MXPA06009672A - Derivados novedosos de urea y su uso medico - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a derivados de urea novedosos, los cuales se ha encontrado que van a ser moduladores de los receptores de acetilcolina nicotínica. Debido al perfil farmacológico de los compuestos de la invención, los mismos pueden serútiles para el tratamiento de las enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción de los músculos lisos, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades .o trastornos relacionados con la neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor, y los síntomas de retiro provocados por la terminación del abuso de las substancias químicas.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE UREA Y SU USO MEDICO Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados novedosos de urea los cuales se encontró que van a- ser moduladores de los receptores de acetilcolina nicotínicos. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la -.invención" pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC por sus siglas en inglés) , el sistema nervioso periférico (SNP' por sus siglas en inglés) , enfermedades o trastornos relacionados con la contracción de los músculos lisos, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neuro-degeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, el dolor y los síntomas de retiro provocados por la terminación del abuso de las substancias químicas. Antecedentes de la Invención El neurotransmisor colinérgico endógeno, la acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de receptores colinérgicos, los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR por sus siglas en, inglés) y los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR por sus siglas en inglés) . Como está bien establecido que los receptores de Ref.174297 acetilcolina muscarinicos dominan cuantitativamente sobre los receptores de acetilcolina ?icotínicos en el área del cerebro importante para la memoria y el conocimiento, mucha búsqueda dirigida al desarrollo de agentes para, el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se ha enfocado en la síntesis de los moduladores del receptor de acetilcolina muscarínico. Recientemente, sin embargo, ha surgido un interés en el .--desarrollo de los moduladores de nAChR. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, la demencia senil del tipo de Alzheimer, la demencia vascular y el deterioro cognitivo debido a la enfermedad del daño cerebral orgánico relacionada directamente con el alcoholismo. Breve Descripción de la Invención La presente invención tiene como objeto la provisión de moduladores novedosos de los receptores nicotínicos, tales moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular al subtipo del receptor a7 de acetilcolina nicotínico . Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes del receptor in vivo (formación de imágenes neurogénicas) , y los mismos pueden ser utilizados en la forma etiquetada o no etiquetada. En su primer aspecto, la invención proporciona derivados de urea de la fórmula I :- cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o un -profármaco, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde X representa 0, S o NR' ' ' ; en donde R' ' ' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o ciano; R' y R' A independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR" ' ' (CO) R" " ', -NR""(C0)Ar, -NR' " ' (CO) -NR' " ' R" " ' , -NR' ' ' ' (CO) NR" " 'Ar, -NR" " (CO)CH=CH-R' "'", -NR" " (S02) R" ' " o -NR" " (S02) Ar; en donde R' ' ' ' y R' " " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico aromático; o R1 representa un grupo de la fórmula -C0NR""R""' o -S02-NR""R" "', en donde R" " y R" ' " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil-alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R' ' ' ' y R' " ' ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico; o R1 representa un grupo de la fórmula: R2 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amiho; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R5 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo; R7 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, nitro o amino. En un segundo, aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva terapéuticamente del derivado de urea de la invención, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Vista desde otro aspecto, la invención se refiere al uso del derivado de urea de la invención, o a una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de composiciones-medicamentos farmacéuticos para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición, actúa en respuesta a la modulación de los receptores colinérgicos. En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o condiciones del cuerpo de un animal viviente, incluyendo un ser humano, tal trastorno, enfermedad o condición actúa en respuesta a la modulación de los receptores colinérgicos, y tal método comprende la etapa de administrar al cuerpo de tal animal viviente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente del derivado de urea de la invención.

Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experta en el arte a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos. Descripción Detallada de la Invención Derivados de Urea En su primer aspecto, la invención proporciona derivados de urea de la fórmula I : cualquiera de' sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o un profármaco, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde X representa O, S o NR' ' ' ; en donde R' ' ' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o ciano; R' y R" , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR" " (CO) R" ' " , -NR"" (CO)Ar, -NR' ' ' ' (CO)-NR' ' "R" ' " , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' " 'Ar, -NR" " (CO)CH=CH~R" " ' , -NR" " (S02) R" ' " o -NR" " (S02) Ar; en donde R" ' ' y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico aromático; o R1 representa un grupo ."de la fórmula -CONR""R'"" o -S02-NR" "R" " ' , en - donde R" " y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil-alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R' ' ' ' y R' ' ' ' ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico; o R1 representa un grupo de la fórmula: R2 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R5 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o. fenilo; R7 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, nitro o amino. En una modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de- la fórmula I, en donde X representa O, S o NR' " ; en donde R' ' ' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o ciano. En una modalidad más preferida X representa O. En otra modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R' y R' ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo. En una modalidad más preferida, ambos de R' y R" representan hidrógeno. En una tercera modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR' " ' (CO)R' ' ' ' ' , -NR""(C0)Ar, -NR' ' ' ' (CO) -NR' ' ' 'R" ' ' ' , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' ' ' 'Ar, -NR" " (CO)CH=CH-R" ' " , -NR" " (S02) R' " " o -NR" " (S02) Ar; en donde R" " y R' " " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico aromático; o R1 representa un grupo de la fórmula -CONR""R'"" o -S02-NR""R" ' " , en donde R" " y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil-alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R" " y R" ' " junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico; o R1 representa un grupo de la fórmula: En una modalidad más preferida R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR"" (CO)R""' , -NR""(C0)Ar, -NR" " (CO) -NR" " R" " ' , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' ' ' 'Ar, -NR' ' ' ' (CO)CH=CH-R" " ', -NR" " (S02)R" " ' o -NR" " (S02)Ar; en donde R" " y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o piridinilo; o R1 representa un grupo de la fórmula -CONR' ' " R' " " o -S02-NR' ' " R' " " , en donde R" " y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil-alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R" ' ' y R" " ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. En una modalidad aún más preferida, R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o un grupo de la fórmula -NR' " ' (CO) R" " ' ; en donde R" " y R' " " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, fenilo o beneilo; o R1 representa un grupo de la fórmula: En una modalidad todavía más preferida, R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o -NH(CO) alquilo. En una modalidad todavía más preferida, R1 representa hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, amino o -NH(CO) metilo. En una modalidad todavía aún más preferida, R1 representa hidrógeno, hidroxi, amino o -NH (CO) metilo. En una cuarta modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R2 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino..

En una modalidad más preferida, R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo. En una modalidad aún más preferida, R2 representa hidrógeno, hidroxi, Cl o Br. En una quinta modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino. En una modalidad más preferida, R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo o nitro. En una modalidad aún más preferida, R3 representa hidrógeno, hidroxi o halo. En una sexta modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde: R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino. En una modalidad más preferida, R4 representa hidrógeno, alquilo o halo. En una modalidad aún más preferida, R4 representa hidrógeno, metilo o Cl . En una séptima modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino.

En una modalidad más preferida, R5 representa hidrógeno, nitro o amino. En una modalidad aún más preferida, R5 representa hidrógeno o amino . En una octava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Re representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo. En una modalidad más preferida, Rs representa hidrógeno, ' hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, o amino. En una modalidad aún más preferida, Rs representa hidrógeno, halo, haloalquilo o fenilo. En una modalidad todavía más preferida, R6 representa hidrógeno, haloalquilo o fenilo. En una modalidad todavía más preferida, R6 representa hidrógeno, halo, o haloalquilo. En una novena modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R7 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo. En una modalidad más preferida, R7 representa hidrógeno, nitro o fenilo. En una modalidad aún más preferida, R7 representa hidrógeno o fenilo.

En una modalidad todavía más preferida, R7 representa hidrógeno o nitro. En una décima modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, nitro o amino. En una modalidad más preferida, R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi. En una modalidad más preferida, R8 representa hidrógeno o halo. En una onceava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, ' en donde : R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o -NH(CO) metilo; R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo o nitro; R4 representa hidrógeno, alquilo o halo; R5 representa hidrógeno, alquilo, amino o nitro; Rs representa hidrógeno, halo, haloalquilo o fenilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi. En una modalidad más preferida: R1 representa hidrógeno, hidroxi, amino o N-alquilcarbonil-amino; R2 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o bromo; R3 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o nitro; R4 representa hidrógeno, metilo o cloro; R5 representa hidrógeno, amino o nitro; R6 representa hidrógeno, cloro o trifluorometilo; R7 representa hidrógeno o nitro; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o metoxi. En otra modalidad más preferida: R1 representa hidrógeno, metilo, hidroxi, alcoxi, amino o N-metilcarbonil-aminó; R2 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o bromo; R3 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o nitro; R4 representa hidrógeno, metilo o cloro; R5 representa hidrógeno, metilo, amino o nitro; R6 representa hidrógeno, cloro, trifluorometilo o fenilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, cloro o metoxi. En una doceava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde : R1 representa hidroxi; R2 representa hidrógeno o halo; R3 representa hidrógeno o nitro; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa hidrógeno, nitro o amino; Rs representa halo o haloalquilo; • R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, halo o alcoxi. - En una modalidad más preferida: R1 representa hidroxi; R2 representa hidrógeno o halo; R3 representa hidrógeno o nitro; R4 representa halo; R5 representa hidrógeno o nitro; R6 representa halo o haloalquilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno, halo o alcoxi. En otra modalidad más preferida: Ra representa hidroxi; R2 representa hidrógeno, cloro o bromo; R3 representa hidrógeno o nitro; R4 representa hidrógeno o cloro; R5 representa hidrógeno, nitro o amino; R6 representa cloro o trifluorometilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, cloro, hidroxi o metoxi. En una treceava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde : R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo; R3 representa hidrógeno o hidroxi; R4 representa alquilo o halo; R5 representa hidrógeno; Re representa hidrógeno, haloalquilo o fenilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno o halo. En una modalidad más preferida: R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo; R3 representa hidrógeno o hidroxi; R4 representa alquilo o halo; R5 representa hidrógeno; R6 representa haloalquilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi. En una modalidad aún más preferida: R2 representa hidrógeno, hidroxi o cloro; y R6 representa trifluorometilo. En una catorceava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde: R1 representa alquilo, alcoxi, amino o N-alquilcarbonil-amino; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidroxi o halo; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa hidrógeno; R6 representa haloalquilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno o halo. En una quinceava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde: R1 representa hidrógeno o hidroxi; R2 representa hidrógeno o hidroxí; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno, alquilo o halo; R5 representa hidrógeno o amino; R6 representa hidrógeno o haloalquilo; R7 representa hidrógeno o nitro; y R8 representa hidrógeno o hidroxi . En una dieciseisava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde : R1 representa hidrógeno, amino o N-alquilcarbonil-amino; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidroxi o halo; R4 representa halo; Rs representa hidrógeno; Re representa haloalquilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno o halo. En una diecisieteava modalidad preferida, el derivado de urea de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde : R1 representa hidrógeno, amino o -NH (CO) metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidroxi o cloro; R4 representa cloro; R5 representa hidrógeno; R6 representa trifluorometilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno o cloro . En una modalidad más preferida, el derivado de urea de la fórmula I es : N- (3-cloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-amino-6-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil) -urea; N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro-fenil) -urea; N- (2-amino-4, 5-dicloro-fenil) -N' - (2-cloro-5- trifluorometil-fenil) -urea; N-{4, 5-dicloro-2-[3- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) ureidojfenil}-acetamida; N- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) -urea,- N- (4-hidroxi-6-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) -urea; N- (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3- trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (3, 5-dicloro- 4-hidroxi-fenil)urea; N- (bifenil-3-il) -N' - (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea; N- (bifenil-4-il) -N' - (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea; N- (bifenil-4-il) -N' - (5-cloro-2-hidroxi-fenil) urea; N- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea; N- (3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (3-hidroxi-5-metil-fenil) urea; N- (3-hidroxi-5-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil) urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (4-hidroxi-2- metil-fenil) urea; N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -N'- (2-cloro-5- trifluorometil-fenil) urea; N- (2-hidroxi-6-nitro-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) urea; o N- (3-cloro-6-metoxi-fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro- fenil) urea; o un enantiómero o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas aquí es considerada dentro del alcance de la presente invención. Definición de los Substituyentes En el contexto de la invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburos recta o ramificada, saturada, univalente. La cadena de hidrocarburos contiene preferentemente desde uno hasta dieciocho átomos de carbono (alquilo de C?-?8) , son aún más preferidos desde uno hasta seis átomos de carbono (alquilo de C?.6 ; alquilo inferior) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alquilo de C1-4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo de C?_3/ el cual puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente desde tres hasta siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3.7) , incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, tal grupo cicloalquilo está substituido sobre un grupo alquilo como también se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos cicloalquil-alquilo preferidos de la invención incluyen cicloprópilmetilo y ciclopropiletilo . En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbonos recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo di-enos, tríenos y poli-enos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende desde dos hasta ocho átomos de carbono (alquenilo de C2.8) , se prefieren más desde dos hasta seis átomos de carbono (alquenilo de C2.6) , incluyendo ál menos un doble enlace . En una modalidad más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1-o 2-propenilo (alilo); 1-, 2- ó 3-butenilo, o 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-hexenilo, o 1, 3-hexadienilo, o 1,3, 5-hexatrienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-octenilo, o 1, 3-octadienilo, o 1, 3, 5-octatrienilo, o 1,3,5,7- octatrienilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi designa un grupo "alquil-O-", en donde el alquilo es como se d finió anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi y etoxi . En el contexto" de esta invención, halo representa fluoro, cloro, bromo o iodo, y el grupo haloalquilo designa un grupo alquilo como se definió aquí, tal grupo alquilo está substituido una o más veces con halo. Por consiguiente, un grupo trihalometilo representa por ..ejemplo un grupo trifluorometilo, un grupo tricloro etilo, y grupos metilo trihalo-substituidos semejantes. Los grupos haloalquilo preferidos de la invención incluyen trihalometilo, preferentemente -CF3. En el contexto de esta invención, un grupo haloalcoxi designa un grupo alcoxi como se. definió aquí, tal grupo alcoxi está substituido una o más veces con halo. Los grupos haloalcoxi preferidos de la invención incluyen trihalometoxi, preferentemente -0CF3. En el contexto de esta invención, un grupo arilo designa un grupo de hidrocarburos aromáticos, monocíclico o policíclico. Los ejemplos de los grupos arilo preferidos de la invención incluyen fenilo, indenilo, naftilo, azulenilo, fluoranilo, y antracenilo. En una modalidad más preferida, un grupo arilo de la invención es fenilo. En el contexto de esta invención, un grupo heterocíclico mono- o policíclico, aromático, es un compuesto mono-, bi- o policíclico, aromático, el cual retiene uno o más heteroátomos en su estructura del anillo. El término "grupos di- y poli-heterocíclicos" incluye anillos heterocíclicos de cinco y seis elementos benzo-fusionados que contienen uno o más heteroátomos . Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (0) , y azufre (S) . Los grupos mono-heterocíclicos aromáticos preferidos de la invención, incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piridinilo. En el contexto de esta invención, un anillo heterocíclico formado por R" " y R" " ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, designa un anillo heterocíclico monocíclico que incluye al menos un átomo N y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Sales Farmacéuticamente Aceptables El derivado de urea de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables (es decir aceptables fisiológicamente) , y las formas .del pre- o profármaco del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición acida orgánicas e inorgánicas, no tóxicas, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el derivado de naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p- sulfonato, y semejantes. Tales sales pueden ser formadas por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte. Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi . Isómeros Estéricos Los compuestos químicos de la presente invención pueden existir en las formas (+) y (-) así como en las formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales por sí mismos están dentro del alcance de la presente invención.

Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodas ópticos por los métodos y técnicas conocidas . Una manera de separar las sales diastereoméricas es por el uso de un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina "ópticamente activo por el tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en los antípodas ópticos está basado en la cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden ser resueltos así en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales d- o -1- (tartratos, mandelatos, o canforsulfonatos) . Los compuestos químicos de la presente invención también pueden ser resueltos por la formación de amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como un derivado .de la (+) o (-) fenilalanina, la (+) o (-) fenilglicina, el ácido (+) o (-) canfánico o por la formación de los carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o semejante. Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos ya son conocidos en el arte . Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York, (1981) . Los compuestos ópticamente activos también pueden ser preparados a partir de materias primas ópticamente activas . Métodos de producción de los derivados de urea El derivado de urea de la invención puede ser preparado por los métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos, descritos en la presente solicitud ya son conocidos o pueden ser preparados fácilmente por los métodos convencionales a partir de las substancias químicas disponibles comercialmente. También un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales. Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica La presente invención tiene por objeto la provisión de moduladores novedosos de los receptores nicotínicos, tales moduladores son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) .

Los compuestos preferidos de la invención muestran una selectividad pronunciada del subtipo del receptor al de acetilcolina nicotínica. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC) , el sistema nervioso periférico (SNP) , enfermedades o trastornos relacionados con la contracción de los músculos lisos, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, el dolor, y los síntomas de retiro provocados por la terminación del abuso de la substancias químicas . Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes del receptor in vivo (formación de imágenes neurogénicas) , y los mismos pueden ser utilizados en la forma etiquetada o no etiquetada. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son utilizados para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o condiciones que se relacionan con el sistema nervioso central. Tales enfermedades o trastornos incluyen la ansiedad, trastornos cognitivos, falta de aprendizaje, disfunción y falta de memoria, enfermedad de Alzheimer, falta de atención, trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión, manías, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) , trastornos del pánico, trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa, bulimia y. obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastorno del. sueño, pseudo demencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía y desacomo horario. En una modalidad preferida, las enfermedades, los trastornos o condiciones que se refieren al sistema nervioso central para los cuales los compuestos de la invención son utilizados, son los trastornos cognitivos, psicosis, esquizofrenia y/o depresión. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o condiciones asociadas con las contracciones de los músculos lisos, incluyendo trastornos convulsivos, angina pectoris, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación precoz, y dificultad eréctil. En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromoci oma, hipertensión y arritmias. En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos neuro-degenerativos, incluyendo la anoxia transitoria y la neurodegeneración inducida. En aún otra modalidad preferida, -los compuestos de la invención pueden ser útiles . para " el tratamiento de enfermedades, trastornos, o condiciones inflamatorias, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel tales como el acné y la rosácea, enfermedad de Chron, síndrome inflamatorio del intestino, colitis ulcerativa, y diarrea. En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento del dolor leve, moderado o aún severo de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor provocado por la migraña, el dolor post-operativo, y el dolor de miembro fantasma. El dolor puede ser en particular el dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con nueropatía diabética, hasta la neuralgia post-terapéutica, o hasta las lesiones de los nervios periféricos.

Finalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de los síntomas de retiro provocados por la terminación del uso de substancias adictivas . Tales substancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina tales como el tabaco, opioides tales como la heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos" semejantes a la benzodiazepina, y alcohol. El retiro de las substancias adictivas en general es una experiencia traumática caracterizada por la ansiedad y frustración, enojo, ansiedad, dificultades en la concentración, inquietud, latido cardiaco reducido y apetito incrementado y aumento de peso. En este contexto, "tratamiento" cubre el tratamiento, prevención, tratamientos profilácticos y el alivio de los síntomas de retiro y abstinencia así como el tratamiento que conduce a una admisión reducida voluntaria de la substancia adictiva. En otro aspecto, los compuestos de la invención son utilizados como agentes de diagnóstico, por ejemplo, para la identificación y localización de los receptores nicotínicos en varios tej idos . Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente del derivado de urea de la invención. Aunque un compuesto químico de la invención para su uso en terapia puede ser administrado én la forma del compuesto químico de materia prima, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes, y/u otras substancias auxiliares farmacéuticas acostumbradas . En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de urea de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables por lo tanto, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte. El (los) portador (es) debe (n) ser "aceptable" (s) " en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales- para el receptor de la misma. La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por cualquier ruta conveniente, la cual se adapta a la terapia deseada. Las rutas preferidas de administración incluyen la administración oral, en particular en tabletas, en cápsulas, en grageas, en polvo, o en la forma líquida, y la administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser fabricada por la persona experta por el uso de métodos estándares y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando sea deseable, las composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo pueden ser empleadas. Los detalles adicionales sobre las técnicas de formulación y administración pueden ser encontrados en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton, PA) . La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que es tratada, y está dentro del criterio del médico, y se puede hacer variar por la concentración de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente está contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente mg, son adecuadas para los tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio, en ciertos casos, puede ser obtenido a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que va a ser de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia Los derivados de urea de la presente invención son moduladores del receptor nicotínico valiosos, y por lo tanto útiles para el tratamiento de una gama de enfermedades que involucran la disfunción colinérgica así como una gama de trastornos que actúan en respuesta a la acción de los moduladores de nAChR. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición del cuerpo de un animal viviente, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición actúa en respuesta a la modulación de los receptores colinérgicos, y tal método comprende administrar al cuerpo del animal viviente, incluyendo un ser humano que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un derivado de urea de la invención. En el contexto de esta invención, el término "tratamiento" cubre el tratamiento, prevención, profilaxis o alivio, y el término "enfermedad" cubre las afecciones, enfermedades, trastornos y condiciones relacionadas con la enfermedad en cuestión. Las indicaciones preferidas contempladas de acuerdo con la invención son aquellas establecidas anteriormente. Se contempla en el presente que los intervalos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual del modo exacto de administración, la forma en la cual es administrado, la indicación hacia cual administración está dirigida, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Un resultado satisfactorio, en ciertos casos, puede ser obtenido a una dosis tan baja como 0.005 mg/kg i.v. y 0.01 mg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde .aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 mg/kg i.v. y desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg p.o. Breve Descripción de la Figura La presente invención es ilustrada además por la referencia a la figura que se anexa, en la cual: La figura 1 muestra el efecto del compuesto de la invención (compuesto 1) en el estudio de Morris Water Maze de funcionamiento de la memoria y aprendizaje dependiente del hipocampo en combinación con Escopolamina (SCO) , un antagonista muscarínico de referencia [latencia medida en segundos (S) , en cuatro ensayos por día (o vehículo + vehículo; • vehículo + 0.1 mg escopolamina; ? 10 mg/kg del compuesto 1 + 0.1 mg de escopolamina; A 30 mg/kg .-del compuesto 1 + 0.1 mg/'kg de escopolamina), durante cuatro días consecutivos (día 1; día 2; día 3; día 4)]. 1 - .Ejemplos La invención es ilustrada además con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están propuestos para que sean limitativos de ninguna manera para el alcance de la invención como se describió. Ejemplos preparativos 1-6 Ejemplo 1 N- (3-cloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -urea (compuesto ÍA) g del isocianato de 2-cloro-5-trifluorometil- fenilo (90 mmol) y 13 g de la 5-cloro-2-hidroxi-anilina (90 mmol) en 600 ml de tolueno bajo atmósfera de nitrógeno se agitan durante 90 minutos. El precipitado fue aislado por filtración, se lava con tolueno frío y se disuelve én 150 ml de acetona. La solución se vierte en 300 ml de agua con 3 ml de ácido clorhídrico 4M y el producto se aisló por filtración y se secó bajo una lámpara de calentamiento. Rendimiento 30 g (91 %) . P. F. 172-173 °C. Los siguientes compuestos fueron preparados en analogía con el mismo: N- (3-cloro-6-metoxi-fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro-fenil) urea (compuesto IB); P.f. 225-226 °C; N- (2-hidroxi-6-nitro-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil)urea (compuesto 1C) ; P.f. 174-175 °C; N- (2-amino-4, 5-dicloro-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea (compuesto ID) P.f. 207-209 °C; N- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil)urea (compuesto 1E) ; P.f. 194-196 °C; N- (4-hidroxi-6-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil)urea (compuesto 1F) ; P.f. 185-186 °C; N- (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3~ trifluorometil-fenil) urea (compuesto 1G) ; P.f. 215-218 °C; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (3, 5-dicloro-4-hidroxi~fenil) urea (compuesto 1H) ; P.f. 213-215 °C; (compuesto ÍH) ; P. f. 213-215 °C; N- (bifenil-3-il) -N'- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea (compuesto II); P.f. 252-253 °C; N- (bifenil-4-il) -N' - (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea (compuesto 1J) ; P.f. 249-251 °C; N- (bifenil-4-il) -N' - (5-cloro-2-hidroxi-fenil) urea (compuesto 1K) ; P.f. 191-192 °C; N- (2-cloro-5-trífluorometil-fenil) -N' - (3-hidroxi-5-metiAfenil) urea (compuesto 1L) ; P.f. 190-192 °C; N- (3-hidroxi-5-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) urea (compuesto ÍM) ; P.f. 188-190 °C; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (4-hidroxi-2- etil-fenil) urea (compuesto ÍN) ; P.f. 210-211 °C; y N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea (compuesto 10); P.f. 172-176 °C. Ejemplo 2 N- (3, 5-dicloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-trifluorometil-fenil) urea (compuesto 2A) 1 g de la N- (3-cloro~6~hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea (2.7 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se enfría a -20 °C y se agregan 0.4 g de N- clorosuccinimida. La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua, el precipitado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca bajo una lámpara de calentamiento. Rendimiento- 1 g (93 %) . P.f. 161-163 °C. Ejemplo 3 N- (3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5- trifluorometil-fenil) urea (compuesto 3A) 1 g de la N- (3-cloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea (2.7 mmol) y 0.5 g de N-bromosuccinimida (2.7 mmol) en 30 ml de acetonitrilo se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregan 50 mg de N-bromosuccinimida y se agitan durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en 75 ml de agua, el precipitado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca bajo una lámpara de calentamiento. El precipitado se disuelve en acetona y se filtra. El filtrado se vierte en agua, el precipitado se aisla por filtración y se seca bajo una lámpara de calentamiento. Rendimiento 0.7 g (58 %) . P.f. 261- 274 °C. Ejemplo 4 N- (3-cloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro-fenil) urea (compuesto 4A) 1 g de la N- (3-cloro-6-metoxi-fenil) -N' - (2-hidroxi- 4-nitro-fenil) urea (1.1 g; 3 mmol) se suspende en 25 ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfría a 0 °C, se agrega tribromuro de bromo (4.5 mmol), se agita a 0 °C durante 90 minutos y se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las substancias orgánicas se evaporan como un aceite. El residuo fue purificado por cromatografía en columna. Rendimiento: 27 %. P.f. 193-194 °C. Ejemplo 5 N- (2-amino-6-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil) urea (compuesto 5A) 1 g de la N- (2-hidroxi-6-nitro-fenil) -N' - (3- trifluorometil-feníl) urea en 100 ml de etanol se agregó a 0.3 g de paladio sobre carbón vegetal (5 %) . La mezcla se agita intensamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora, se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se agregan 5 ml de cloruro de hidrógeno en éter (2 M) , el precipitado fue aislado por filtración y se seca bajo una lámpara de calentamiento. Rendimiento: 91 %. P. f. 188-189 °C. Ejemplo 6 "~ N-{4, 5-dicloro-2-[3- (2-cloro-5-trifluorometil-fenii) -ureido]- fenil}-acetamida (compuesto 6A) 0.2 g de la N- (2-amino-4, 5-dicloro-fenil) -N' - (2- cloro-5-trifluorometil-fenil) urea en 15 ml de ácido acético fueron agregados a 48 µl de anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se agrega agua. El precipitado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca bajo una lámpara de calentamiento. Rendimiento 64 %. P.f. 262-264 °C.

Ejemplo 7 Actividad biológica La prueba de Morris Water Maze (MWM) es la prueba favorita en la neurociencia del comportamiento para el estudio de la memoria y el aprendizaje dependiente del hipocampo (véase Morris RG: Developments of a Water Maze procedure for studying spatial learning in the rat: J. Neurosci. Meth. 1984 11 47-60) . Es una tarea de comportamiento estandarizada probar la navegación espacial en los roedores, y es una prueba altamente sensible para evaluar el conocimiento en los animales . En el funcionamiento de '-' la prueba de MWM, los animales tienen que recordar la posición de una plataforma sumergida (10 x 10 cm) dentro de un tanque de agua circular (0 150 cm) utilizando señales espaciales visuales. Un número de ocho ratas Wistar macho (n = 8) fueron utilizadas para cada grupo en cada experimento. En cuatro ensayos por día, para cuatro días de adquisición consecutivos, las mismas son liberadas desde diferentes puntos de partida cercanos a la pared del tanque para encontrar su ruta hasta la plataforma sumergida. La capacidad de aprendizaje espacial es evaluada por latencia para localizar la plataforma. La escopolamina, un antagonista muscarínico de referencia, (administración s.c. 30 minutos previo al inicio de la prueba) deteriora significativamente la memoria de referencia espacial como se mide en MWM. Este deterioro del aprendizaje fue invertido por 30 mg/kg del compuesto 1 de la invención (administración -i.p. 30 -minutos previo al inicio de la prueba) . Los resultados de este experimento son presentados en la figura 1. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo- contenido "" en las siguientes reivindicaciones. 1.. ün derivado de urea, caracterizado porque está representado por la fórmula I cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o un profármaco, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, - caracterizado porque: X representa O, S o NR' " ; en donde R' ' ' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o ciano; R' y R" , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR'' " ' (CO) R" " ' , -NR' " ' (CO) Ar, -NR' ' ' ' (CO)-NR' ' "R" ' " , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' ' ' 'Ar,
2. -NR" " (CO)CH=CH-R" "' , -NR" " (S02) R" " ' o -NR" " (S02) Ar; en donde R' " ' y R" ' " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo., fenilo, o bencilo; y Ar representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico mono- o policíclico aromático; o R1 representa un grupo de la fórmula -CONR""R'"" o -SO2-NR" "R"" ' , en donde R" ' ' y R" ' ' ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil- alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo;. o R' ' ' ' y R' ' ' ' ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados,. forman un anillo heterocíclico; o- R1 representa un grupo de la fórmula:
3. R2 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R5 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo; R7 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, nitro o amino. . 2. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa O, S o NR' ' ' ; en donde R' ' ' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo o ciano. 3. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R' y R" , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo.
4. 4. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque ambos de R' y R' ' representan hidrógeno.
5. 5. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR" " (CO) R" " ' , -NR""(C0)Ar, -NR' ' ' ' (CO)-NR' ' ' 'R" ' ' ' , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' ' ' 'Ar, -NR" " (CO)CH=CH-R" ' " , -NR" " (S02) R' " " o -NR" " (S02) Ar; en donde R' ' " y R" ' " , independientemente entre sí, representan hidrógeno,- alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa un grupo arilo o un- grupo heterocíclico mono- o policíclico aromático; o R1 representa un grupo de la fórmula -CONR""R""' o -S02-NR""R' " " , en donde R" ' ' y R' " " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil- alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R" ' ' y R" " ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo heterocíclico; o R1 representa un grupo de la fórmula:
6. 6. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, o un grupo de la fórmula -NR" " (CO)R' " " , -NR""(CO)Ar, -NR" " (CO) -NR" " R" " ' , -NR' ' ' ' (CO)NR' ' ' ' 'Ar, -NR' ' ' ' (CO)CH=CH-R' " " , -NR" " (S02)R" " ' o -NR" " (S02)Ar; en donde R " y R" ' ' ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo-, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, o bencilo; y Ar representa fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o piridinilo; o R1 representa un grupo de la fórmula
7. -CONR' " ' R" ' " o -S02-NR' ' " R' " " , en donde R" " y R" " ' , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloaquil-alquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R/- r r r y-, R/ ' ' ' ' junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están fijados, forman un anillo he.terocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo . 7. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o un grupo de la fórmula -NR' " ' (CO) R" " ' ; en donde R' " ' y R' ' ' " , independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo o bencilo; o R1 representa un grupo de la fórmula: -o
8. 8. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, o -NH(CO) alquilo.
9. 9. El ~ derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino.
10. 10. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo.
11. 11. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino.
12. 12. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo o nitro.
13. 13. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino.
14. 14. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, alquilo o halo.
15. 15. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R5 representa hidrógeno., hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro o amino.
16. 16. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, nitro o amino.
17. 17. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R6 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo. .
18. 18. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R6 representa hidrógeno, halo, haloalquilo o fenilo.
19. 19. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque R7 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino o fenilo.
20. 20. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R7 representa hidrógeno, nitro o fenilo.
21. 21. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, nitro o amino.
22. 22. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi.
23. 23. El derivado de urea- de conformidad - con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: R1 representa hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o -NH (CO)metilo; R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halo o nitro; R4 representa hidrógeno, .alquilo o halo; R5 representa hidrógeno, alquilo, amino o nitro; Rs representa hidrógeno, halo, haloalquilo o fenilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, hidroxi, halo o alcoxi.
24. 24. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: R1 representa hidroxi; R2 representa hidrógeno o halo; R3 representa hidrógeno o nitro; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa hidrógeno, nitro o amino; Rs representa halo o haloalquilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno, halo o alcoxi.
25. 25. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: Rx representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno, hidroxi o halo (cloro) ; R3 representa hidrógeno o hidroxi; R4 representa alquilo o halo; Rs representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno, haloalquilo o fenilo; R7 representa hidrógeno o fenilo; y R8 representa hidrógeno o halo. 26-. El derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: R1 representa alquilo, alcoxi, amino o N-alquilcarbonil-amino; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidroxi o halo; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa hidrógeno; R6 representa haloalquilo; R7 representa hidrógeno; y R8 representa hidrógeno o halo. 27. El derivado de urea de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es la: N- (3-cloro-6-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-amino-6-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) -urea; N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro- fenil) -urea; N- (2-amino-4, 5-dicloro-fenil) -N' - (2-cloro-5- trifluorometil-fenil) -urea; N-{4 , 5-dicloro-2-[3- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) ureidojfenil}-acetamida; N- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil- f nil) -urea; N- (4-hidroxi-6-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil) -urea; N- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -N' - (3-trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea; N- (bifenil-3-il) -N' - (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea; N- (bifenil-4-il) -N' - (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) urea; N- (bifenil-4-il) -N' - (5-cloro-2-hidroxi-fenil) urea; N- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) urea; N- (3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-fenil) -N' - (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (3-hidroxi-5- metil-fenil) urea; N- (3-hidroxi-5-metil-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) urea; N- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -N' - (4-hidroxi-2- metil-fenil) urea; N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -N"- (2-cloro-5- trifluorometil-fenil) urea; N- (2-hidroxi-6-nitro-fenil) -N' - (3-trifluorometil- fenil) urea; o N- (3-cloro-6-metoxi~fenil) -N' - (2-hidroxi-4-nitro- fenil) urea; o un enantiómero o una mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable. 28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o - una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 29. El uso de un derivado de urea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal de adición de la misma farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una composición/medicamento farmacéutico para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de una mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o condición actúa en respuesta a la modulación de los receptores a.7 de acetilcolina nicotinica. 30. El uso de conformidad con la reivindicación '29, en donde la enfermedad, trastorno o condición se refiere al sistema nervioso central. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la enfermedad, trastorno o condición es ansiedad, trastornos cognítivos, falta de aprendizaje, disfunción y falta de memoria, enfermedad de Alzheimer, falta de atención, trastorno de. hiperactividad con falta de atención, enfermedad de - Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, psicosis, depresión, manías, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) , trastornos del pánico, trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, discinesia tardía, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastorno del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía y síndrome de los husos horarios . 32. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociada con las contracciones de los músculos lisos, incluyendo trastornos convulsivos, angina pectoris, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesia tardía, hipercinesia, eyaculación precoz, y dificultad eréctil. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno :o condición está relacionada con el sistema endocrino, tales como la tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias. 34. "El uso -de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno o condición son los trastornos neurodegenerativos, incluyendo la anoxia transitoria y la neuro-degeneración inducida. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel tales como el acné y la rosácea, enfermedad de Chron, síndrome inflamatorio del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno o condición es el dolor leve, moderado o aún severo de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor neuropático y el dolor provocado por la migraña, el dolor post-operativo, y el dolor de miembro fantasma, dolor neuropático, dolor de cabeza crónico, dolor central, dolor relacionado con nueropatía diabética, hasta la neuralgia post-terapéutica, o hasta las lesiones de los nervios periféricos . '37. El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociada con los síntomas de retiro provocados por la terminación del uso de substancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina tales como el tabaco, opioides tales como la heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos semejantes a la benzodiazepina y alcohol.