8.03 (2H, m) Preparación 6 Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución de trietilamina (16.8 ml) de CH2C12 (30 ml) gota a gota a una suspensión de clorhidrato de 6- (l-amino-2-oxo-2- feniletil) -2-isopro?il-3 (2H) -piridazinona (15.42 g) y cloroformiato de metilo (4.65 ml) en CH2C12 (155 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla se lavó con agua, HCl 1 N y solución sat. ac. de NaHC03, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) para dar [1- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] carbamato de metilo en forma de jarabe (15.78 g) , que era idéntico a la muestra auténtica (el producto de la Preparación 5) en los espectros IR, MS y RMN.

Preparación 7 Una solución de [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] -carbamato de metilo (2.46 g) en DMF (10 ml) se añadió a una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (314 mg) en DMF (15 ml) y la mezcla se calentó a 70-75°C durante 3 horas. Una mezcla de AcOH (0.5 ml) y agua (75 ml) se añadió a la mezcla para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 2-isopropil-6- (2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-oxazol-4-il) - 3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (1.56 g) . p.f.: 238-239.5°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 1753, 1664, 1591 c "1 Masa (ESI): 617 (2M+Na)+, 320 (M+Na)+, 298 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 1.43 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.36 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.83 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.27 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.45-7.59 (5H, m) , 9.25 (1H, s amplio) Preparación 8 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-isopropil-6- (2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-oxazol-4-il) -3 (2H) -piridazinona (100 mg) a una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (14 mg) en DMF (0.3 ml) a 20-25°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó bromoacetato de metilo (0.0035 ml) a la mezcla y se agitó a 70-75°C durante 7 horas. Después de añadir agua (5 ml) , se eliminó una solución acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar [4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) - 2-oxo-5-fenil-oxazol-3 (2H) -il] -acetato de metilo en forma de un sólido (64 mg) . p.f.: 109.5-111°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 1765, 1670, 1593 cm"1 Masa (ESI): 392 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 1.38 (6H, d, J = 6.65 Hz), 3.70 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.37 (ÍH, 7-plete, J = 6.65 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 9.63 Hz), 7.10 (ÍH, d, J = 9.63 Hz), 7.37-7.47 (5H, ) Preparación 9 2- [4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-5-fenil-oxazol-3 (2H) -il] propanoato de etilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 8. IR (puro) : 1770, 1670, 1589 cm"1 Masa (ESI) : 420 (M+Na)+ H RMN (CDCI3, d) : 1.25 (3H, t, J = 7.10 Hz) , 1.40 (6H, d, J = 6.66 Hz), 1.77 (3H, d, J = 7.25 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.10 Hz), 4.89 (ÍH, q, J = 7.25 Hz) , 5.38 (ÍH, 7-plete, J = 6.66 Hz), 6.87 (ÍH, d, J = 9.66 Hz), 7.11 (ÍH, d, J = 9.66 Hz), 7.36-7.41 (5H, m) Preparación 10 Una solución de 2- [4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-5-fenil-oxazol-3 (2H) -il] -propanoato de etilo (3.32 g) en una mezcla de NaOH ac. 1 N (25 ml) y THF (25 ml) se calentó a 50-55°C durante 2 horas. Después de eliminar el THF, la mezcla se acidificó con HCl ac. 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se recristalizó en una mezcla de CHCI3 y n-hexano para dar ácido 2- [4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-5-fenil-oxazol-3 (2H) -il] propanoico en forma de un sólido (2.53 g) . p.f.: 173-175°C (CHC13 -n-hexano) IR (KBr) : 2989, 1765-1747, 1630, 1568 cm"1 Masa (ESI, neg): 368 (M-H)" XE RMN (CDCI3, d) : 1.42 (6H, d, J = 6.61 Hz), 1.78 (3H, d, J = 7.20 Hz), 4.99 (1H, g, J = 7.20 Hz) , 5.34 (ÍH, 7-plete, J = 6.61 Hz), 7.01 (IH, d, J = 9.58 Hz) , 7.13 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.34 (5H, s) Preparación 11 En presencia de cloruro de paladio (3.72 g) , se calentó una solución de 2-isopropil-6- (feniletinil) -3 (2H) -piridazinona (50.13 g) en DMSO (125 ml) a 140-145°C durante 3 horas. Tras enfriar, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se secó una solución orgánica sobre MgS04, se concentró a presión reducida, se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) para dar 1-(1- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-l, 2-etandiona en forma de un sólido (44.98 g) . p.f.: 71-73°C (IPE-n-hexano) IR (KBr) : 1682, 1666 cm"1 Masa (ESI): 271 (M+Na)+, 293 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 1.13 (6H, d, J = 6.58 Hz) , 5.21 (ÍH, 7-plete, J = 6.58 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 9.58 Hz), 7.26-7.57 (2H, m) , 7.62-7.71 (ÍH, m) , 7.86-7.95 (3H, m) Preparación 12 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 6- (feniletinil) -3 (2H) piridazinona (15.54 g) a una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (3.33 g) en DMF (90 ml) Y la mezcla se agitó a 50-55°C durante 30 minutos.

Bajo enfriamiento con hielo, se añadió yodoetano (6.97 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó a 50-55°C durante 3 horas. Tras añadir agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) para dar 2-etil-6- (feniletinil) -3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (14.06 g) . p.f: 74-75°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2214, 1674, 1587 cm""1 Masa (ESI): 471 (2M+Na)+, 247 (M+Na)+, 225 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 1.41 (3H, t, J = 7.21 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.21 Hz), 6.90 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.54 Hz), 7.36-7.43 (3H, m) , 7.53-7.60 (2H, m) Preparación 13 1- (l-Etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-l, 2-etandiona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 11. IR (puro) : 1697-1662, 1595 cm"1 Masa (ESI): 279 (M+Na), 257 (M+H)+ *H RMN (CDCI3, d) : 1.23 (3H, t, J = 7.22 Hz) , 4.14 (2H, q, J = 7.22 Hz), 7.02 (ÍH, d, J = 9.64 Hz), 7.48-7.57 (2H, m) , 7.63-7.72 (ÍH, m) , 7.87-7.98 (3H, ) Preparación 14 2-Metil-6- (feniletinil) -3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 12. p.f.: 118-120°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2214, 1668, 1583 cm"1 Masa (ESI): 443 (2M+Na)+, 233 (M+Na)+, 211 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 3.83 (3H, s), 6.92 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.32-7.43 (4H, m) , 7.53-7.59 (2H, m) Preparación 15 1- (l-Metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-1, 2- etandiona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 11. p.f.: 89-92°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 1685, 1676, 1664, 1599 cm"1 Masa (ESI): 265 (M+Na)+, 243 (M+H)+ H RMN (CDCI3, d) : 3.74 (3H, s), 7.04 (ÍH, d, J = 9.84 Hz) , 7.49-7.58 (2H, m) , 7.65-7.71 (ÍH, m) , 7.88-8.01 (3H, m) Preparación 16 Se calentó una mezcla de 2-isopropil-6- (2-oxo-2-feniletil-3 (2H) -piridazinona (100 g) y cloruro de sulfurilo (32.9 ml) en CH2C12 (200 ml) a reflujo con agitación durante 5 horas. Se agregaron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS0 . El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 6- (l-cloro-2-oxo-2-feniletil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (100 g) en forma de un polvo blanco. XE RMN (CDC13, d) : 1.2-1.4 (6H, ) , 5.26 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 6.25 (1H, s) , 6.94 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.4-7.7 (4H, m) , 8.0-8.15 (2H, ) Masa (ESI): 291 (M+H)+, 313 (M+Na)+ Preparación 17 Una mezcla de 6- (l-cloro-2-oxo-2-feniletil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (500 mg) , éster glisinetílico (264 mg) y carbonato de potasio (523 mg) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego a 50°C durante 1.5 horas. A la mezcla se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 2) y salmuera (20 ml) , se secaron sobre MgS0 , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener { [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazínil) -2-oxo-2-feniletil] amino}acetato de etilo (437.7 mg) en forma de un polvo blanco.

XE RMN (CDCI3, d) : 1.1-1.4 (9H, m) , 3.46 (2H, s) , 4.0-4.3 (2H, m) , 5.22 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 5.39 (ÍH, s) , 6.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.2-7.7 (4H, m) , 7.9-2.1 (2H, m) Masa (ESI) : 380 (M+Na)+ Preparación 18 6- [l-Cloro-2- (4-fluorofenil) -2-oxoetil] -2-isopropil-3 (2H) - piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 16. XH RMN (DMSO-de, d) : 1.2-1.4 (6H, m) , 5.26 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 6.18 (1H, s) , 6.95 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.1-7.3 (2H, m) , 7.50 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 8.0-8,2 (2H, m) Masa (ESI): 309 (M+H)+, 331 (M+Na)+ Preparación 19 { [2- (4-fluorofenil) -1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxoetil] aminojacetato de etilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 17. XE RMN (CDCI3, d) : 1.1-1.4 (9H, ) , 3.45 (2H, s) , 4.0-4.3 (2H, m) , 5.23 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 5.35 (ÍH, s), 6.84 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.2 (4H, m) , 7.2-7.4 (ÍH, m) , 7.9-8.15 (2H, ) Masa (ESI): 376 (M+H)+, 398 (M+Na)+ Preparación 20 Se agitó una mezcla de 6-acetil-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (74.0 g) y nitrito de t-butilo (73.3 ml) en THF (740 ml) a 0°C. Se añadió t-butóxido de potasio (55.3 g) a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadieron agua, HCl 1 N y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 ac. y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS0 . El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener oxima de (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) (oxo) acetaldehído (15.0 g) en forma de un polvo blanco. XE RMN (DMSO-dg, d) : 1.44 (6H, d, J = 6.6 Hz), 5.37 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 7.02 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.93 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 8.82 (ÍH, s) , 9.7-10.5 (1H, amplio) Masa (ESI): 210 (M+H)+, 232 (M+Na)+ Preparación 21 Una mezcla de oxima de (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) (oxo) -acetaldehído (11.16 g) , aminomalononitrilo (13.6 g) y ácido p-toluensulfónico (10.2 g) en 2-propanol (200 ml) se agitó a 500 C durante 3 horas.

Se añadieron agua, NaHC03 ac. y EtOAc a la mezcla de reacción para dar un precipitado de color amarillo pálido. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-óxido de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo (3.84 g) en forma de un polvo blanco. XE RMN (DMSO-de, d) : 1.36 (6H, d, J = 6.6 Hz), 5.18 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 7.03 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 8.02 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 8.33 (2H, amplio), 8.94 (ÍH, s) Masa (ESI): 273 (M+H)+, 295 (M+Na)+ Preparación 22 Una solución de 4-óxido de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo (1.54 g) en DMF (30 ml) se agitó a 0°C. Se vertió por goteo oxicloruro de fósforo (1.58 ml) a la solución y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 20 horas para dar un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración para obtener polvo amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener N'-[6-cloro-3-ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3- piridazinil) -2-pirazinil] -N,N-dimetilimidoformamida (1.0 g) en forma de polvo blanco. E RMN (DMSO-d6, d) : 1.42 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.26 (3H, s) , 3.27 (3H, s), 5.40 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.86 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 8.68 (ÍH, s) Masa (ESI): 346 (M+H)+, 368 (M+Na)+ Preparación 23 Bajo enfriamiento con hielo, a una suspensión de clorhidrato de 6- (l-amino-2-oxo-2-feniletil) -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona (1.00 g) y {2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) oxi] -2-oxoetil} carbamato de ter-butilo (973 mg) en CH2C12 (10 ml) se añadió etil (diisopropil) amina (0.651 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y a 20-25 °C durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un jarabe. El jarabe se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sólo EtOAc) para dar (2-{ [1- (l-isopropil-6 oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] amino} -2-oxoetil) carbamato de ter-butilo en forma de sólido amorfo (1.13 g) . IR (KBr) : 3370-3290, 2978, 1714-1649, 1589, 1516 cm"1 Masa (ESI): 879 (2M+Na)+, 451 (M+Na)+, 429 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 1.00 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 1.16 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.47 (9H, s) , 3.88-3.93 (2H, m) , 5.03-5.21 (2H, m) , 6.54 (ÍH, d, J = 6.98 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.35-7.69 (5H, m) , 7.95-8.01 (2H, m) Preparación 24 En un tubo sellado, se añadió yodometano (0.6 ml) a una solución de 6- [5-amino-3-fenil-6- (4-piridinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (120 mg) en THF (3 ml) y la mezcla se agitó a 25-35°C durante 18 horas. Se recogió un precipitado por filtración para dar yoduro de 4- [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- fenil-2-pirazinil] -1-metilpiridinio (152 mg) . p.f.: 166-168°C IR (KBr) : 3495-3338, 3207, 1643, 1576, 1530 c "1 Masa (ESI) : 399 (M-I)+ XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.39 (3H, s), 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.38-7.48 (7H, m) , 7.97 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 8.56 (2H, d, J = 6.80 Hz), 9.01 (2H, d, J = 6.80 Hz) Preparación 25 Yoduro de 3- [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] -1-metilpiridinio Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 26. p.f.: 250-253°C IR (KBr) : 3495-3323, 3190, 1643, 1581, 1541, 1504 cm-1 Masa (ESI) : 399 (M-I)+ XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.43 (3H, s), 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 7.01 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.23 (2H, s amplio), 7.38-7.45 (5H, m) , 7.92 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 6.08, 8.12 Hz), 8.93 (1H, d, J = 8.12 Hz), 9.02 (1H, d, J - 6.08 Hz) , 9.43 (ÍH, s) Preparación 26 Se agitó una suspensión de 4-óxido de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo (500 mg) en bromuro de hidrógeno al 25% en AcOH (3 ml) a 20-25°C durante 4 horas. Tras añadir dioxano (9 ml) , se recogió un precipitado por filtración. El precipitado se añadió en agua (3 ml) y se ajustó a pH 8 con solución ac. 1 N de NaOH. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 4-óxido de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida (366 mg) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 3533-3386, 2233, 1651, 1641, 1587 cm"1 Masa (ESI): 603 (2M+Na)+, 313 (M+Na)+, 291 (M+H)+ E RMN (DMSO-d6, d): 1.34 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.19 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.05 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) , 7.93 (1H, s amplio), 7.9-8.6 (2H, amplio), 8.63 (1H, s amplio), 8.66 (ÍH, d, J = 9.65 Hz), 8.89 (1H, s) Preparación 27 A una suspensión de 4-óxido de 3-amino-6- (1- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida (1.65 g) en DMF (33 ml) , oxicloruro de fósforo (1.59 ml) se añadió a menos de -30°C y la mezcla se agitó a 0-5 °C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (132 ml) , se agitó a 40-50°C durante 2 horas, se ajustó a pH 8 con solución ac. al 30% de NaOH bajo enfriamiento con hielo y se recogió un precipitado por filtración. El precipitado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (2:98 v/v) para dar 3-amino-5-cloro-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida en forma de un sólido (682 mg) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 3458, 3400, 3278, 3145, 1684, 1664, 1616, 1593, 1523, 1514 c "1 Masa (ESI): 641 y 639 (2M+Na)+, 333 y 331 (M+Na)+, 311 y 309 (M+H)+ 1H RMN (DMSO-de, d) : 1.33 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 5.23 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 9.67 Hz) , 7.79 (1H, s amplio), 8.0-8.3 (4H, m) Ejemplo 1 Una solución de [4- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-5-feniloxazol-3 (2H) -il] acetato de metilo (100 mg) en una mezcla de HCl conc. (1.5 ml) y AcOH (3.5 ml) se calentó a 95-100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en solución de cloruro de hidrógeno al 5% de MeOH (5 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de concentrar, el residuo se disolvió en DMSO (0.5 ml) . Se añadió acetato de amonio (209 mg) a la mezcla y se calentó a 120-125°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se suspendió en CHC13, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada sobre gel de sílice (EtOAc) para dar 6- (5-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (14 mg) . p.f.: 225-227°C (acetona) IR (KBr) : 1649, 1589 cm"1 Masa (ESI): 331 (M+Na)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.80 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.05 (lH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.32-7.50 (5H, m) , 7.73 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 8.19 (1H, s) Ejemplo 2 6- (5-Hidroxi-6-metil-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H) -2-piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1. p.f.: >250°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3087-2917, 1678, 1651, 1575 cm"1 Masa (ESI): 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.80 (6H, d, J = 6.62 Hz), 2.50 (3H, s), 5.04 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz), 6.94 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.28-7.47 (5H, m) , 7.77 (1H, s), 10.7 (1H, s amplio) Ejemplo 3 Se añadió carbonato de potasio (77 mg) a una solución de 6- (5-hidroxi-6-metil-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y yodoacetamida (95 mg) en DMA (1 ml) y la mezcla se agitó a 20-25°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó carbonato de potasio (235 mg) y se calentó a 150-155°C durante 2 horas. Tras añadir agua, la mezcla se extrajo con CHC13, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) para dar 6- (5-amino- 6-metil-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (97 mg) . p.f.: 208-209.5°C (MeOH) IR (KBr) : 3284, 3155, 1657, 1616, 1585 cm"1 Masa (ESI): 665 (2M+Na)+, 344 (M+Na)+, 322 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.50 (3H, s), 4.78 (2H, s amplio), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J = 9.55 Hz), 7.26-7.38 (5H, ) , 7.76 (1H, d, J = 9.55 Hz) Ejemplo 4 Una mezcla de 1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-l, 2-etandiona (1.15 g) y 2, 3-diamino- 2-butendinitrilo (0.46 g) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 70-75°C durante 3 horas. Una mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 5- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo en forma de un sólido (1.30 g) . p.f.: 201-202°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2247, 1660, 1593, 1518 cm"1 Masa (ESI) : 365 (M+Na)+ E RMN (CDCI3, d) : 0.81 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.06 (ÍH, d, J = 9.80 Hz) , 7.42-7.57 (5H, ) , 7.99 (1H, d, J = 9.80 Hz) XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (1H, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J = 9.85 Hz) , 7.47-7.63, (5H, m) , 8.03 (ÍH, d, J = 9.85 Hz) Ejemplo 5 Una mezcla de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (343 mg) y (4-metoxibencil) amina (0.137 ml) en DMA (1 ml) se calentó a 80-85°C durante 25 horas. Tras añadir agua, se recogió un precipitado por filtración, se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido amorfo (227 mg) . IR (KBr) : 2220, 1655, 1562, 1510 cm"1 Masa (ESI): 927 (2M+Na)+, 475 (M+Na)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.72 (2H, d, J = 5.42 Hz), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.70 (ÍH, t, J = 5.42 Hz), 6.89-7.00 (3H, m) , 7.26-7.43 (7H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) Ejemplo 6 A una solución de 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (590 mg) en una mezcla de agua (1.5 ml) y CHC13 (30 ml) se añadió 4.5-dicloro-3, 6-dioxo-l, 4- ciclohexadien-1, 2-dicarbonitrilo (888 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante 10 horas, se lavó con solución ac. 1 N de NaOH, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (335 mg) . p.f.: 231-233°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 c "1 Masa (ESI) : 355 (M+Na)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.81 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.06 (ÍH, 7-píete, J = 6.60 Hz), 5.46 (2H, s amplio), 6.98 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.39 (5H, s), 7.78 (1H, d, J = 9.58 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.72 (6H, d, J = 6.62 Hz), 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) , 7.39 (5H, s), 7.73 (2H, s amplio), 7.80 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) Ejemplo 7 Una suspensión de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (143 mg) en solución de bromuro de hidrógeno al 25% de AcOH (1.5 ml) se agitó a 25-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de Na2C03 (2 g) y agua helada (30 g) , se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida en forma de un sólido (136 mg) . p.f.: 224-226°C (MeOH) IR (KBr) : 3411, 3338, 3273, 1657, 1585 cm"1 Masa (ESI) : 373 (M+Na)+ E RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.08 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.58 (1H, s amplio), 6.97 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.33-7.41 (5H, m) , 7.61 (ÍH, s amplio), 7.68 (ÍH, d) E RMN (DMSO-d6, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.87 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.97 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) , 7.39 (5H, s), 7.72 (1H, s amplio), 7.88 (2H, s amplio), 8.26 (ÍH, d, J = 9.70 Hz), 8.29 (ÍH, s amplio) Ejemplo 8 Una suspensión de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamída (1.02 g) en una mezcla de HCl conc. (40 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a 90-95°C durante 20 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se ajustó a pH 4 con solución ac. de NaOH 4 N para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 60°C a presión reducida para dar ácido 3-amino-6~ (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico en forma de un sólido (878 mg) . p.f.: 233-235°C (agua) IR (KBr) : 3433, 3303, 1711, 1649, 1639, 1595, 1581 cm"1 Masa (ESI): 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+, 330 (M+Na-C02) + XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.72 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.63 Hz), 7.36-7.43 (5H, m) , 7.72 (2H, s amplio), 8.00 (1H, d, J = 9.63 Hz) , 13.17 (ÍH, s amplio) Ejemplo 9 Una suspensión de ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico (250 mg) en o-diclorobenceno (1.25 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, se añadió IPE (2.5 ml) a la mezcla de reacción para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración para dar 6- (5-amino- 3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (205 mg) . p.f.: 204-206°C (EtOAc) IR (KBr) : 3406, 3294, 3176, 1649, 1587, 1564, 1537 c "1 Masa (ESI): 637 (2M+Na)+, 330 (M+Na)+, 308 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.94 (2H, s amplio), 5.08 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.94 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.27-7.40 (5H, ) , 7.73 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.98 (ÍH, s) Ejemplo 10 Una suspensión de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (1.00 g) en una mezcla de solución ac. de NaOH 2 N (20 ml) y dioxano (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 5 con HCl conc. para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a 60 °C a presión reducida para dar ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico en forma de un sólido (1.01 g) . p.f.: 233-235°C (agua) IR (KBr) : 3433, 3303, 1711, 1649, 1639, 1595, 1581 cm"1 Masa (ESI): 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+, 330 (M+Na-C02)+ 1H RMN (DMSO-de, d): 0.72 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.88 (1H, 7- plete, J = 6.60 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J = 9.63 Hz), 7.36-7.43 (5H, m) , 7.72 (2H, s amplio), 8.00 (ÍH, d, J = 9.63 Hz) , 13.17 (1H, s amplio) Ejemplo 11 5- (l-Etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 4. p.f.: 201-203°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 2247, 1668, 1512 c "1 Masa (ESI: 351 (M+Na)+, 329 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.78 (3H, t, J = 7.20 Hz), 3.76 (2H, q, J = 7.20 Hz), 7.09 (ÍH, d, J = 9.71 Hz) , 7.43-7.62 (5H, ) , 7.94 (ÍH, d, J = 9.71 Hz) Ejemplo 12 6- (l-Etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 5. p.f.: 165.5-167.5°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3365, 2220, 1669, 1666, 1570 cm"1 Masa (ESI): 461 (M+Na)+, 439 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.95 (3H, t, J = 7.22 Hz), 3.82 (3H, s) , 3.90 (2H, q, J = 7.22 Hz) , 4.72 (2H, d, J = 5.50 Hz), 5.78 (1H, t, J = 5.50 Hz), 6.88-6.96 (3H, m) , 7.27-7.46 (7H, m) , 7.63 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 13 3-Amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil- 2-pirazincarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 6. p.f.: >250°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3406, 3170, 2227, 1643, 1583, 1547 cm"1 Masa (ESI) : 659 (2M+Na)+, 341 (M+Na) +, 319 (M+H) + 1H RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (3H, t, J = 7.17 Hz) , 3.74 (2H, q, J = 7.17 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 9.63 Hz) , 7.40 (5H, s) , 7.71 (ÍH, d) , 7.74 (2H, s) Ejemplo 14 3-Amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 7. p.f.: >250°C (suspensión de acetona) IR (KBr): 3448, 3408, 3261, 3161, 1682, 1653, 1616, 1587 c "1 Masa (ESI) : 359 (M+Na)+ 1H RMN (DMSO-d6, d) : 0.74 (3H, t, J = 7.15 Hz) , 3.67 (2H, q, J = 7.15 Hz), 6.97 (ÍH, d, J = 9.64 Hz) , 7.39 (5H, s) , 7.7- 8.1 (2H, pico amplio), 7.72 (1H, s amplio), 8.21 (1H, d, J = 9.64 Hz), 8.27 (1H, s amplio) Ejemplo 15 5- (l-Metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 4. p.f.: 210-212°C (suspensión de acetona) IR (KBr): 2247, 1672, 1591, 1514 cm"1 Masa (ESI) : 315 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de, d) : 3.39 (3H, s), 7.04 (ÍH, d, J = 9.68 Hz), 7.44-7.61 (5H, m) , 7.78 (1H, d, J = 9.68 Hz) Ejemplo 16 3- [ (4-Metoxibencil) amino] -6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 5. p.f.: 166.5-168°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3361, 2218, 1672, 1574 cm"1 Masa (ESI): 871 (2M+Na)+, 447 (M+Na)+, 425 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 3.54 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.42 Hz), 5.75 (ÍH, t, J = 5.42 Hz), 6.85-6.93 (3H, ) , 7.26-7.49 (8H, ) Ejemplo 17 3-Amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- feni1-2-pirazincarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 6. p.f.: >250°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3330, 3172, 2222, 1649, 1626, 1579, 1531 cm"1 Masa (ESI): 631 (2M+Na)+, 327 (M+Na)+, 305 (M+-H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 3.33 (3H, s) , 6.91 (ÍH, d, J = 9.62 Hz), 7.41 (5H, s), 7.55 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 7.75 (2H, s amplio) Ejemplo 18 3-Amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 7. p.f.: >250°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3367, 3269, 3219, 1658, 1591 c "1 Masa (ESI): 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d): 3.33 (3H, s), 6.94 (ÍH, d, J = 9.70 Hz), 7.39 (5H, s), 7.7-8.1 (2H, pico amplio), 7.73 (ÍH, s amplio), 8.14 (1H, d, J = 9.70 Hz) , 8.26 (1H, s amplio) Ejemplo 19 Acido 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) - 5-fenil-2-pirazincarboxílico Se obtuvo el compuesto del titulo de una manera similar a la del Ejemplo 10. p.f.: 238°C (desc.) (agua) IR (KBr) : 3417, 3275, 3178, 1693, 1643, 1624, 1572, 1545, 1512 cm"1 Masa (ESI, neg) : 322 (M-H)" 1H RMN (DMSO-de, d) : 3.32 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.62 Hz), 7.41 (5H, s), 7.73 (2H, s amplio), 7.78 (ÍH, d, J = 9.62 Hz), 13.21 (1H, s amplio) Ejemplo 20 6- (5-Amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 9. p.f.: 202-204°C (EtOAc) IR (KBr) : 3431, 3330, 3219, 1650, 1620, 1568, 1535 cm"1 Masa (ESI): 581 (2M+Na)+, 302 (M+Na)+, 280 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 3.65 (3H, s), 4.92 (2H, s amplio), 6.78 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.33-7.44 (5H, m) , 8.04 (ÍH, s) E RMN (DMSO-de, d) : 3.34 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.62 Hz), 6.90 (2H, s amplio), 7.35 (5H, s), 7.52 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 7.93 (ÍH, s) Ejemplo 21 Una suspensión de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (1.00 g) en una mezcla de amoníaco ac. al 28% (1 ml) y THF (3 ml) se agitó a 25-30°C durante 40 horas. Tras añadir agua, la mezcla se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v). Uno menos polar es 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (350 mg) y uno más polar es 3-amino-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarbonitrilo (51 mg) . 3-Amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo p.f.: 231-233°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3410, 3325, 3305, 2227, 1639, 1583, 1543, 1525 cm i Masa (ESI) : 355 (M+Na¡ 1H RMN (CDC13, d) : 0.81 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.44 (2H, s amplio), 6.98 (1H, d, J = 9.58 Hz), 7.39 (5H, s), 7.78 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) XE RMN (DMSO-d6, d): 0.72 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.97 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) , 7.39 (5H, s), 7.73 (2H, s amplio), 7.80 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) 3-Amino-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarbonitrilo p.f.: 238-241°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3354, 3313, 3294, 3199, 2220, 1651, 1628, 1583, 1552, 1525 cm"1 Masa (ESI) : 355 (M+Na)+ XH RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.33(2H, s amplio), 6.97 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.28-7.40 (5H, m) , 7.77 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 22 Una suspensión de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (100 mg) en una solución 2 M de amoníaco en MeOH (3 ml) se agitó a 25-35°C durante 30 horas en un tubo sellado. La mezcla se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 6-(l- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil}-3-metoxi-5- fenil-2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (32 mg) . p.f.: 170-172°C (acetona - n-hexano) IR (KBr): 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 cm"1 Masa (ESI): 717 (2M+Na) , 370 (M+Na), 348 (M+H) XE RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.20 (3H, s) , 5.08 (1H, 7-?lete, J = 6.60 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.38-7.50 (5H, m) , 7.80 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) 1H RMN (DMSO-de, d) : 0.75 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.15 (3H, s), 4.91 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 9.70 Hz), 7.43-7.57 (5H, m) , 7.86 (1H, d, J = 9.70 Hz) Ejemplo 23 A una solución de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (343 mg) en EtOH (10 ml) se añadió gota a gota una solución de molibdato de sodio dihidratado (12.1 mg) en una mezcla de solución de peróxido de hidrógeno al 30% en agua (0.57 ml) y EtOH (1.5 ml) y la mezcla se agitó a 40-45°C durante 3 horas. Después de enfriar con hielo, se recogió un precipitado por filtración para dar 3-ciano-5- (1-isopropil- 6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarboxamida en forma de un sólido (171 mg) . Se añadió solución saturada de tiosulfato de sodio en agua al filtrado. Después de eliminar el EtOH a presión reducida, la mezcla se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo 3-ciano-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida en forma de sólido (78 mg) y eluyendo con EtOAc se obtuvo 3-ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarboxamida en forma de un sólido (22 mg) . 3-Ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarboxamida p.f.: >250°C IR (KBr) : 3352, 3161, 2233, 1709, 1666, 1593 c "1 Masa (ESI): 743 (2M+Na)+, 383 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.10 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.13 (1H, s amplio), 7.06 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.42-7.56 (6H, m) , 7.89 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.57 Hz) , 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.57 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J = 9.80 Hz) , 7.45-7.61 (5H, m) , 8.21 (1H, s amplio), 8.50 (ÍH, d, J = 9.80 Hz) , 8.66 (ÍH, s amplio) 3-Ciano-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- fenil-2-pirazincarboxamida p.f.: 195-197°C IR (KBr) : 3483, 3344, 2233, 1707, 1655, 1585, 1523 c "1 Masa (ESI): 743 (2M+Na)+, 383 (M+Na)+ XH RMN (DMSO-de, d) : 0.75 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.92 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 7.44-7.50 (3H, m) , 7.68-7.74 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 8.20 (1H, s amplio), 8.46 (ÍH, s amplio) Ejemplo 24 A una solución de metóxido de sodio (81.5 mg) en MeOH (3 ml) se añadió 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-'dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (172 mg) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 10 horas. Tras añadir HCl conc. (1.5 ml) , la mezcla de reacción se agitó a 25-30 °C durante 20 horas. Se añadieron agua y CHC13 a la mezcla. Se recogió una capa orgánica, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) se obtuvo 6-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3-metoxi-5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (43 mg) y eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3-metoxi-5-fenil-2-pirazincarboxilato de metilo en forma de un sólido (67 mg) . 6- (l-Isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3-metoxi-5-feni1-2-pirazincarbonitrilo p.f.: 170-172°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2227, 1664, 1591, 1541, 1508 c "1 Masa (ESI): 717 (2M+Na)+, 370 (M+Na)+, 348 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.20 (3H, s) , 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.38-7.50 (5H, m) , 7.80 (1H, d, J = 9.58 Hz) XH RMN (DMSO-de, d): 0.75 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.15 (3H, s), 4.91 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 9.70 Hz), 7.43-7.57 (5H, m) , 7.86 (1H, d, J = 9.70 Hz) 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3-metoxi-5-fenil-2-pirazincarboxilato de metilo p.f.: 170-171°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 1734, 1662, 1593, 1541 c "1 Masa (ESI): 403 (M+Na)+, 381 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.02 (3H, s) , 4.17 (3H, s), 5.09 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.34-7.51 (5H, m) , 7.85 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 25 Una suspensión de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (343 mg) y diformilamida de sodio (190 mg) en DMA (1 ml) se calentó a 100-105 °C durante una hora. Tras añadir agua, la mezcla de reacción se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo [3-ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazinil] formamida en forma de un sólido (30 mg) y eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) se obtuvo [3-ciano-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] formamida en forma de un sólido (22 mg) . [3-Ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazinil] formamida p.f.: 198-200°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2227, 1703, 1662, 1556, 1539 c "1 Masa (ESI): 383 (M+Na)+, 361 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 9.58 Hz), 7.38-7.50 (5H, m) , 7.84 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 8.27 (ÍH, d, J = 9.05 Hz), 9.59 (ÍH, d, J = 9.05 Hz) [3-Ciano-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- fenil-2-pirazinil] formamida p.f.: 206-208°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 2233, 1707, 1655, 1558 cm"1 Masa (ESI): 383 361 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.09 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 7.41 (5H, s), 7.82 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 8.39 (ÍH, s amplio), 9.54 (ÍH, s amplio) Ejemplo 26 A una suspensión de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (665 mg) y tioacetamida (451 mg) en DMF (3.2 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N de dioxano (3.2 ml) y la mezcla se agitó a 100-105°C durante 2 horas. Se añadió agua (65 ml) a la mezcla para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar un sólido. El sólido se trituró con acetona y se recogió por filtración para dar 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbotioamida en forma de un sólido (417 mg) . p.f.: >250°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3363, 3261, 3159, 1660, 1585, 1533 cm"1 Masa (ESI) : 389 (M+Na)+ 1H RMN (DMSO-de, d) : 0.70 (6H, d, J = 6.61 Hz) , 4.87 (1H, 7-plete, J = 6.61 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 9.62 Hz), 7.40-7.48 (5H, m) , 8.29 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 8.57 (2H, s amplio), 9.85 (1H, s amplio), 10.00 (ÍH, s amplio) Ejemplo 27 Una solución de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbotioamida (100 mg) y 1-cloroacetona (37.9 mg) en DMF (0.27 ml) se calentó a 100-105 °C durante 10 horas. Tras enfriar, se añadieron solución sat. ac. de NaHC03 (0.5 ml) y agua (1 ml) a la mezcla para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en CHCI3, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar 6- [5-amino-6- (4-metil-tiazol-2-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (58 mg) . p.f.: 238-240°C (acetona - n-hexano) IR (KBr): 3325, 1668, 1628, 1589 cm"1 Masa (ESI): 831 (2M+Na)+, 427 (M+Na)+, 405 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.65 Hz) , 2.54 (3H, s) , 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.65 Hz) , 6.96-7.02 (2H, m) , 7.28- 7.45 (6H, m) , 7.90 (ÍH, d, J = 9.64 Hz) Ejemplo 28 6- [5-Amino-3-fenil-6- (4-fenil-tiazol-2-il) -2-pirazinil] -2- isopropil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 27. p.f.: 240-242°C (suspensión de MeOH) IR (KBr) : 3386, 3278, 1660, 1612, 1587 cm"1 Masa (ESI) : 489 (M+Na)+, 467 (M+H) + 1H RMN (CDCI3, d) : 0.76 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.91 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.06 (ÍH, d, J = 9.65 Hz), 7.32-7.57 (8H, m) , 8.02 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) , 8.04-8.09 (2H, ) , 8.21 (2H, s amplio), 8.35 (1H, s) Ejemplo 29 3-Amino-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazincarboxamida Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 7. p.f.: 217-220°C (acetona - n-hexano) IR (KBr): 3442, 3305, 1658, 1589 cm"1 Masa (ESI): 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5,60 (1H, s amplio), 6.97 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.26-7.40 (5H, ) , 7.77 (1H, s amplio), 7.80 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 30 Una mezcla de { [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] amino} acetato de etilo (14.0 g) y acetato de amonio (21.0 g) en AcOH (60 ml) se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Se agregaron agua, NaHC03 ac. y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 6- (5-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (3.0 g) en forma de un polvo blanco. XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.87 (ÍH, 7-píete, J6.6 Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.2-7.5 (5H, m) , 7.77 (1H, d, 1=9.6 Hz) , 8.12 (1H, s) , 12-13 (1H, amplio) Masa (ESI, neg): 307 (M-H)+ Ejemplo 31 6- (5-Amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H)piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 3. XE RMN (DMSO-de, d): 0.73 (6H, d, J = 6.6 Hz); 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 6.89 (2H, amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.2-7.4 (5H, m) , 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.93 (ÍH, s) Masa (ESI): 308 (M+H)+, 330 (M+Na)+ Ejemplo 32 Una mezcla de 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (50 mg) , N-clorosuccinimida (23.9 mg) en DMF (1.5 ml) se agitó a 600 C durante 2 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de CHC13 y MeOH. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 6- (5-amino-6-cloro-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (30 mg) en forma de un polvo blanco.

H RMN (DMSO-d6, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.88 (ÍH, 7- plete, J = 6.6 Hz) , 6.95 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.26 (2H, amplio), 7.3-7.5 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI) : 364 (M+Na)+ Ejemplo 33 6- (5-Amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H)piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 32. H RMN (DMSO-d6, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.18 (2H, amplio), 7.3-7.5 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI): 408 (M+Na)+, 410 (M+Na+2)+ Ejemplo 34 6- (5-Amino-6-yodo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 32. XE RMN (DMSO-dg, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.8-7.0 (3H, m) , 7.2-7.4 (5H, ) , 7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI) : 456 (M+Na)+ Ejemplo 35 6- [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroxi-2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 30. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 5.0-6.0 (ÍH, amplio), 6.94 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.1-7.5 (4H, m) , 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.97 (1H, s) Masa (ESI, neg): 325 (M-H)+ Ejemplo 36 6- [5-Amino-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 3. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 6.91 (2H, amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.1-7.5 (4H, m) , 7.80 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.92 (ÍH, s) Masa (ESI) 326 (M+H)+, 330 (M+Na)+ Ejemplo 37 6- [5-Amino-6-cloro-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 32. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.1-7.5 (6H, m) , 7.75 (1H, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI): 360 (M+H)+, 382 (M+Na)+ Ejemplo 38 2-Isopropil-6- (3-fenil-2-pirazinil) -3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 4. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 5.01 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.2-7.5 (6H, m) , 7.87 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 8.58 (ÍH, d, J2.5 Hz) , 8.67 (ÍH, d, J = 2.5 Hz) Masa (ESI): 293 (M+H)+, 315 (M+Na)+ Ejemplo 39 Una mezcla de 6- (5-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (200 mg) , 2,6-lutidina (139 mg) y anhídrido sulfónico de trifluorometano (257 mg) en CH2C12 (8 ml) se agitó a 0°C durante 4 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC03 ac. y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener trifluorometansulfonato de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2-pirazinilo (174.3 mg) en forma de un polvo blanco. E RMN (DMSO-de, d) : 0.76 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 4.91 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.3-7.6 (5H, m) , 7.94 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 9.09 (1H, s) Masa (ESI) : 441 (M+H)+, 463 (M+Na) + Ejemplo 40 Una mezcla de trifluorometansulfonato de 5-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-píridazinil) -6-fenil-2-pirazinilo (1.0 g) , MeOH (5.98 ml) , acetato de paladio (102 mg) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (187 mg) en DMF (10 ml) se agitó con gas CO burbujeando a 20 °C durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se agitó bajo gas CO a 60°C durante 6 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHC?3 ac . y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 5-(l- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2- pirazincarboxilato de metilo (68 mg) en forma de un polvo blanco. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.97 (3H, s), 4.8-5.1 (1H, ) , 7.08 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.3-7.6 (5H, m) , 8.02 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 9.23 (1H, s) Masa (ESI): 351 (M+H)+, 373 (M+Na)+ Ejemplo 41 Una solución de N' - [3-ciano-6- (4-fluorofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] - N,N-dimetilimidoformamida (100 mg) en HCl 4 N en dioxano (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a 25°C durante 15 horas. Se añadieron agua, aHC?3 ac. y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo (60 g) en forma de un polvo blanco. E RMN (DMSO-de, d) : 0.76 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.0-7.5 (4H, m) , 7.7-7.9 (2H, m) Masa (ESI): 351 (M+H)+, 373 (M+Na)+ Ejemplo 42 Una solución de 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1- isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil ) -2-pirazincarbonitrilo (30 mg) en solución de bromuro de hidrógeno al 28% de AcOH (2 ml) se agitó a 25°C durante 3 horas. Se agregaron agua, NaHC03 ac. y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de CHCI3 y MeOH. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (l-isopro?il-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida (30 g) en forma de un polvo blanco. XE RMN (DMSO-de, d): 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 5.11 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 5.55 (ÍH, amplio), 6.98 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.5 (6H, m) , 7.5-7.65 (ÍH, amplio), 7.69 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI) : 391 (M+Na)+ Ejemplo 43 3-Amino-5- (3-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 41.

XE RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 5.09 (1H, 7- plete, J = 6.6 Hz) , 5.49 (2H, amplio), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m) , 7.81 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI) : 373 (M+Na)+ Ejemplo 44 3-Amino-5- (3-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 42. XE RMN (DMSO-de, d) : 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 5.1 1 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz), 5.55 (1H, amplio), 6.99 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.5 (6H, m) , 7.60 (1H, amplio), 7.72 (1H, d, J = 9.6 Hz) Masa (ESI): 391 (M+Na)+ Ejemplo 45 Una mezcla de 1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-fenil-1, 2-etandiona (300 mg) , dibromhidrato de aminoacetamidina (259 mg) y metóxido de sodio (238 mg) en MeOH (3 ml) se agitó durante 1.5 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc.

Las fracciones se concentraron al vacío para obtener 6- (6- amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (25.6 mg) en forma de polvo blanco. XH RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.91 (1H, 7- píete, J = 6.6 Hz), 6.74 (2H, amplio), 6.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.1-7.5 (5H, m) , 7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.01 (ÍH, s) Masa (ESI): 308 (M+H)+, 330 (M+Na)+ Ejemplo 46 Una solución de 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (3.88 g) en una mezcla de NaOH ac. 5 N (20 ml) y EtOH (40 ml) se calentó a reflujo durante 50 horas. Tras enfriar, se eliminó EtOH a presión reducida y el residuo se ajustó a pH 4 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con CHCI3, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se trituró con acetona a reflujo durante 30 minutos y se recogió por filtración para dar ácido 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico en forma de un sólido (3.15 g) . p.f.: 216.5-217°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3327, 1720, 1643, 1570, 1512 cm"1 Masa (ESI, neg): 470 (M-H)" XE RMN (CDCI3, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.77 (2H, d, J = 5.72 Hz) , 5.10 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.57 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.57 Hz), 7.30-7.66 (5H, m) , 7.63 (1H, d, J = 9.60 Hz), 8.42 (ÍH, t, J = 5.72 Hz), 10-11 (ÍH, pico amplio) Ejemplo 47 Una mezcla de 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -6-fenil-2, 3-pirazindicarbonitrilo (51.51 g) y (4-metoxibencil) amina (19.7 ml) en DMA (155 ml) se calentó a 80-85°C durante 90 horas. Tras añadir NaOH ac. 0.5 N, se recogió un precipitado por filtración, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH ac. 0.1 N y agua, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:3 0 v/v) para dar una mezcla de 6-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo y 5-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro~3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarbonitrilo en forma de sólido amorfo (37.53 g) . El sólido se cristalizó en EtOH para dar 6- (l-isopro?il-6-oxo-l, 6-dihidro-3- piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2- pirazincarbonitrilo . 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo p.f.: 89-93°C IR (KBr) : 2220, 1655, 1562, 1510 cm"1 Masa (ESI): 927 (2M+Na)+, 475 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.72 (2H, d, J = 5.42 Hz), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.70 (1H, t, J = 5.42 Hz), 6.89-7.00 (3H, m) , 7.26-7.43 (7H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) - (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarbonitrilo XE RMN (CDCI3, d) : 4.69 (2H, d, J = 5.02 Hz) Ejemplo 48 Una solución de una mezcla (1:1) de 6-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo y 5-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4- etoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarbonitrilo (9.34 g) en una mezcla de NaOH ac. 5 N (38 ml) y EtOH (38 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar, se eliminó EtOH a presión reducida y el residuo se ajustó a pH 4 con HCl 1 N para dar un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar una mezcla de ácido 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro-3-piridazinil ) -3- [ ( 4-metoxibencil ) amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico y ácido 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarboxílico en forma de un sólido (9.36 g) . 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) -amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico p.f.: 216.5-217°C (suspensión de acetona) IR (KBr) : 3327, 1720, 1643, 1570, 1512 c "1 Masa (ESI, neg): 470 (M-H)" XE RMN (CDC13, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.81 (3H, s),4.77 (2H, d, J = 5.72 Hz) , 5.10 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.57 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.57 Hz), 7.30-7.66 (H, m) , 7.63 (1H, d, J = 9.60 Hz), 8.42 (ÍH, t, J = 5.72 Hz), 10-11 (1H, pico amplio) Ácido 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3-[ (4-metoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarboxílico XH RMN (CDCI3, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.59 (2H, d, J = 5.12 Hz) Ejemplo 49 Una suspensión de una mezcla de ácido 6-(l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico y acido 5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -6-fenil-2-pirazincarboxílico (9.34 g) en o-diclorobenceno (37 ml) se calentó a 175-180°C durante 5 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo 2-isopropil-6- { 6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) piridazinona en forma de un sólido (4.41 g) y eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) se obtuvo 2-isopropil-6-{ 5- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (2.38 g). 2-isopropil-6-{5- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) -piridazinona p.f. 138-140°C IR (KBr): 3294, 1651, 1574, 1562, 1514 cm"1 Masa (ESI): 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.59 (2H, d, J = 5.24 Hz), 5.07 (J.H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.33 (ÍH, s amplio), 6.87-6.95 (3H, m) , 7.26-7.41 (7H, m) , 7.71 (1H, d, J = 9.54 Hz), 7.88 (ÍH, s) 2-isopropil-6-{6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) -piridazinona p.f. :173-174°C IR (KBr) : 3330, 1653, 1587, 1514 cm"1 Masa (ESI): 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.58 (2H, s), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.18 (ÍH, s amplio), 6.87-6.97 (3H, m) , 7.21- 7.35 (5H, m) , 7.73 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 8.02 (ÍH, s) Ejemplo 50 Una suspensión de 2-isopropil-6-{ 6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) piridazinona (2.01 g) en una mezcla de tolueno (1 ml) y HCl conc. (6 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar, se eliminó una capa orgánica y se ajustó una capa acuosa a pH 8 con NaOH ac . 8 N para obtener un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida y se purificó cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) para dar 6- ( 6-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (680 mg) p.f.: 214-217°C (acetona) IR (KBr) : 3423, 3327, 3217, 1645, 1624, 1577, 1566, 1531 cm"1 Masa (ESI): 330 (M+Na)+, 308 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.88 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.85 (2H, s amplio), 5.09 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.23-7.35 (5H, ) , 7.71 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 8.11 (ÍH, s) Ejemplo 51 Se añadió 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (14.61 g) a una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (1.36 g) en DMA (36.5 ml) y la mezcla se agitó a 20-25°C durante una hora. Tras añadir 1- (clorometil ) -4-metoxibenceno (4.82 ml) , la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (183 ml) y un precipitado se recogió por filtración. El precipitado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sólo EtOAc) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de n-hexano y CHC13 para dar 3- [bis (4-metoxibencil) amino] -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (16.58 g) . p.f.: 207-209°C (CHC13 - n-hexano) IR (KBr): 2222, 1657, 1545, 1514 c "1 Masa (ESI): 595 (M+Na)+, 573 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.81 (6H, s), 4.97 (4H, s), 5.04 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.86-7.02 (5H, m) , 7.17-7.22 (4H, ) , 7.33-7.46 (5H, ) , 7.92 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 52 Una suspensión de 3- [bis (4-metoxibencil) amino] -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (3.00 g) en una mezcla de NaOH ac. 2 N (30 ml) y dioxano (21 ml) se calentó a reflujo durante 36 horas. Tras enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de n-hexano y acetona para dar 3- [bis (4-metoxibencil) amino] -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (2.56 g) . p.f.: 120-122.5°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 1651, 1585, 1539, 1510 cm"1 Masa (ESI): 613 (M+Na)+, 591 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 3.78 (6H, s), 4.76 (4H, s), 5.09 (1H, 7-plete) , 5.49 (ÍH, s amplio), 6.83 (4H, d, J = 8.60 Hz), 6.99 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.13 (4H, d, J = 8.60 Hz), 7.26 (1H, s amplio), 7.31-7.34 (3H, m) , 7.47-7.50 (2H, ) , 7.92 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 53 Se agregó N-bromosuccinimida (875 mg) a una solución de 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) piridazinona (1.51 g) en DMF (15 ml) . La mezcla se agitó a 50-55°C durante una hora y se vertió en agua (150 ml) . El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en CHCI3, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (1.26 g) . p.f.: 204-206°C (acetona) IR (KBr) : 3465, 3267, 3145, 1657, 1614, 1587, 1518 cm"1 Masa (ESI): 797 y 795 (2M+Na)+, 408 y 410 (M+Na)+, 386 y 388 (M+H}+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J6.62 Hz), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.32 (2H, s amplio), 6.94 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.30-7.40 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 54 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (11.35 g) y tiometóxido de sodio (4.12 g) en 1, 3-dimetil-2- imidazolidinona (17 ml) se calentó a 100-105 °C durante una hora. La mezcla se vertió en agua (170 ml) . El precipitado se recogió por filtración, se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar 6-[5-amino- 6- (metiltio) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (4.32 g) . 6- [5-amino-6- (metiltio) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.-. 211-214°C (acetona - hexano) IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585 c "1 Masa (ESI): 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.70 (3H, s) , .00 (2H, s amplio), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.26-7.37 (5H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 55 Bajo enfriamiento con hielo, se agregó ácido m- cloroperbenzoico (pureza del 70-75%) (2.09 g) a una mezcla de 6- [5-amino-6- (metiltio) -3-fenil-2-pirazinil] -2- isopropil-3 (2H) piridazinona (3.00 g) en CH2C12 (30 ml) y se agitó a la misma temperatura durante una hora. La mezcla se lavó con tiosulfato de sodio ac. saturado, NaHC03 ac. saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (3 0:70 v/v) se obtuvo 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (0.69 g) y eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) se obtuvo 6- [5-amino-6- (metilsulfinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (2,32 g) . 6- [5-amino-6- (metilsulfinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 225-227°C (CHC13 - n-hexano) IR (KBr) : 3375, 3282, 3184, 1666, 1653, 1618, 1583, 1520 cm"1 Masa (ESI): 392 (M+Na)+, 370 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.79 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 0.86 (3H, d, J = 6.60 Hz), 3.03 (3H, s), 5.06 (ÍH, 7-plete, 1=6.60 Hz) , 6.39 (2H, s amplio), 6.94 (ÍH, d, 1= 9.60 Hz) , 7.33-7.41 (5H, m) , 7.68 (1H, d, J = 9.60 Hz) 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2- isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 249-251°C (CHC13 - n-hexano) IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm"1 Masa (ESI): 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H,d, 1=6.60Hz), 3.34 (3H, s) , 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.20 (2H, s amplio), 6.98 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.39 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 56 Bajo enfriamiento con hielo, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (pureza del 70-75%) (530 mg) a una mezcla de 6- [5-amino-6- (metilsulfinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) piridazinona (750 mg) en CH2C12 (7.5 ml) . La mezcla se agitó a 25-30°C durante 5 horas, se lavó con tiosulfato de sodio ac. saturado, NaHC03 ac. saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) para dar 6-[5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (524 mg) . p.f.: 249-251°C (CHC13 - hexano) IR (KBr) : 3477, 3373, 1666, 1591, 1527 cm"1 Masa (ESI): 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.34 (3H, s) , 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.20 (2H, s amplio), 6.98 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.39 (5H, m) , 7.76 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 57 Una solución de 6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (1.00 g) en una mezcla de NaOH ac. 5 N (4 ml) y EtOH (4 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas.

A 40-50°C, la mezcla se ajustó a pH 4 con HCl 1 N y se agitó durante una hora para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido 6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico (1.03 g) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 1655, 1637, 1568, 1514 c "1 Masa (ESI): 480 (M+Na)+, 458 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.81 (3H, t, J = 7.16 Hz), 3.72-3.79 (5H, m) , 4.63 (2H, d, J = 5.52 Hz) , 6.89-6.94 (3H, m) , 7.30-7.40 (7H, m) , 7.77 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 9.61 (ÍH, s amplio) Ejemplo 58 Una mezcla de ácido 6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -5-fenil-2-pirazincarboxílico (1.02 g) en 1, 2-diclorobenceno (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar 2-etil-6-{5- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil }-3 (2H) piridazinona en forma de un sólido (783 mg) . p.f.: 148-150°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3265, 1645, 1570, 1514 cm"1 Masa (ESI): 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 1.04 (3H, t, J = 7.17 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.98 (2H, q, J = 7.17 Hz) , 4.58 (2H, d, J = 5.32 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.32 Hz), 6.8 1- 6.92 (3H, ) , 7.26-7.48 (8H, m) , 7.90 (1H, s) Ejemplo 59 Una suspensión de 2-etil-6-{5- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-3 (2H) -piridazinona (500 mg) en una mezcla de HCl conc. (1.5 ml) y tolueno (0.5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de eliminar una capa orgánica, se ajustó una capa acuosa a pH 4 con NaOH ac. 6 N bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) para dar 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-etil-3 (2H) -piridazinona (213 mg) . p.f.: 227-229°C (EtOAc) IR (KBr) : 3392, 3323, 1650, 1587, 1570, 1533 c "1 Masa (ESI): 609 (2M+Na)+, 316 (M+Na)+, 294 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 1.03 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3.97 (2H, q, J7.17 Hz), 4.98 (2H, s amplio), 6.86 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.33-7.41 (5H, m) , 7.49 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 8.02 (ÍH, s) 1H RMN (DMSO-de, d) : 0.78 (3H, t, J = 7.20 Hz), 3.73 (2H, q, J = 7.20 Hz), 6.89 (2H, s amplio), 6.92 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.34 (5H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.93 (ÍH, s) Ejemplo 60 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 53. p.f.: 220-222°C IR (KBr) : 3417, 3396, 3292, 3194, 1649, 1630, 1579, 1543 cm"1 Masa (ESI): 382 y 380 (M+Na)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 3.39 (3H, s) , 6.87 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.19 (2H, s amplio), 7.37 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 61 6- [5-amino-6- (metiltio) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 54. p.f.: 204-205.5°C IR (KBr) : 3305, 3188, 1653, 1577, 1523, 1506 cm"1 Masa (ESI): 673 (2M+Na)+, 348 (M+Na)+, 326 (M+H)+ E RMN (DMSO-dg, d) : 2.59 (3H, s) , 3.31 (3H, s) , 6.73 (2H, s amplio), 6.93 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.34 (5H, s) , 7.74 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 62 6- [5-amino-6- (metilsulfinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona y 6- [5-amino-6- ( etilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvieron los compuestos del título de una manera similar a la del Ejemplo 55. 6- [5-amino-6- (metilsulfinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f. :209-210.5°C IR (KBr) : 3361, 3257, 3180, 3149, 1657, 1620, 1583, 1522 c "1 Masa (ESI) : 364 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 3.03 (3H, s), 3.53 (3H, ?s), 6.45 (2H, s amplio), 6.85 (1H, d, J = 9.65 Hz) , 7.37-7.44 (6H, m) 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 231-233°C IR (KBr): 3427, 3278, 1672, 1666, 1612, 1589 c "1 Masa (ESI) : 380 (M+Na)+ XH RMN (CDCI3, d) : 3.33 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.22 (2H, s amplio), 6.91 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.44-7.48 (5H, m) , 7.58 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 63 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 56. p.f.: 231-233°C IR (KBr) : 3427, 3278, 1672, 1666, 1612, 1589 cm"1 Masa (ESI) : 380 (M+Na)+ XH RMN (CDCI3, d) : 3.33 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.22 (2H, s amplio), 6.91 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.44-7.48 (5H, m) , 7.58 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 64 Una solución de 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3- fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (200 mg) en una mezcla de NaOH ac. 1 N (1 ml) y dioxano (2 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar, la mezcla se ajustó a pH 4 con HCl 1 N para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se cristalizó en DMSO y agua para dar 6- (5-amino-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (123 mg) . p.f.: >250°C (DMSO - H20) IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 cm"1 Masa (ESI): 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 1.11 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.02 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 9.58 Hz), 7.03-7.35 (8H, m) , 11.90 (1H, s) Ejemplo 65 A una suspensión de 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (1.01 g) se añadió sulfuro de dimetilo (0.263 ml) y N-clorosuccinimida (435 mg) a menos de -5°C. La mezcla se agitó a -5°C durante 30 minutos y a 20-25°C durante 20 horas. Una solución de metóxido de sodio al 28% en MeOH (1.13 ml) se añadió a la mezcla y la solución se agitó a la misma temperatura durante una hora. Tras adicionar agua (10 ml) , se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (1:99 v/v) para dar 6-{5- [ (dimetil-lambda-4-sulfaniliden) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (0.80 g)-p.f.: 190-194°C IR (KBr) : 1662, 1657, 1589, 1547, 1547, 1502 cm"1 Masa (ESI): 390 (M+Na)+, 368 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6,70 Hz) , 2.81 (6H, s) , 5.07 (ÍH, 7-plete), 6.92 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.27-7.42 (5H, m, 7.74, (ÍH, d) , 8.07 (1H, s) Ejemplo 66 A una solución de DMSO (0.75 ml) en CH2C12 (5 ml) se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (1.5 ml) gota a gota a < -75 °C bajo nitrógeno. Una suspensión de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (3.00 g) en una mezcla de DMSO (5 ml) y se añadió CH2C12 (6 ml) y se agitó a -65 °C durante 2 horas y a -55°C durante una hora. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH ac. 1 N (20 ml) y se agitó a 15°C durante 10 minutos. Se recogió una capa orgánica, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6-{ 6-bromo-5- [ (dimetil-lambda-4- sulfaniliden) amino] -3-fenil-2-pirazinil }-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (3.16 g) . p.f.: 220-224°C IR (KBr) : 1651, 1585, 1537 cm"1 Masa (ESI): 470 y 468 (M+Na)+, 448 y446 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.66 Hz), 2.88 (6H, s), .05 (1H, 7-?lete, J = 6.66 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 9.27-9.38 (5H, m) , "7.78 (1H, d, J = 9.58 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.86 (6H, s), 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 9.68 Hz), 7.30-7.42 (5H, m) , 7.73 (1H, d, J = 9.68 Hz) Ejemplo 67 A una solución de ácido m-cloroperbenzoico (pureza del 70-75%) (1.66 g) en CH2C12 (40 ml) se añadió una solución de 6-{ 6-bromo-5- [ (dimetil-lambda-4-sulfaniliden) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (2.01 g) en CH2C12 (20 ml) a -10- ~15°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. Tras añadir sulfuro de dimetilo (0.25 ml) , la solución se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió Na2C03 sat. ac. (50 ml) a la mezcla. Se recogió una capa orgánica, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) para dar 6- (6-bromo-5-nitroso-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (0.896 g) . p.f.: 164-166°C IR (KBr) : 1666, 1591, 1514 cm"1 Masa (ESI) : 424 y 422 (M+Na)+, 402 y 400 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.79 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.06 (1H, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 9.66 Hz) , 7.37 (5H, s) , 8.11 (1H, d, J = 9.66 Hz) Ejemplo 68 Una solución de (2-{ [1- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-oxo-2-feniletil] amino}-2-oxoetil) -carbamato de ter-butilo (310 mg) en cloruro de hidrógeno al 10% en MeOH (3 ml) se agitó a 20-25°C durante 18 horas y la mezcla se concentró a presión reducida para dar" un residuo. El residuo se disolvió en piridina (1.5 ml) y se calentó a 80-85°C durante 10 horas. Después de evaporar la piridina, la mezcla se disolvió en CHC13, se lavó con HCl 1 N, NaHC?3 sat. ac. y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un jarabe. El jarabe se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar 6- (6-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (65 mg) . p.f.: 198-200°C IR (KBr) : 1664, 1593, 1533 cm"1 Masa (ESI): 639 (2M+Na)+, 331 (M+Na)+, 309 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 1.43 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.34 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.66 (ÍH, d, J = 9.75 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 9.75 Hz), 7.41 (5H, s) , 8.31 (ÍH, s) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.94 (1H, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 7.00 (ÍH, d, J = 9.63 Hz), 7.23-7.41 (5H, m) , 7.72 (1H, d, J = 9.63 Hz) , 8.25 (1H, s) , 12.19 (ÍH, s amplio) Ejemplo 69 En presencia de yoduro de cobre (I) (25 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (91 mg) , se añadió trietilamina (0.397 ml) gota a gota a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (1.00 g) y etinil (trimetil) silano (0.716 ml) en 1, 2-dicloroetano (20 ml) bajo enfriamiento con hielo.

La mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora y a 25-30 °C durante 18 horas. Tras añadir agua, se recogió una capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio sat. ac, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n- hexano y EtOAc (80:20 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano para dar 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (trimetilsilil) etinil] -2-pirazinil}- 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (431 mg) . p.f.: 213-215°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3464, 3276, 3176, 3147, 2966, 2143, 1662, 1618, 1591 cm"1 Masa (ESI): 426 (M+Na)+, 404 (M+H)++ XE RMN (CDC13, d) : 0.33 (9H, s), 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.34 (2H, s amplio), 6.94 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.30-7.38 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 70 En presencia de yoduro de cobre (I) (5 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (18 mg) , se añadió gota a gota trietilamina (0.0794 ml) a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (200 mg) y etinilbenceno (0.0626 ml) en 1,2- dicloroetano (2 ml) a 60°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se suspendió en MeOH para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (feniletinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (104 mg) . p.f.: 239-241°C (suspensión de MeOH) IR (KBr) : 3477, 3267, 3126, 2195, 1660, 1624, 1587, 1502 cm"1 Masa (ESI): 837 (2M+Na)+, 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.19 (2H, s amplio), 7.36-7.40 (5H, m) , 7.44-7.51 (3H, m) , 7.75-7.81 (2H, m) , 7.84 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 71 En presencia de yoduro de cobre (I) (7.5 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (27.4 mg) , se añadió gota a gota trietilamina (0.1192 ml) a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H) piridazinona (300 mg) y etinil (trimetil) silano (85.6 mg) en 1, 2-dicloroetano (3 ml) a 60°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras añadir agua, se recogió una capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio sat. ac, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un sólido.

El sólido se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano para dar 6- {5-amino-6- [3- (metoximetoxi) -1-propin-l-il] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (233 mg) . p.f.: 133-135°C IR (KBr): 3471, 3275, 3113.2969, 1662, 1628, 1589, 1506 cm"1 Masa (ESI): 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.45 (3H, s) , 4.56 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.40 (2H, s amplio), 6.94 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.31- 7.39 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Los siguientes 2 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 71.

Ejemplo 72 6- [5-amino-6- (1-ciclohexen-1-iletinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 231-233°C IR (KBr) : 3471, 3275, 3138, 2181, 1662, 1626, 1591 cm"1 Masa (ESI): 434 (M+Na)+, 412 (M+H)+ E RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.63-1.76 (4H, ), 2.17-2.30 (4H, ) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.27 (2H, s amplio), 6.38-6.43 (ÍH, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.27-7.38 (5H, ) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 73 6-{5-amino-6- [ (1-hidroxiciclohexil) etinil] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 238-240°C IR (KBr) : 3471, 3261, 3178, 2220, 1647, 1614, 1579, 1508 cm"1 Masa (ESI): 452 (M+Na)+, 430 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 1.22-2.18 (10H, m) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.32 (2H, s amplio), 6.96 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.27-7.38 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.60 Hz), 1.17-1.99 (10H, m) , 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.68 (1H, s) , 6.92 (2H, s amplio), 6.94 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.33-7.41 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 74 En presencia de yoduro de cobre (I) (3.7 mg) y diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (13.7 mg) , se añadió trietilamina (0.0596 ml) gota a gota a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y 2-etinilpiridina (0.0431 ml) en 1, 2-dicloroetano (1.5 ml) a 30-35°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sólo EtOAc) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-piridiniletinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (88 mg) . p.f. :245.5-247°C IR (KBr) : 3469, 3261, 3134, 3124, 2208, 1658, 1621, 1585, 1558, 1531, 1504 cm"1 Masa (ESI): 431 (M+Na)+ aH RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.64 Hz) , 4.89 (1H, 7-plete, J = 6.64 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 9.57 Hz) , 7.26 (2H, s amplio), 7.35-7.51 (6H, m) , 7.85 (1H, d, J = 9.57 Hz) , 7.87-7.96 (2H, m) , 8.64-8.68 (1H, m) Ejemplo 75 En presencia de yoduro de cobre (I) (3.7 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (13.7 mg) , se añadió trietilamina (0.0596 ml) gota a gota a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2~pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) piridazinona (150 mg) y 5-etinil-l-metil-lH-imidazol (45.4 mg) en THF (1.5 ml) a 500 C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (2:98 v/v) para dar 6-{5-amino-6- [ (l-metil-lH-imidazol-5-il) etinil] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (135 mg) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 3473, 3275, 3141, 3074, 2195, 1658, 1630, 1587, 1518 cm"1 Masa (ESI): 845 (2M+Na)+, 434 (M+Na)+, 412 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.64 Hz), 3.86 (3H, s), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.64 Hz) , 5.36 (2H, s amplio), 6.96 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.28-7.41 (5H, m) , 7.6 (ÍH, s amplio), 7.79 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.86 (ÍH, s amplio) XH RMN (DMSO-d6, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.77 (3H, s), 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.96 (ÍH, d, J = 9.61 Hz), 7.14 (2H, s amplio), 7.34-7.42 (5H, m) , 7.51 (1H, s amplio), 7.82 (1H, d, J = 9.61 Hz) , 7.84 (1H, s amplio) Ejemplo 76 Bajo enfriamiento con hielo, se añadió NaOH ac. 12 N (0.9 ml) gota a gota a una solución de 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (trimetilsilil) etinil] -2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (908 mg) en una mezcla de acetonitrilo (0.9 ml) y THF (1.8 ml) . La mezcla se agitó a 25-30°C durante una hora, se neutralizó con HCl 6 N, se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un jarabe. El jarabe se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (30:70 v/v) para dar 6- (5-amino- 6-etinil-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (196 mg) . p.f.: 217°C (desc.) (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3469, 3297, 3140, 2102, 1657, 1620, 1585 cm"1 Masa (ESI): 685 (2M+Na)+, 354 (M+Na)+, 332 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.81 (6H, d, J = 6.63 Hz), 3.59 (1H, s), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.63 Hz) , 5.33 (2H, s amplio), 6.94 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.30-7.39 (5H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 77 En presencia de yoduro de cobre (I) (4.3 mg) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (15.7 mg) , se añadió trietilamina (0.0685 ml) gota a gota a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) piridazinona (150 mg) y etinilbenceno (0.0054 ml) en DMF (1.5 ml) a 75-80°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar un sólido.

El sólido se suspendió en acetona para dar 6- [5-amino-3- fenil-6- (feniletinil) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona (96 mg) . p.f.: 234-236°C IR (KBr) : 3465, 3278, 2195, 1666, 1626, 1587 cm"1 Masa (ESI) : 402 (M+Na)+ XE RMN (DMSO-d6, d): 3.46 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.68 Hz), 7.20 (2H, s amplio), 7.39 (5H, s) , 7.43-7.57 (4H, ) , 7.74-7.82 (2H, m) Ejemplo 78 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de Na2C03 (220 mg) en agua (1.6 ml) a una suspensión de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (200 mg) , ácido fenilborónico (158 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (18 mg) en dioxano (6 ml) y la mezcla se agitó a 100-105°C durante 2 horas. Tras añadir agua (6 ml), un precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- (5-amino-3, 6-difenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) . p.f.: 225-226°C IR (KBr) : 3489, 3105, 1660, 1624, 15191, 1506 cm"1 Masa (ESI): 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6,70 Hz) , 4.97-5.17 (3H, ) , 6.94 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.32-7.55 (8H, m) , 7.80-7.90 (3H, m) Los siguientes 11 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 78.

Ejemplo 79 6- [5-amino-3-fenil-6- (3-tienil) -2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 228-230°C IR (KBr) : 3479, 3124, 2979, 1657, 1624, 1591, 1527, 1504 cm"1 Masa (ESI): 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+ H RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.16 (2H, s amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.33-7.44 (5H, m) , 7.49-7.53 (ÍH, m) , 7.64-7.68 (ÍH, ) , 7.67-7.90 (2H, m) Ejemplo 80 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-tienil) -2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 181-183°C IR (KBr) : 3168, 1630, 1576, 1523, 1504 cm"1 Masa (ESI): 801 (2M+Na)+, 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.65 Hz), 5.07 (1H, 7- plete, J = 6.65 Hz), 6.21 (2H, s amplio), 6.98 (ÍH, d, J = 9.63 Hz), 7.20 (ÍH, dd, J = 3.71, 5.12 Hz) , 7.33-7.43 (5H, m), 7.48-7.52 (ÍH, m) , 7.64-7.67 (ÍH, m) , 7.91 (ÍH, d, J = 9.63 Hz) Ejemplo 81 6- [5-amino-6- (3-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 233-235°C IR (KBr) : 3494, 3267, 3113, 2979, 1657, 1622, 1589, 1514 cm"1 Masa (ESI): 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.99-5.16 (3H, m) , 6.96 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.30-7.44 (5H, ) , 7.58-7.61 (ÍH, m) , 7.86 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 8.05 (ÍH, s) Ejemplo 82 6- [5-amino-3-fenil-6- (4-piridinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 222-224°C IR (KBr) : 3325, 3197, 1658, 1653, 1641, 1587, 1556, 1531, 1506 cm"1 Masa (ESI): 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.15 (2H, s amplio), 6.97 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.30-7.48 (5H, m) , 7.88-7.93 (3H, m) , 8.77-8.81 (2H, ) Ejemplo 83 6- [5-amino-6- ( 6-metoxi-3-piridinil ) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 230-232.5°C IR (KBr) : 3425, 3329, 3201, 2974, 1657, 1626, 1585, 1539, 1506 cm"1 Masa (ESI): 851 (2M+Na)+, 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.02 (3H, s) , 4.99-5.15 (3H, m) , 6.91 (1H, d, J = 8.58 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.30-7.46 (5H, m) , 7.84 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 8.06 (1H, dd, J = 2.48; 8.58 Hz) , 8.68 (ÍH, d, J = 2.48 Hz) Ejemplo 84 6-{5-amino-3-fenil-6- (3-piridinil) -2-pírazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 224-225.5°C IR (KBr): 3394, 3330, 3167, 1647, 1585, 1531, 1506 c "1 Masa (ESI): 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.83 (2H, s amplio), 6.96 (ÍH, d, J = 9.65 Hz), 7.32-7.42 (5H, m) , 7.54 (1H, dd, J = 4.75, 7.95 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.65 Hz) , 8.17-8.24 (1H, m) , 8.65 (ÍH, dd, J = 1.65, 4.75 Hz) , 9.00 (1H, d, J = 1.65 Hz) Ejemplo 85 6- (5-amino-3, 6-difenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 220-221.5°C IR (KBr) : 3494, 3477, 3269, 3143, 1662, 1618, 1585, 1508 cm"1 Masa (ESI): 733 (2M+Na)+, 378 (M+Na)+, 356 (M+H}+ XE RMN (CDC13, d) : 3.55 (3H, s), 5.11 (2H, s amplio), 6.85 (1H, d, J = 9.68 Hz) , 7.36-7.58 (9H, m) , 7.57-7.84 (2H, m) Ejemplo 86 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-tienil) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 177°C (desc.) IR (KBr) : 3417, 3303, 3188, 1645, 1574, 1525, 1502 cm"1 Masa (ESI): 745 (2M+Na)+, 384 (M+Na)+, 362 (M+H)+ 1H RMN (DMSO-de, d) : 3.34 (3H, s), 6.88 (2H, s amplio), 6.97 (ÍH, d, J = 9.62 Hz), 7.22 (ÍH, dd, J = 3.75, 5.05 Hz) , 7.35-7.47 (5H, m) , 7.68-7.74 (2H, m) , 7.82 (ÍH, ) Ejemplo 87 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (E) -2-fenilvinil] -2-pirazinil}-2- isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. : 244.5-245°C IR (KBr) : 3334, 3207, 1633, 1576, 1531, 1506 cm"1 Masa (ESI): 432 (M+Na)+, 410 (M+H)+ E RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.98-7.03 (3H, ) , 7.29-7.47 (8H, m) , 7.60-7.79 (4H, m) , 8.01 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 88 6- [5-amino-6- (2-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 211-213°C IR (KBr) : 3475, 3134, 1662, 1630, 1591, 1535, 1506 cm"1 Masa (ESI): 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+ aH RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.08 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.87 (2H, s amplio), 6.63-6.65 (1H, ) , 6.97 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.20-7.23 (ÍH, ) , 7.32-7.41 (5H, m) , 7.61-7.63 (1H, m) , 7.86 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 89 6- [5-amino-6- (2-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 186-188°C IR (KBr) : 3471, 3290, 3155, 1658, 1626, 1583, 1535, 1512 cm"1 Masa (ESI) : 713 (2M+Na)+, 368 (M+Na)+, 346 (M+H) + XE RMN (DMSO-de, d) : 3.36 (3H, s), 6.72-6,76 (1H, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 6.96 (2H, s amplio), 7.20-7.23 (1H, m) , 7.35-7.44 (5H, m) , 7.71 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.90-7.91 (1H, m) Ejemplo 90 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de carbonato de sodio (330 mg) en agua (2.4 ml) a una suspensión de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H)piridazinona (300 mg) , 4- (4, ,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo (573 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (27 mg) en dioxano (6 ml) y la mezcla se agitó a 100-105°C durante 4 horas. Tras añadir agua (30 ml) , se recogió un precipitado por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (10:90 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (lH-pirazol-4-il) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (211 mg) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 3384, 3305, 3209, 1657, 1591 c "1 Masa (ESI): 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.57 (2H, s amplio), 6.97 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m) , 7.98 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 8.15 (ÍH, s amplio), 8.41 (1H, s amplio), 13.23 (ÍH, s amplio) Ejemplo 91 Bajo enfriamiento con hielo, se añadió borohidruro de sodio (30.7 mg) a una solución de yoduro de 4- [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] -1-metilpiridinio (142 mg) en MeOH (4.26 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras añadir HCl 1 N (0.6 ml) , se evaporó el MeOH a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHCI3, se secó sobre MgS04 y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (5:95 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-6- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (15 mg) . p.f.: 209-211°C IR (KBr) : 3411, 3323, 2978, 1662, 1630, 1585, 1527, 1502 cm"1 Masa (ESI) : 403 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2,60 (3H, s) , 2.90-2.96 (4H, m) , 3.64-3.40 (2H, ) , 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.24 (2H, s amplio), 6.35 (1H, s amplio), 6.93 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.40 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 92 6- [5~amino-6- (1-metil-l, 2, 5, 6-tetrahidro-3-piridil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 91. p.f.: 191-193°C IR (KBr) : 3433, 3271, 3159, 2780, 1657, 1622, 1587, 1529, 1506 cm"1 Masa (ESI) : 403 (M+H)+ E RMN (CDCI3, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2,60 (3H, s) , 2.90-2.96 (4H, ) , 3.64-3.40 (2H, m) , 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.24 (2H, s amplio), 6.35 (1H, s amplio), 6.93 (ÍH, d, 1=9.60 Hz), 7.26-7.40 (5H, ) , 7.78 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 93 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 6- [5- amino-3-fenil-6- (lH-pirazol-4-il) -2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona (120 mg) a una suspensión de NaH (60% en aceite) (14.2 mg) y la mezcl4 se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó yodometano (0.1 ml) . La mezcla se agitó al mismo tiempo durante 30 minutos y a 20-30 °C durante una hora. Tras añadir agua (3.6 ml) , se recogió un precipitado por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sólo EtOAc) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (70 mg) . p.f.: 201-203°C IR (KBr): 3444, 3346, 1657, 1581, 1568, 1504 cm"1 Masa (ESI): 797 (2M+Na)+, 410 (M+Na)+, 388 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.02 (3H, s) , .07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.23 (2H, s amplio), 6.96 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.30-7.47 (5H, m) , 7.84 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.99 (ÍH, s) , 8.05 (1H, s) Ejemplo 94 En presencia de acetato de paladio (8.7 mg) , 1,3-bis (difenilfosfino) propano (35.3 mg) y carbonato de potasio (215 mg) , se calentó una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3- fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (501 mg) en éter butilvinílico (1.5 ml) a reflujo durante 20 horas. Tras añadir agua, la mezcla se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para dar un jarabe. El jarabe se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- (6-acetil-5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (28 mg) . p.f.: 234-236.5°C IR (KBr) : 3419, 3278, 1672, 1662, 1591, 1537, 1508 cm"1 Masa (ESI): 721 (2M+Na)+, 372 (M+Na)+, 350 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6,70 Hz) , 2.76 (3H, s) , 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.70 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.35-7.46 (5H, m) , 7.85 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.61 Hz) , 2.67 (3H, s), 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.61 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 9.65 Hz), 7.35-7.44 (5H, m) , 7.97 (ÍH, d, J = 9.65 Hz) , 8.01 (2H, s amplio) Ejemplo 95 En presencia de acetato de paladio (14.6 mg) y trifenilfosfina (34.0 mg) , se añadió diisopropiletilamina (0.687 ml) a una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (501 mg) en DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 20 horas. Tras añadir agua, un precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 3- [3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] acrilato de etilo (95 mg) . p.f.: 233-236°C IR (KBr) : 3421, 3319, 3197, 1697, 1653, 1581, 1541 cm"1 Masa (ESI): 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : isómero E; 0.82 (6H, d, J = 6.56 Hz) , 1.36 (3H, t, J = 7.18 Hz), 4.29 (2H, g, J = 7.18 Hz) , 4.97-5.12 (3H, m) , 6.98 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 7.04 (ÍH, d, J = 15.36 Hz), 7.30-7.49 (5H, m) , 7.73 (1H, d, J = 15.36 Hz) , 7.88 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) isómero Z; 6.85 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 96 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (100 mg) y bencilamina (0.085 ml) en DMA (0.2 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Tras añadir agua (4 ml) , se eliminó una capa acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa en gel de sílice (sólo CHC13) . Una zona menos polar dio 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (18 mg) y una zona más polar dio 6- [5-amino-6- (bencilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (67 mg) . 6- [5-amino-6- (bencilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona; p.f.: 181-83.5°C IR (KBr) : 3375, 3332, 3249, 3203, 1645, 1579, 1552, 1518 cm Masa (ESI) : 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)+, 413 (M+H) + aH RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.68 (2H, d, J = 5.24 Hz), 4.93-5.2.8 (1H, m) , 6.84 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 7.17-7.45 (5H, ) , 7.66 (1H, d, J = 9.56 Hz) 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 174-176°C IR (KBr) : 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 cm"1 Masa (ESI): 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.91 (6H, s) , 4.97 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.93 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.23-7.35 (5H, m) , 7.81 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 96.

Ejemplo 97 6-{5-amino-6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}- 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 188.5-191.5°C IR (KBr) : 3398, 3313, 3249, 3199, 1647, 1581, 1547, 1512 cm"1 Masa (ESI): 907 (2M+Na)+, 465 (M+Na)+, 443 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H; d, J = 6.60 Hz) , 3.80 (3H, s) , 4.61 (2H, d, J = 5.18 Hz) , 4.95-5.13 (4H, ) , 6.84-6.93 (3H, m) , 7.17-7.36 (7H, m) , 7.71 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 98 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (2-piridilmetil) amino] -2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona y 6- [5-amino-6-(dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona 6- {5-amino-3-fenil-6- [ (2-piridilmetil) amino] -2-pirazinil}- 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 192-194°C IR (KBr) : 3396, 3334, 3251, 3211, 1645, 1576, 1522 c "1 Masa (ESI): 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 4.84 (2H, d, J = 3.94 Hz), 5.06 (1H, 7-?lete, J = 6.62 Hz) , 6.26 (ÍH, s amplio), 6.89 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.18-7.45 (9H, ) , 7.65 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.70-7.80 (1H, m) , 8.51 (ÍH, d, J = 4.42 Hz) 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 174-176°C IR (KBr): 3494, 3255, 3155, 3122, 2979, 1660, 1614, 1589, 1500 cm"1 Masa (ESI): 723 (2M+Na)+, 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.91 (6H, s), 4.97 (2H, s amplio), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.23-7.35 (5H, m) , 7.81 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 99 En un tubo sellado, una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y butilamina (0.116 ml) en 1, 3-dimetil-2- imidazolidinona (0.3 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Después de añadir agua (3 ml) , se recogió un precipitado por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona para dar 6- [5-amino-6- (butilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (71 mg) . p.f.: 200-202°C IR (KBr) : 3379, 3286, 3240, 3194, 1653, 1576, 1554, 1518 c "1 Masa (ESI): 779 (2M+Na)+, 401 (M+Na)+, 379 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.22 Hz), 1.37-1.77 (4H, m) , 3.45-3.57 (2H, m) , 4.54 (ÍH, s amplio), 4.73 (2H, s amplio), 5.07 (lH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.19-7.33 (5H, m) , 7.78 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 100 6- [5-amino-6- (butilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 99. p.f.: 253-255°C IR (KBr) : 3450, 3363, 3224, 1649, 1581, 1574, 1550, 1520, 1508 c "1 Masa (ESI): 373 (M+Na)+, 351 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.21 Hz) , 1.30-1.50 (2H, m) , 1.54-1.69 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.32-3.45, (2H, m) , 6.36-6.44 (3H, ) , 6.89 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.18-7.29 (5H, ) , 7.59 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 101 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y alilamina (0.0881 ml) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (0.3 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Tras añadir agua (3 5 ml) , se eliminó una capa acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un jarabe. El jarabe se cristalizó en una mezcla de acetona y hexano para dar 6- [6- (alilamino) -5-amino-3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (71 mg) . p.f.: 208-210°C IR (KBr) : 3398, 3340, 3182, 1645, 1583, 1554, 1525 c "1 Masa (ESI): 747 (2M+Na)+, 385 (M+Na)+, 363 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.11-4.20 (2H, ) , 4.73-4.88 (3H, m) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.15-5.37 (2H, ) , 5.95-6.15 (ÍH, m) , 6.92 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.20-7.33 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Los siguientes 30 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 101.

Ejemplo 102 6- {5-amino-6- [ (2-metoxietil) amino] -3-feni1-2-pirazinil } -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 208-209.5°C IR (KBr) : 3398, 3340, 3180, 1651, 1579, 1554, 1525 cm"1 Masa (ESI): 403 (M+Na)+, 381 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 3.41 (3H, s) , 3.63-3.77 (4H, m) , 4.78 (2H, s- amplio) , 4.91 (ÍH, s amplio), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 9.54 Hz) , 7.18-7.33 (5H, m) , 7.74 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 103 6- (5-amino-3-fenil-6-{ [2- (1-piperidinil) -etil] -amino}-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. :204.5-207°C IR (KBr) : 3398, 3342, 3238, 3203, 2933, 1653, 1579, 1552, 1522, 1512 cm"1 Masa (ESI): 889 (2M+Na)+, 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.48-1.72 (6H, m) , 2.47-2.55 (4H, , 2.67-2.80 (2H, m, 3.53-3.65 (2H, m) , 4.83 (2H, s amplio), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.42 (ÍH, t, J = 4.33 Hz), 6.90 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.15-7.34 (5H, m) , 7.75 (ÍH, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 104 6- (5-amino-6- { [2- (4-morfolinil) etil] amino } -3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f . :230-232.5°C IR (KBr) : 3394, 3363, 3211, 3188, 16449, 1579, 1554, 1525 cm"1 Masa (ESI): 458 (M+Na}+, 436 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 2.58-2.71 (4H, m) , 2.79 (2H, t, J = 5.81 Hz) , 3.57-3.68 (2H, m) , 3.75-3.82 (4H, m) , 4.74 (2H, s amplio), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz), 5.24 (ÍH, t, J = 4.39 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 7.15-7.32 (5H, m) , 7.74 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 105 6-{5-amino-6- [ (ciclohexilmetil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}- 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 219-221°C IR (KBr) : 3373, 3319, 3232, 3197, 2925, 1651, 1577, 1550, 1512 cm"1 Masa (ESI): 859 (2M+Na)+, 441 (M+Na)+, 419 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.62 Hz), 0.84-2.30 (1 1H, m) , 3.31-3.39 (2H, m) , 4.79 (1H, s amplio), 4.89 (2H, s amplio), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.17-7.33 (5H, m) , 7.76 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 106 6- (5-amino-3-fenil-6-{ [2- (2-piridinil) etil] amino}-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 204-206°C IR (KBr) : 3396, 3342, 3251, 3205, 1647, 1577, 1523 cm"1 Masa (ESI): 877 (2M+Na) , 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.14 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.14 Hz) , 4.77 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.80 (ÍH, s amplio), 6.91 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.16-7.35 (7H, m) , 7.64-7.74 (ÍH, m) , 7.76 (1H, d, J = 9.54 Hz) , 8.54 (ÍH, d, J = 4.28 Hz) Ejemplo 107 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. :214-216.5°C IR (KBr): 3369, 3190, 2939, 1643, 1576, 1547, 1523 cm"1 Masa (ESI): 518 (M+Na)+, 496 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.52-2.32 (6H, m) , 2.88-3.02 (2H, m) , 3.58 (2H, s) , 3.94-4.06 (ÍH, m) , 4.48 (ÍH, d, J = 6.84 Hz), 4.63 (2H, s amplio), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 9.55 Hz) , 7.17-7.36 (10H, m) , 7.67 (ÍH, d, J = 9.55 Hz) Ejemplo 108 6- [5-amino-3-fenil-6- (1-piperidinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 183-185°C IR (KBr) : 3450, 3265, 3161, 2935, 1666, 1614, 1589, 1502 cm"1 Masa (ESI): 803 (2M+Na)+, 413 (M+Na)+, 391 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.67-1.80 (6H, m) , 3.16-3.24 (4H, m) , 4.98 (2H, s amplio), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.21-7.35 (5H, m) , 7.80 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 109 6-{5-amino-6- [3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 150-152°C IR (KBr) : 3448, 3286, 3185, 2974, 1677, 1622, 1589, 1529 c "1 Masa (ESI): 442 (M+Na)+, 420 (M+H) + E RMN (CDCI3, d) : 0.82 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 0.87 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.90-2.10 (ÍH, ) , 2.15-2.30 (ÍH, m) , 2.40 (6H, s), 2.83-2.97 (ÍH, m) , 3.50-3.75 (4H, m) , 4.79 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.91 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.17-7.37 (5H, m) , 7.77 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 110 6- [5-amino-6- (4-metoxi-l-piperidinil) -3-fenil-2-pirazinil] - 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 179-181°C IR (KBr) : 3487, 3248, 3113, 1660, 1589, 1506 cm"1 Masa (ESI): 863 (2M+Na)+, 443 (M+Na)+, 421 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.05-2.17 (2H, m) , 2.96-3.09 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.41-3.61 (3H, m) , 4.96-5.14 (3H, m) , 6.92 (1H, d, J = 9.54 Hz), 7.23-7.37 (5H, ) , 7.78 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 111 N-{1- [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] -4-piperidinil}- etansulfonamída p.f.: 220-222°C IR (KBr): 3411, 3257, 3156, 1662, 1626, 1593, 1506 c "1 Masa (ESI): 989 (2M+Na)+, 506 (M+Na)+, 484 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.65-1.85 (2H, m) , 2.14-2.23 (2H, ) , 2.91-3.04 (2H, ) , 3.04 (3H, s) , 3.48-3.68 (3H, m) , 4.68 (ÍH, d, J = 7.58 Hz) , 4.96-5.11 (3H, m) , 6.94 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.22-7.36 (5H, m) , 7.75 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) ? RMN (DMSO-de, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.65-1.81 (2H, ) , 1.91-2.00 (2H, m) , 2.78-2.93 (2H, ) , 2.96 (3H, s), 3.31-3.45 (ÍH, ) , 3.54-3.64 (2H, m) , 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.41 (2H, s amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.16-7.37 (5H, m) , 7.83 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 112 6- [5-amino-3-fenil-6- (1-piperazinil) -2-?irazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 157-159°C IR (KBr) : 3446, 3321, 1651, 1579, 1541, 1506 cm"1 Masa (ESI): 805 (2M+Na)+, 414 (M+Na)+, 392 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.07-3.16 (4H, m) , 3.22-3.30 (4H, ) , 4.86 (2H, s amplio), 5.06 (1H, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 9.54 Hz), 7.23-7.35 (5H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 113 6- [5-amino-6- (4-metil-l-piperazinil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 155-157°C IR (KBr) : 3440, 3261, 3132, 2968, 1664, 1622, 1587, 1506 cm"1 Masa (ESI): 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.64-2.71 (4H, m) , 3.32-3.39 (4H, m) , 484 (2H, s amplio), .06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.22-7.36 (5H, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ej emplo 114 6- { 5 -amino- 3 -fenil- 6- [ 4- ( 2-piridilmetil } -l-piperazinil] -2-pirazinil } -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p . f . : 88-91 °C IR (KBr) : 3384, 3294, 3136, 1660, 1633, 1587, 1504 cm"1 Masa (ESI): 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+ 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.75-2.82 (4H, m) , 3.32-3.42 (4H, m) , 3.82 (2H, s) , 4.85 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 7.18-7.36 (6H, ) , 7.48-7.54 (1H, m) , 7.65-7.75 (ÍH, m) , 7.78 (ÍH, d, J = 9.62 Hz), 8.58-8.62 (ÍH, m) Ejemplo 115 6- [5-amino-3-fenil-6- (4-fenil-l-piperazinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 193-195°C IR (KBr) : 3404, 3278, 3182, 1652, 1624, 1583, 1558, 1539 c "1 Masa (ESI): 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+ 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.36-3.51 (8H, m) , 4.93 (2H, s amplio), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.87-7.07 (4H, m) , 7.26-7.39 (7H, ) , 7.80 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 116 6-{5-amino-6- [4- (4-metoxifenil) -1-piperazinil] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 194-196°C IR (KBr) : 3437, 3261, 3130, 2974, 2835, 1672, 1618, 1593, 1510 c "1 Masa (ESI): 520 (M+Na)+, 498 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.25-3.33 (4H, ) , 3.44-3.5 1 (4H, m) , 3.78 (3H, s), 4.91 (2H, s amplio), .07 (1H, 7-plete, (J = 6.60 Hz) , 6.85-7.05 (5H, ) , 7.23- 7.39 (5H, m) , 7.80 (lH,d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 117 6- [6- (4-acetil-l-piperazinil) -5-amino-3-fenil-2-pirazinil] - 2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 221-225°C IR (KBr): 3359, 3290, 3170, 1664, 1649, 1626, 1591, 1541, 1504 cm"1 Masa (ESI): 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+ aH RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.17 (3H, s) , 3.21-3.34 (4H, ) , 3.61-3.71 (2H, ) , 3.79-3.85 (2H, ) , 4.96-5.15 (3H, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) , 7.28-7.37 (5H, ) , 7.74 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 118 6- [5-amino-6- (hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-2 (ÍH) -il}-3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 205-207.5°C IR (KBr) : 3477, 3444, 3267, 3132, 1662, 1620, 1589, 1504 cm"1 Masa (ESI): 885 (2M+Na)+, 454 (M+Na)+, 432 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.83 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 0.84 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.50-1.62 (1H, m) , 1.80-2.00 (3H, m) , 2.27-2.90 (3H, ) , 2.78-2.90 (ÍH, m) , 3.06-3.25 (3H, ) , 3.63-3.80 (2H, m) , 4.84 (2H, s amplio), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.20-7.35 (5H, m) , 7.77 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 119 6- [5-amino-6- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 235-238°C IR (KBr) : 3469, 3261, 3157, 3130, 1664, 1616, 1593, 1506 cm"1 Masa (ESI): 441 (M+Na)+, 419 (M+H)+ E RMN (DMSO-de, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.60 Hz), 1.79-1.86 (2H, m) , 2.08-2.20 (2H, m) , 2.95-3.02 (2H, ) , 3.32-3.40 (2H, ) , 4.39 (2H, s amplio), 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.16 (2H, s amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.2 1-7.38 (5H, m) , 7.84 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 120 6-{5-amino-6- [ (2-metoxietil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 231-232.5°C IR (KBr) : 3383, 3313, 3201, 1649, 1585, 1576, 1548 cm"1 Masa (ESI): 375 (M+Na)+, 353 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 3.42 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.61-3.77 (4H, m) , 4.74 (2H, s amplio), 4.85 (ÍH, s amplio), 6.82 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.26-7.36 (5H, m) , 7.43 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) XH RMN (DMSO-de, d) : 3.30 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.55-3.63 (4H, ) , 6.48 (2H, s amplio), 6.57 (ÍH, s amplio), 6.88 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.20-7.31 (5H, ) , 7.59 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 121 6- (5-amino-3-feni1-6- { [2- (1-piperidinil) etil] amino} -2-pirazinil) -2-metil-3 (2H}-piridazinona p.f.: 155-157°C IR (KBr) : 3396, 3249, 3174, 2933, 1645, 1579, 1556 cm"1 Masa (ESI): 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 1.47-1; 73 (6H, m) , 2.38-2.51 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 5.79 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.58 (3H, s) , 4.88 (2H, s amplio), 5.44 (1H, t, J = 4.45 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.26-7.36 (5H, m) , 7.40 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 122 6- (5-amino-6-{ [2- (4-morfolinil) etil] amino}-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 226-229°C IR (KBr) : 3388, 3330, 3307, 3215, 1649, 1577, 1572, 1545, 1516 cm"1 Masa (ESI): 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+ aH RMN {CDCI3, d) : 2.61-2.69 (2H, m) , 2.77-2.86 (2H, m) , 3.52-3.71 (4H, m) , 3.58 (3H, s) , 3.78-3.85 (4H, m) , 4.79 (2H, s amplio), 5.35 (1H, s amplio), 6.80 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.26-7.42 (6H, m) Ejemplo 123 6-{5-amino-6- [ (2-anilinoetil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 181-183°C (KBr): 3394, 3327, 3188, 1645, 1572, 1506 c "1 Masa (ESI): 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 3.47 (2H, t, J = 5.64 Hz), 3.59 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, ) , 5.02 (2H, s amplio), 5.27 (1H, s amplio), 6.64-6.82 (4H, m) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.27-7.46 (7H, m) Ejemplo 124 6-{5-amino-6- [ (2-furilmetil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 249-252°C IR (KBr) : 3438, 3348, 1647, 1574, 1554, 1522, 1504 cm"1 Masa (ESI): 397 (M+Na)+, 375 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 3.53 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.26 Hz) , 4.86 (ÍH, s amplio), 5.19 (2H, s amplio), 6.3 1-6.37 (1H, m) , 6.84 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.26-7.38 (7H, m) , 7.50 (1H, d, J = 9.56 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 3.32 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.10 Hz), 56.36-6.44 (2H, m) , 6.49 (2H, s amplio), 6.86-6.94 (2H, m) , 7.25-7.30 (5H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) Ejemplo 125 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (2-feniletil) amino] -2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 232-234°C IR (KBr) : 3375, 3311, 3251, 3157, 1643, 1572, 1547, 1527 c "1 Masa (ESI): 819 (2M+Na)+, 421 (M+Na)+, 399 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 3.01 (2H, t, J:=7.02 Hz), 3.58 (3H, s) , 3.74-3.85 (2H, ) , 4.65 (ÍH, s amplio), 4.75 (2H, s amplio), 6.83 (lH, d, J = 9.58 Hz) , 7.19-7.37 (10H, ) , 7.50 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 126 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (3-fenilpropil) amino] -2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 196-197.5°C IR (KBr) : 3429, 3365, 1651, 1583, 1568, 1543, 1520 cm"1 Masa (ESI): 847 (2M+Na)+, 435 (M+Na)+, 413 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 1.96-2.19 (2H, m) , 2.78 (2H, t, J = 7.41 Hz), 3.51-3.73 (2H, ) , 3.56 (3H, s), 4.52 (ÍH, s amplio), 4.62 (2H, s amplio), 6.82 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.17-7.40 (10H, m) , 7.44 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 127 6- (5-amino-3-fenil-6- { [2- (2-piridil) etil] amino} -2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 224-227°C IR (KBr) : 3404, 3356, 3188, 1651, 1585, 1570, 1543 c "1 Masa (ESI): 422 (M+Na)+, 400 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 3.18 (2H, t, J = 6.18 Hz) , 3.56 (3H, s), 3.85-3.94 (2H, m) , 4.79 (211, s amplio), 5.86 (ÍH, s amplio), 6.81 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.14-7.34 (7H, ) , 7.45 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.62-7.7 1 (1H, ) , 8.51-8.56 (ÍH, m) Ejemplo 128 6- {5-amino-6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f. :183-185°C IR (KBr) : 3384, 3226, 1647, 1576, 1550, 1520 c "1 Masa (ESI): 476 (M+Na)+, 454 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 1.75-1.83 (1H, m) , 2.36-2.52 (2H, m) , 2.76-2.82 (2H, ) , 2.91-3.02 (1H, m) , 3.51 (3H, s) , 3.70 (2H, s), 4.63-4.73 (3H, m) , 5.05 (1H, d, J = 7.42 Hz) , 6.83 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.41 (10H, m) , 7.48 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 129 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-4-piperidinil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 191-194°C IR (KBr) : 3373, 3238, 2943, 1649, 1576, 1549, 1520, 1508 cm"1 Masa (ESI): 490 (M+Na)+, 468 (M+H)+ RMN (CDC13, d) : 0.82-0.91 (ÍH, ) , 1.55-1.77 (2H, m) , 2.12-2.49 (3H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.52 (3H, s) , 3.60 (2H, s), 3.94-4.07 (1H, m) , 4.60 (1H, d, J = 6.84 Hz), 4.71 (2H, s amplio), 6.84 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.26-7.42 (10H, na) , 7.47 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 130 6- [5-amino-3-fenil-6- (4-fenil-l-piperazinil) -2-pirazinil] - 2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 155-157°C IR (KBr) : 3454, 3292, 3182, 3126, 2841, 1655, 1599, 1579, 1508 cm"1 Masa (ESI): 901 (2M+Na)+, 462 (M+Na)+, 440 (M+H)+ E RMN (CDCI3, d) : 3.35-3.52 (8H, m) , 3.54 (3H, s), 4.95 (2H, s amplio), 6.84-7.05 (4H, m) , 7.26-7.39 (7H, m) , 7.57 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 131 6- [5-amino-6- (hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-2 (ÍH) -il) -3- fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 177-179°C IR (KBr) : 3491, 3373, 3126, 2952, 1668, 1657, 1616, 1583, 1508 cm"1 Masa (ESI) : 404 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 1.53-2.02 (4H, m) , 2.27-2.63 (3H, m) , 2.77-2.91 (ÍH, ) , 3.05-3.27 (3H, m) , 3.49 (3H, s) , 3.63-3.80 (2H, ) , 4.85 (2H, s amplio), 6.87 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m) , 7.57 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 132 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y N,N-dimetil-1, 2-etandiamina (0.127 ml) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.3 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Tras añadir agua (3 ml) , la mezcla se extrajo con CHCI3, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [Chromatorex® NH] eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un jarabe. El jarabe se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano para dar 6-(5-amino-6-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (36 mg) . p.f.: 188-189°C IR (KBr) : 3415, 3342, 2974, 1649, 1577, 1508 cm"1 Masa (ESI) : 416 (M+Na)+, 394 (M+H) + 1H RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.40 (6H,s), 2.17-2.78 (2H, t, J = 5.69 Hz), 3.55-3.68 (2H, m) , 4.82 (2H, s amplio), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.35 (ÍH, t, J = 4.56 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.18-7.32 (5H, m) , 7.74 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 133 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y N-(2-aminoetil) acetamida (0.112 ml) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.3 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Tras añadir agua (3 ml) , se eliminó una capa acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC1 , se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (3:97 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona para dar N- (2-{ [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] amino}etil) -acetamida (28 mg) . p.f.: 147-149°C IR (KBr) : 3433, 3369, 3253, 1645, 1577, 1550, 1525 cm"1 Masa (ESI): 430 (M+Na)+, 408 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.94 (3H, s) , 3.48-3.66 (4H, m) , 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.63 (1H, s amplio), 6.80 (ÍH, s amplio), 6.91 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.26-7.38 (5H, ) , 7.70 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) XE RMN (DMSO-de, d) : 0.74 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.81 (3H, s), 3.28-3.48 (4H, ) , 4.88 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.39 (2H, s amplio), 6.58 (ÍH, t, J = 5.03 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.12-7.33 (5H, m) , 7.83 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.98 (1H, t, J = 5.30 Hz) Los siguientes 10 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 133.

Ejemplo 134 6-{5-amino-6- [ (2-furilmetil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 206.5-209°C IR (KBr) : 3396, 3336, 3251, 3205, 1647, 1577, 1523 cm"1 Masa (ESI): 827 (2M+Na)+, 425 (M+Na)+, 403 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.85 (6H, d, 36.62 Hz) , 4.69 (2H, d, J = .26 Hz), 4.96-5.21 (4H, m) , 6.29-6.37 (2H, m) , 6.91 (1H, d, 39.54 Hz), 7.18-7.38 (6H, m) , 7.76 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 135 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (2-feniletil) amino] -2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 204.5-207°C IR (KBr) : 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523, 3369, 3334, 3240, 3197, 1647, 1576, 1554, 1523, 1508 cm"1 Masa (ESI): 875 (2M+Na)+, 449 (M+Na)+, 427 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 3.01 (2H, t, J = 7.06 Hz), 3.73-3.83 (2H, m) , 4.82-5.14 (4H, m) , 6.91 (1H, d, J = 9.56 Hz), 7.17-7.38 (10H, ) , 7.78 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 136 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (3-fenilpropil) amino] -2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 185.5-187°C IR (KBr) : 3394, 3356, 3199, 1647, 1577, 1550, 1523 c "1 Masa (ESI): 903 (2M+Na)+, 463 (M+Na)+, 441 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.83 (6H, d, J6.60 Hz) , 1.98-2.18 (2H, ) , 2.78 (2H, t, J = 7.39 Hz) , 3.50-3.62 (2H, m) , 4.71 (1H, s amplio), 4.86 (2H, s amplio), 5.05 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.90 (ÍH, d, J = 9.56 10 Hz), 7.17-7.35 (10H, m) , 7.68 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 137 6- [5-amino-6- (ciclohexilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 227-228.5°C IR (KBr) : 3396, 3367, 3340, 3178, 1649, 1579, 1547, 1522 cm"1 Masa (ESI): 831 (2M+Na)+, .427 (M+Na)+, 405 (M+H)+ aH RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.14-2.18 (10H, ) , 3.90-4.05 (ÍH, ) , 4.60-4.75 (ÍH, m) , 4.95-5.15 (3H, m) , 6.92 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.18-7.33 (5H, m) , 7.71 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 138 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) amino] -3-fenil-2-pirazinil }-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. :86-91°C IR (KBr): 3363, 3240.2970, 2792, 1645, 1576, 1550, 1516 cm"1 Masa (ESI): 985 (2M+Na)+, 504 (M+Na)+, 482 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 0.84 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 0.86 (3H, d, J = 6.60 Hz), 2.35-3.10 (7H, m) , 3.75 (2H, s) , 4.75 (2H, s amplio), 4.95-5.25 (2H, 2), 6.89 (1 H, d, J = 9.54 Hz) , 7.18-7.46 (10H, ) , 7.69 (ÍH, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 139 6- (5-amino-6-anilino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr) : 3371, 3273, 3197, 1643, 1602, 1577, 1552, 1500 cm"1 Masa (ESI): 421 (M+Na)+, 399 (M+H)+ 1H RMN (DMSO-de, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.93 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.80 (2H, s amplio), 6.90-7.02 (2H, ) , 7.20-7.36 (7H, m) , 7.67 (ÍH, d, J = 9.57 Hz) , 7.81 (2H, d, J = 7.82 Hz), 8.47 (1H, s) Ejemplo 140 6- [5-amino-6- (4-morfolinil) -3-feni1-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H} -piridazinona p.f . :212-214.5°C IR (KBr) : 3487, 3253, 3114, 2978, 2852, 1664, 1616, 1591, 1535, 1502 cm"1 Masa (ESI): 807 (2M+Na)+, 415 (M+Na)+, 393 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 3.28 (4H, t, J = 4.67 Hz), 3.90 (4H, t, J = 4.67 Hz) , 4.89 (2H, s amplio), .06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.24-7.36 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 141 6- [5-amino-3-fenil-6- (1-pirrolidinil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 192-194.5°C IR (KBr) : 3487, 3269, 3122, 2964, 1657, 1622, 1589, 1533, 1504 cm"1 Masa (ESI) : 399 (M+Na)+, 377 (M+H) + XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.95-2.05 (4H, m) , 3.55-3.65 (4H, m) , 4.91 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-píete), 6.91 (1H; d, J = 9.55 Hz) , 7.18-7.37 (5H, ) , 7.79 (1H, d, J = 9.55 Hz) Ejemplo 142 6-{5-amino-3-fenil-6- [4- (2-piridil) -1-piperazinil] -2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 163-165°C IR (KBr) : 3458, 3292, 3182, 1654, 1612, 1585, 1504 c "1 Masa (ESI): 491 (M+Na)+, 469 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.83 (6H, d, J = 6.62 Hz), 3.38-3.44 (4H, m) , 3.73-3.79 (4H, m) , 4.92 (2H, s amplio), 5.06 (ÍH, 7-plete), 6.66-6.78 (2H, ) , 6.93 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.24- 7.36 (5H, m) , 7.51-7.61 (ÍH, m) , 7.78 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 8.22-8.26 (ÍH, m) Ejemplo 143 6- {5-amino-6- [bencil- (2-hidroxietil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 210-212°C IR (KBr) : 3417, 3323, 3161, 1653, 1587, 1537 c "1 Masa (ESI): 879 (2M+Na)+, 451 (M+Na)+, 429 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 3.57 (3H, s) , 4.67 (2H, s) , 6.77 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 144 Una mezcla de 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y bencilamina (0.138 ml) en DMA (0.3 ml) se calentó a 120-125°C durante 50 horas. Tras añadir agua (4 ml) , se eliminó una capa acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS0, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) se obtuvo 6- [5-amino-6- (dímetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (83 mg) y eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (20:80 v/v) se obtuvo 6- [5-amino-6- (bencilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (48 mg) . p.f.: >250°C IR (KBr) : 3433, 3344, 3188, 1647, 1576, 1518 cm"1 Masa (ESI) : 791 (2M+Na)+, 407 (M+Na)+, 385 (M+H) + XE RMN (DMSO-d6, d): 3.30 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.30 Hz), 6.50 (2H, s amplio), 6.86 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.00 (ÍH, t, J = 5.30 Hz), 7.19-7.55 (10H, ) , 7.65 (1H, d, J = 9.60 Hz) 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 150-152°C IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm"1 Masa (ESI): 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s) , 4.88 (2H, s amplio), 6.84 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.26-7.45 (5H, m) , 7.54 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 144.

Ejemplo 145 6-{5-amino-6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona y 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazínona 6-{5-amino-6- [ (4-metoxibencil) amino] -3-fenil-2-pirazinil}- 2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f. : >250°C IR (KBr) : 3396, 3309, 3163, 1651, 1576, 1549, 1514 cm"1 Masa (ESI): 851 (2M+Na)+, 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d): 3.32 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , 4.54 (2H, d, J = 5.11 Hz), 6.47 (2H, s amplio), 6.84-6.94 (4H, m) , 7.18-7.31 (5H, ) , 7.33 (2H, d, J = 8.61 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 9.58 Hz) 6- [5-amino-6- (dimetilamíno) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 150-152°C IR (KBr) : 3423, 3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, 1504 cm" Masa (ESI): 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s) , 4.88 (2H, s amplio), 6.84 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.26-7.45 (5H, m) , 7.54 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 146 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (2-piridilmetil) amino] -2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona y 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona 6-{5-amino-3-fenil-6- [ (2-piridilmetil) amino] -2-pirazinil}- 2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr): 3433, 3359, 3192, 1647, 1576, 1554, 1522 cm"1 Masa (ESI): 795 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 3.28 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.40 Hz) , 6.55 (2H, s amplio), 6.83 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.13-7.32 (7H, ) , 7.39-7.46 (2H, m) , 7.71-7.81 (1H, m) , 8.54 (ÍH, d, J = 5.10 Hz) 6- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 150-152°C IR (KBr): 3423.3400, 3313, 3205, 1647, 1620, 1577, 1539, Masa (ESI): 667 (2M+Na)+, 345 (M+Na)+, 323 (M+H) + XE RMN (CDCI3, d) : 2.91 (6H, s), 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, s amplio), 6.84 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.45 (5H, ) , 7.54 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 147 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (77.7 mg) en dioxano (0.6 ml) se añadió lH-pirrol (0.161 ml) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. Después de agregar 6- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2- pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) , la mezcla se calentó a 100-105°C durante 2 horas. Una mezcla de agua y cloroformo se añadió a la mezcla de reacción. Se recogió una capa orgánica, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (75:25 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de IPE y n-hexano para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (lH-pirrol-1-il) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (38 mg) . p.f.: 132-136°C IR (KBr) : 3475, 3280, 3193, 3167, 3124, 2862, 1693, 1660, 1624, 1589, 1558, 1506 cm"1 Masa (ESI) : 395 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.14 (2H, s amplio), 6.43-6.56 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.30-7.44 (7H, ) , 7.80 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 148 6- [5-amino-3-fenil-6- (IH-pirrol-l-il) -2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 147. p.f.: 202-205°C IR (KBr) : 3367, 3336, 3303, 3273, 3193, 1695, 1657, 1624, 1585, 1560, 1508 cm"1 Masa (ESI): 711 (2M+Na)+, 367 (M+Na)+ 1H RMN (CDC13, d) : 3.53 (3H, s), 5.19 (2H, s amplio), 6.43- 6.46 (2H, ) , 6.86 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.28-7.47 (7H, m) , 7.53 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 149 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (23.3 mg) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.3 ml) se añadió lH-pirazol (42.3 mg) y la mezcla se agitó a 25-30°C 5 durante 30 minutos. Después de agregar 6-(5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) , la mezcla se calentó a 120-125°C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (3 ml) para dar un precipitado. El precipitado se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (1H-pirazol-1-il) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona ( 66 mg) . p.f.: 210-212°C IR (KBr): 3386, 3342, 3261, 3143, 2979, 1660, 1616, 1591, 1508 c "1 Masa (ESI): 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+ E RMN (CDCI3, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.64 Hz) , 5.09 (lH, 7-plete, J = 6.64 Hz), 6.53-6.57 (ÍH, m) , 6.97 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.01 (2H, s amplio), 7.30-7.44 (5H, ) , 7.72-7.79 (2H, m) , 8.63 (ÍH, d, J = 3.16 Hz) XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.75 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.68-6.71 (ÍH, m) , 6.99 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.32-7.42 (5H, ) , 7.83 (2H, s amplio), 7.94-7.96 (ÍH, ) , 8.05 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 8.79-8.82 (lH,m) Los siguientes compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 149.

Ejemplo 150 6- [5-amino-6- (lH-imidazol-1-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr) : 3303, 3170, 1643, 1585, 1560, 1508 c "1 Masa (ESI): 769 (2M+Na)+, 396 (M+Na)+, 374 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.65 Hz), 5.08 (1H, 7-píete, J = 6.65 Hz), 5.21 (2H, s amplio), 6.95 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.30-7.43 (6H, m) , 7.53-7.55 (ÍH, m) , 7.75 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 8.24 (1H, s) Ejemplo 151 6-[5-amino-3-fenil-6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 240-241.5°C IR (KBr) : 3446, 3286, 3161, 1651, 1581, 1533, 1504 cm"1 Masa (ESI): 771 (2M+Na)+, 397 (M+Na)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.87 (6H, d, J6.62 Hz) , 5.10 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 6.82 (2H, s amplio), 6.99 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 7.33-7.45 (5H, ) , 7.72 (ÍH, d, J = 9.54 Hz), 8.20 (ÍH, s), 9.21 (ÍH, s) Ejemplo 152 6- [5-amino-6- (IH-bencimidazol-l-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr) 3454, 3271, 3143, 3114, 3099, 2976, 1658, 1626, 1587, 1556, 1506 cm"1 Masa (ESI): 869 (2M+Na)+, 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.08 (1H, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 5.20 (2H, s amplio), 6.93 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.36-7.74 (8H, ) , 7.74 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.86-7.94 (ÍH, m) , 8.40 (ÍH, s) Ejemplo 153 6- [5-amino-3-fenil-6- (IH-pirazol-l-il) -2-pirazinil] 2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f. :187-189.5°C IR (KBr) : 3404, 3383, 3261, 3153, 1657, 1620, 1587, 1518 cm"1 Masa (ESI): 368 (M+Na)+, 346 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 3.56 (3H, s), 6.53-6.56 (ÍH, m) , 6.88 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.00 (2H, s amplio), 7.35-7.46 (5H, m) , 7.50 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.78 (1H, d, J = 2.06 Hz) , 8.64 (ÍH, d, J = 3.16 Hz) Ejemplo 154 6- [5-amino-6- (lH-iraidazol-1-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr) : 3357, 3307, 3159, 1645, 1587, 1560, 1508 cm"1 Masa (ESI): 713 (2M+Na)+, 368 (M+Na)+, 346 (M+H)+ ? RMN (CDCI3, d) : 3.55 (3H, s), 5.21 (2H, s amplio), 6.86 (1H, d, J = 9.70 Hz), 7.30 (ÍH, s) , 7.40-7.53 (7H, m) , 8.17 (1H, s) Ejemplo 155 6- [5-amino-3-fenil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr): 3425, 3294, 3099, 1660, 1649, 1614, 1601, 1579, 1508 cm"1 Masa (ESI) : 369 (M+Na}+ XE RMN (CDC13, d) : 3.58 (3H, s), 6.74 (2H, s amplio), 6.89 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.35-7.48 (6H, ) , 8.20 (ÍH, s) , 9.23 (ÍH, s) Ejemplo 156 6- [5-amino-6- (IH-bencimidazol-1-il) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr) : 3317, 3176, 1670, 1655, 1587, 1556, 1504 cm"1 Masa (ES 1): 813 (2M+Na)+, 418 (M+Na)+, 396 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 3.54 (3H, s), 5.26 (2H, s amplio), 6.85 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.39-7.56 (9H, m) , 7.88-7.93 (ÍH, m) , 8.48 (1H, s) Ejemplo 157 Una suspensión de 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (205 mg) y metóxido de sodio (57.7 mg) en MeOH (0.6 mg) se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n- hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- (5-amino-6-metoxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona (154 mg) . p.f.: 211-214°C (acetona - n-hexano) IR (KBr) : 3464, 3323, 1660, 1612, 1585, 1520 cm"1 Masa (ESI): 729 (2M+Na)+, 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.70 (3H, s) , 5.00 (2H, s amplio), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.58 Hz), 7.26-7.37 (5H, m) , 7.79 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 158 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (31.1 mg} en DMA (0.6 ml) se añadió 4-fluorofenol (87.3 mg) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. Se agregó 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H)piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. Tras añadir HCl 0.1 N (3 ml) , se eliminó una capa acuosa por decantación para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano para dar 6- [5-amino-6- (4-fluorofenoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (70 mg) . p.f.: 173-175°C IR (KBr) : 3483, 3294, 3163, 1660, 1626, 1587, 1504 cm"1 Masa (ESI) : 857 (2M+Na)+, 440 (M+Na)+, 418 (M+H) + ? RMN (CDC13, d) : 0.81 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 5.03 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.35 (2H, s amplio), 6.79 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.08-7.40 (10H, m) Ejemplo 159 6-{5-amino-6- [ (4-fluorofenil) tio] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona Se obtuvo el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 158. p.f.: 148-150°C IR (KBr) : 3275, 3138, 1653, 1624, 1583, 1523 c "1 Masa (ESI): 889 (2M+Na)+, 456 (M+Na)+, 434 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.80 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.03 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.28 (2H, s amplio), 6.83 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.08-7.59 (10H, m) Ejemplo 160 En un tubo sellado, se añadió NaH (60% en una suspensión oleosa) (31.1 mg) 2-propanol (0.6 ml) y la mezcla se agitó a 25-30 °C durante 30 minutos. Se añadió 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2- isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. Después se agregó HCl 0.1 N (3 ml) a la mezcla y una capa acuosa se eliminó por decantación para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano para dar 6- (5-amino-6-isopropoxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (102 mg) . p.f.: 198-200°C IR (KBr) : 3491, 3267, 3143, 2979, 1666, 1620, 1591, 1508 cm"1 Masa (ESI): 753 (2M+Na)+, 388 (M+Na)+, 366 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.23 (2H, s amplio), 5.41 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 6.91 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.22-7.39 (5H, m) , 7.66 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 161 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (31.1 mg) en DMA (0.6 ml) se añadió ciciohexanol (0.081 ml) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. Se añadió 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. Tras añadir HCl 0.1 N (3 ml) se agregó a la mezcla y una capa acuosa se eliminó por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) para dar un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de acetona y n-hexano (60:40 v/v) para dar 6- [5-amino-6- (ciclohexiloxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (55 mg) . p.f.: 161-163°C IR (KBr) : 3489, 3276, 3143, 2935, 1664, 1618, 1591 cm"1 Masa (ESI): 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6. 60 Hz), 1.33-2.18 (10H, m) , 5.60-5.29 (4H, m) , 6.90 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.22-7.40 (5H, ) , 7.62 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Los siguientes 3 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 161.

Ejemplo 162 6- [5-amino-6- (benciloxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 118-120°C IR (KBr) : 3479, 3280, 3143, 1664, 1626, 1508 cm"1 Masa (ESI): 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.87 (6H, d, J = 6.62 Hz), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.15 (2H, s amplio), 5.49 (2H, s) , 6.91 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.22-7.5 1 (10H, m) , 7.65 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 163 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-piridilmetoxi) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 150-151°C IR (KBr) : 3309, 1660, 1626, 1577 cm"1 Masa (ESI): 437 (M+Na)+, 415 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.62 Hz), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz), 5.23 (2H, s amplio), 5.64 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.22-7.34 (6H, ) , 7.49 (ÍH, d, J = 7.82 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.72-7.82 (1H, m) , 8.66 (ÍH, d, J = 5.00 Hz) Ejemplo 164 6- [5-amino-6- (2-furilmetoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 172-174°C IR (KBr): 3479, 3276, 3147.1664, 1624, 1591, 1508 cm"1 Masa (ESI): 426 (M+Na)+, 404 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.87 (6H, d, 36.62 Hz) , 5.09 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz), 5.15 (2H, s amplio), 5.45 (2H, s) , 6.40-6.43 (1H, ) , 6.50-6.52 (ÍH, m) , 6.93 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.22-7.35 (5H, m) , 7.47-7.49 (1H, m) , 7.71 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 165 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (31.1 mg) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.6 ml) se añadió 1-butanol (0.0716 ml) y la mezcla se agitó a 25- 30 °C durante 30 minutos. Se agregó 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. Tras añadir HCl 0.1 N (3 ml) a la mezcla, un precipitado se recogió por filtración. El precipitado se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (80:20 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en hexano y se recogió por filtración para dar 6- (5-amino-6-butoxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (83 mg) . p.f.: 130-131.5°C. IR (KBr) : 3489, 3276, 3147, 2954, 1666, 1622, 1593, 1510 cm"1 Masa (ESI): 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.01 (3H, t, J = 7.29 Hz), 1.42-1.63 (2H, m) , 1.76-1.91 (2H, ) , 4.45 (2H, t, J = 6.54 Hz), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.18 (2H, s amplio), 6.92 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.21- 7.38 (5H, m) , 7.69 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Los siguientes 8 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 165.

Ejemplo 166 6- [5-amino-6- (2-metoxietoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 128-130°C IR (KBr) : 3487, 3278, 3145, 1666, 1620, 1591, 1508 cm -"1 Masa (ESI): 785 (2M+Na)+, 404 (M+Na)+, 382 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.46 (3H, s) , 3.79-3.84 (2H, m) , 4.59-4.65 (2H, ) , 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.22 (2H, s amplio), 6.91 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.22-7.42 (5H, ) , 7.66 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 167 6- [5-amino-6- (2-ter-butoxietoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H}-piridazinona p.f.: 163-165°C IR (KBr) : 3483, 3450, 3423, 3280, 2974, 1666, 1620, 1591 cm Masa (ESI): 446 (M+Na)+, 424 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.25 (9H, s) , 3.77 (2H, t, J = 5.12 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.12 Hz) , 5.10 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.18 (2H, s amplio), 6.91 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.24-7.34 (5H, m) , 7.69 (ÍH, d) Ejemplo 168 6-{5-amino-6- [2- (benciloxi) etoxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 120-122°C IR (KBr) : 3483, 3463, 3327, 3134, 1655, 1624, 1585 cm"1 Masa (ESI): 480 (M+Na)+, 458 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d): 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.90 (2H, t, J = 9.52 Hz), 4.61-4.66 (4H, m) , 5.06 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.13 (2H, s amplio), 6.89 (ÍH, d, J = 9.54 Hz) , 7.21- 7.38 (10H, m) , 7.62 (1H, d, J = 9.54 Hz) Ejemplo 169 6-{5-amino-6- [4- (benciloxi) butoxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 96.5-97.5°C IR (KBr) : 3494, 3278, 3149, 2951, 1651, 1622, 1581, 1504 cm"1 Masa (ESI): 508 (M+Na)+, 486 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 1.74-2.18 (4H, m) , 3.57 (2H, t, J = 6.13 Hz), 4.47 (2H, t, J = 6.13 Hz), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.15 (2H, s amplio), 6.89 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.22-7.35 (10H, ) , 7.66 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 170 6- {5-amino-6- [2- (dimetilamino) etoxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 136-137.5°C IR (KBr) : 3487, 3456, 3273, 3134, 2978, 1660, 1635, 1591 cm"1 Masa (ESI): 417 (M+Na)+, 395 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 2.41 (6H, s) , 2.85 (2H, t, J = 5.62 Hz), 4.56 (2H, t, J = 5.62 Hz), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.37 (2H, s amplio), 6.90 (ÍH, d, J = 9.56 Hz), 7.24-7.34 (5H, m) , 7.67 (1H, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 171 6- [5-amino-3-fenil-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 233-235°C IR (KBr) : 3492, 3278, 3155, 2974, 1666, 1624, 1593, 1510 cm"1 Masa (ESI): 833 (2M+Na)+, 428 (M+Na)+, 406 (M+H)+ aH RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.87 (2H, q, J = 8.32 Hz), 5.08 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.22 (2H, s amplio), 6.93 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 7.27-7.39 (5H, m) , 7.61 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) Ejemplo 172 6-{5-amino-6- [2- (4-morfolinil) etoxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 139-143°C IR (KBr) : 3483, 3450, 3305, 3195-3105, 2964, 1657, 1635, 1589 cm"1 Masa (ESI): 459 (M+Na)+, 437 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.60-2.72 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J = 5.72 Hz) , 3.69-3.81 (4H, m) , 4.59 (2H, t, J = 5.72 Hz), 5.07 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.29 (2H, s amplio), 6.90 (1H, d, J = 9.58 Hz) , 7.22-7.41 (5H, m) , 7.65 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 173 2- (2-{ [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazinil] oxi}etil) -lH-isoindol-l,3(2H)-diona p.f.: 208-210°C IR (KBr) : 3458, 3437, 3282, 3155, 1768, 1718, 1666, 1626, 1589 cm" Masa (ESI): 519 (M+Na)+, 497 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 4.20 (2H, t, J = 5.10 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5,10 Hz), 5.04 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz), 5.23 (2H, s amplio), 6.89 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.22-7.32 (5H, m) , 7.65 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.67-7.77 (2H, m) , 7.82-7.88 (2H, m) Ejemplo 174 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (31.1 mg) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.6 ml) se añadió 2-feniletanol (0.094 ml) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. Se agregó 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. A la mezcla se añadió HCl 0.1 N (3 ml) y una capa acuosa se eliminó por decantación para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHC13, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (60:40 v/v) se obtuvo 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-feniletoxi) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (9 mg) . Eluyendo con una mezcla de MeOH y EtOAc (1:99 v/v) se obtuvo 6- (5-amino-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (89 mg) . 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-feniletoxi) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 173-176°C IR (KBr) : 3477, 3448, 3406, 3280, 1662, 1620, 1591, 1506 cm"1 Masa (ESI): 877 (2M+Na)+, 450 (M+Na)+, 428 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.98 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.98 Hz), 5.07 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.23 (2H, s amplio), 6.91 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.23-7.39 (10H, m) , 7.66 (1H, d, J = 9.56 Hz) 6- (5-amino-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidro-2-pirazinil) -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C (DMSO - H20) IR (KBr) : 3431, 3315, 1664, 1645, 1608, 1585, 1522 cm"1 Masa (ESI): 346 (M+Na)+, 324 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 1.11 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.02 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.75 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.03-7.35 (8H, ) , 11.90 (ÍH, s) Los siguientes 12 compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 165.

Ejemplo 175 6- [5-amino-3-fenil-6- (3-fenilpropoxi) -2-pirazinil] -2- isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. : 105-106.5°C IR (KBr) : 3483, 3269, 3143, 1666, 1622, 1591 cm"1 Masa (ESI): 464 (M+Na)+, 442 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.84 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 2.12-2.29 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 7.44 Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.40 Hz) , 4.98-5.18 (3H, m) , 6.91 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.17-7.38 (10H, ) , 7.66 (1H, d, J = 9.58 Hz) Ejemplo 176 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-3-pirrolidinil) oxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f. :179-181°C IR (KBr) : 3483, 3267, 3140, 2978, 2783, 1666, 1622, 1591 c "1 Masa (ESI): 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+ E RMN (CDCI3, d) : 0.85 (6H, d, J = 6.60 Hz), 2.03-2.18 (1H, m) , 2.40-2.64 (2H, ) , 2.88-3.08 (3H, ) , 3.70 (1H, d, J = 12.88 Hz), 3.79 (1H, d, J = 12.88 Hz) , 5.06 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz), 5.14 (2H, s amplio), 5.50-5.61 (ÍH, m) , 6.88 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.21-7.41 (10H, m) , 7.60 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 177 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-3-piperidinil) oxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona IR (puro) : 3477, 3309, 3219, 2939, 2862, 2806, 1662, 1635, 1624, 1587, 1506 cm"1 Masa (ESI): 519 (M+Na)+, 477 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 0.81 (3H, d, J = 6.60 Hz) , 0.86 (3H, d, J 6.60 Hz), 5.05 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 5.26 (2H, s amplio), 6.87 (1H, d, J = 9.56 Hz) , 7.22-7.34 (10H, m) , 7.42 (ÍH, d, J = 9.56 Hz) Ejemplo 178 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-4-piperidinil) oxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-isopropil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 148-150.5°C IR (KBr): 3485, 3275, 3145., 1666, 1620, 1589 cm"1 Masa (ESI): 519 (M+Na)+, 497 (M+H) + ? RMN (CDCI3, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 1.90-2.03 (2H, m) , 2.13-2.25 (2H, m) , 2.38-2.50 (2H, m) , 2.76-2.92 (2H, m) , 3.62 (2H, s), 4.98-5.27 (4H, m) , 6.90 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.21-7.38 (10H, s) , 7.59 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 179 6- (5-amino-6-butoxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 143-144°C IR (KBr) : 3433, 3404, 3307, 3215, 2954, 1651, 1614, 1581 cm"1 Masa (ESI): 725 (2M+Na)+, 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 1.01 (3H, t, J = 7.30 Hz) , 1.42-1.62 (2H, ) , 1.76-1.91 (2H, m) , 3.55 (3H, s) , 4.46 (2H, t) , 5.25 (2H, s amplio), 6.82 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.26-7.38 (5H, m) , 7.41 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 180 6- [5-amino-6- (2-metoxietoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 139-141°C IR (KBr) : 3494, 3471, 3386, 3288, 3188, 1664, 1653, 1583 cm"1 Masa (ESI): 376 (M+Na)+, 354 (M+H)+ aH RMN (CDCI3, d) : 3.45 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m) , 4.60-4.66 (2H, m) , 5.26 (2H, s amplio), 6.82 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.29-7.38 (5H, ) , 7.39 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 181 6-{5-amino-6- [2- (4-morfolinil) etoxi] -3-fenil-2-pirazinil}- 2- metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 185-187°C IR (KBr) : 3435, 3307, 3182, 1653, 1574 cm"1 Masa (ESI): 839 (2M+Na)+, 431 (M+Na)+, 409 (M+H)+ E RMN (CDC13, d) : 2.63-2.70 (4H, ) , 2.92 (2H, t, J = 5.70 Hz) , 3.56 (3H, s), 3.74-3.84 (4H, m) , 4.61 (2H, t, J = 5.70 Hz), 5.37 (2H, s amplio), 6.80 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) , 7.28-7.4 1 (6H, m) Ejemplo 182 6- [5-amino-6- (benciloxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 185-187°C IR (KBr) : 3406, 3305, 3211, 1649, 1616, 1577, 1547 cm"1 Masa (ESI): 793 (2M+Na)+, 408 (M+Na)+, 386 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 3.56 (3H, s), 5.27 (2H, s amplio), 5.50 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.60 Hz) , 7.29-7.52 (11H, m) Ejemplo 183 6- [5-amino-3-fenil-6- (3-fenilpropoxi) -2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 91-94°C IR (KBr): 3384, 3296, 3195, 1666, 1658, 1624, 1585 cm"1 Masa (ESI): 849 (2M+Na)+, 436 (M+Na)+, 414 (M+H)+ XE RMN (CDC13, d) : 2.13-2.27 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 7.45 Hz), 3.54 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.38 Hz) , 5.05 (2H, s amplio), 6.81 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 7.17-7.41 (11H, m) Ejemplo 184 6- [5-amino-6- (2-furilmetoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f.: 158-159.5°C IR (KBr) : 3471, 3284, 3151, 1664, 1631, 1587 cm"1 Masa (ESI): 773 (2M+Na)+, 398 (M+Na)+, 376 (M+H)+ XH RMN (CDCI3, d) : 3.57 (3H, s), 5.21 (2H, s amplio), 5.46 (2H, s), 6.40-6.43 (ÍH, m) , 6.51-6.54 (ÍH, m) , 6.84 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.28-7.38 (5H, m) , 7.42 (ÍH, d, J = 9.60 Hz) , 7.46-7.48 (ÍH, m) Ejemplo 185 6-{5-amino-6- [ (l-bencil-4-piperidinil) oxi] -3-fenil-2-pirazinil}-2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 147-149°C IR (KBr): 3491, 3278, 3151, 2941, 1668, 1620, 1589 cm"1 Masa (ESI): 959 (2M+Na)+, 491 (M+Na)+, 469 (M+H)+ XE RMN (CDCI3, d) : 1.90-2.90 (8H, m) , 3.53 (3H, s) , 3.64 (2H, s amplio), 5.05 (2H, s amplio), 5.15-5.35 (ÍH, m) , 6.82 (ÍH, d, J = 9.64 Hz), 7.28-7.40 (ÍlH, m) Ejemplo 186 6- [5-amino-6- (4-fluorofenoxi) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil- 3 (2H) -piridazinona p.f. :229-231°C IR (KBr) : 3485, 3282, 3153, 1651, 1622, 1587, 1504 cm"1 Masa (ESI): 801 (2M+Na)+, 412 (M+Na)+, 390 (M+H)+ 1H RMN (CDC13, d) : 3.27 (3H, s), 6.83 (ÍH, d, J = 9.58 Hz) , 7.11 (2H, s amplio), 7.23-7.42 (10H, m) Ejemplo 187 A una suspensión de NaH (60% en una suspensión oleosa) (33.6 mg) en 1, 2-dimetil-2-imidazolidinona (0.6 ml) se añadió 2-feniletanol (0.101 ml) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 30 minutos. Se agregó 6- [5-amino-6- (metilsulfonil) -3-fenil-2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona (150 mg) y la mezcla se calentó a 100-105°C durante 15 horas. A la mezcla se añadió HCl 0.1 N (3 ml) y un precipitado se recogió por filtración. El precipitado se suspendió en CHC13 y se recogió por filtración para dar 6- (5-amino-6-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona (60 mg) . La solución de CHC13 se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar un sólido. El sólido se suspendió en acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-feniletoxi) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona (7 mg) . 6- [5-amino-3-fenil-6- (2-feniletoxi) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: 156-159°C IR (KBr) : 3489, 3404, 3383, 3261, 3091, 1662, 1612 cm"1 Masa (ESI): 821 (2M+Na)+, 422 (M+Na)+, 400 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 3.16 (2H, t, J = 6.97 Hz) , 3.55 (3H, s) , 4.67 (2H, t, J = 6.97 Hz), 5.21 (2H, s amplio), 6.82 (ÍH, d, J = 9.60 Hz), 7.21-7.41 (11H, m) 6- (5-amino-6-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3 (2H) -piridazinona p.f.: >250°C IR (KBr): 3404, 3307, 3203, 3130, 3041, 1675, 1655, 1620, 1583, 1520 cm"1 Masa (ESI): 613 (2M+Na)+, 318 (M+Na)+, 296 (M+H)+ XH RMN (DMSO-de, d) : 3.67 (3H, s), 6.69 (ÍH, d, J = 9.66 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.65 Hz), 7.09 (2H, s amplio), 7.36 (5H, s), 11.70 (ÍH, s amplio) Ejemplo 188 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de Na2C03 (427 mg) en agua (8.8 ml) a una suspensión de N'-[6-cloro 3-ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N, N- dimetilimidoformamida (346 mg) , ácido (2-bro ofenil) borónico (503 mg) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (35 mg) en dioxano (22 ml) y la mezcla se agitó a 100-105°C durante 4 horas. Se evaporó el dioxano a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en CHCI3, se secó sobre MgS04, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) se obtuvo 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (42 mg) y eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo N' - [6- (2-bromofenil) -3-ciano-5- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N,N-dimetilimidoformamida en forma de un sólido (360 mg) .

N'- [6- (2-bromofenil) -3-ciano-5- ( l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N,N-dimetilimidoformamida p.f.: 197-199°C IR (KBr) : 3455-3405, 2233, 1672, 1620, 1531, 1504 cm"1 Masa (ESI): 957 y 955 (2M+Na)+, 490 y 488 (M+Na)+, 468 y 466 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.72 (6H, d, J = 6.65 Hz) , 3.17 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.89 (1H, 7-plete,J = 6.65 Hz), 7.00 (ÍH, d, J = 9.70 Hz), 7.33-7.41 (ÍH, m) , 7.52-7.55 (2H, m) , 7.67 (1H, d, J = 7.96 Hz), 7.97 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) , 8.69 (ÍH, s) 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil ) -2-pirazincarbonitrilo p.f.: 240-243°C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190 - 3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1 Masa (ESI): 435 y 423 (M+Na)+, 413 y411 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d): 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, ) , 7.93 (2H, s amplio), 7.90 (1H, d, J = 9.68 Hz) Ejemplo 189 Una solución de N' - [6- (2-bromofenil) -3-ciano-5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] --N,N-dimetilimidoformamida (285 mg) en una mezcla de agua (2 ml) y cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (6 ml) se agitó a 20-25°C durante 18 horas. Tras añadir agua (18 ml) , la mezcla se neutralizó con NaOH ac. 1 N para dar un sólido. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) para dar 3- amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (163 mg) . p.f.: 240-243°C IR (KBr) : 3415, 3303, 3190 - 3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1 Masa (ESI): 435 y 423 (M+Na)+, 413 y 411 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.89 (ÍH, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 9.68 Hz), 7.30-7.69 (4H, m) , 7.93 (2H, s amplio), 7.90 (1H, d, J = 9.68 Hz) Ejemplo 190 Una mezcla de 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo (59 mg) en bromuro de hidrógeno al 25% en AcOH (0.36 ml) se agitó a 20-25°C durante 5 horas. Se añadió dioxano (3 ml) a la mezcla para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se suspendió en NaHC03 sat. ac . para dar un sólido. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida (17 mg) . p.f.: 132-135°C IR (KBr) : 3470-3415, 3325-3295, 1655, 1581 cm"1 Masa (ESI): 453 y 451 (M+Na)+, 431 y 429 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.69 (3H, d, J = 6.75 Hz) , 0.72 (3H, d, J = 6.75 Hz), 4.90 (1H, 7-plete, J = 6.75 Hz) , 6.94 (ÍH, d, J = 9.70 Hz), 7.27-8.15 (7H, m) , 8.41 (ÍH, s amplio), 8.43 (ÍH, d, J = 9.70 Hz) Ejemplo 191 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de Na2C0 (138 mg) en agua (0.8 ml) a una suspensión de 3-amino-5-cloro-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxamida (100 mg) , ácido 2-tienilborónico (104 mg) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (11.3 mg) en dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó a 100-105°C durante 4 horas. Tras añadir agua (10 ml) , un precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (40:60 v/v) para dar 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- (2-tienil) -2-pirazincarboxamida en forma de un sólido (85 mg) . p.f.: 238-240°C IR (KBr) : 3383, 3280, 1653, 1585, 1529 cm"1 Masa (ESI): 379 (M+Na)+, 357 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 1.02 (6H, d, J = 6.60 Hz), 5.08 (ÍH, 7-píete, J = 6.60 Hz) , 7.02-7.09 (3H, m) , 7.65-8.15 (6H, m) Los siguientes 3 compuestos se obtuvieron de una manera similar a la del Ejemplo 191.

Ejemplo 192 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil } -2-pirazincarboxamida p.f.: 240-243°C IR (KBr): 3415, 3303, 3190-3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1 Masa (ESI): 435 y 423 (M+Na)+, 413 y 411 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 9.68 Hz) , 7.30-7.69 (4H, m) , 7.93 (2H, s amplio), 7.90 (1H, d, J = 9.68 Hz) Ejemplo 193 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- ( 4-piridinil ) -2-pirazincarboxamida Masa (ESI): 374 (M+Na)+, 352 (M+H)+ XH RMN (CDC13, d) : 0.82 (6H, d, J = 6.62 Hz, 5.09 (ÍH, 7-píete, J = 6.62 Hz) , 5.65 (ÍH, s amplio), 7.02 (ÍH, d, J = 9.58 Hz), 7.38-7.43 (2H, ) , 7.60 (1H, s amplio), 7.81 (ÍH, J = 9.58 Hz), 8.66-8.70 (2H, m) Ejemplo 194 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5- ( 6-metoxi-3-piridil ) -2-pirazincarboxamida p.f.: 250-252°C IR (KBr): 3390, 3251, 3167, 1664, 1591 cm"1 Masa (ESI) : 404 (M+Na)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.77 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 3.85 (3H, s), 4.92 (ÍH, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 7.7-8.2 (2H, pico amplio), 7.74 (1H, s amplio), 7.77 (ÍH, dd, J = 2.38, 8.62 Hz) , 8.21 (ÍH, d, J = 2.38 Hz), 8.30 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 8.32 (1H, s amplio) Ejemplo 195 Una mezcla de 1- (2-bromofenil) -2- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -1, 2-etandiona (5.30 g) y (2Z) -2, 3-diamino-2-butendinitrilo (1.65 g) en una solución de DMSO (0.25 ml) y tolueno (25 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (85:15 v/v) para dar 5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2, 3-pirazindicarbonitrilo en forma de un sólido (3.58 g) . p.f.: 159.5-161°C IR (KBr) : 2227, 1666, 1589, 1516 cm"1 Masa (ESI): 445 y 443 (M+Na)+, 423 y 421 (M+H)+ ? RMN (CDC13, d) : 0.79 (6H, s amplío), 5.08 (1H, 7-plete, J = 6.52 Hz), 7.04 (ÍH, d, J = 10.02 Hz) , 7.32-7.42 (1H, m) , 7.52-7.63 (3H, m) , 8.09 (1H, d) ? RMN (DMSO-dg, d) : 0.73 (6H, d, J = 6.62 Hz), 4.92 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 9.78 Hz), 7.43-7.49 (ÍH, m) , 7.58-7.64 (2H, ) , 7.74-7.77 (ÍH, m) , 8.14 (ÍH, d, J = 9.78 Hz) Ejemplo 196 A una solución de 5- (2-bromofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2, 3-pirazindicarbonitrilo (3.00 g) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (6 ml) , se añadió (4-metoxibencil) amina (0.96 ml) y la mezcla se agitó a 25-30°C durante 100 horas. Tras añadir NaOH ac. 0.5 N (15 ml) , la mezcla se agitó durante una hora y se recogió un precipitado por filtración para dar un sólido. El sólido se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) para dar 5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3- piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -2- pirazincarbonitrilo en forma de sólido amorfo (2.58 g) que contenía 6- (2-bromofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -2- pirazincarbonitrilo. - (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -2-pirazincarbonitrilo p.f . :76-78°C IR (KBr): 2217, 1658, 1570, 1512 cm"1 Masa (ESI): 555 y 553 (M+Na), 533 y 531 (M+H) XE RMN (CDC13, d) : 0.78 (6H, s amplio), 3.82 (3H, s) , 4.66 (2H, d, J = 5.50 Hz), 5.05 (1H, 7-plete, J = 6.62 Hz) , 5.74 (ÍH, t, J = 5.50 Hz), 6.87-6.98 (3H, ) , 7.25-7.31 (3H, m) , 7.40-7.60 (3H, ) , 7.90 (1H, d, J = 9.60 Hz) Ejemplo 197 A una solución de 5- (2-bromofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -2-pirazincarbonitrilo (2.05 g) que contenía 6- (2-bromofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3-piridazinil) -3- [ (4-metoxibencil) amino] -2-pirazincarbonitrilo en CHC13 (60 ml) , se añadieron agua (3 ml) y 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (2.63 g) y la mezcla se agitó a 25-30 °C durante 24 horas. La mezcla se lavó con NaOH ac. 1 N, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (70:30 v/v) se obtuvo 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (941 mg) y eluyendo una mezcla de n-hexano y EtOAc (50:50 v/v) se obtuvo 3-amino-6- (2-bromofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo en forma de un sólido (92 mg) . 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo p.f.: 240-243°C IR (KBr): 3415, 3303, 3190 -3145, 2227, 1647, 1585, 1547, 1510 cm"1 Masa (ESI): 435 y 423 (M+Na)+, 413 y 411 (M+H)+ ? RMN (DMSO-de, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz), 4.89 (1H, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 9.68 Hz) , 7.30-7.69 (4H, m) , 7.93 (2H, s amplio), 7.90 (1H, d, J = 9.68 Hz) 3-amino-6- (2-bromofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarbonitrilo p.f.: 241-243°C IR (KBr) : 3340, 3303, 3176, 2222, 1651, 1587, 1552, 1529 c "1 Masa (ESI): 847, 845 y 843 (2M+Na)+, 435 y 433 (M+Na)+, 413 y 412 (M+H)+ ? RMN (DMSO-d6, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.89 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 7.06 (ÍH, d, J = 9.72 Hz) , 7.26-7.37 (ÍH, m) , 7.46-7.50 (2H, m, 7.64 (1H, d, J = 7.86 Hz) , 7.74 (2H, s amplio), 7.94 (1H, d, J = 9.72 Hz) Ejemplo 198 Una solución de 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxa ida (695 mg) en una mezcla de NaOH ac. 5 N (4 ml) y EtOH (4 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de eliminar el EtOH por evaporación, la mezcla se ajustó a pH 4 con HCl 1 N para dar un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxílico (664 mg) . p.f.: 237°C (desc.) IR (KBr) : 3415, 3271, 1714, 1643, 1606, 1574 cm"1 Masa (ESI) : 454 y 452 (M+Na)+ XE RMN (DMSO-d6, d) : 0.72 (6H, d, J = 6.60 Hz) , 4.90 (ÍH, 7-plete, J = 6.60 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 9.62 Hz) , 7.29-7.38 (1H, m) , 7.43-7.55 (2H, m) , 7.65 (1H, d, J = 7.86 Hz) , 7.79 (2H, s amplio), 8.12 (ÍH, d, J = 9.62 Hz) , 13.3 (ÍH, pico amplio) Ejemplo 199 Una mezcla de ácido 3-amino-5- (2-bromofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazincarboxílico (601 mg) en 1, 2-diclorobenceno (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sólo EtOAc) para dar un sólido. El sólido se suspendió con acetona y se recogió por filtración para dar 6- [5-amino-3- (2-bromofenil) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona en forma de un sólido (554 mg) . p.f.: 189-191°C IR (KBr) : 3346, 3307, 3178, 1651, 1643, 1587, 1572, 1537 cm"1 Masa (ESI): 410 y 408 (M+Na)+, 388 y 386 (M+H)+ XE RMN (DMSO-de, d) : 0.71 (6H, d, J = 6.62 Hz) , 4.88 (lH, 7-plete, J = 6.62 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.66 Hz) , 6.95 (2H,s amplio), 7.24-7.46 (3H, m) , 7.59-7.64 (1H, m) , 7.92 (ÍH, d, J = 9.66 Hz) , 7.99 (1H, s) Ejemplo 200 Una mezcla de N' - [6-cloro-3-ciano-5- (1-isopropil- 6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N,N-dimetilimidoformamida (100 mg) , ácido 4-fluorofenilborónico (122 mg) , tetrakistrifenilfosfina-paladio (10 mg) y Na2C03 (123 mg) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se agitó a 90°C durante 15 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener N' - [3-ciano-6- (4-fluorofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N, N-dimetilimidoformamida (121 mg) en forma de un polvo blanco. XH RMN (DMSO-de, d) : 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 3.21 (3H, s) , 3.26 (3H, s), 5.09 (1H, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m) , 7.86 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 8.72 (ÍH, s) Masa (ESI): 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+ Ejemplo 201 Una mezcla de N' - [6-cloro-3-ciano-5- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N,N-dimetilimidoformamida (200 mg) , ácido 4-fluorofenilborónico (243 mg) , tetrakistrifenilfosfina-paladio (20.1 mg) y Na2C03 (246 mg) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a 90°C durante 15 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con una mezcla de n-hexano y EtOAc. Las fracciones se concentraron al vacío para obtener N' - [3-ciano-6- (3-fluorofenil) -5- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -2-pirazinil] -N, N-dimetilimidoformamida (100 mg) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (DMSO-de, d): 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 3.22 (3H, s) , 3.26 (3H, s), 5.09 (ÍH, 7-plete, J = 6.6 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 9.6 Hz), 7.0-7.5 (4H, m) , 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.73 (1H, s) Masa (ESI): 406 (M+H)+, 428 (M+Na)+

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de pirazina que tiene la siguiente fórmula ( I ) x? N-Ri ( i ) ^NT "Z en donde R es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano o acilo, o alguilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ciclo (alcoxi inferior) , alquiltio inferior, ariloxi, ariltio, amino, arilo, grupo heterocíclico o heterocicliloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; Y es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, acilo o alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y Z es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

2. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, ciano, acilo o amino opcionalmente sustituido; o una de sus sales .

3. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es alquilo inferior; Y es hidrógeno, amino o dimetilsulfanilidenamino; y Z es fenilo, piridilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

4. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior; o una de sus sales.

5. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ciclo (alcoxi inferior) , alquiltio inferior, carbamoílo, tiocarbamoílo, ariloxi, ariltio, amino, arilo, grupo heterocíclico o heterocicliloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

6. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Y es hidrógeno o amino; y Z es fenilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

7. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X es hidrógeno, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, etilcarbonilo, metiltio, carbamoílo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, fenoxi, fluorofenoxi, pirrolidiniloxi, bencilpirrolidiniloxi, tiazolilo, metiltiazolilo o feniltiazolilo; o una de sus sales.

8. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X es amino, vinilo, etinilo o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una de sus sales.

9. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo, etilo o isopropilo; X es hidrógeno, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, metilcarbonilo, carbamoílo, pirazolilo, triazolilo, metiltiazolilo, piridilmetilamino, metoxietilamino, furilmetilamino, ciclohexiletinilo, trifluorometilmetoxi o butoxi; Y es amino; y Z es fenilo o fluorofenilo; o una de sus sales.

10. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alguilo inferior; X es hidrógeno, carbamoílo o triazolilo; Y es amino; y Z es fenilo; o una de sus sales.

11. Compuesto de pirazina de acuerdo con la reivindicación 10, el cual se selecciona del grupo que consiste en 1) 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida, 2) 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-isopro?il-3- (2H) -piridazinona, 3) 3-amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida, 4) 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridazinil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida, 5) 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -2-metil-3-(2H) -piridazinona, 6) 6- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil}-2-etil-3-(2H) -piridazinona, 7) 6- [5-amino-3-fenil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2-pirazinil] -2-isopropil-3 (2H) -piridazinona, 8) 6- [5-amino-3-fenil-6- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -2-pirazinil] -2-metil-3 (2H) -piridazinona, o una de sus sales.

12. Proceso para preparar el compuesto de pirazina según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula (I) : en donde R1, X, Y y Z son cada uno como se definen en la reivindicación 1, o una de sus sales; que comprende (1) la halogenación de un compuesto de la fórmula (Id) : en donde Rx, Y y Z son cada uno como se definieron con anterioridad; o una de sus sales con N-halosuccinimida para dar un compuesto de la fórmula (le) : en donde R1, Y, Z y Hal son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales, (2) la formación de un anillo de pirazina de un compuesto de la fórmula (V) : en donde R1 y Z son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales, que se prepara en dos pasos, a partir de un compuesto de la fórmula (XVII) : en donde Z es como se definió antes, o una de sus sales, con 2, 3-diamino-2-butendinitrilo, para dar un compuesto de la fórmula (If) : en donde R1 y Z son cada uno es como se definió antes, o una de sus sales, (3) la sustitución nucleofílica de un compuesto de la fórmula (Ig) : en donde R1, X y Z son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R es alcoxi inferior; o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula (Ih) : en donde R1, R4, X y Z son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales, (4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : en donde R1 es como se definió antes, o una de sus sales, que se prepara en tres pasos a partir de un compuesto de la formula (XXI) : en donde R1 es como se definió antes, o una de sus sales, con un compuesto organoborado de la fórmula (VIII) : Z-BW2 (VIH) en donde Z es como se definió antes; y BW2 es un constituyente de ácido borónico, o una de sus sales, para dar un compuesto de la fórmula (Ii) : en donde R1 y Z son cada uno como se definieron con anterioridad, o una de sus sales.

13. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en depresión, demencia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, hipertensión, insuficiencia circulatoria, posresucitación, asistolia, bradiarritmia, disociación electromecánica, colapso hemodinámico, SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) , insuficiencia de órganos múltiples, insuficiencia renal, toxicidad renal, nefrosis, nefritis, edema, obesidad, gota, asma bronquial, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita del lactante, in unosupresión, diabetes, úlcera, anemia, pancreatitis, síndrome de Meniere, hipotensión inducida por diálisis, constipación, enfermedad isquémica intestinal, íleo, infarto de miocardio, trombosis, obstrucción, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitis, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio y angina de pecho, que comprende la administración del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano o un animal.

15. Método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en depresión, demencia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, enfermedad cerebrovascular e infarto cerebral, que comprende la administración del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un ser humano o un animal.

16. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamento.

17. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonista de adenosina.

18. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como antagonista dual del receptor Ai y receptor A2.

19. Proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende la mezcla del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades, donde un antagonista de adenosina es terapéuticamente efectivo.

21. Método para evaluación del antagonismo de la adenosina que comprende el uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .