MXPA06009292A

MXPA06009292A - Inhibidores de polimerasa viral

Info

Publication number: MXPA06009292A
Application number: MXPA/A/2006/009292A
Authority: MX
Inventors: Thavonekham Bounkham; Louis Beaulieu Pierre; Brochu Christian; Chabot Catherine; S Tsantrizos Youla; Rancourt Jean; Poirier Martin; A Stammers Timothy
Original assignee: Beaulieu Pierre; Boehringer Ingelheim International Gmbh; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg; Brochu Christian; Chabot Catherine; Poirier Martin; Rancourt Jean; A Stammers Timothy; Thavonekham Bounkham; S Tsantrizos Youla
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Un enantiómero, diasterómero o tautómero de un compuesto, representado pro la fórmula (I):en donde AóB son nitrógeno y el otro BóA es C, y los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se define en la presente memoria, o una sal oéster del mismo, como inhibidores de polimerasa viral. El compuesto se usa como inhibidor de ARN polimerasas dependientes de ARN, particularmente aquellas polimerasas virales de la familia Flaviviridae, más particularmente a polimerasa de HCV.

Description

INHIBIDORES DE POLIMERASA VIRAL CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a inhibidores de polimerasas de ARN dependientes de ARN, particularmente aquellas polimerasas virales dentro de la familia Flaviviridae, más particularmente a polimerasa de HCV.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se estiman que tienen lugar aproximadamente 30,000 casos nuevos de infección con virus de hepatitis C (HCV) en los Estados Unidos cada año (Kolykhalov, A. A.; Mihalik, K. ; Feinstone, S. . ; Rice, C. M. ; 2000, J. Virol., 74: 2046-2051). El HCV no es fácilmente suprimido por las defensas inmunológicas del huésped; ya que no menos de 85% de las personas infectadas con HCV se vuelven crónicamente infectadas. Muchas de estas infecciones persistentes dan como resultado una enfermedad crónica del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Hoofnagle, J. H. ; 1997, Hepatology, 26: 15S-20S) . Se estima que existen 170 millones de portadores de HCV en todo el mundo, siendo actualmente una enfermedad hepática asociada a HCV de estadio final la causa principal de transplante de hígado. Solamente en los Estados Unidos, la hepatitis C es responsable de 8,000 a 10,000 muertes anuales. Sin intervención efectiva, se espera que el número se triplique en los próximos 10 a 20 años. No existe ninguna vacuna para prevenir la infección con HCV. En la actualidad, la única terapia aprobada para pacientes infectados crónicamente con HCV es el tratamiento con interferón o una combinación de interferón y ribavirin. Recientemente, han sido aprobadas versiones pegiladas de interferón (peginterferón alfa-2a (Pegasys™, Roche) y peginterferón alfa-2b (PEG-Intron™, Schering) ) para ser comercializadas en algunos países para el tratamiento de infección de hepatitis crónica, tanto solas como en combinación con ribavirin. Sin embargo, se ha informado que estas terapias logran una respuesta sostenida en menos del 60% de los casos. El HCV pertenece a la familia Flaviviridae , género hepacivirus, que comprende tres géneros de virus pequeños de JARN de hebra positiva envueltos (Rice, C. M. ; 1996; " Flaviviridae : the viruses and their replication" , páginas 931-960 en Fields Virology; Fields, B. N. ; Knipe, D. M. ; Howley, P. M. ; (editores); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA) . El genoma de 9.6 kb del HCV consiste de un marco de lectura abierto largo (ORF) flanqueado por regiones no traducidas de 5' y 3' (NTR's). El 5'NTR de HCV es de 341 nucleótidos en longitud y funciona como un sitio de entrada de ribosoma interno para la iniciación de traducción independiente de capuchón (Lemon, S. H.; Honda, M. ; 1997; Semin. Virol . , 8: 274-288). La poliproteína de HCV es escindida co- y post-traduccionalmente en al menos 10 polipéptidos individuales (Reed, K. E.; Rice, C. M. ; 1999, Curr. Top. Microbiol . I munol . , 242: 55-84). Las proteínas estructurales se originan a partir de peptidasas de señal en la porción N-terminal de la poliproteína. Dos proteasas virales median corriente abajo escisiones para producir proteínas no estructurales (NS) que funcionan como componentes de la replicasa de ARN de HCV. La proteasa NS2-3 abarca la mitad C-terminal de la NS2 y el tercio N-terminal de la NS3 y cataliza la escisión cis del sitio de NS2/3. La misma porción de NS3 codifica también el dominio catalítico de la proteasa de serina NS3-4A que escinde en cuatro sitios corriente abajo. Los dos tercios C-terminales de NS3 se conserva en alto grado entre aislados de HCV, con actividades de unión de ARN, de ?TPasa estimulada por AR?, y de desenrollado de ARN. Aunque la ?S4B y la fosfoproteína ?S5A son también componentes probables de la replicasa, sus roles específicos son desconocidos. El producto de escisión de poliproteína C-terminal, ?S5B, es la subunidad de elongación de la replicasa de HCV que posee actividad de polimerasa de AR? dependiente de AR? (RdRp) (Behrens, S. E.; Tomei, L. ; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. , 15, 12-22; y Lohmann, V. ; Kórner, F. ; Herían, U. ; Bartenschlager, R. ; 1997, J. Virol . , 71: 8416-8428). Se ha demostrado recientemente que mutaciones que destruyen la actividad de ?S5B anulan potencia infecciosa del AR? en un modelo de chimpancé (Kolykhalov, A. A. ; Mihalik, K. ; Feinstone, S. M. ; Rice, C. M. ; 2000, J. Virol., 74: 2046-2051) . El desarrollo de tratamientos anti-HCV nuevos y específicos es una alta prioridad, y funciones específicas de virus esenciales para replicación son los objetivos más atractivos para el desarrollo de fármacos. La ausencia de polimerasas de ARN dependientes de ARN en mamíferos, y el hecho de que esta enzima parezca ser esencial para la replicación viral, sugeriría que la polimerasa ?S5B es un blanco ideal para agentes terapéuticos anti-HCV. Las WO 01/47883, WO 02/04425, WO 03/000254, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/026587, WO 03/101993, WO 04/005286, WO 2004/064925, WO 2004/065367 y WO 2004/087714 dan a conocer inhibidores de ?S5B propuestos para tratamiento de HCV. En la WO 03/010141 se describen inhibidores de indol de la polimerasa ?S5B de HCV. Sin embargo, los inhibidores de la invención difieren de aquéllos descritos en la WO 03/010141 en que éstos exhiben inesperadamente buena actividad en un ensayo de replicación de AR? de HCV en base a células .

LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una serie novedosa de compuestos que tienen una actividad inhibitoria de buena a muy buena contra polimerasa de HCV y/o inesperadamente buena actividad en un ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células . Otros objetivos de esta invención surgen para alguien con experiencia en la técnica a partir de la siguiente descripción y de los ejemplos. En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto, representado por la fórmula I, o un enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo, incluyendo una sal o éster del mismo: en donde : o A o B es N y el otro de B o A es C, en donde - - -entre dos átomos de C representa un doble enlace y - - - entre un átomo de C y un átomo de N representa un enlace simple; R1 es H o alquilo (C?.6) ; R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C?-S) , alquenilo (C2.6) , alquinilo (C2.6) ; cicloalquilo (C3-7) , arilo y Het; dicho arilo y Het siendo opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo (C?-6) , alcoxi (C?-6) , alquil (C?-6) -tio, Het y -C0-N(RN2)RN1, en donde dichos alquilo (C?_6) , alcoxi (C?_G) y alquil (C?_6) -tio están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; R3 es cicloalquilo (C5-6) opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos de halógeno; R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C?-6) , alcoxi (d_6) , alquil (C?.6) -tio, -NH2, -NHalquilo (C?_6) , -NH(alquilo (C?_6) ) 2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, -CO-N (RN2) RN1, arilo, Het y alquenilo (C2_6) , en donde arilo, Het, alquenilo (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 están cada uno sustituido opcionalmente con Rso; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?-6) , -COOH, -OH, oxo, -N(RN2)RN1, -CO-N (RN2)RN1 y halógeno, en donde el alquilo (C?-e) está opcionalmente sustituido con arilo o N(RN2)RN1; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo (d-ß), alcoxi (d-ß) , alquil (d-6) -tio y N(RN2)RN1; R8 es alquilo (d-6) , cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil (C3.7) -alquilo (d-e) ; en donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo están sustituidos cada uno opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (C?-6) y alquil (C?_6)-tio; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (d-6) ; o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de carbono con el cual están unidos para formar cicloalquilo (C3. 7), cicloalquenilo (C5-7) o un heterociclo de 4 , 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos cada uno opcionalmente con alquilo (C1-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo (C?_6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquil (C3.7) -alquilo (C?-6) , -CO-alquilo (d-ß) , -C0-0-alquilo (C?_6) y Het; en donde las porciones de alquilo y cicloalquilo de cada uno de dichos alquilo (d-6) , cicloalquilo (C3.7) , cicloalquil (C3.7) -alquilo (C?_6) , -CO-alquilo (C?-6) y -CO-0-alquilo (Ci-ß) están sustituidas cada uno opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (C?-6) y alquil (C?_6)-tio; y RN2 es H o alquilo (d-6) ; o RN2 y RN1 pueden estar unidos junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un heterociclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 8, 9, 10 u 11 miembros, teniendo cada uno opcionalmente de modo adicional de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (d-6) , alcoxi (C?_6) y alquil (d-e) -tio; en donde Het se define como un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, Se encuentran incluidos en el alcance de esta invención compuestos de la fórmula (I) según se ha descrito anteriormente, al cual está unido al menos un "marcador detectable" , una "etiqueta de afinidad" y un "grupo fotoreactivo" . Los compuestos de acuerdo con esta invención exhiben en general una actividad inhibitoria contra polimerasa de HCV. Los compuestos de esta invención inhiben en particular la síntesis de ARN por medio de la polimerasa de ARN dependiente de ARN del HCV, especialmente de la enzima NS5B codificada por el HCV. Además, los compuestos de acuerdo con esta invención muestran una actividad inesperadamente buena en un ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células. Otra ventaja de los compuestos provistos por esta invención es su actividad baja o muy baja o incluso no significativa contra otras polimerasas . En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, como un inhibidor de polimerasa de HCV, preferentemente como un inhibidor de actividad de polimerasa de AR? dependiente de ARN de la enzima ?S5B, codificada por el HCV. - En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, como un inhibidor de la replicación de HCV. En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para el tratamiento o prevención de infección con HCV en un mamífero. En un quinto aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de polimerasa- de AR? dependiente de AR? de la enzima ?S5B, codificada por el HCV, que comprende exponer la enzima ?S5B a una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I bajo condiciones en las cuales es inhibida la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima ?S5B . En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un método para inhibir la replicación del HCV, que comprende exponer la célula infectada con HCV a una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I bajo condiciones en las cuales es inhibida la replicación de HCV. En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de infección con HCV en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster f rmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo. En un octavo aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o prevención de infección con HCV en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, en combinación con al menos algún otro agente antiviral . En un noveno ' aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de infección con HCV, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad específica, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes antivirales. Ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, ribavirin y amantadina De acuerdo con una modalidad específica adicional, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente al menos algún otro agente anti-HCV como un agente antiviral . De acuerdo con una modalidad más específica, la composición farmacéutica de esta invención comprende un agente inmunomodulador adicional como otro agente anti-HCV. Ejemplos de agentes inmunomoduladores adicionales incluyen, pero sin limitarse a, a- , ß-, d-, ?- , t- y ?-interferones y formas pegiladas de los mismos. De acuerdo con otra modalidad más específica, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente al menos otro inhibidor de polimerasa de HCV como otro agente anti-HCV. De acuerdo con otra modalidad más específica, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente al menos un inhibidor de proteasa NS3 de HCV como otro agente anti-HCV.

De acuerdo con otra modalidad aún más específica, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente al menos un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del HCV como otro agente anti-HCV. Ejemplos de tales inhibidores de otros objetivos incluyen, pero sin limitarse a, agentes que inhiben un objetivo seleccionado de helicasa de HCV, proteasa NS2/3 de HCV e IRES de HCV y agentes que interfieren con la función de otros objetivos virales incluyendo, pero sin limitarse a, una proteína NS5A. En un décimo aspecto de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección viral de Flavivirida , preferentemente una infección con HCV. Un undécimo aspecto de esta invención se refiere a un artículo de manufactura que comprende una composición efectiva para tratar o prevenir una infección con HCV o para inhibir una polimerasa NS5B de HCV y material de envasado que comprende un marcador que indica que la composición puede ser utilizada para tratar la infección por el virus de la hepatitis C, comprendiendo dicha composición un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Son aplicables las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo (C?-n)", en donde n es un número entero, tanto solo como en combinación con otro radical, tiene como propósito designar radicales alquilo . acíclicos de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a n átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo) , n-butilo, 1- etilpropilo, 2-metil-propilo, 1, 1-dimetiletilo (ter-butilo), n-pentilo, etc. En lo siguiente, el término Me denota un grupo metilo. Si un grupo alquilo está sustituido con halógeno, se encuentra preferentemente mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo (C2-n) " , en donde n es un número entero, tanto solo como en combinación con otro radical, tiene como propósito designar un radical acíclico de cadena recta o ramificada no saturado que contiene de dos a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por medio de un doble enlace. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitarse a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, etc. Los isómeros cis y trans, y mezclas de los mismos, de los radicales alquenilo (C2.n) están comprendidos dentro del término. Un radical alquenilo (C2_n) puede estar sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del mismo, . que en caso contrario llevaría un átomo de hidrógeno. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo (C2-n) " , en donde n es un número entero, tanto solo como en combinación con otro radical, significa un radical acíclico de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por medio de un enlace triple. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitarse a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1-butinilo, etc. Un radical alquinilo (C2-a) puede estar sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del mismo, que en caso contrario llevaría un átomo de hidrógeno. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo (C3-n) " , en donde n es un número entero, tanto solo como en combinación con otro radical, significa un radical cicloalquilo que contiene de 3 a n átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo (C5-n) " , en donde n es un número entero, tanto solo como en combinación con otro radical, significa un radical cíclico no saturado que contiene de cinco a n átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero sin limitarse a, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Como se utiliza en la presente, . el término "cicloalquil (C3-m) -alquilo (Ci-n)", en donde n y m son números enteros, tanto solo como en combinación con otro radical, significa un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a n átomos de carbono al cual está unido covalentemente un radical cicloalquilo que tiene de tres a m átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquil (C3. 7) -alquilo (d_ß) incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, etc. Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector" define grupos protectores que pueden ser utilizados durante la transformación de síntesis, ejemplos de los cuales se enumeran en Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, (1981) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York, (1981). Un grupo carboxilo es usualmente protegido como un éster que puede ser desdoblado para dar el grupo de ácido carboxílico. Los grupos protectores que se pueden usar incluyen, pero sin limitarse a, 1) esteres de alquilo tales como metilo, etilo, trimetilsililetilo, y ter-butilo, 2) esteres de aralquilo tales como bencilo y bencilo sustituido, o 3) esteres que pueden ser desdoblados mediante tratamiento con base débil o medios de reducción suaves tales como esteres de tricloroetilo y fenacilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo", tanto solo como en combinación con otro radical , significa etilo de 6 ó 10 miembros, es decir, un radical aromático que contiene seis o diez átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. Como se utiliza en la presente, el término "Het" define un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, a menos que se especifique lo contrario. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" significa O, S o N. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo", tanto solo como en combinación con otro radical, significa un radical monovalente derivado por remoción de un hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis, o siete miembros, saturado o no saturado (incluyendo aromático) que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, azetidina, p?rrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, hidantoína, diazepina, 1H-imidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, piperazina, homopiperidina, homo-piperazina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, N-óxido de piridina o pirimidina, o los siguientes heterociclos: Como se utiliza en la presente, el término "heterobiciclo de 9 ó 10 miembros" o "heterobiciclo" , tanto solo como en combinación con otro radical, significa un heterociclo como se definió anteriormente fusionado a uno o más ciclos distintos, pudiendo ser un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de tales heterobiciclos incluyen, pero sin limitarse a, indol, benzimidazol, tiazolo [4, 5-b] -piridina, quinolina, o cumarina, o los siguientes: Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno e incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Como se utiliza en la presente, el término "OH" se refiere a un grupo hidroxilo. Es un hecho bien conocido para alguien con experiencia en la técnica que los grupos hidroxilos pueden ser sustituidos por grupos funcionales equivalentes. Ejemplos de tales grupos funcionales equivalentes que están contemplados por esta invención incluyen, pero sin limitarse a, éteres, sulfhidrilos, tioéteres y aminas primarias, secundarias o terciarias. Como se utiliza en la presente, el término "SH" hace referencia a un grupo sulfhidrilo. Se pretende, dentro del alcance de la presente invención, que siempre que esté presente un grupo "SH" o "SR" , pueda ser también sustituido con cualquier otro estado de oxidación apropiado tal como SOR, S02R, o S03R. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi (Ci-n) " se refiere a un átomo de oxígeno unido adicionalmente a un radical alquilo (C?_n) . Ejemplos de alcoxi (Ci-ß) incluyen, pero sin limitarse a, metoxi (CH30-) , etoxi (CH3CH20-) , n-propoxi (CH3CH2CH20-) , 1-metiletoxi (iso-propoxi, (CH3) 2CH20-) , 1, 1-dimetiletoxi (ter-butoxi, (CH3) 3CH20-) , etc. Cuando un grupo alcoxi (d-n) se encuentra sustituido, se entiende que está sustituido en la porción de alquilo (d-n) del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "alquil (Ci-n) -tio" se refiere a un átomo de azufre unido adicionalmente a un radical alquilo (C?-n) . Ejemplos de alquil (d-6) -tio incluyen, pero sin limitarse a, metiltio (CH3S-) , etiltio (CH3CH2S-) , n-propiltio (CH3CH2CH2S-) , 1-metiletiltio (isopropiltio, (CH3) 2CH2S-) , 1, 1-dimetiletiltio ( ter-butiltio, (CH3)3CH2S-) , etc. Cuando un grupo alquil (C?_n) -tio se encuentra sustituido, se entiende que está sustituido en la porción de. alquilo (d-n) del mismo. El término "oxo" como se utiliza aquí significa un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono como un sustituyente mediante un doble enlace (=0) . Se pretende que cuando se aplica el término "sustituido" junto con un radical que tiene más de una poción tal como cicloalquil (C3.7) -alquilo (d-6) , tal sustitución se aplica a ambas porciones, es decir, cada una o ambas porciones de alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidas con los sustituyentes definidos. Como se utiliza en la presente, el término "COOH" se refiere a un grupo de ácido carboxílico. Se conoce bien por alguien con experiencia en la técnica que los grupos de ácido carboxílico pueden estar sustituidos por equivalentes de grupos funcionales. Ejemplos de tales equivalentes de grupos funcionales que están contemplados por esta invención incluyen, pero sin limitarse a, esteres, amidas, imidas, ácidos borónicos, ácidos fosfónicos, ácidos sulfónicos, tetrazoles, triazoles, N-acilsulfonildiamidas (RCONHS02R2) , y N-acilsulfonamidas (RC0NHS02R) .

Como se utiliza en la presente, el término "equivalente de grupo funcional" tiene por propósito significar un elemento o grupo o un derivado sustituido del mismo, que es reemplazable por otro elemento o grupo que tiene propiedades electrónicas, de hibridación o de unión similares.. Los signos siguientes - - - y ??~ se usan de modo intercambiable en subfórmulas para indicar el enlace, o en el caso de un grupo espirocíclico el átomo, que está unido al resto de la molécula según se definió. Como se utiliza en la presente, el término "marcador detectable" significa cualquier grupo que puede ser unido a la polimerasa o a un compuesto de la presente invención de modo tal que cuando el compuesto es asociado con la poiimerasa que es el objetivo, tal marcador permita el reconocimiento, ya sea directa o indirectamente, del compuesto de modo que pueda ser detectado, medido y cuantificado. Se pretende que ejemplos de tales "marcadores" incluyan, pero sin limitarse a, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, marcadores colori étricos, marcadores enzimáticos, isótopos radioactivos y etiquetas de afinidad tales como biotina. Tales marcadores se unen al compuesto o a la polimerasa mediante métodos bien conocidos . Como se utiliza en la presente, el término "etiqueta de afinidad" significa un ligando (que puede estar unido a la polimerasa o a un compuesto de la presente invención) cuya fuerte afinidad por un receptor puede ser usada para extraer de una solución la entidad a la cual el ligando está unido. Ejemplos de tales ligandos incluyen, pero sin limitarse a, biotina o un derivado de la misma, un polipéptido de histidina, una poliarginina, una porción de azúcar de amilosa o un epítopo definido reconocible por anticuerpos específicos. Tales etiquetas de afinidad se unen al compuesto o a la polimerasa mediante métodos bien conocidos. Como se utiliza en la presente, el término "grupo fotorreactivo" significa un grupo que es transformado después de activación por medio de luz, de un grupo inerte en una especie reactiva, tal como un radical libre. Tal grupo puede ser usado como, por ejemplo, una marcador de fotoafinidad. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin - limitarse a, benzofenonas , azidas y similares. El término "sal del mismo" significa cualquier sal de adición de ácido y/o de base de un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la fórmula (I) que es, dentro de los alcances de un criterio médico responsable, adecuada para uso en contacto con los tej idos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, apropiadas con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite y efectiva para su uso pretendido. El término incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales adecuadas se encuentran, por ejemplo, en S. M. Birge y otros, J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1-19. El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o por alguna otra razón, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfónico, ácido hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietansulfónico (ácido isetiónico) , ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenil-propiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico, y similares. El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o por alguna otra razón, formadas con bases inorgánicas ' tales como amoníaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, compuestos de amina cuaternarios, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de existencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetil-aminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabramina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciciohexilamina., dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, resinas de poliamina, y similares. Bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. El término "éster del mismo" significa cualquier éster de un compuesto en el cual cualquiera de las funciones de carboxilo de la molécula está reemplazada por una función de alcoxicarbonilo incluyendo, pero sin limitarse a, esteres farmacéuticamente aceptable de los mismos . El término "éster farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otro sustituyente, significa esteres de un compuesto de la fórmula (I) en el cual cualquiera de las funciones de carboxilo de la molécula, pero de preferencia la terminal de carboxilo, está reemplazado por una función de alcoxicarbonilo: O Ai OR en el cual la porción R del éster se selecciona del alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ter-butilo, n-butilo) ; alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo) ; alcoxiacilo (por ejemplo, acetoximetilo) ; aralquilo (por ejemplo, bencilo) ; ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo) ; arilo (por ejemplo, fenilo) , opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo (C?-4) o alcoxi (C?- ) . Otros esteres adecuados pueden encontrarse en Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ; Elsevier editor, (1985). Tales esteres farmacéuticamente aceptables son usualmente hidrolizados in vivo cuando son inyectados en un mamífero y transformados en la forma de ácido del compuesto de la fórmula (1) . Con respecto a los esteres descritos anteriormente, a menos que se indique lo contrario, cualquier porción de alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción de arilo presente en tales esteres comprende ventajosamente un grupo fenilo. En particular los esteres pueden ser esteres de alquilo (C?_?ß) , un éster de bencilo sin sustituir, o un éster de bencilo sustituido con al menos un halógeno, alquilo (d-ß) , alcoxi (Ci-ß) , nitro o trifluorometilo. El término "agente antiviral" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos tanto del huésped como virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Los agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, ribavirin, amantadina, VX-497 (merimepodib, Vértex Pharmaceuticals) , VX- 498 (Vértex Pharmaceuticals) , levovirin, viramidina, ceplena (maxamina) , XTL-001 y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) . El término "otro agente anti-HCV" como se utiliza en la presente significa aquellos agentes que son efectivos para disminuir o evitar el progreso de los síntomas de enfermedad relacionados con la hepatitis C. Tales agentes pueden ser seleccionados de: agentes inmunomoduladores, inhibidores de proteasa NS3 de HCV, otros inhibidores de polimerasa de HCV o inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital del HCV. El término "agente inmumodulador" como se utiliza en la presente significa aquellos agentes (compuestos o sustancias biológicas) que son efectivos para mejorar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Agentes inmumoduladores incluyen, pero sin limitarse a, interferones clase I (tales como a- , ß-, d-, y ?-interferones, t-interferones, interferones de consensus e interferones de asíalo) , interferones de clase II (tales como ?-interferones) y formas pegiladas de los mismos. El término "Inhibidor de proteasa NS3 de HCV" como se utiliza aquí significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la función de la proteasa NS3 de HCV en un mamífero. Inhibidores de proteasa NS3 de HCV incluyen, pero sin limitarse a, aquellos compuestos descritos en WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/060926, US 2002/0177725, WO 03/053349, WO 03/062265, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 2004/032827, WO 2004/037855, WO 2004/043339, WO 2004/072243, WO 2004/093789, WO 2004/094452, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, el candidato clínico de Boehringer Ingelheim identificado como BILN 2061 y el candidato clínico de Vértex identificado como VX-950. El término "otro inhibidor de polimerasa de HCV" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la función de polimerasa de HCV en un mamífero, teniendo en este caso el agente una estructura diferente de los compuestos de acuerdo con esta invención y preferentemente se une a un sitio de la polimerasa de HCV distinto del sitio al que se dirigen los compuestos de acuerdo con esta invención. Otros inhibidores de polimerasa de HCV incluyen no nucleósidos, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en: WO 2004/087714 (IRBM) , WO 04/005286 (Gilead) , WO 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944 (Pharmacia) , WO 04/002940 (Pharmacia) , WO 03/101993 (Neogenesis) , WO 03/099824 (Wyeth) , WO 03/099275 (Wyeth) , WO 03/099801 (GSK) , WO 03/097646 (GSK) , WO 03/095441 (Pfizer) , WO 03/090674 (Viropharma) , WO 03/084953 (B&C Biopharm) , WO 03/082265 (Fujisawa), WO 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck) , WO 03/059356 (GSK) , EP 1321463 (Shire) , WO 03/040112 (Rigel) , WO 03/037893 (GSK) , WO 03/037894 (GSK) , WO 03/037262 (GSK) , WO 03/037895 (GSK) , WO 03/026587 (BMS) , WO 03/002518 (Dong Wha) , WO 03/000254 (Japan Tobacco) , WO 02/100846 Al (Shire) , WO 02/100851 A2 (Shire) , WO 02/098424 Al (GSK) , WO 02/079187 (Dong Wha) , WO 03/02/20497 (Shionogi) , WO 02/06246 (Merck) , WO 01/47883 (Japan Tobacco) , WO 01/85172 Al (GSK) , WO 01/85720 (GSK) , WO 01/77091 (Tularik) , WO 00/18231 (Viropharma) , WO 00/13708 (Viropharma) , WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck) , EP 1 256 628 A2 (Agouron) , WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim) , WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) , WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim) , WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim) y WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim) . Por otra parte, otros inhibidores de polimerasa de HCV incluyen también análogos de nucleósido, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en: WO 04/007512 (Merck/Isis) , WO 04/003000 (Idenix) , WO 04/002999 (Idenix) , WO 04/0002422 (Idenix) , WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck) , WO 03/105770 (Merck) , WO 03/093290 (Genelabs) , WO 03/087298 (Biocryst) , WO 03/062256 (Ribapharm) , WO 03/062255 (Ribapharm) , WO 03/061385 (Ribapharm) , WO 03/026675 (Idenix) , WO 03/026589 (Idenix) , WO 03/020222 (Merck) , WO 03/000713 (Glaxo) , WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche) , WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche) , WO 02/051425 (Mitsubishi), WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche), WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/lsis) , WO 02/057425 (Merck/lsis) , WO 01/90121 (Idenix) , WO 01/60315 (Shire) y WO 01/32153 (Shire) . El término "inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del HCV" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de HCV en un mamífero por un camino diferente a la inhibición de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos tanto del huésped como del HCV virales necesarios para la formación y/o replicación de HCV en un mamífero. Inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital del HCV incluyen, pero sin limitarse a, agentes que inhiben un objetivo seleccionado de una helicasa de HCV, proteasa NS2/3 de HCV e IRES de HCV y agentes que interfieren con la función de otros objetivos virales incluyendo, pero sin limitarse a, una. proteína NS5A. El término "inhibidor de HIV" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de HIV en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos tanto del huésped como virales necesarios para la formación y/o replicación de HIV en un mamífero. Inhibidores HIV incluyen, pero sin limitarse a, inhibidores de nucleósido, inhibidores de no nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasa.

El término "inhibidor de HAV" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de HAV en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos tanto del huésped como virales necesarios para la formación y/o replicación de HAV en un mamífero. Inhibidores de HAV incluyen, pero sin limitarse a, vacunas de hepatitis A, por ejemplo, Havrix® (GlaxoSmithKline) , VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis Pasteur) . El término "inhibidor de HBV" como se utiliza en la presente significa un agente (compuesto o producto biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de HBV en un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos tanto del huésped como virales necesarios para la formación y/o replicación de HBV en un mamífero. Inhibidores de HBV incluyen agentes que inhiben la polimerasa de ADN viral de HBV o vacunas de HBV. Ejemplos específicos de inhibidores de HBV incluyen, pero sin limitarse a, lamivudine (epivir-HBV®) , adefovir dipivoxil, entecavir, FTC (coviracil®) , DAPD (DXG) , L-FMAU (clevudine®) , AM365 (amrad) , Ldt (telbivudine) , monoval- LdC (valtorcitabine) , ACH-126.443 (L-Fd4C) (Achillion) , MCC478 (Eli Lilly) , racivir (RCV) , flúor-L y D nucleósidos, robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN) , Bam 205 (Nóvelos) , XTL-001 (XTL) , imino-azúcares (nonyl-DNJ) (Synergy) , HepBzyme; y productos inmumoduladores tales como: interferon alfa 2b, HE2000 (Hollis-Eden) , Theradigm (Epimmune) , EHT 899 (Enzo Biochem) , thymosin alfa-1 (zadaxin®) , vacuna de ADN de HBV (Powder Ject) , vacuna de ADN de HBV (Jefferson Center) , antígeno de HBV (OraGen) , BayHep B® (Bayer) , Nabi-HB® (Nabi) y anti-hepatitis B (Cagene) ; y productos de vacuna de HBV tales como los siguientes: engerix B, recombivax HB, GenHevac B, hepacare, Bio-Hep B, Twin-Rix, comvax, hexavac . El término "interferon clase I" como se utiliza en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al receptor de tipo I. Esto incluye interferones de clase I producidos tanto natural como sintéticamente. Ejemplos de interferones de clase I incluyen, pero sin limitarse a, a-, ß-, d-, ?-interferones, t-interferones, interferones de consensus e interferones de asíalo, y formas pegiladas de los mismos. El término "interferon clase II" como se utiliza en la presente significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al receptor de tipo II. Ejemplos de interferones de clase II incluyen, pero sin limitarse a, ?-interferones y formas pegiladas de los mismos. Como se ha discutido anteriormente, está contemplada la terapia de combinación en la cual un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, es co-administrado con al menos un agente adicional seleccionado de: un agente antiviral, un agente inmunomodulador, un inhibidor de proteasa NS3 de HCV, otro inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del HCV, un inhibidor de HIV, un inhibidor de HAV y un inhibidor de HBV. Se suministran ejemplos de estos agentes en la sección anterior de definiciones. Ejemplos específicos preferidos de tales agentes se listan en lo siguiente : •agentes antivirales: ribavirin o amantadina; •agentes inmunodulatorios : interferones clase I , interferones clase II o formas pegiladas de los mismos; •inhibidores de proteasa NS3 de HCV; •otros inhibidores de la polimerasa de HCV: inhibidores de nucleósido o de no nucleósido; •un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del HCV que inhibe un objetivo seleccionado de: helicasa NS3, proteasa NS2/3 de HCV y sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) o un agente que interfiere con la función de una proteína NSSA; •inhibidores de HIV: inhibidores de nucleósido, inhibidores de no-nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión o inhibidores de integrasa; o •inhibidores- de HBV: agentes que inhiben polimerasa de ADN viral de HBV o un agente que es una vacuna de HBV. Estos agentes adicionales pueden ser combinados con los compuestos de esta invención para producir una forma de dosificación farmacéutica única. Alternativamente estos agentes adicionales pueden ser administrados separadamente al paciente como parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo, utilizando un kit. Tales agentes adicionales pueden ser administrados al paciente antes de, concurrentemente con, o a continuación de la administración de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar síntomas o la enfermedad de hepatitis C y/o para reducir la carga viral en un paciente. Como se utiliza en la presente, el término "prevención" significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre, para evitar la aparición de síntomas de la enfermedad y/o evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre.

Modalidades preferidas A menos que se especifique lo contrario, todos los grupos y sustituyentes, incluyendo, pero sin limitarse a, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R21, R50, RN1, RN2, A, B, y Het, tienen las definiciones según se ha indicado anteriormente y según se indica en lo que sigue. A continuación, se describen las modalidades, grupos y sustituyentes preferidos de acuerdo con esta invención.

Núcleo; Esta invención comprende compuestos de la fórmula la; Alternativamente, esta invención comprende compuestos de la fórmula Ib: R1: De acuerdo con una modalidad preferida de esta invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo. De mayor preferencia, R1 es metilo.

De preferencia, R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (d_4) , alquenilo (C2.4) , alquinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-ß) , fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es como se define en la presente . De mayor preferencia, R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas : , y a en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es como se define en la presente. R21: De preferencia, R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : - de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, y -de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxilo, alquilo (C?. ) o alcoxi (d_4) ; en donde dichos alquilo y alcoxi están opcionalmente cada uno sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -NRN2RN1 en donde RN1 se selecciona de H, alquilo (C?.3) , -CO-alquilo (C?_ 3) , -CO-0-alquilo (d_3) y Het; en donde las porciones de alquilo de cada uno de dichos alquilo (d-3) , -CO-alquilo (C?-3) , y -CO-O-alquilo (d-3) están sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?_ e) , y en donde dicho Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O y S; y RN2 es H o alquilo (C_3) , 7 c) -CONR RN1, en donde RN2 y RN1 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo (d-3) ; y d) Het, en donde Het es un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S. De mayor preferencia R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo; y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi; en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metiletoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -N(CH3)2 o -NHRN1 en donde RN1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -C0-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; en donde dichos metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (d-3) ; c) -C0NH2; y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1-pirrolilo y 1-morfolino.

De preferencia, por lo tanto, R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, De mayor preferencia, R2 se selecciona de ciclopropilo, etenilo, 1-metiletenilo, Aún de mayor preferencia, R se selecciona de De mayor preferencia, R se selecciona de De preferencia, R3 es ciclopentilo, o ciciohexilo, encontrándose cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor . De mayor preferencia, R3 es ciclopentilo, o ciciohexilo. R4 y R7; De preferencia, R4 es H o halógeno y R7 es H. De mayor preferencia, R4 es H o Cl y R7 es H. De mayor preferencia, R4 y R7 son ambos H. R5 y R6; De preferencia, uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2- ) sustituido con -COOH o -CONHRN1, en donde RN1 se selecciona de H y alquilo (d-3) , tal alquenilo siendo opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (d-3) y halógeno; b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, -COOH; II. alquilo (G?-3) opcionalmente sustituido con fenilo o -N(RN)RN1, en donde RN1 y RN2 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo (d-3) , o RN1 y RN2 están unidos junto con el átomo de N con el cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente de modo adicional uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S; y III. -N(RN2)RN1, en donde RN1 se selecciona de H, alquilo (C?_3) y -COalquilo (C?.3) , y RN2 es H o alquilo (d-3) ; en donde Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, y c)-COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, NHRN1, alquilo (d-3) y alcoxi (d-3) , en donde RN1 se selecciona de H y -CO-O-alquilo (d-6) . De mayor preferencia, uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2.4) sustituido con -COOH o -C0NH2, y opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo (d-3) y halógeno; y b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : I. -OH, oxo, -COOH; II. alquilo (d_3) opcionalmente sustituido con - fenilo, -N(CH3)2, ; y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHCOCH3; en donde Het se selecciona de las fórmulas : c)-COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2. Aún de mayor preferencia, uno de R5 y R6 se selecciona de: a)-CH=CH-COOH o -CH=CH-CONH2, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de metilo, etilo y flúor; y b) fenilo, opcionalmente sustituido con NH2, o Het, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, OXO, COOH; II.metilo o etilo, cada uno sustituido opcionalmente con fenilo, -N(CH3)2, o -'\ /NO\ N ;y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHCOCH3; en donde Het se selecciona de las fórmulas : c)-COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2. Aún de mayor preferencia, uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2. De mayor preferencia, uno de R5 y R6 es COOH o H,C COOH , y el otro dje tR,5 y „R6 es tHt. Alternativamente, de mayor preferencia uno de R5 y R6 se selecciona de: y el otro de R y R es H. R De preferencia, R8 se selecciona de alquilo (d-5) , cicloalquilo (C4-g) , y cicloalquil (C3.4) -alquilo (d_3) , en donde el alquilo (d-5) está opcionalmente sustituido con alcoxi (d-3) o de uno a tres átomos de flúor. De mayor preferencia, R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2-metoxietilo. De mayor preferencia, R8 es metilo. R9 y R10; De preferencia, R9 y R10 son cada uno seleccionado independientemente de alquilo (d_3) o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de C con el cual están unidos, para formar cicloalquilo (C3-6) , cicloalquenilo . (C5-6) , o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0 y N; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con alquilo (C?.4) .

De mayor preferencia, el grupo es seleccionado de Aún de mayor preferenc : :iiiaaa,,, eeelll gggrrruuupppooo\\ ^^ ?eesss'' ssseeellleeecccccciiioccnado de: De m Comprendidos dentro de los alcances de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde : cualquiera de A o B es N y el otro de A o B es C, en donde - - - entre dos átomos de C representa un doble enlace y - - - entre un átomo de C y un átomo de N representa un enlace simple; R1 es H o alquilo (d-S) ; R2 es halógeno, arilo o Het, tales arilo y Het siendo opcionalmente sustituidos con R21, en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo (d-S) , alcoxi (d-6) , alquil (C?_6) -tio, Het y -CO-N(RN2)RN1, en donde dichos alquilo, alcoxi y alquil-tio están sustituidos opcionalmente cada uno con uno, dos o tres átomos de halógeno; R3 es cicloalquilo (C5-6) ; opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos de halógeno; R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C?-d) , alcoxi (d-6) , alquil (C?-6) -tio, -NH2, -NHalquilo (C?-6) , -NH(alquilo (C?-6) ) 2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, -CO-N(RN2) RN1, Het y alquenilo (C2.6) , en donde Het, alquenilo (C2-s) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 están cada uno sustituido opcionalmente con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (d-ß) , -COOH, -N(R1°)R1'1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno, y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo (d_ ß), alcoxi (d-ß) , alquil (d-e) -tio y N(RN2) R8 es alquilo ' (C?_6) , cicloalquilo (C3.7) o cicloalquil (C3-7) -alquilo (d-S) ; en donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están sustituidos opcionalmente cada uno con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (d-6) y alquil (d-6)-tio; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (C?_ß) ; o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de carbono con el cual están unidos para formar cicloalquilo (C3_ 7) , cicloalquenilo (C5.7) o un heterociclo de 4 , 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos opcionalmente cada uno con alquilo (C?-4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo (d_6) , cicloalquilo (C3.7) , cicloalquil (C3.7) -alquilo (C?_ß) , -CO-alquilo (d-S) • -CO-0-alquilo (d-6) y Het; en donde todos de tales alquilo y cicloalquilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi (C?-6) y alquil (C?-ß)-tio; y RN2 es H o alquilo (d_6) ; o RN2 y RN1 pueden estar unidos junto con el átomo de N con el cual están unidos para formar un heterociclo que contiene N saturado o no saturado de 4, 5, 6 6 1 miembros o un heterobiciclo que contiene N de 8, 9, 10 u 11 miembros, teniendo cada uno de modo adicional de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C?-6) / alcoxi (C?-6) y alquil (d_6) -tio; en donde Het se define como un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático; o una sal del mismo. También comprendidos dentro de los alcances de la presente invención se encuentran compuestos de la fórmula I, en particular de la fórmula la o Ib, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (d-4) , alquenilo (C2-4) , alqui?ilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-ß) , fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas: en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, y 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : a) hidroxi, alquilo (d-4) o alcoxi (d-4) ; en donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -NRN2RN1 en donde ,N1 se selecciona de H, alquilo (C?-3) , -CO-alquilo (d- 3) , -CO-0-alquilo (d_3) y Het; en donde las porciones de alquilo de cada uno de dichos alquilo (d-3) , -CO-alquilo (d-3) , y —CO-O-alquilo (d_3) están sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (d-ß) , y en donde dicho Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O y S; y RN2 es H o alquilo (d-3) , c) -CONRN2RN1, en donde RN2 y RN1 son cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo (d_3) ; y d) Het, en donde dicho Het es heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionados independientemente de N, 0 y S; R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro átomos de flúor; R4 es H o halógeno y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de : a) alquenilo (C2_4) sustituido con -COOH o -C0NHRN1, en donde RN1 se selecciona de H y alquilo (C?_3) , tal alquenilo siendo opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?.3) y halógeno; b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, -COOH; II. alquilo (d-3) opcionalmente sustituido con fenilo o -N(RN2)RN1, en donde RN1 y RN2 son cada uno seleccionado independientemente de H y alquilo (C?_3) , o RN1 y RN2 están unidos junto con el átomo de N con el cual están unidos para formar un- monociclo que contiene N monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente de modo adicional uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S, y III. -N(RN2)RN1, en donde RN1 se selecciona independientemente de H, alquilo (d_3) y -COalquilo (C?-3) , y RN2 es H o alquilo (C?-3) ; en donde Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S; y c) -COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, NHRN1, alquilo (d-3) y alcoxi (d-3) , en donde RN1 se selecciona independientemente de H y -CO-O-alquilo (d-6) ; R8 se selecciona de alquilo (d-5) , cicloalquilo (C4-6) y cicloalquil (C3- ) -alquilo (C?.3) , en donde el alquilo (d-5) está opcionalmente sustituido con alcoxi (d_3) o de uno a tres átomos de flúor; y R9 y R10 son cada uno seleccionado independientemente de alquilo (d-3) ; o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de carbono con el cual están unidos para formar cicloalquilo (C3. e) , cicloalquenilo (C5-6) o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O y N; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos opcionalmente cada uno con alquilo (d_4) . De mayor preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo; se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas: en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo, y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi; en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metil-etoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -N(CH3)2 o -NHRNa en donde RN1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -CO-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y -piridilo; en donde dichos metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?.3) ; c) -CONH2; y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1-pirrolilo y 1-morfolino; R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor; R4 es H o halógeno y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C- ) sustituido con -COOH o -C0NH2, y opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (d_3) y halógeno; y b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : I. -OH, oxo, -COOH; II. alquilo (d-3) opcionalmente sustituido con fenilo, -N(CH3)2, ; y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHCOCH3, en donde Het se selecciona de las fórmulas : C ) -COOH ; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, NH2 y -NHCO-0 CH(CH3)2; y R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropílo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y el grupo O ^ se selecciona de: Aún de mayor preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas: en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en' donde R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : - de 1 a 2 sustituyentes' cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo, y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1 -metiletoxi; en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metil-etoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -N(CH3)2 o -NHRN1 en donde RN1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -C0-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; en donde dichos metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (d-3) ; c) -CONH2; y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1 -pirrolilo y 1 -morfolino ; R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor; R4 es H o Cl y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de: a) ~CH=CH-COOH o -CH=CH-CONH2 , cada uno sustituido opcionalmente además con uno o dos sustituyentes seleccionados de metilo, etilo y flúor; y b) fenilo opcionalmente sustituido con NH2 o Het sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : I. -OH, oxo, -COOH; II. metilo o etilo, opcionalmente sustituido cada uno con fenilo, -N(CH3)2, o O VN y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHCOCH3, en donde Het se selecciona de las fórmulas: c) -COOH; y el otro de Rs y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2; R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y ni R10 el grupo\ ^ se selecciona de : De mayor preferencia R1 es metilo; R2 se selecciona de: R3 es ciclopentilo o ciciohexilo; R4 y R7 son ambos H: uno de y R es C0DH o »fi C00H, y el otro de R y R es H; R es metilo; y el grupo es Alternativamente, de mayor preferencia, R1 es metilo; R2 se selecciona de : (A.N ' CI y R3 es ciclopentilo o ciciohexilo; R4 y R7 son ambos H; " ? NH¡ uno de R5 y R6 es ¡; y el Qtro de RS y Ro es H; R8 es metilo; y el grupo Se incluye dentro de los alcances de esta invención cada compuesto individual de la fórmula I tal como es presentado en las Tablas 1 a 4.

Actividad de polimerasa La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la síntesis de ARN por medio de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV puede ser demostrada mediante cualquier ensayo capaz de medir la actividad de polimerasa de ARN dependiente de AR? de HCV. Un ensayo adecuado se describe en los ejemplos.

Especificidad para actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN Para demostrar que los compuestos de la invención actúan por inhibición específica de polimerasa de HCV, los compuestos pueden ser analizados para determinar la actividad inhibitoria en un ensayo que mida la actividad de una polimerasa de ARN dependiente de ARN distinta de polimerasa de HCV o en un ensayo de polimerasa de ARN dependiente de ADN.

Actividad de replicación de ARN de HCV en base a células La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la replicación de ARN de HCV en células puede ser demostrada sometiendo a una prueba a los compuestos para determinar la actividad inhibitoria en un ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células . Un ensayo adecuado se describe en los ejemplos. Cuando un compuesto de la fórmula (I) , o una de sus sales terapéuticamente aceptables, es empleado como un agente antiviral, puede ser administrado por vía oral, tópica o sistémica a mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, seres humanos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, conejos o ratones, en un vehículo que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, la proporción de los cuales está determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuestos, la ruta elegida de administración y la práctica biológica habitual . Para la administración oral, el compuesto o una sal terapéuticamente aceptable del mismo puede ser formulado en formas de dosis unitaria tales como cápsulas o tabletas que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo, que varía de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, en un portador farmacéuticamente aceptable. Para la administración tópica, el compuesto puede ser formulado en vehículos farmacéuticamente aceptables que contengan de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 por ciento, preferentemente de desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 por ciento, del agente activo. Tales formulaciones pueden estar en la forma de una solución, crema o loción. Para la administración sistémica, el compuesto de la fórmula (I) puede ser administrado por inyección tanto intravenosa como subcutánea o intramuscular, en composiciones con vehículos o portadores farmacéuticamente aceptables. Para la administración mediante inyección, se prefiere el uso de los compuestos en solución en un vehículo acuoso estéril que puede también contener otros solutos tales como tampones o preservadores así como también cantidades suficientes de sales farmacéuticamente aceptables o de glucosa para hacer isotónica a la solución.

Vehículos o portadores adecuados que pueden ser utilizados en las formulaciones citadas anteriormente se describen en textos farmacéuticos, por ejemplo, en "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19a edición, Mack Publishing Company, Easton, Penn. , 1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems", 6a edición, H. C. Ansel y otros, editores, Williams & Wiikins, Baltimore, Maryland, 1995. La dosificación de los compuestos variará con la forma de administración, y el agente activo particular elegido. Además, variará con el huésped particular bajo tratamiento. Generalmente, el tratamiento es iniciado con pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En general, el compuesto de la fórmula I es administrado de la manera más deseable con un nivel de concentración que proporcionará generalmente resultados efectivos antivirales sin causar efectos colaterales perjudiciales o nocivos. Para la administración oral, el compuesto o una sal terapéuticamente aceptable puede ser administrado en el intervalo de desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal por día, con un intervalo preferido de desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo.

Para la administración sistémica, el compuesto de la fórmula (I) puede ser administrado con una dosificación de desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, aunque ocurrirán las variaciones antes mencionadas. Un nivel de dosificación que se encuentra en el orden de desde aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, se emplea del modo más deseable a fin de lograr resultados efectivos. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberán estar presentes con niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100%, y de mayor preferencia de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 80%, de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Cuando estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentran formuladas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición resultante puede ser administrada in vivo a mamíferos, tales como el ser humano, para inhibir la polimerasa de HCV o para tratar o prevenir la infección con virus de HCV. Tal tratamiento puede también ser logrado- utilizando los compuestos de esta invención en combinación con agentes que incluyen, pero sin limitarse a: agentes inmunomoduladores, incluyendo, pero sin limitarse a, a-, ß-, d-, ?- , t- y ?-interferones o formas pegiladas de los mismos; otros agentes antivirales tales como ribavirin, amantadina; otros inhibidores de polimerasa NS5B de HCV; inhibidores de otros objetivos én el ciclo vital del HCV, que incluyen, pero sin limitarse a, agentes que inhiben un objetivo que incluye, pero sin limitarse a, una helicasa de HCV, proteasa NS2/3 de HCV, proteasa NS3 de HCV e IRES de HCV y agentes que interfieren con la función de otros objetivos virales incluyendo, pero sin limitarse a, una proteína NS5A, o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales pueden ser combinados con los compuestos de esta invención para producir una forma de dosificación única. Alternativamente estos agentes adicionales pueden ser administrados separadamente a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple.

Metodología y Síntesis La síntesis de los compuestos de acuerdo con esta invención se realiza preferentemente siguiendo el procedimiento general señalado en el Esquema 1 a continuación: Esquema 1 Los compuestos de la fórmula í, en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se ha definido anteriormente, se preparan preferentemente mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de la fórmula general II con aminas, de la fórmula general III, como se ilustra en el Esquema 1 anterior, utilizando reactivos activadores de carboxilo bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Tales reactivos incluyen, pero sin limitarse a, TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, cloroformiato de isobutilo y similares. Alternativamente, los ácidos carboxílicos de la fórmula general II pueden ser convertidos en los cloruros de ácido correspondientes utilizando reactivos estándares, que se acoplan luego con derivados de amina de la fórmula general III. En los casos en que cualquiera de R5 o R6 contengan una porción de ácido carboxílico protegido con éster, se lleva a cabo una reacción de saponificación (utilizando protocolos bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica) para obtener el producto inhibidor final como el ácido carboxílico libre. Los ácidos carboxílicos intermediarios de la fórmula II pueden ser preparados mediante procedimientos descritos en la WO 03/010141, o mediante procedimientos descritos en los ejemplos siguientes. Las aminas intermediarias de la fórmula III pueden ser preparadas de acuerdo con los procedimientos generales reseñados en los esquemas 2 y 3 a continuación.

Esquema 2 IV "' Los intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 pueden ser preparados a partir de los precursores de diamina correspondientes de la fórmula general IV mediante acoplamiento con los clorhidratos de cloruro de amino ácido a, a-di-sustituidos apropiados. La preparación de los clorhidratos de cloruro de amino ácido ,a-disustituidos apropiados a partir de los aminoácidos a,a-disustituidos correspondientes puede llevarse a cabo según se describe en la WO 03/007945 o WO 03/010141, o mediante el uso del procedimiento, o una adaptación del mismo, descrito por E. S. Uffel an y otros (Org. Lett . , 1999, 1, 1157). El intermediario de amida formado en la reacción de acoplamiento es entonces ciclado mediante calentamiento con ácido acético para proporcionar los intermediarios de amina de la fórmula general III.

Esquema 3 Alternativamente, los intermediarios de la fórmula general III en el Esquema 1 pueden ser preparados a partir de los precursores de diamina correspondientes de la fórmula general IV mediante el acoplamiento con los amino ácidos a,a-disustituidos protegidos con Boc apropiados como se ilustra en el Esquema 3, utilizando reactivos de acoplamiento bien conocidos para alguien con experiencia en la técnica, tales como TBTU, HATU, BOP, BrOP, EDAC, DCC, cloroformiato de isobutilo y similares. Los amino ácidos a,a-disustituidos protegidos con Boc apropiados pueden se preparados a partir de los amino ácidos a,a-disustituidos libres, utilizando condiciones estándares bien conocidas para alguien con experiencia en la técnica, tales como la reacción con Boc20 (dicarbonato de di- ter-butilo) en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, y similares. La amida intermediaria formada en la reacción de acoplamiento es entonces ciclada mediante calentamiento con ácido acético. La desprotección del grupo Boc para proporcionar el intermediario de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 se lleva a cabo utilizando reactivos estándares bien conocidos para alguien con experiencia en la técnica. Tales reactivos incluyen, pero sin limitarse a, ácido trifluoracético, una solución de HCl en dioxano, y similares. La preparación de los precursores de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 se lleva a cabo preferentemente mediante la aplicación de los procedimientos como se señala en los ejemplos incluyendo cualquier adaptación de estos procedimientos, y/o mediante la aplicación de etapas de síntesis adicionales bien conocidas para la persona con experiencia en la técnica Los intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 en la cual uno de R5 y R6 es -CH=C (R50) -COOR, en donde R50a se selecciona de H, alquilo (d-s) y halógeno y en donde R es, por ejemplo, metilo o etilo, pueden ser preparados a partir de los correspondientes intermediarios de amina de la fórmula general III, o derivados adecuadamente protegidos de los mismos, en donde uno de R5 y R6 sea -COOR, en donde R es, por ejemplo, metilo o etilo, aplicando los procedimientos del Esquema 4 más adelante. Aunque el esquema 4 ilustra específicamente la preparación de intermediarios de amina de la fórmula general III en la cual R5 es -CH=C (R50a)-COOR, la persona con experiencia en la técnica entenderá que cuando R6 sea -COOR, los procedimientos ilustrados, o adaptaciones de los mismos, darán como resultado un producto en el cual R6 es -CH=C(R50a)-COOR. También, la persona con experiencia en la técnica entenderá que los procedimientos del Esquema 4 , o adaptaciones de los mismos, pueden también ser utilizados al convertir un precursor de diamina de la fórmula general IV en ios Esquemas 2 y 3 anteriores, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 sea -COOR, en un precursor de diamina de la fórmula general IV, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 es -CH=C (R50a)-COOR, en donde R50a y R son como se ha definido anteriormente .

Esquema 4 llld Ule Un intermediario de amina adecuadamente protegido de la fórmula general Illa en el Esquema 4 anterior puede ser convertido en un intermediario de alcohol de la fórmula general 11Ib mediante tratamiento con un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H y similares. Grupos protectores adecuados (PG) incluyen, pero sin limitarse a, grupos protectores de carbamato, tales como Boc (ter-butoxicarbonilo) y similares. La preparación de intermediarios de amina protegidos de la fórmula general Illa a partir de intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 anterior puede ser realizada mediante procedimientos estándares bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica. El intermediario de alcohol Illb puede ser convertido en el intermediario de aldehido lile, utilizando agentes de oxidación estándares bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica, tales como 1, 1, 1-tris (acetiloxi-1, 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (también conocido como peryodinano de Dess-Martin) y similares. El intermediario de aldehido lile puede ser convertido en un intermediario de amina de la fórmula general Illd utilizando un procedimiento de Horner-Emmons estándar o procedimientos relacionados tales como procedimiento de Wittig o similares, bien conocidas para una persona con experiencia en la técnica, seguido de desprotección del grupo PG empleando procedimientos estándares bien conocidos. En el caso de que el grupo PG sea Boc, tales procedimientos incluyen, pero sin limitarse a, tratamiento con condiciones acidas tales como ácido trifluoracético, HCl disuelto en dioxano y similares.

Los intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 en donde uno de R5 y R6 es -C (R50) =CH-COOR, en donde R50 es alquilo (C?.6) y en donde R es, por ejemplo, metilo o etilo, pueden ser preparados a partir del intermediario lile en el Esquema 4 anterior aplicando los procedimientos del Esquema 5 que sigue. Aunque el Esquema 5 ilustra específicamente la preparación de intermediarios de amina de la fórmula general III en la cual R5 es -C (R50) =CH-COOR, la persona con experiencia en la técnica entenderá que cuando R6 sea -CHO, los procedimientos ilustrados, o adaptaciones de los mismos, darán como resultado un producto en el cual R6 es -C (R50) =CH-C00R. También, la persona con experiencia en la técnica entenderá que los procedimientos del Esquema 5, o adaptaciones de los mismos, pueden también ser utilizados al convertir un precursor de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 sea -CHO, en un precursor de diamina de la fórmula general IV, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 es -C (R50) =CH-COOR, en donde R50 y R son como se ha definido anteriormente.

Esquema 5 El intermediario de aldehido lile (procedente del Esquema 4) puede ser convertido en una cetona de la fórmula general Illf por alquilación con un agente alquilante nucleófilo adecuado, bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica, tal como alquil litio o similares, seguida de oxidación del alcohol secundario intermediario para dar la cetona, utilizando agentes oxidantes bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica, tales como 1, 1, 1-tris (acetiloxi-1, 1-dihidro-l, 2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (también conocido como peryodinano de Dess-Martin) y similares. La cetona Illf puede entonces ser convertida en una intermediario de amina de la fórmula general Illd empleando un procedimiento estándar de Horner-Emmons, o procedimientos relacionados tal como procedimientos de Wittig o similares, bien conocidas para una persona con experiencia en la técnica, seguido de desprotección del grupo PG utilizando procedimiento estándar bien conocidos. En el caso de que el grupo PG sea .Boc, tales procedimientos incluyen, pero sin limitarse a, tratamiento con condiciones acidas tales como ácido trifluoracético, HCl disuelto en dioxano y similares.

Alternativamente, pueden prepararse intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 en la cual uno de R5 y R6 es -CH=C (R50a) -COOR, en donde R50a se selecciona de H, alquilo (C?-6) y halógeno y en donde R es alquilo (Ca_ß) , a partir de los correspondientes intermediarios de amina de la fórmula general III, o derivados adecuadamente protegidos de los mismos, en donde uno de R5 y R6 es X, en donde X es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un éster de sulfonato, y similares, aplicando las condiciones típicas de la reacción de Heck como se presenta en el Esquema 6 y que se describe más en detalle en los ejemplos más adelante. Aunque el Esquema 6 ilustra específicamente la preparación de intermediarios de amina de la fórmula general III en la cual R5 es ~CH=C(R50)-COOR, la persona con experiencia e? la técnica entenderá que cuando Rs sea X, los procedimientos ilustrados, o adaptaciones de los mismos, darán como resultado un producto en el cual R6 es -CH=C (R50a)-COOR. También, la persona . con experiencia en la técnica entenderá que los procedimientos del Esquema 6, o adaptaciones de los mismos, pueden también ser utilizados al convertir un precursor de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y R6 es X, en un precursor de diamina de la fórmula general IV, o un derivado adecuadamente protegido del mismo, o un intermediario adecuado en su preparación, en donde uno de R5 y es -CH=C (R ) -COOR, en donde R50a y R son como se ha definido anteriormente . Esquema 6 EJEMPLOS La presente invención se ilustra con más detalle por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Como es bien sabido por la persona con experiencia en la técnica, la reacciones se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno o argón cuando es necesario para proteger los componentes de reacción del aire o la humedad. Las temperaturas se dan en grados Celsius. La cromatografía instantánea se lleva a cabo sobre gel de sílice. Los porcentajes o proporciones de solución expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se especifique lo contrario. Los análisis espectrales de masa son registrados utilizando espectrometría de masa por electroaspersión. La HPLC analítica se llevó a cabo bajo condiciones estándares empleando una columna de fase inversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 50 x 4.6 mm de diámetro interior, 5 µM, 120 Á a 220 nM, elusión con un gradiente lineal como se describe en la siguiente tabla (el solvente A es TFA al 0.1% en H20, el solvente B es TFA 0.1% en CH3CN) : En lo antes mencionado y a continuación se emplean las siguientes abreviaturas o símbolos : AcOH; ácido acético; Ac20: anhídrido acético; BOC o Boc: ter-butoxicarbonilo; BOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio; BrOP: hexafluorfosfato de bromo-tris (dimetilamino) fosfonio; Bu: butilo; CPS: cuentas por segundo; DAST: trifluoruro de (dietilamino) azufre; dba: dibencilidenacetona; DCC. 1,3-diciclohexil carbodiimida; DCM: diclorometano; DCMA: diciclohexilmetilamina; DIBAL-H: hidruro de di-iso-butilaluminio; DIMEM: medio Earle modificado de Dulbecco; DMF: 2\r, N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; CE50 : concentración con 50% de efectividad; EDAC: ver EDC; EDC: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil carbodiimida; ES": electroaspersión (ionización negativa); ES+: electroaspersión (ionización positiva) ; Et : etilo; Et20: éter dietílico; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; FBS: suero fetal de bovino; Fmoc : 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU: hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio; HBTU: hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il- N, N, N' , N'-tetrametiluronio HOAT: l-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; HPLC: cromatografía en fase líquida de alto rendimiento; ^"Pr o i-Pr: iso-propilo; Me: metilo; MeCN: acetonitrilo; MeOH : metanol ; MS (ES) : espectrometría de masa por electroaspersión; RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear; PBS: solución de cloruro de sodio tamponada con fosfato; Ph: fenilo; PG: grupo protector; PVDF: fluoruro de polivinilideno; RT: temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) ; TBME: metiléter ter-butilo; TBTU: tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -N, JÍ,J?',JÍ'-tetrametiluronio; tBu: ter-butilo; Tf: trifluormetilsulfonilo ; TfO: trifluormetilsulfonato; TFA: ácido trifluoracético; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía de capa fina; TMS: trimetilsililo; Troc: tricloroetoxicarbonilo.

EJEMPLO 1 Metiléster del ácido 3- (3, 3-difluorociclopentil) -1-metil-1H-indol-6-carboxílico Etapa 1: Se disolvió ácido indol-6-carboxílico 1-1 (5.0 g; 31.0 mmoles) en MeOH (100 mL) , se adicionó una cantidad catalítica de H2S0 (1.0 mL) y luego la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Se agregó una pequeña cantidad de K2C03 sólido, a fin de neutralizar el exceso de H2S04, y se continuó la agitación a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el MeOH, se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (~ 50 mL) y se extrajo con EtOAc (- 200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna instantánea utilizando 30% de EtOAc en hexano como el eluyente, para obtener el metiléster puro 1-2 (4.78 g; 88% de rendimiento) .

Etapa 2 : El metiléster 1-2 de la Etapa 1 (3.31 g, 18.9 mmoles) se disolvió en MeCN (50 mL) y se agregó una cantidad catalítica de Yb(OTf)3 (586 mg, 0.95 mmol). Se agregó 2-ciclopenten-l-ona (7.76 mL, 94.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. El MeCN solvente se eliminó al vacío, el residuo se volvió a disolver en EtOAc (~ 200 mL) y se extrajo con NaHC03 saturado acuoso (~ 100 mL) , H20 (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad al vacío. Después de purificación del residuo mediante cromatografía instantánea de columna, utilizando 40% de EtOAc en hexano como el gradiente de solvente, se aisló el aducto de ciclopentanona deseado 1-3, que fue aislado como un polvo de color beige (3.4 g, 70% de rendimiento) .

Etapa 3 : A una solución del aducto de ciclopentanona intermediario 1-3 de la Etapa 2 (3.81 g, 14.8 mmoles) en DMF anhidra (150 mL) a 0°C, se le agregó lentamente NaH (dispersión al 60% en aceite, 770 mg, 19.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se agregó gota a gota Mei (1.2 mL, 19.2 mmoles) y se continuó la agitación a 0°C durante 3 horas. Se dejó que la mezcla se calentara hasta TA y se apagó mediante la adición de NH4C1 saturado acuoso (~ 200 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL) y la capa orgánica se lavó con NH4C1 saturado acuoso (2 x 200 mL) , H20 (200 mL) y salmuera (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (utilizando 30% de EtOAc en hexano como el eluyente) para aislar el intermediario de N-metilindol 1-4 como un sólido beige (3.1 g, 77% de rendimiento) . Etapa 4 : En un tubo sellado se disolvieron el intermediario de N-metilindol 1-4 de la Etapa 3 (1.4 g, 5.16 mmoles) y DAST (2.7 mL, 20.6 mmoles) en CHC12 (50 mL) y se agitó a reflujo durante 3 días. La mezcla se vertió lentamente en ?aHC03 saturado acuoso (~ 50 mL) y una vez que cesó el desprendimiento de C02 , la mezcla se extrajo con CHC12 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre MgS0 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (utilizando un gradiente de solvente de 10% a 20% de EtOAc en hexano) para aislar el metiléster del ácido 3- (3,3- difluorociclopentil) -l-metil-lH-indol-6-carboxílico 1-5 (750 mg, 50% de rendimiento) . El metiléster del ácido 3- (3 , 3-difluorociclopentil) -l-metil-lH-indol-6-carboxílico 1-5 se convierte en los intermediarios de ácido carboxílico de la fórmula lia, en donde R2 es como se ha definido anteriormente, utilizando procedimientos descritos en la WO 03/010141. Estos intermediarios pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula general I utilizando procedimientos ilustrados en el Esquema 1 anterior y que se describen en la WO 03/010141.

EJEMPLO 2 Metiléster del ácido (E) -3- (3-amino-4-metilaminofenil) acrílico e calentó una mezcla de ácido 4-cloro-3 nitrocinámico 2-1 (500 mg, 2.2 mmoles) y una solución de metilamina en THF (2 M, 8 mL, 16 mmoles) en un tubo sellado a 80 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró hasta que quedara un sólido anaranjado 2-2 que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación . Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden ser preparados otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, en donde R8 sea diferente de metilo, mediante el reemplazo de la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 1 anterior por la amina apropiada R8-NH2.

Etapa 2 : El intermediario de ácido 4-metilamino-3-nitrocinámico sin purificar 2-2 de la Etapa 1 (488 mg, 2.2 mmoles) se disolvió en metanol (20 mL) y se adicionó una solución en éter de diazometano hasta que el análisis de HPLC indicó conversión completa del ácido en el metiléster. La solución se concentró hasta sequedad para obtener 540 mg del metiléster 2-3 como un sólido anaranjado que se utilizó en la Etapa 3 sin más purificación.

Etapa 3 : El metiléster sin purificar 2-3 de la Etapa 2 (540 mg, - 2.2 mmoles) y SnCl2 dihidrato (2.25 g, 10 mmbles) se disolvieron en etanol (20 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. Después de ese período, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente en una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL) , se secó la capa orgánica sobre MgS0 anhidro y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea, utilizando un gradiente de hexano en acetato de etilo (de 50% a 30%) para dar el metiléster del ácido (E)-3-(3-amino-4-metilaminofenil) acrílico 2-4 como un sólido amarillo (245 mg) .

EJEMPLO 3 Metiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -1-metil-lH-benzimidazol-5-il] -acrílico Se suspendió metiléster del ácido (E) -3- (3-amino-4-metílaminofenil) acrílico 2-4 del Ejemplo 2 (40 mg; 0.194 mmol) en CH2C12 (3 mL) y se agregó clorhidrato de cloruro del ácido 1-aminociclobutancarboxílico, preparado a partir del ácido 1-aminociclobutancarboxílico siguiendo una adaptación del procedimiento descrito por E. S. Uffelman y otros (Org'. Lett . , 1999, 1, 1157), (31 mg; 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró para obtener un sólido blanco. El sólido se disolvió entonces en ácido acético (5 mL) y se calentó a 60 °C durante 20 horas. La reacción sin purificar se diluyó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mL) y salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el metiléster del ácido (E)-3- [2- (1-amino-ciclobutil) -l-metil-lH-benzimidazol-5-il] -acrílico 3-1 como una espuma de color marrón claro (53 mg) .

EJEMPLO 4 Ácido (E) -3- (2-{l- [ (3-ciclopentil-l-metil-2-piridin-2-il-lff-indol-ß-carbonil) amino] ciclobutil}-l-metil- 1H-benzimidazol-5-il) crílico Una solución de ácido 3-ciclopentil-l-metil-2-piridin-2-il-lH-indol-6-carboxílico 4-1 preparado usando procedimientos descritos en la WO 03/010141 (31.1 mg, 0.97 mmol), metiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -1-metil-lH-benzimidazol -5-il] acrílico 4-2, preparado a partir del etiléster análogo del compuesto 2-4 utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en el Ejemplo 3 (27.7 mg, 0.97 mmol), HATU (47.9 mg, 0.126 mmol) y Et3N (58 µL, 0.42 mmol) en DMSO (2 mL) se agitó a TA durante 3 horas. Después de dicho período, se adicionó NaOH (280 µL, 2.5 N) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición de unas pocas gotas de ácido acético, y se purificó en una columna de HPLC semi-preparativa de fase inversa de C18 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% a 100% de MeCN en H20 (todos los solventes contienen 0.1% de ácido trifluoracético) ) para aislar el inhibidor final ácido (E) -3- (2- (l- [ (3-ciclopentil-l-metil-2-piridin-2-il-lií-indol-6-carbonil) amino] ciclobutil} -1-metil~lH-benzimidazol-5-il) acrílico 4-3 (compuesto 4001, Tabla 4) como un sólido amorfo blanco en una homogeneidad de > 95% (45 mg, 78% de rendimiento) . RMN (400 MHz, DMSO): d 1.48-1.58 ( , 2H) , 1.75-1.85 (m, 6H) , 1.85-1.95 (m, 1H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.69-2.76 (m, 2H) , 2.98-3.10 (m, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 6.59 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=0.8 y 5.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J-=7.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.71 (d, J-=8.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=16 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.92 (ddd, J"=l .6 y 7.8 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.73 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 9.45 (s, 1H) . !7 ' EJEMPLO 5 {1- [5- ( (E) -2-carbamoiletenil) -1-metil-lH-benzimidazol-2-il] ciclobutil}amida del ácido 3-ciclopentil-l-metil-2 -pirazin-2-il-líf- indol- 6 -carboxílico Etapa 1 : Se acoplaron ácido 3-ciclopentil-l-metil-2-pirazin-2-il-lH-indol-6-carboxílico 5-1 (preparado utilizando procedimientos descritos en la WO 03/010141) y etiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -l-metil-lfí-benzimidazol-5-il] acrílico 4-2, seguido por una saponificación del etiléster, utilizando procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 4 para dar ácido (E) -3- (2- {l- [ (3-ciclopentil-l-metil-2-pirazin-2-il-lfí-indol-6-carbonil) amino] ciclobutil} -1-metil-lH-benzimidazol-5-il] acrílico 5-2 (compuesto 4003, Tabla 4). RMN XH (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.50-1.58 (m, 2H) , 1.78-1.20 (m, 7H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 2.65-2.75 (m, 2H) , '2.97-3.10 (m, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=1.0 y 8.4 Hz, 1H) , 7.68 (2d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.75 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, ,7=11.0 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.68 (d, ,7=2.3 Hz, 1H) , 8.78 (d, .7=1.2 Hz, 1H) , 8.82 (dd, ,7=0.8 y 2.2, 1H) , 9.44 (brs, 1H) . Etapa 2 : Una solución de ácido (E) -3- (2- {l- [ (3-c'iclopentil-l-metil-2 -pirazin-2-il-lH-indol-6-carbonil) amino] ciclobutil} -1-metil-lH-benzimidazol-5-il] acrílico 5-2 (compuesto 4003, Tabla 4; 60 mg; 0.087 mmol), TBTU (68 mg; 0.18 mmol), carbonato ácido de amonio (20 mg; 0.26 mmol) y Et3N (36 µL, 0.26 mmol) en DMSO (3 mL) se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una pocas gotas de ácido acético, y se purificó en una columna de HPLC semi-preparativa de fase inversa de C18 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% a 100% de MeCN en H20 (todos los solventes contenían 0.1% de ácido trifluoracético) ) para aislar el inhibidor final {l- [5- ( (E) -2-carbamoiletenil) -l-metil-lH-benzimidazol-2-il] ciclobutil}amida del ácido 3-ciclopentil-l-metil-2-pirazin-2-il-lH-indol-6-carboxílico 5-3 (compuesto 1005, Tabla 1) como un sólido amorfo de color amarillo pálido en una homogeneidad de > 95% (17 mg; 34% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.92- 2.15 (m, 8H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 3.04-3.10 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 6.65 (d, «7=15.8 Hz,. 1H) , 7.06 (brs, 1H) , 7.53 (brs, 3H) , 7.61 (d, .7=15.7 Hz, 1H) , 7.68 (dd, ?7=1.0 y 8.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 69 8.20 (s, 1H) , 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.91 (d, ,7=1.2 Hz, 1H) , 8.95 (dd, ,7=2.1 y 3.7, 1H) , 9.23 (s, 1H) .

EJEMPLO 6 Metiléster del ácido 4 - amino - 2 -me t il - 5 • (metilamino) benzoico Etapa 1 : Una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico 6-1 (10.0 g, 55.2 mmoles) en MeOH (200 mL) y H2S04 (1.0 mL) se calentó a reflujo mientras se seguía agitando durante ~ 3 días. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (- 200 mL) , se lavó con H20 fría (~ 50 mL) , NaHC03 saturado acuoso frío (~ 50 mL) y salmuera fría (~ 50 mL) . La capa orgánica se secó entonces sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad para dar el metiléster 6-2 como un sólido blanco, que se utilizó sin más purificación en la Etapa 2. Etapa 2 : A una solución del metiléster sin purificar 6-2 de la Etapa 1 (~ 55.2 mmoles) en MeOH (200 mL) , se lé adicionó un catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio al 20% sobre carbón; 1.0 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 20 horas a TA. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en THF (200 mL) , se agregó Ac2 (6.2 mL, 66 mmoles)0 (6.2 mL, 66 mmoles) y la solución se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad bajo vacío y el residuo se volvió a disolver en un volumen mínimo de metiléter de t-Bu (~ 150 mL) . La suspensión en éter se agitó a TA durante 1 hora antes de la adición de hexano (~ 100 mL) para precipitar el intermediario acetilado deseado como un sólido blanco. El sólido se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto acetilado 6-3 con elevada pureza (10.1 g; 88% de rendimiento) .

Etapa 3: Una solución del éster acetilado 6-3 de la Etapa 2 (8.42 g, 40.6 mmoles) y nitrato de potasio (5.0 g, 50 mmoles) en AcOH:H2S04 (relación 1:1; 200 mL) se agitó a TA durante 2 horas y a 40°C durante dos horas más. La mezcla de reacción sin purificar se vertió luego lentamente en hielo (~ 1 L) y se mezcló durante 20 minutos. El precipitado formado se filtró y se lavó varias veces con H20 para dar una mezcla de principalmente dos productos, el isómero de 4-nitro 6-4 deseado y el isómero de 6-nitro 6-5 no deseado (relación 1:2) que se separaron después de cromatografía instantánea de columna utilizando 30% de EtOAc en hexano como el eluyente. El isómero de 4-nitro 6-4 puro se aisló como un sólido amarillo (2.05 g; 20% de rendimiento) .

Etapa 4: El intermediario de 4-nitro 6-4 de la Etapa 3 (2.05 g, 8.13 mmoles) se disolvió en THF (50 mL) y la solución se enfrió a 0°C antes de que se agregara lentamente Mei (2.51 mL, 40.6 mmoles) y t-BuONa (4.46 g, 46.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas, se agregó H20 (~ 50 mL) y la mezcla acuosa se lavó con metiléter de t-butilo (~ 20 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH 3 con HCl 1 N y luego se extrajo con EtOAc (~ 100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (~ 50 mL) , se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró hasta sequedad para . dar el compuesto N-metilado 6-6 como una espuma gomosa que se utilizó directamente en la Etapa 5 sin purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, en la cual R8 es distinto de metilo, puede prepararse al reemplazar el yoduro de metilo (CH3I) en la Etapa 4 anterior por el R8-X apropiado, en donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, metansulfonato (mesilato), p-toluensulfonato (tosilato), trifluorometansulfonato (triflato), y similares.

Etapa 5 : Una solución del derivado metilado 6-6 de la Etapa 4 (~ 8 mmoles) en MeOH (10 mL) y HCl (8 N, 15 mL) se agitó a 70 °C durante 20 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (~ 20 mL) y EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para dar el metiléster 6-7 como un sólido anaranjado (1.54 g) que se utilizó en la Etapa 6 sin purificación.

Etapa 6 : Una solución del metiléster 6-7 sin purificar de la Etapa 5 (1.54 g, 6.7 mmoles) en MeOH (30 mL) se trató bajo condiciones de hidrogenación catalítica utilizando Pd/C (10%, 150 mg) bajo una atmósfera de H2 a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar el metiléster del ácido 4-amino-2-metil-5-(metilamino) benzoico 6-8 como un sólido púrpura (1.33 g) que era lo suficientemente puro (confirmado mediante RMN) para ser utilizado sin más purificación.

EJEMPLO 7 Metiléster del ácido 2-(l-ter-butoxicarbonilaminociclobutil) -3, 6-dimetil-3H-benzimidazol-5-carboxílico 1. BocHN C02H T TBBTTUU,, EEUUNN AAA 'CCCOjMa 2.Ac0H, 70>C, 2h 6-B Se disolvió ácido 1-((1,1-dimetiletoxicarbonil) amino) ciclobutancarboxílico (1.40 g, 6.5 mmoles) en CH2C12 (45 mL) y se hizo reaccionar con TBTU en presencia de Et3N durante un período de 30 minutos para pre-activar el ácido. Se agregó lentamente a una solución de metiléster del ácido 4-amino-2-metil-5- (metilamino) benzoico 6-8 del Ejemplo 6 (1.33 g, 6.85 mmoles) en CH2C12 (10 mL) a lo largo, de un período de 30 minutos y se continuó la agitación de la mezcla de reacción durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se volvió a disolver en AcOH (10.0 mL) y se agitó a 70°C durante 2 horas para lograr la ciclación del anillo de benzimidazol . La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en ' EtOAc (~ 250 mL) , se extrajo con NaHC03 saturado acuoso (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando un gradiente de solvente de desde 40% a 50% de EtOAc en hexano) para obtener el metiléster del ácido 2- (1- er-butoxicarbonil-aminociclobutil) -3 , 6-dimetil-3H-benzimidazol-5-carboxílico puro 7-1 como un sólido beige (1.41 g, 55% de rendimiento) y recuperar algo del material de partida de diamina sin reaccionar. El metiléster del ácido 2-(l-ter-butoxicarbonilaminociclobutil) -3, 6-dimetil-3H-benzimidazol-5-carboxílico puro 7-1 puede ser convertido en un intermediario de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 utilizando reactivos convencionales bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Tales reactivos incluyen, pero sin limitarse a, ácido trifluoracético, una solución de HCl en dioxano, y similares. El intermediario de amina correspondiente de la fórmula general III en el Esquema 1 puede ser elaborado adicionalmente para obtener inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 8 Etiléster del ácido (E) -3- [2- (1-amino-ciclobutil) 3, 6-dimetil-3H-benzimidazol-5-il] -2-metil-acrílico peryodinano de | ¡µ* Eta a 2 DESS- attip dioxano Etapa 4 I Etapa 1 Se disolvió metiléster del ácido 2- (1-ter-butoxicarbonilaminociclobutil) -3, 6-dimetil-3H-benzimidazol-5-carboxílico puro 7-1 del Ejemplo 7 (1.41 g, 3.8 mmoles) en THF (40 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente una solución de DIBAL-H (18 mL, 1 M en THF, 18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se agregó muy lentamente una solución de tartrato de potasio (1 M, 50 mL) y se continuó la agitación durante 1 hora a TA. La solución se concentró al vacío a fin de eliminar la mayor parte del THF y se extrajo con EtOAc (~ 200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando un gradiente de solvente de desde 50% de EtOAc en hexano hasta EtOAc puro y luego hasta 3% de MEOH en EtOAc) para obtener el alcohol puro 8-1 como un sólido amarillo (1.09 g, 84% de rendimiento).

Etapa 2 Se agitó una solución del alcohol 8-1 de la Etapa 1 (1.09 g, 3.16 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (1.70 g, 4.0 mmoles) en CH2C12 (40 mL) a TA durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna, utilizando EtOAc :hexano (relación 1:1) para obtener el aldehido puro 8-2 (605 mg, 56% de rendimiento) .

Etapa 3 : Una solución de 2-fosfonopropionato de trietilo (0.228 mL, 1.06 mmoles) en THF (5.4 mL) se enfrió a 0°C y se agregó NaH (42.5 mg, al 60% en aceite, 1.06 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición lenta de una solución del aldehido 8-2 de la Etapa 2 (300 mg en 3 mL de THF, 0.874 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (~ 100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, y se concentró hasta que quedó un residuo marrón que se purificó subsecuentemente mediante cromatografía instantánea de columna, utilizando un gradiente de solvente de desde 40% a 60% de EtOAc en hexano, para obtener el éster protegido con N-Boc 8-3 como una espuma amarilla (85 mg, 23% de rendimiento) .

Etapa 4 : La hidrólisis del grupo protector Boc se logró cuantitativamente mediante la adición de HCl 4 ? en dioxano (2 mL) y agitación de la solución a TA durante 1 hora. Después de evaporación del solvente al vacío, se aisló el metiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -3 , 6-dimetil-3ff-benzimidazol-5-il] -2-metilacrílico 8-4 como un sólido amarillo (79 mg) . Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que el 2-fosfono-propionato de trietilo utilizado en la Etapa 3 de este procedimiento puede ser reemplazado por derivados apropiadamente sustituidos para preparar análogos de la fórmula general lile en el esquema anterior, en la cual R50 es como se ha definido con anterioridad. Además, los esteres de metilo pueden también ser preparados de una manera similar empleando el reactivo adecuado. El compuesto 8-4 y sus análogos de la fórmula lile precedente pueden ser además elaborados para obtener inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 9 3 - f luor-4 -nitrobenzaldehido Etapa 1 Un matraz de 2 cuellos (equipado con un termómetro interior) se cargó con AcOH glacial (252 mL) , anhídrido acético (252.0 mL) y 2-fluor-4-metil-l-nitrobenceno 9-1 (25.0 g, 161 mmoles) a -10°C. A la solución enfriada se le agregó ácido sulfúrico concentrado (40 mL) gota a gota a lo largo de un período de 5 minutos, a lo que le siguió la adición muy lenta de óxido de cromo (VI) (45 g, 450 mmoles) . La velocidad de adición debe ser muy lenta (~ 1.5 horas) a fin de mantener la temperatura por debajo de 10°C. Al adicionar el Cr03, la solución transparente incolora se vuelve de color ámbar y finalmente marrón oscuro al terminar la adición. Después de completar la adición, la reacción se agita durante un adicional de 45 minutos (El análisis de HPLC indicaba que la reacción se había completado en un ~ 70%). La' suspensión de aspecto parcialmente alquitranado se vertió sobre hielo (1.6 L) , y l fango resultante se diluyó con H20 hasta un total de 3 L, punto en el cual el producto comenzó a precipitar. Después de filtración, el sólido beige se lavó con H20 fría para obtener un sólido blanco. El sólido se suspendió entonces en NaHC03 al 2% frío (250 mL) , se filtró y se lavó nuevamente con H20 fría para dar el diacetato 9-2 (22 g, conteniendo algo del material de partida sin reaccionar) como un sólido blanco que se utilizó como tal en la Etapa 2.

Etapa 2 : En un frasco con tapa rosca, se disolvió el diacetato 9-2 de la Etapa 1 (1.0 g, 3.7 mmoles) en ácido acético glacial (10.0 mL) , a lo que le siguió la adición de H20 (1.0 mL) y HCl concentrado (1.0 mL) . La mezcla parcialmente soluble resultante se calentó a 115°C durante 45 minutos. La mayoría de los solventes se eliminaron al vacío para dar un residuo gomoso, el ácido y el H20 restantes se eliminaron evaporando azeotrópicamente dos veces con CH2Cl2-hexano para dar el 3-fluor-4-nitrobenzaldehído semi-puro 9-3 como un sólido amarillo (600 mg) . Este compuesto se purificó posteriormente mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando 20% de EtOAc en hexanos como el eluyente) para eliminar pequeñas cantidades de 2-fluor-4-metil-l-nitrobenceno 9-1 sin reaccionar (~ 35% de rendimiento general) .

EJEMPLO 10 Etilester del ácido (E) -3 - (4 -amino-3 - (metilamino) fenil) -acrílico Etapa 1: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (1.37 mL, 6.90 mmoles) en THF (13 L) a 0 ° C, se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite, 314 mg, 7.84 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de ese período, se agregó 3-fluor-4-nitro-benzaldehído 9-3 del Ejemplo 9 (1.06 g, 6.27 mmoles) y se continuó la agitación a TA durante 16 horas.

La reacción se apagó mediante la adición de H20 (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron para dar el éster de cinamato 10-1 como un sólido anaranjado claro que se utilizó en la Etapa 2 sin purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden ser preparados análogos que llevan diversos sustituyentes en el doble enlace del cinamato medíante el reemplazo del fosfonoacetato de trietilo utilizado en este procedimiento por derivados apropiadamente sustituidos o mediante el reemplazo del aldehido 9-3 por una cetona apropiada. Además, los esteres de metilo de cinamato puede también ser preparados de una manera semejante empleando el reactivo adecuado.

Etapa 2 : El éster de cinamato 10-1 de la Etapa 1 (~ 6.27 mmoles) y metilamina (2 M en THF, 6.3 mL, 12.5 mmoles) se disolvieron en DMSO (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Después de ese período, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 30 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para dar el intermediario de metilamina sin purificar 10-2 como un sólido anaranjado. Este producto se utilizó en la Etapa 3 sin purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 2 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 3 : El éster de 3-metilamino-4-nitrocinamato 10-2 de la Etapa 2 (2-2, ~ 150 mg) y SnCl2 dihidrato (950 mg, 4.2 mmoles) se disolvieron en etanol (10 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se adicionó lentamente a una solución acuosa de NaHC03 saturada y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se extrajo entonces con salmuera helada, se secó sobre MgS0 anhidro y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando un gradiente de desde 70% a 60% de hexano en acetato de etilo) para obtener el etiléster del ácido (E) -3- (4-amino-3- (metilamino) fenil) -acrílico 10-3 como un sólido amarillo (100 mg) . El etiléster del ácido (E) -3- (4-amino-3- (metilamino) fenil) -acrílico puede ser convertido en derivados de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7, para ser elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4. EJEMPLO 11 Metiléster del ácido 5-amino-2-metil-4- etilaminobenzoico Etapa 3 KN03, H,SO, 11-6 11-5 11-4 Etapa 1 : Una solución de 2-metil-4-nitrobenzonitrilo 11-1 (2.53 g, 15.6 mmoles) en NaOH acuoso (10%, 31.0 mL) y H202 acuoso (10%, 16 mL) se agitó a reflujo durante 2.5 horas. La circulación de agua en el condensador de refrigeración se detuvo durante 5-10 minutos (para permitir la eliminación del amoníaco disuelto) , y luego se restableció el flujo de agua y se continuó el reflujo durante 1.5 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se agregó HCl (concentrado) gota a gota hasta que el pH fue de ~ 3 , punto en el cual el ácido carboxílico 11-2 precipitó como un sólido de color anaranjado (3.60 g) . El ácido carboxílico se utilizó en la Etapa 2 sin purificación.

Etapa 2 : Una solución del ácido 11-2 de la Etapa 1 (3.60 g, .6 mmoles) en MeOH (30 mL) y HCl (4 N, HCl en dioxano, 2.0 mL) se calentó a reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad bajo vacío y el residuo obtenido se volvió a disolver en EtOAc (200 mL) . La solución se lavó con NaHC03 saturado acuoso (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó hasta sequedad para dar el intermediario de éster 11-3 como un sólido de color amarillo (2.38 g) . Este material se utilizó en la Etapa 3 sin purificación.

Etapa 3 : A una solución del éster 11-3 de la Etapa 2 (1.27 g, 6.5 mmoles) en H2S04 (concentrado, 13.0 mL) , pre-enfriada a 0°C, se agregó muy lentamente KN03 (760 mg, 7.5 mmoles) . Después de unos pocos minutos de agitación, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces lentamente en hielo (~ 50 mL) y se agitó hasta que el hielo se había fundido, y el producto de dinitro deseado 11-4 fue precipitado y filtrado (~ 1.55 g de sólido amarillo claro y ligeramente húmedo) . El compuesto se utilizó como tal en la Etapa 4.

Etapa 4: A una solución del intermediario de dinitro 11-4 de la Etapa 3 (1.55 g, 6.45 mmoles) en THF (15.0 mL) a 0dC, s le agregó una solución de metilamina (2 M en THF, 15.2 mL, 32.3 mmoles), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1.5 horas . La solución se concentró para eliminar algo del THF y luego se diluyó con EtOAc (~ 100 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 (~ 50 mL) y salmuera (~ 50 mL) , se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró para dar el intermediario de metilamino 11-5 como un sólido anaranjado (1.26 g) . El compuesto se utilizó en la Etapa 5 sin purificación adicional. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 4 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 5: A una solución del derivado de metilamino 11-5 de la Etapa 4 (1.25 g, 5.58 mmoles) en Et0H-H20 (110 mL, relación 1:1), se agregaron 2C03 (4.62 g, 33.5 mmoles) y Na2S204 y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas . Se agregó más H20 (~ 30 mL) y la mezcla se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del EtOH. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (~ 200 L) y la capa orgánica se separó y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró al vacío para dar el metiléster del ácido 5-amino~2-metil-4- (metilamino) benzoico 11-6 (927 mg, 86% de rendimiento) como un sólido de color marrón.

El compuesto 11-6 puede ser convertido en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1, en donde R6 es CH3 y R5 es -COOCH3, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7. Estos intermediarios de amina pueden ser convertidos además en intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1, en donde R6 es CH3 y R5 es -CH=C (R50) -COOR, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8. Todos estos intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 pueden ser elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 12 Metiléster del ácido (E) -3- (5-amino-2-etoxi-4- (metilamino) fenil) acrílico Se disolvió ácido 2-etoxi-4-nitrobenzoico 12-1 (1.56 g; 7.38 mmoles) en metanol (15 mL) y la solución resultante se agitó a 0°C. Se agregó lentamente una solución de diazometano en etiléter hasta que el color amarillo persistía y se agitó durante otros 20 minutos. Los solventes se evaporaron para suministrar el metiléster 12-2 como un sólido amarillo pálido (1.66 g, cuantitativo) que se utilizó en la Etapa 2 sin más purificación.

Etapa 2 : El éster 12-2 de la Etapa 1 (1.60 g; 7.10 mmoles) se disolvió en tolueno seco y la solución se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (1 M, 8 mL, 8 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente . Se agregaron dos porciones adicionales de DIBAL-H de esta manera (7 y 10 mL) después de 1 hora y 1.5 horas adicionales, 0.5 hora después de la última adición. La reacción se enfrió a. 0°C y se agregó lentamente HCl 1 N (25 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 0.5 hora. Los solventes orgánicos se evaporaron entonces y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . Los extractos combinados se secaron entonces sobre MgS04' anhidro y se evaporaron para suministrar el alcohol 12-3 como un sólido fibroso de color amarillo pálido (1.40 g, cuantitativo) que se utilizó como tal en la etapa 3.

Etapa 3 : Una solución turbia de 1, 1, 1-tris (acetiloxi-1, 1-dihidro-l,2-benzoyodoxol-3- (1H) -ona (peryodinano de Dess-Martin) (2.32 g; 5.47 mmoles) en diclorometano (40 mL + 5 mL de enjuagado) se agregó a una solución agitada del alcohol 12-3 de la Etapa 2 (0.98 g; 4.97 mmoles) en DCM (40 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 horas, se adicionó NaHCO3/10% de Na2S203 (1:1, 160 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente hasta que las fases se hicieron transparentes (aproximadamente 0.5 hora) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre MgS04 y se evaporaron para suministrar el alcohol 12-4 como un sólido de color amarillo pálido (960 mg; 99%) que se utilizó como tal en la etapa 4.

Etapa 4: Se suspendió hidruro de sodio (95% de polvo seco, 158 mg; 6.25 mmoles) en THF anhidro (10 mL) y se agregó gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (0.945 mL; 5.84 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno de lo que resultó una masa blanca sólida que no puede ser agitada. Se agregó entonces gota a gota una solución del aldehido 12-4 de la Etapa 3 (950 mg; 4.87 mmoles) en THF (7 mL + 3 mL de enjuagado) , lo que dio como resultado un color amarillo y la lenta disolución de la masa sólida blanca. Después de la adición se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción turbia se evaporó hasta que quedó un sólido amarillo que se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 75 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron para suministrar el éster de cinamato 12-5 como un sólido de color amarillo pálido (1.212 g; 99%) que se utilizó en la etapa 5 sin otra purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que el fosfonoacetato de trimetilo utilizado en este procedimiento puede ser reemplazado por derivados apropiadamente sustituidos para preparar análogos que llevan diversos sustituyentes en el doble enlace de cinamato.

Etapa 5 : El 4-nitro-2-etoxicinamato 12-5 de la Etapa 4 (303 mg, 1.206 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (3 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó nitrato de potasio (128 mg, 1.27 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente . Después de completada, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, y el precipitado sólido se recolectó por filtración. El producto sin lio purificar 12-6 se lavó con agua, se secó al vacío y se utilizó sin purificación en la Etapa 6 (390 mg) .

Etapa 6 : El derivado de dinitro 12-6 de la Etapa 5 (390 mg) se disolvió en THF (3 mL) y se agregó metilamina en THF (3.02 mL de una solución 2 M en THF) . Después de agitar durante 30 minutos, se eliminaron los componentes volátiles bajo presión reducida y el sólido anaranjado 12-7 se usó como tal en la Etapa 7. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 6 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 7 : El nitro areno 12-7 de la Etapa 6 se suspendió en una mezcla de EtOH (12 mL) y se agregaron agua (12 mL) y K2C03 (1.00 g, 6 equivalentes), seguidos de hidrosulfito de sodio (1.26 g, 6 equivalentes) . La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el EtOH se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS0) . La eliminación del solvente y purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (50 a 75% de EtOAc en hexano) proporcionó el metiléster del ácido (E) -3- (5-amino-2-etoxi-4- (metilamino) fenil) acrílico 12-8 (162 mg) . El metiléster del ácido (E) -3- (5-amino-2-etoxi-4- (metilamino) fenil) acrílico 12-8 puede ser convertido en intermediarios de amina de la fórmula general III en el Ejemplo 1 utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 ó 7 y elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula 1 en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4. También será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1, en donde R6 es -OCH3 y R5 es -CH=C (R50)-COOR utilizando el procedimiento del Ejemplo 12, pero partiendo de un precursor idéntico al compuesto 12-1, excepto porque el grupo etoxi ha sido reemplazado por un grupo metoxi.

EJEMPLO 13 Metiléster del ácido 4-amino-2-metoxi-5-(metilamino) benzoico Etapa 1: Se suspendió 2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo 13-1 (6.21 g, 29.4 mmoles) en MeOH (100 mL) y se le agregó Pd(0H)2 al 20%/C (500 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo del compuesto 13-2 (5.256 g) , que se utilizó como tal en la Etapa 2. Etapa 2 : La anilina 13-2 de la Etapa 1 (5.23 g) se disolvió en THF (50 mL) y se agregó anhídrido acético (2.984 g) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente . La suspensión blanca se concentró bajo presión reducida hasta que quedó una pasta blanca, se agregó metiléter ter-butil (TBME, 20 mL) y se adicionó lentamente hexano (100 mL) mientras se agitaba. La suspensión se agitó entonces durante otras 2 horas y se recolectó el sólido por medio de filtración. El producto 13-3 se lavó con hexano y se secó en aire (6.372 g) .

Etapa 3: Se diluyó ácido nítrico al 90% (9 mL) con agua (9 mL) y se enfrió a 0°C. La anuida 13-3 de la Etapa 2 (5.905 g) se agregó en una porción y la mezcla se agitó durante 30 minutos en el baño de agua con hielo. La mezcla de reacción entonces se agregó gota a gota en agua helada (700 mL) y el sólido amarillo precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en aire. Por medio de RMN aH se mostró que el sólido anaranjado (5.907 g) consistía en una mezcla 2:1 de compuestos. La extracción del filtrado acuoso precedente con EtOAc proporcionó 1 g adicional de material que se combinó con el primer lote y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 0.15% de EtOAc en CHC13 como eluyente. Se obtuvo un sólido anaranjado 13-4 (4.11 g) (un isómero) .

Etapa 4 : La nitroanilida 13-4 de la Etapa 3 (3.580 g) se disolvió en THF (50 mL) y la solución se enfrió en hielo. Se agregaron yodometano (4.155 mL, 66.7 mmoles, 5 equivalentes) y ter-butóxido de sodio (6.414 g, 66.7 mmoles, 5 equivalentes) en dos porciones con un intervalo de 3.5 horas. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 20 horas adicionales después de la segunda adición. El THF se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 mL) . La solución de color rojo profundo se lavó con TBME (100 mL) . La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto 13-5 como un polvo rojo oscuro (3.78 g) que se utilizó directamente en la Etapa 5.

Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando el yoduro de metilo (CH3I) en la Etapa 4 anterior con el R8-X apropiado, en donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, metansulfonato (mesilato) , p-toluensulfonato (tosilato) , trifluorometansulfonato (triflato), y similares.

Etapa 5: El ácido carboxílico libre 13-5 de la Etapa 4 (3.75 g) se suspendió en HCl 8 M (100 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporaron los componentes volátiles al vacío y el residuo se co-evaporó 3 veces con MeOH.

Etapa 6 : El residuo de la Etapa 5 se suspendió nuevamente en MeOH (100 mL) y se enfrió en agua helada. Se agregó cloruro de tionilo (5.10 mL, 5 equivalentes) gota a gota y la suspensión se agitó a 65°C durante 4 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo 13-6 se coevaporó dos veces con MeOH (100 mL) y luego con tolueno (2 x 100 mL) .

Etapa 7 : El residuo 13-6 de la Etapa 6 se disolvió entonces en MeOH (200 mL) , se agregó Pd(OH)2 al 20%/C (500 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso. El catalizador se eliminó entonces por filtración y la solución se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con NaHC03 y se secó (MgS04) . La eliminación de los solventes proporcionó un sólido que fue suspendido en TBME (50 mL) y se calentó a 60°C durante 30 minutos. Un volumen igual de hexano se agregó lentamente luego a la solución caliente y se recolectó el metiléster del ácido 4-amino-2-metoxi-5- (metilamino) benzoico 13-7 precipitado mediante filtración, se lavó con TBME-hexano y se secó (2.00 g) . El metiléster del ácido 4-amino-2-metoxi-5- (metilamino) benzoico 13-7 puede ser convertido en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7. Estos intermediarios de amina pueden ser posteriormente convertidos en intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1, en donde R5 es -0CH3 y R6 es -CH=C (R50)-COOR, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8. Todos estos intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 pueden ser elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

Será aparente para alguien con experiencia en la técnica que el procedimiento del Ejemplo 13 puede ser aplicado al compuesto 12-2 en el Ejemplo 12, o a su análogo en el cual el grupo etoxi ha sido reemplazado por un grupo metoxi, para producir precursores de diamina de la fórmula general IV en el Esquema 2 ó 3 , en donde R6 es -OCH3 u OEt . Tales precursores de diamina pueden ser también convertidos en intermediarios de amina de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7, y luego ser elaborados para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1, utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 14 N2-metil-4 - (1H- [1,2,3] triazol-4-il)benceno-l, 2-diamina E tapa 1 : Se disolvió 3-fluoro-4-nitrobenzaldehído 9-3 del Ejemplo 9 (2.0 g, 11.8 mmoles) en THF (30 mL) y se agregó metilamina en exceso (2 M en THF, - 21 mL, 42 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a TA hasta que se confirmó que la conversión se había completado por medio de HPLC (~ 2-3 horas) . La solución turbia se evaporó entonces hasta que quedó un sólido anaranjado que se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y se lavó con HCl 1 N (con agitación hasta que se disipó el color tinto profundo, 100 mL) , agua (100 mL) y salmuera (60 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro y se evaporaron para suministrar el intermediario de metilamino 14-1 como un polvo anaranjado que se utilizó en la etapa 2 sin más purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 1 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 2 : Se agregó lentamente una solución de n-BuLi (2.5 M en THF, 14.4 mL, 36.0 mmoles) en 'THF anhidro (60 mL) a una solución de TMS-diazometano (10% en hexano, 18 mL, 36.0 mmoles) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se agregara lentamente una solución del intermediario de metilamino 14-1 de la Etapa 1 (2.16 g, 12.0 mmoles, disuelto en 2 mL de THF) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta TA y se continuó agitando durante 3 horas más antes de apagar mediante adición de H20. La mezcla sin purificar se dividió entre NaHC03 saturado acuoso (30 mL) y EtOAc (60 mL) , la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 60 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando 20% de EtOAc en hexano como el eluyente) para dar el alquino 14-2 deseado como un sólido marrón claro (445 mg, ~ 21% de rendimiento) .

Etapa 3 : En un tubo de presión de pared gruesa, se disolvió el alquino 14-2 de la Etapa 2 (260 mg, 1.48 mmoles) en DMSO seco (6.0 mL) y TMS-azida (0.392 mL, 2.96 mmoles). La reacción se calentó a 140 °C durante 2 horas, luego se enfrió y se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se evaporó para obtener el triazol 14-3 sin purificar como un sólido marrón amarillento que se utilizó en la etapa 4 sin más purificación.

Etapa 4: El intermediario de triazol 14-3 sin purificar de la Etapa 3 (~ 1.10 mmoles) se disolvió en EtOH (10 mL) y H20 (6 mL) de lo que resultó alguna precipitación del material de partida, se agregaron K2C03 (0.91 g, 6.58 mmoles) e hidrosulfito de sodio (1.15 g, 6.58 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo entonces con EtOAc (50 mL) , la capa orgánica se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (30 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó para obtener una goma marrón que contenía iT-metil-4- (1H- [1,2,3] triazol-4-il) benceno-1, 2 -diamina 14-4 (entre otros productos menos importantes) . La N2-metil-4- (1H- [1, 2, 3] triazol~4-il)benceno-l, 2-diamina sin purificar puede ser convertida, sin purificación adicional, en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7 y elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula 1 en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 15 .N t2-metil -4- (4-metilpiperazin-l-il) benceno-l, 2 -diamina Etapa 1: A una solución de 4-cloro-2-fluor-l-nitrobenceno 15-1 (1.18 g, 6.72 mmoles) en DMSO (7 mL) , se le agregó una solución de metilamina (2 M en THF, 13.6 mL, 26.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 horas. La solución se diluyó con EtOAc (~ 300 mL) , la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró al vacío para dar el derivado de metilamino 15-2 como un sólido amarillo (1.19 g) . El material sin purificar se utilizó en la Etapa 2 sin purificación. Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 1 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 2 : Una mezcla del derivado de metilamino 15-2 de la Etapa 1 (105 mg, 0.56 mmol) y N-metilpiperazina (0.5 mL) se calentó a 90 °C mientras se agitaba durante 3 horas y luego a TA durante otras 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (~ 50 mL) y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 10 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró al vacío para dar el derivado de piperazina 15-3 como un sólido amarillo (140 mg) que se utilizó en la Etapa 3 sin purificación . Alguien con esperiencia en la técnica comprenderá fácilmente que pueden ser utilizados sin dificultad derivados de piperazina que contengan otros sustituyentes en lugar de la N-metilpiperazina en la Etapa 2 anterior para preparar intermediarios que conduzcan a otros compuestos de la fórmula (I) - Etapa 3 : A una solución del derivado de piperazina 15-3 de la Etapa 2 (140 mg) en EtOH (6 mL) , se le agregó Pd/C (al 10%, 25 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 a TA durante 15.horas. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó para dar un muestra completamente pura del producto deseado, ^J2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) benceno-1, 2 -diamina 15-4, como un aceite de color púrpura (133 mg) . La N2-metil-4 - (4-metilpiperazin-l-il)benceno-l,2-diamina 15-4 fue convertida, sin purificación adicional, en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7, y elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4.

EJEMPLO 16 4-imidazol-1-il -N -metilbenceno-1,2-diamina La 4-imidazol-l-il-I^-metilbenceno-l, 2-diamina 16-1 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 15, excepto que se utilizó imidazol en lugar de N-metilpiperazina en la Etapa 2. La 4-imidazol-l-il-J\i2-metilbenceno-l, 2-diamina 16-1 puede ser convertida en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7 y elaborados posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ej emplo 4 .

EJEMPLO 17 4- (2-aminotiazol-4-il) -j^-metilbenceno-l, 2-diamina Etapa 1: Una mezcla de 4-cloro-3-nitroacetofenona 17-1 (3.00 g/ 15.0 mmoles) y metilamina (15.0 mL, 2 M en THF, 30.0 mmoles) se colocó en un tubo de presión sellado y se agitó a 80°C durante 6 horas y a TA durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (utilizando 20-30% de hexano en EtOAc) para aislar el producto puro 17-2 deseado como un sólido anaranjado (980 mg, 34% de rendimiento) . Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 1 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 2 : A una solución del intermediario de 4-metilamino-3-nitroacetofenona 17-2 de la Etapa 1 (700 mg, 3.6 mmoles) en dioxano:éter (10 mL, relación 1:1), se le agregó Br2 (0.20 mL, 3.96 mmoles) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (200 mL) . La solución se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró hasta sequedad para dar el intermediario de bromocetona 17-3 sin purificar (1.0 g) que se utilizó en la Etapa 3 sin purificación .

Etapa 3 : Una solución del intermediario de bromocetona 17-3 de la Etapa 2 (1.0 g) y tiourea (548 mg, 7.2 mmoles) en i-PrOH (30 mL) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a TA, y se filtró el precipitado formado, se layó con éter dietílico y se secó para dar el intermediario de aminotiazol 17-4 deseado como un sólido anaranjado (~ 1.0 g) . Este compuesto se empleó en la Etapa 4 sin purificación.

Etapa 4 : Una solución del intermediario de nitro 17-4 de la Etapa 3 (500 mg, ~ 2 mmoles) y SnCl2 dihidrato (2.25 g, 10 mmoles) en EtOH (15 mL) se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió lentamente sobre NaHC03 y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía' instantánea de columna (utilizando un gradiente de solvente de desde 30% de hexano en EtOAc hasta 100% de EtOAc y luego hasta 3% de MeOH en EtOAc) para recuperar algo del material de partida sin reaccionar y el producto de diamina puro, 4- (2-aminotiazol-4-il) -NXmetilbenceno-1,2 -diamina 17-5 (167 mg, 38% de rendimiento) . La 4- (2-aminotiazol-4-il) -NAmetilbenceno-l , 2-diamina 17-5 fue convertida en los intermediarios de amina correspondientes de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7 y elaborada posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general I en el Esquema 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 4. La porción de amino libre del sustituyente de aminotiazol de un inhibidor de la fórmula general I en el Esquema 1, o un intermediario adecuado en su preparación, puede ser alquilada utilizando procedimientos bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica, o acetilada utilizando procedimientos bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica, tal como tratamiento con anhídrido acético, cloruro de acetilo, o similares. Alternativamente, el reemplazo de la tiourea en la Etapa 3 anterior por una tiourea adecuadamente N-sustituida proporcionará intermediarios en los cuales la porción de amino libre ha sido sustituida.

EJEMPLO 18 Metiléster del ácido 4-amino-2 - (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -5- (metilamino) benzoico Etapa 1 : A una solución de ácido m-clorobenzoico 18-1 (12.5 g, 79.8 mmoles) en ácido sulfúrico (100 mL) a 40 °C, se le agregó lentamente nitrato de potasio (aproximadamente la mitad de la cantidad total de 22.0 g, 218 mmoles), en porciones, mientras se agitaba (manteniendo la temperatura por debajo de 70 °C) . La solución se calentó entonces lentamente a 105°C, se agregó lentamente el KN03 restante (manteniendo la temperatura por debajo de 110°C) , y finalmente la solución se calentó a 130°C durante 15 minutos, permitiendo que se enfriara nuevamente a TA, y se vertió sobre hielo (~ 500 mL) . El sólido amarillo formado se filtró, se lavó con agua (50 mL) , se secó con aire durante 2 horas para producir 13.25 g (67%) de una mezcla 2:1 del producto deseado 18-2 y un producto secundario desconocido. La mezcla se utilizó como tal en la Etapa 2.

Etapa 2 : El ácido dinitro carboxílico sin purificar 18-2 (~ 13 g) de la Etapa 1 se disolvió en metanol (100 mL) y se agregó ácido sulfúrico (13.0 mL) muy lentamente debido a que la reacción era muy exotérmica. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La solución se vertió sobre hielo (~ 500 mL) , el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 al 5% acuoso (3 x 100 mL) , se secaron sobre MgS04 anhidro y se evaporaron para dar el metiléster de dinitro intermediario deseado 18-3 (9.54 g, 69% de rendimiento).

Etapa 3: A una solución del cloruro de dinitro arilo anterior 18-3 (9.5 g, 36.5 mmoles) en DMF (20 mL) a 0o, se le agregó con agitación metilamina (2 M en THF, 39.2 mL, 74.7 mmoles).

Después de unos pocos minutos se formó un sólido cristalino, se dejó que la suspensión se calentara a TA y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (200 mL) y EtOAc (100 mL) . La solución orgánica se lavó con NaHC03 al 5% acuoso (100 mL) , salmuera (3 x 100 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó el solvente hasta sequedad para dar el producto deseado 18-4 como un sólido amarillo anaranjado (7.09 g, 76% de rendimiento). Será aparente para la persona con experiencia en la técnica que pueden prepararse otros intermediarios de diamina de la fórmula general IV en los Esquemas 2 y 3 anteriores, donde R8 es distinto de metilo, reemplazando la metilamina (CH3NH2) en la Etapa 3 anterior por la R8-NH2 apropiada.

Etapa 4: A una suspensión en EtOH/H20 (100 mL, relación 1:1) del intermediario de dinitro anilina 18-4 anterior, se agregó K2C03 (10.3 g, 74.5 mmoles) con agitación vigorosa, a lo que le siguió la adición en porciones de hidrosulfito de sodio (13.0 g, 74.5 mmoles). La suspensión amarilla se volvió rojo sangre y luego negra, se hizo más homogénea (ligeramente exotérmica) , luego bifásica y se formó un precipitado blanco.

Al cabo de 30 minutos de agitación a TA, el EtOH se había evaporado parcialmente y el residuo se diluyó con H20 (100 mL) .

La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro y se evaporaron para dar un sólido amorfo negro 18-5 (1.26 g, 55%), que se utilizó como tal en la Etapa 5.

Etapa 5: A una solución helada agitada de la trianilina anterior 18-5 (400 mg, 2.05 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) bajo nitrógeno, se le adicionó trietilamina (0.57 mL) , a lo que le siguió una adición gota a gota de TrocCl (0.282 mL, 2.05 mmoles) . La solución de color púrpura profundo se agitó y se dejó que se calentara a TA a lo largo de 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo fue recogido en EtOAc (30 mL) , se lavó con NaHC03 al 5% acuoso (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (utilizando gel de sílice de calidad para TLC y un gradiente de solvente de desde 30% a 60% de EtOAc en hexano) para dar el producto 18-6 deseado como un sólido amorfo beige (459 mg, 60% de rendimiento) .

Etapa 6: A una solución del derivado de anilina protegido con Troc 18-6 (100 mg, 0.27 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregaron piridina (0.032 mL, 0.4 mmol) seguida de Fmoc-Cl (80 mg, 0.31 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) , la suspensión se lavó con NaHC03 al 5% acuoso (2 x 10 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (utilizando gel de sílice de calidad para TLC y eluyendo con un gradiente de' solvente de desde 20% a 30% de EtOAc en hexano) para dar dos muestras del producto deseado protegido con Fmoc 18-7, 47 mg de producto muy puro y 100 mg con pureza ligeramente inferior.

Etapa 7: El derivado de trianilina doblemente protegido (protegido con Troc y Fmoc) 18-7 (100 mg, - 0.17 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y ácido acético (0.25 mL) , a lo que le siguió la adición de zinc recientemente activado (20.0 mg, 0.31 mmol) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA bajo nitrógeno durante 2 horas . El desarrollo de la reacción se monitoreó mediante HPLC y después de 2 horas solamente se observaba ~ 30% de conversión, por lo que se adicionó más zinc (15 mg) y se continuó la agitación a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) , se filtró sobre Celite y el filtrado se enfrió en un baño de hielo y se lavó con NaHC03 al 5% acuoso (20 mL) , debiendo - tener cuidado para evitar la acumulación de presión excesiva. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se evaporó el solvente para dar el metiléster del ácido 4-amino-2- (9H-fluorenil-9-ilmetoxicarbonilamino) -5- (metilamino) benzoico intermediario mono-protegido 18-8 como un sólido cristalino blanco (68 mg, 96% de rendimiento) . El compuesto 18-8 fue convertido en los intermediarios de amina protegidos correspondientes con Fmoc de la fórmula general III en el Esquema 1 siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 3 ó 7 y elaborado posteriormente para producir los inhibidores de la fórmula general le anterior, utilizando el procedimiento del Ejemplo 4. Estos intermediarios de amina protegidos con Fmoc de la fórmula general le, o intermediarios de amina protegidos con Fmoc apropiados en su síntesis, pueden también ser convertidos en inhibidores protegidos con Fmoc de la fórmula general Id anterior, utilizando los procedimientos de las Etapas 1, 2 y 3 del Ejemplo 8. En ambos casos, la eliminación del grupo protector Fmoc puede ser realizada mediante tratamiento con piperidina, como es bien conocido por alguien con experiencia en la técnica, y la saponificación del grupo de éster puede ser llevada a cabo bajo condiciones básicas (siguiendo protocolos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica) para dar inhibidores tales como los compuestos 1032 (Tabla 1) y 3060 (Tabla 3) . La porción de amina libre de estos inhibidores puede hacerse reaccionar posteriormente con reactivos conocidos corrientemente por aquéllos con experiencia en la técnica, tales como cloroformiato de ísopropilo y similares, para formar inhibidores tales como el compuesto 1033 (Tabla 1) .

EJEMPLO 19 Ácido 2 - (5 -bromopirimidin-2 -il) - 3 -ciclopentil-l- e t i 1 - 1H- indol - 6 - carboxí lico KjPO, 19-1 19-2 19-3 Etapa 1 Etapa 1 : El bromoindol 19-1 (preparado como se describe en el Ejemplo 12 de la WO 03/010141) (3.0 g, 8.9 mmoles, 1 equivalente) se disolvió en DME anhidro (20 mL) y se agregaron tri- (2-furil) fosfina (260 mg, 1.1 mmoles, 0.12 equivalente), trietilamina 3.0 mL, 21.5 mmoles, 2.4 equivalentes) y Pd(OAc)2 (65 mg, 0.28 mmol, 0.03 equivalente). La mezcla se purgó mediante burbujeo de argón a través de la misma durante 10 minutos y se adicionó pinacolborano (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano, 3.0 mL, 20 mmoles, 2.2 equivalentes) por medio de una jeringa. La mezcla marrón oscuro resultante se agitó a 68 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió entonces a TA y se adicionó la 5-bromo-2-yodopirimidina (3.0 mg, 10.5 mmoles, 1.18 equivalentes) como un sólido, a lo que le siguió la adición lenta y cuidadosa de una suspensión enfriada de K3P04 (10.5 g, 47.1 mmoles, 5.4 equivalentes) en agua (7 mL) . Alternativamente, la adición de K3P04 puede preceder a la adició de 5-bromo-2-yodo-pirimidina. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se calentó entonces hasta 80 °C bajo argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en NaCl al 10% acuoso (100 mL) . La suspensión marrón se extrajo con EtOAc (150 mL) . El extracto se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (100 mL) , se secó y se concentró a 50 mL. El enfriamiento de 2 horas en el refrigerador proporcionó un precipitado beige que se recolectó mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOAc y se secó. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se suspendió en acetona (20 mL) , se calentó hasta ebullición y se enfrió en el refrigerador durante toda la noche. El sólido se filtró y los sólidos combinados se purificaron adicionalmente mediante cromatografía utilizando CH2C12 como solvente para dar el éster de indol deseado 19-2 como un sólido beige con un 77% de rendimiento.

Etapa 2: El' éster 19-2 (300 mg, 0.72 mmol) se suspendió en DMSO (10 mL) y la suspensión se calentó suavemente para disolver el sólido. La solución amarilla ligeramente turbia se enfrió y se agitó mientras se adicionaba NaOH 2.5 N (2.0 mL, 5.0 mmoles, 8.6 equivalentes) y se continuó la agitación durante 4 horas a TA. La mezcla se vertió lentamente en HCl 0.5 N (200 mL) . El precipitado amarillo se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 19-3 (273 mg, 94% de rendimiento, 100% de homogeneidad) .

EJEMPLO 20 Ácido 3-ciclopentil-1,2-dimetil-6-indolcarboxílico El derivado de 2-bromoindol 19-1 (1.009 g, 3.00 mmoles, preparado como se describe en el Ejemplo 12 de la WO 03/010141) se disolvió en THF anhidro (25 mL) bajo una atmósfera de argón y la solución se enfrió a -78 °C. Se agregó gota a gota n-BuLi (2.0 M en hexano, 1.60 mL, 3.20 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó Mei (0.37 mL, 2.00 mmoles) y se continuó la agitación durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se calentó entonces a TA y se eliminaron los componentes volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en TBME (100 mL) y la solución se lavó con salmuera (2 x 25 mL) . El extracto se secó (MgS04) , se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 0-15% de EtOAc en hexano como eluyente. El derivado de 2-metilindol 20-1 deseado se obtuvo como un sólido ceroso (0.658 g, rendimiento del 80%): MS-ES m/z 272.1 (MH+) . El metiléster 20-1 se saponificó de la manera - usual (NaOH/DMSO) para dar el ácido carboxílico correspondiente 20-2 con un rendimiento de 96%. MS-ES m/z 258.1 (MH+) .

EJEMPLO 21 Ácido 3 -ciclopentil-2 -etenil-1-metil-6-indolcarboxílico El 2-bromoindol 19-1 (preparado como se describe en el Ejemplo 12 de la WO 03/010141) (5.000 g, 14.87 mmoles) se disolvió en dioxano seco (50 mL) y se le adicionó viniltributil estaño (4.82 mL, 16.50 mmoles). La solución se desgasificó haciendo burbujear N2 a través de la misma durante 15 minutos. Se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.350 g, 0.50 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante toda la noche bajo ' una atmósfera de nitrógeno. Se agregó más catalizador (0.350 g, 0.50 mmol) y se prosiguió el calentamiento por otras 48 horas, punto en el cual el análisis de TLC indicaba que la reacción se había casi completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice utilizando THF para los lavados. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo- se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 5-15% de EtOAc en hexano como eluyente. El éster de 2-vinilindol 21-1 deseado se obtuvo como un sólido parduzco (2.92 g, rendimiento del 69%): MS-ES m/z 284.1 (MH+) . El metiléster 21-1 se saponificó de la manera usual (NaOH/DMSO) para dar el ácido carboxílico correspondiente 21-2 con 93% de rendimiento. MS-ES m/z 270.1 (MH+) .

EJEMPLO 22 Ácido 3-ciclopentil-2 -etil-1-metil-6-indolcarboxílico El éster de 2-vinilindol 21-1 (Ejemplo 21) (0.250 g, 0.88 mmol) se disolvió en MeOH (15 mL) y la solución se hidrogenó (1 atm de H2 gaseoso) con Pd(OH)2 al 10%/C (50 mg) durante 18 horas. El catalizador se eliminó luego mediante filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el éster' 22-1 sin purificar. El residuo se disolvió en DMSO y se saponificó con NaOH de la manera usual para dar el derivado de 2-etilindol correspondiente 22-2 como un sólido blanco (0.211 g, 88% de rendimiento). MS-ES m/z 272.1 (MH+) .

EJEMPLO 23 Ácido 3 -ciclopentil-2 - (2 -propenil) -l-metil-6-indolcarboxílico Se disolvieron en DMF (6 mL) el 2-estanilindol 23-1 (1.280 g, 2.34 mmoles, preparado utilizando métodos descritos en la 03/010141), trifenilfosfina (0.065 g, 0.25 mmol), Cul (0.045 g, 0.24 mmol), LiCl (0.200 g, 4.72 mmoles) y 2-bromopropeno (0.444 mL, 5.00 mmoles) y la suspensión se desgasificó haciendo pasar Ar durante 20 minutos. Se agregó Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.034 mmol) y después de desgasificar por otros 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante toda la noche. La suspensión se diluyó entonces con TBME (100 mL) y se lavó con salmuera (2 x 25 mL) . El extracto se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 5-10% de EtOAc en hexano como eluyente. El 2- (2-propenil) indol 23-2 deseado se obtuvo como un sólido beige (0.57 g, 81% de rendimiento): MS-ES m/z 298.1 (MH+) . El metiléster 23-2 se saponificó de la manera usual (NaOH/DMSO) para dar el ácido carboxílico correspondiente 23-3 con 96% de rendimiento. MS-ES m/z 284.1 (MH+) .

EJEMPLO 24 Ácido 3-ciclopentil-2-isopropil-l-metil-6-indolcarboxílico Siguiendo un procedimiento similar a aquél descrito en el Ejemplo 22 para el análogo de 2-etilo, se obtuvo el derivado de 2-isopropilindol 24-2 como un sólido blanco (88% de rendimiento) . MS-ES m/z 286.1 (MH+) .

EJEMPLO 25 Ácido 3 -ciclopentil-2 -ciclopropil-l-metil- 6-indolcarboxílico Se disolvió bromuro de ciclopropilo (0.471 g, 3.90 mmoles) en THF anhidro (20 mL) y la solución se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de Ar. Se agregó nBuLi (1.0 M en hexano, 3.60 mL, 3.60 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó entonces ZnBr2 (0.878 g, 3.90 mmoles) en THF (15 mL) , se dejó que la mezcla se calentara hasta TA y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se agregó el 2-bromoindol 19-1 (preparado como se describe en el Ejemplo 12 de la WO 03/010141) (1.009 g, 3.00 mmoles) en THF (15 mL) seguido de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (0.289 g, 0.25 mmol). La mezcla se agitó 24 horas a reflujo, punto en el cual el material de partida aún se encontraba presente, pero la reacción se apagó mediante la adición de AcOH (2 mL) ) . Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se extrajo en TBME (100 mL) . El extracto se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se secó (MgS04) . La evaporación bajo presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 0-15% de EtOAc en hexano como eluyente para dar el éster de 2-ciclopropilindol 25-1 deseado como un sólido verde claro (0.540 g, 60% de rendimiento): MS-ES /z 298.1 (MH+) . El metiléster 25-1 se saponificó de la manera usual (NaOH/DMSO) para dar el ácido carboxílico correspondiente 25-2 con 80% de rendimiento. MS-ES m/z 284.1 (MH+) .

EJEMPLO 26 Ácido 3-ciclopentil-l-metil-2- (1-pirazolil) -6-indolcarboxílico El 2-bromoindol 19-1 (preparado como se describe en el Ejemplo 12 de la WO 03/010141) (1.00 g, 2.97 mmoles) y pirazol (2.0 g, 20.4 mmoles, 9.9 equivalentes) se cargaron en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 160 °C durante 72 horas . La mezcla de reacción se enfrió entonces a TA y se cargó en una columna de cromatografía instantánea. El producto se eluyó con 40-100% de EtOAc en hexano como eluyentes . El material recuperado (1.60 g) que estaba contaminado con pirazol, se disolvió en una mezcla de THF/MeOH/agua y se alcalinizó con NaOH ÍN. Los componentes orgánicos se evaporaron entonces bajo presión reducida y el residuo se trató con HCl concentrado para precipitar el ácido 2-pirazolilindol carboxílico 26-1 deseado (0.400 g, 43% de rendimiento). Pueden prepararse análogos que contengan sustituyentes heterocíclicos unidos por N en el C-2 del anillo de indol de una manera similar, comenzando con heterociclos a base de nitrógeno tales como imidazoles y triazoles .

EJEMPLO 27 Metiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -3-metil-3ff-benzimidazol-5-il] -acrílico Etapa 1 : Se mezclaron 2,4-dinitrobenceno (27-1) (61 g, 0.32 mol), trietilamina (68 mL, 0.48 mol), y metilamina 2.0 M en THF (500 mL, 1.0 mol) en un matraz de 3 litros de fondo redondo equipado con un condensador Graham bajo presión de argón. La solución se calentó entonces a 40 °C con agitación y comenzó a formarse un sólido blanco (Et3NH+Cl~) . Después de calentar por ~ 6 horas, la TLC (en acetato de etilo al 20% en hexano) mostró que la reacción se había completado en un - 60%. Se agregaron otros dos equivalentes más de la solución de metilamina en THF (330 mL) y la mezcla se calentó a 40 °C con agitación durante otras 16 horas. La TLC mostró que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido blanco se separó por filtración y se lavó minuciosamente con THF. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se volvió a disolver en 800 mL de diclorometano, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Los solventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto 27-2 como un sólido anaranjado (59.5 g, cuantitativo) , que era lo suficientemente puro para ser usado en la próxima etapa.

Etapa 2 : A un tubo de presión seco se le agregó el compuesto 27-2 (2.88 g, 15 mmoles), Pd2(dba)3 (414 mg, 0.45 mmol), P(t-Bu)3 (solución 0.1 M en dioxano, 18 mL, 1.8 mmoles), y N, N-diciclohexilmetilamina (3.6 mL, 16.5 mmoles) bajo atmósfera de argón. Se desgasificó con argón acrilato de n-butilo (2.4 L, 16.5 mmoles) durante 35 minutos antes de ser agregado a la mezcla. El tubo se selló entonces y la mezcla se calentó a 110°C mientras se agitaba a lo largo del fin de semana. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) . El residuo sólido se eliminó por filtración de la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo (700 mL) . El filtrado se concentró al vacío y se co-evaporó con hexano tres veces. El sólido rojo se agitó entonces con hexanos (40 mL) a 60°C. La mezcla se enfrió a 0°C durante 15 minutos y el sólido rojo se recolectó por filtración y se lavó con hexanos, y se secó posteriormente al alto vacío (3.4 g, 81% de rendimiento). El producto 27-3 tenía aproximadamente una pureza del 90% de acuerdo con RMN . Pudo obtenerse más producto a partir del filtrado mediante purificación en columna instantánea.

Etapa 3 : El compuesto 27-3 se convirtió en el compuesto 27-4 usando el método del Ejemplo 11, Etapa 5.

Etapa 4 : El compuesto 27-4 se convirtió en el compuesto 27-5 usando el método del Ej emplo 3.

EJEMPLO 28 Metiléster del ácido (E) -3- [2- (1-aminociclobutil) -7-cloro-3-metil-3ff-benzimidazol-5-il] -acrílico 28-8 Etapa 1 : Se disolvió ácido 4-amino-3-nitrobenzoico 28-1 (15.00 g, 82 mmoles) en AcOH (200 mL) y se agregó cloruro de sulfurilo (6.62 mL, 82 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a TA, después de lo cual se agregó cloruro de sulfurilo adicional (1.5 mL) para completar la reacción. Después de agitar durante una hora más a TA, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El producto 28-2 se lavó con agua, se secó con aire y se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 : El producto 28-2 sin purificar se disolvió en MeOH (300 mL) y se agregó H2S0 (1 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante 2 días, punto después del cual la conversión se había completado en ~ 75%. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La mezcla se alcalinizó por la adición lenta de Na2C03 acuoso saturado y se separó la fase orgánica. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar 28-3 como un sólido beige (12.32 g) que se utilizó directamente en la próxima etapa.

Etapa 3 : Se disolvieron en EtOH-agua 3:2 (600 mL) la nitroanilina' 28-3 (11.32 g, 49 mmoles), hidrosulfito de sodio (35.54 g, 204 mmoles) y NaHC03 (17.15 g, 204 mmoles). La mezcla anaranjada se agitó durante 20 horas a TA. El EtOH se eliminó entonces bajo presión reducida y el producto se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y evaporó para dar el compuesto 28-4 como un sólido marrón (4.60 g, 46% de rendimiento) que se utilizó sin purificación en la próxima etapa.

Etapa 4 : Se disolvieron en DMF (30 mL) la diamina 28-4 (1.00 g, 5.0 mmoles), ácido N-Boc- 1-aminobutancarboxílico (1.07 g, 5.0 mmoles), HATU (2.20 g, 5.8 mmoles) y Et3N (2.10 mL, 15.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 días a TA. La mezcla de reacción se vertió en hielo y el sólido precipitado se recolectó por medio de filtración. El material se lavó con agua, se disolvió en EtOAc y el extracto se lavó con salmuera. La solución se secó entonces (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en AcOH y se calentó a 80 °C durante 3 horas. El análisis de HPLC indicaba conversión completa del derivado de benzimidazol deseado. El AcOH se eliminó bajo presión reducida, el residuo se extrajo en EtOAc y la solución se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. Después de secado (MgS04) , la eliminación del solvente dio el compuesto 28-5 como un sólido anaranjado (563 mg) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 5 : El benzimidazol 28-5 (1.63 g, 4.29 mmoles) y K2C03 (2.96 g, 21.45 mmoles) se suspendieron en DMF (10 mL) y se agregó yodometano (0.27 mL, 4.30 mmoles) . La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo y el precipitado se recolectó mediante filtración. El material se lavó con agua, se disolvió en EtOAc, y la solución se lavó dos veces con ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera. Después de secado (MgS04) y eliminación de componentes volátiles bajo presión reducida, se obtuvo el compuesto 28-6 como un sólido marrón (1.44 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 6: El metiléster 28-6 (1.22 g, 3.10 mmoles) se disolvió en THF (30 mL) y se agregó LiBH4 (0.243 g, 11.14 mmoles) en pequeñas porciones a TA. La mezcla se agitó entonces a 40°C durante 16 horas. Debido a que la conversión no se había completado aún, se agregó más LiBH4 (0.100 g, 4.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante otras 3 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el residuo se diluyó con EtOAc. Se agregó agua cuidadosamente y se separó la fase orgánica. El extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgS04) . El alcohol 28-7 sin purificar (961 mg) se combinó con otros lotes y se purificó mediante cromatografía instantánea.

Etapa 7 : El alcohol 28-7 purificado de la etapa anterior (0.450 g, 1.02 mmoles) se disolvió en DCM (20 mL) y se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.551 g, 1.30 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Se agregó luego (carboetoximetilen) trifenilfosforano (0.550 g, 1.58 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Los componentes volátiles se eliminaron entonces bajo presión reducida y el residuo se disolvió en TFA-DCM 1:1 para llevar a cabo la remoción del grupo protector Boc. Después de agitar durante 1 hora a TA, los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N. La fase acuosa que contenía el producto- se separó, se neutralizó con Na2C03 2 M y se extrajo con 2 x EtOAc. El extracto se secó (Na2S0) y se concentró para dar el compuesto 28-8 como una espuma blanca (212 mg) que se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 80-100% de EtOAc en hexano como eluyentes . El fragmento de benzimidazol deseado se obtuvo como un sólido blanco (66 mg) .

EJEMPLO 29 5- [2- (1-aminociclobutil) -3-metil-3ff-benzimidazol-5-il] -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-ona Etapa 1 : Se agregó HCl 10 N (2 mL) a una solución de ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (29-1) (10 g, 54.0 mmoles) en 300 mL de MeOH y la solución se sometió a reflujo durante 15 horas. La mezcla se concentró entonces, el residuo se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con 2 x agua, y NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS0) , se filtró y se evaporó para dar 10.45 g (97% de rendimiento) del compuesto 29-2 como un sólido blanco. El compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 2 : Se agregó metilamina (80 L de una solución 2 N en THF) gota a gota a una solución de compuesto 29-2 (10 g, 50.2 mmoles) en 100 mL de THF a 0°C. La mezcla se siguió agitando a 0°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Los componentes volátiles se evaporaron entonces, y el residuo se diluyó con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con 2 x agua, NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó para dar 10.21 g (96% de rendimiento) del compuesto 29-3 como un sólido anaranjado. El compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 3 : Se agregó paladio (al 10% sobre carbón, 1 g) a una solución de compuesto 29-3 (10 g, 47.6 mmoles) en 400 mL de una mezcla 1/1 de THF-EtOH absoluto. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas, luego la solución se filtró para separar el catalizador y se concentró para dar 8.5 g (99% de rendimiento) de compuesto 29-4 como un sólido blancuzco. El compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 4 : El compuesto 29-4 se convirtió en el compuesto 29-5 utilizando el método del ejemplo 7.

Etapa 5 : Un mezcla de compuesto 29-5 (730 mg, 2.03 mmoles) y monohidrato de hidrazina (500 µL, 10.3 mmoles) en 5 mL de etanol se calentó en una frasco con tapa a rosca a 85 °C durante 72 horas. La solución se concentró luego, se diluyó con CH2C12 y •la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S0) , se filtró, y se evaporó para producir 642 mg (88%) de compuesto 29-6 como un sólido blanco grisáceo que se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 6 : Se agregó trietilamina (190 µL, 1.36 mmoles) a una solución de compuesto 29-6 (350 mg, 0.97 mmol) y 1, 1' -carbonil diimidazol (190 mg, 1.17 mmoles) en THF (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los componentes volátiles se eliminaron, y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, y la capa orgánica se secó (NaS0) , se filtró y se evaporó para producir 318 mg (85% de rendimiento) de compuesto 29-7 como un sólido blanco grisáceo que se utilizó como tal en la siguiente reacción.

Etapa 7 : Se agregó gota a gota TFA (3 mL) a una suspensión de compuesto 29-7 (150 mg, 0.39 mmol) en diclorometano (10 mL) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Los componentes volátiles se evaporaron para dar 150 mg (rendimiento cuantitativo) de la sal de trifluoracetato del compuesto 29-8 deseado como un sólido beige.

EJEMPLO 30 5- [2- (1-aminociclobutil) -3-metil-3H-benzimidazol-5-il] -3 -metil-3H-1,3, 4-oxadiazol-2-ona Se agregó carbonato de potasio (32 mg, 0.23 mmol) a una solución de compuesto 29-7 (80 mg, 0.21 mmol) en DMF (1 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó entonces yodometano (12.5 µL, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente . La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x) , salmuera, luego se secó la fase orgánica (MgS04) , se filtró y se evaporó para producir 67 mg (81% de rendimiento) de un sólido beige. El tratamiento con TFA según se describe en el Ejemplo 29, Etapa 7, proporcionó 57 mg (rendimiento cuantitativo) de la sal de trifluoracetato del compuesto 30-1 como un sólido beige. El compuesto 30-1 puede ser acoplado a intermediarios de indol de la fórmula general II para dar compuestos de la fórmula I, utilizando los procedimientos de los Ejemplos 4 y 34, Etapa 1.

EJEMPLO 31 5- [2- (1-aminociclobutil) -3-metil-3H-benzimidazol-5-il] -2-metil-2H-pirazol-3-ol 31-3 Etapa 1 : 31-: Se agregó NaOH (10 N, 11 mL, 110 mmoles) a una solución del compuesto 29-5 (5.0 g, 13.9 mmoles) en una mezcla 3:2:1 de THF, MeOH y agua (180 mL) y la solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró entonces, se ajustó el pH a 4 empleando HCl 1 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para dar el compuesto 31-1 (3.94 g, 82% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 2 : Se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (702 mg, 4.33 mmoles) a una solución de compuesto 31-1 (1 g, 2.90 mmoles) en THF (24 mL) . La solución se agitó durante 15 horas y se agregó luego gota a gota a una solución del anión de malonato (preparado por la adición de Et3N (0.81 mL, 5.80 mmoles) y MgCl2 (690 mg, 7.25 mmoles) a una solución de monoetilmalonato de potasio (1 g, 5.96 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) seguida de agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas) a 0°C. La mezcla resultante se calentó entonces lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 48 horas. La mezcla se concentró y. se adicionó tolueno. La mezcla se enfrió a 10-15°C y se hidrolizó lentamente por medio de la adición de HCl 1 M hasta que el pH alcanzó 3-4. Las capas se separaron entonces y la capa orgánica se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente: hexano:AcOEt 4:6 para dar 885 mg (74% de rendimiento) del compuesto 31-2 como un sólido blanco.

Etapa 3 : Se agregó metilhidrazina (29 µL, 0.55 mmol) a una solución del compuesto 31-2 (100 mg, 0.24 mmol) en EtOH (2.5 mL) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla se concentró luego y se agregó agua, a lo que le siguió la adición de HCl 1 N para ajustar el pH a 6-7. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, y la fase orgánica se secó (MgS04) , y se concentró para dar 94 mg (98% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido. El tratamiento con TFA en diclorometano como se describió en el Ejemplo 29, Etapa 7, proporcionó 93 mg (rendimiento cuantitativo) de la sal de trifluoracetato del compuesto 31-3. El compuesto 31-3 puede ser acoplado a intermediarios de indol de la fórmula general II para dar compuestos de la fórmula I, utilizando los procedimientos de los Ejemplos 4 y 34, Etapa 1.

EJEMPLO 32 5- [2- (1-aminociclobutil) -3-metil-3ff-benzimidazol-5-il] -3H-l,3,4-tiadiazol-2-ona 32-2 Etapa 1: Se agregó TBTU (380 mg, 1.18 mmoles) y trietilamina (380 µL, 2.73 mmoles) a una solución de compuesto 31-1 (350 mg, 1.01 mmoles) y carbazato de etilo (120 mg, 1.15 mmoles) en DMF (5 mL) . La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se diluyó luego con EtOAc . La suspensión orgánica resultante se lavó con 2 x agua y 1 x NaHC03 saturado acuoso.

Se agregó entonces THF a la capa orgánica para obtener una solución que se secó (MgS0) , se filtró y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc para dar 290 mg (66%) del compuesto 32-1 como un sólido beige. El compuesto se empleó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 2 : Se agregó reactivo de Lawesson (70 mg, 0.17 mmol) a un solución de compuesto 32-1 (150 mg, 0.35 mmoles) en dioxano (10 mL) a 100°C. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 8 horas, y luego a 140 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió entonces a 100 °C, y se adicionó otra porción de reactivo de Lawesson (70 mg, 0.17 mmol) . La solución se calentó entonces a 100 °C durante 15 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo sólido se trituró con EtOAc, y se filtró. El sólido beige resultante (100 mg) se trató con TFA como se describió en el Ejemplo 29, Etapa 7, para dar 93 mg de la sal de trifluoracetato del compuesto 32-2.

El compuesto 32-2 puede ser acoplado a intermediarios de indol de la fórmula general II para dar compuestos de la fórmula I, utilizando los procedimientos de los Ejemplos 4 y 34, Etapa 1.

EJEMPLO 33 Ter-butiléster del ácido [1- (l-metil-6-pirimidin-2-il-lH-benzimidazol-2-il) ciclobutil] carbámico Etapa 1: Se disolvió 1, 3-dibromobenceno comercialmente disponible 33-1 (4.1 mL, 33.9 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (35 mL) que se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente nitrato de potasio (3.4 g, 33.9 mmoles) (en pequeñas porciones) a modo de mantener la temperatura de reacción interna por debajo de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos y luego se vertió en 1 L de hielo. El precipitado amarillo formado (33-2) se filtró y se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 : Una mezcla del compuesto 33-2 (6.3 g, 22.4 mmoles) y clorhidrato de metilamina (3.0 g, 44.8 mmoles) en DMF (50 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (9.4 mL, 67 mmoles) y la mezcla se dejó bajo agitación a TA durante 3.5 horas, luego se calentó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y el precipitado resultante se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x) y el extracto se lavó con agua (3 x) y NaCl saturado, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar una mezcla de compuestos 33-3 y 33-4 como un sólido anaranjado (4.8 g) , que se utilizó sin modificar en la próxima etapa.

Etapa 3 : La reducción del nitro compuesto 33-3 con Na2S204/ K2C03 se llevó a cabo empleando el método descrito en el Ejemplo 11, Etapa 5. El compuesto 33-5 (1.5 g, ~ 20% de rendimiento a lo largo de las 3 etapas) se aisló de la mezcla de reacción después de cromatografía de columna, utilizando un gradiente de solvente de EtOAc en hexanos de desde 17% a 25%.

Etapa 4 : La dianilina 33-5 se convirtió en el compuesto 33-6 utilizando el método descrito en el Ejemplo 7.

Etapa 5 : Se hizo burbujear argón a través de una mezcla del compuesto 33-6 (300 mg, 0.79 mmol), cloruro de litio (67 mg, 1.6 mmoles), PPh3 (31 mg, 0.12 mmol) y 2-tributil-estananilpirimidina (365 mg, 0.99 mmol) en DMF (6.0 mL) durante 15 minutos. Se agregaron Pd(PPh3)4 (91 mg, 0.079 mmol) y Cul (15 mg, 0.079 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0) luego, y se concentró para dar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 3:7 a 2:8) para dar el compuesto 33-7 como un sólido amarillo (100 mg, 24%) . El compuesto 33-7 puede ser desprotegido empleando condiciones estándares como se describieron en el Ejemplo 29, Etapa 7, y la amina resultante acoplada a intermediarios de indol de la fórmula general II para compuestos de la fórmula I, utilizando los procedimientos de los Ejemplos 4 y 34, Etapa 1. Será aparente para alguien con experiencia en la técnica que la preparación de intermediarios análogos que llevan porciones heterocíclicas o aromáticas similares puede ser llevada a cabo utilizando este procedimiento o modificaciones del mismo. Alternativamente, la reacción de acoplamiento de la Etapa 5 puede ser realizada utilizando las condiciones típicas de la bien conocida reacción de Suzuki (A.

Suzuki, Puré Appl. Chem., (1994), 66, 213, N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., (1995), 95, 2457).

EJEMPLO 34 Ácido (E) -3- [2- (l-{ [2- (5-bromopirimidin-2-il) -3-ciclopentil-1-metil-1H-indol-6-carbonil] -amino} -ciclobutil) -3-metil-3H-benzimidazol-5-il] -acrílico El compuesto 19-3 (Ejemplo 19) y el compuesto 34-1 (preparado a partir del compuesto 10-2 utilizando el procedimiento del Ejemplo 3) se acoplaron utilizando el método del Ejemplo 4 para dar el compuesto 34-2 (compuesto 3085, Tabla 3) como un sólido amarillo oscuro (9.3%) . RMN XE (400 MHz, DMSO-d6) , d 1.73 (bs, 2H) , 1.80-1.195 (m, 6H) , 1.95-2.10 (m, 2H) , 2.70 (ddd, J=9.3 & 10.6 Hz, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.54 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, ,7=8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, ,7=8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J"=8.2 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=15.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 9.18 (s, 2H) , 9.20 (s, 1H) , 12.25 (s, 1H) .

EJEMPLO 35 {l- [l-metil-6- (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lff-benzimidazol-2 -il] -ciclobutil} -amida del ácido 3 -ciclopentil -l-metil-2-piridin-2-il-lEr- indol- 6 -carboxí lico Etapa 1 TFA Etapa 2 Etapa 1 : Se agregaron TBTU (350 mg, 1.09 mmoles) y trietilamina (380 mL, 2.73 mmoles) a una solución del compuesto 35-1 (compuesto 1025, Tabla 1) (487 mg, 0.89 mmol) y carbazato de ter-butilo (130 mg, 0.98 mmol) en DMF (8 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La suspensión orgánica resultante se lavó con 2 x agua y 1 x NaHC03 acuoso saturado. Luego se agregó TFA a la capa orgánica y la solución resultante se secó (MgS0) , se filtró y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc para dar 421 mg (72%) de compuesto 35-2 como un sólido beige. El compuesto se utilizó como tal para la siguiente reacción.

Etapa 2 : Se agregó TFA (3 mL) gota a gota a una solución del compuesto 35-2 (200 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL) y la solución resultante se agitó durante 2 horas . Los componentes volátiles se evaporaron para producir 170 mg - (rendimiento cuantitativo) de la sal de trifluoracetato del compuesto 35-3 que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3 : Se agregó 1, 1' -carbonil diimidazol (25 mg, 0.15 mmol) en una porción a una solución de compuesto 35-3 (100 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (80 µL, 0.57 mmol) en 2 mL de THF, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró entonces bajo presión reducida, se diluyó con 4 mL de DMSO, y se purificó directamente en una columna de HPLC semi-preparativa de fase inversa de C?8 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% de H20 en MeCN a 100% de MeCN) para aislar el compuesto 35-4 (compuesto 1128, Tabla 1) como un sólido amorfo amarillo con una homogeneidad de > 95% (29 mg, 39% de rendimiento) . RMN XE (400 MHz, DMSO): d 1.54-1.68 (m, 2H) , 1.79-1.93 (m, 6H) , 1.94-2.05 (m, 1H) , 2.09-2.21 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 3.05-3.25 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 7.49 (m, 1H) , 7.57-7.72 (m, 3H) , 7.82-7.92 (m, 2H) , 7.94-8.02 (m, 1H) , 8.06-8.15 (m, 2H) , 8.78 (d, .7=3.9 Hz, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 12.62 (s, 1H) . EJEMPLO 36 {1- [6- (5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il) -1-metil-lH-benzimidazol-2-il] -ciclobutil} -amida del ácido 3-ciclopentil-l- et il - 2 -piridin- - il - lff- indol - 6 - carboxílico Se agregó C~ (di-imidazol-1-il) -metilenamina (25 mg, 0.16 mmol) en una sola porción a una solución de compuesto 35-3 (Ejemplo 35) (80 mg, 0.14 mmol) en THF (4 mL) . La porción resultante se calentó a 70 QC durante 16 horas, tiempo después del cual se observó un precipitado blanco. La reacción se concentró entonces bajo presión reducida, se disolvió en 4 mL de DMSO y se purificó directamente en una columna de HPLC semipreparativa de fase inversa de C18 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% de H20 en MeCN a 100% de MeCN) para aislar el compuesto 36-1 (compuesto 1129, Tabla 1) como un sólido amorfo amarillo con una homogeneidad de > 95% (19 mg, 23% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, DMSO): d 1.54-1.67 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 6H) , 1.95-2.06 (m, 1H) , 2.11-2.23 (m, 1H) , 2.74-2.84 (m, 2H) , 3.19-3.05 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 7.49 (dd, .7=1.8 & 5.7 Hz, 1H) , 7.59-7.71 (m, 3H) , 7.86-7.92 (m, 2H) 7.96-8.01 (m, 1H) , 8.06-8.10 (m, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.78 (d, J=4.3 Hz, 1H) , 9.51 (s, 1H) .

EJEMPLO 37 [1- (l-metil-6-l,3,4-oxadiazol-2-il-li?-benzimidazol-2-il) -ciclobutil] -amida del ácido 3-ciclopentil-l-metil-2-piridin-2-il-lH-indol-6 -carboxílico Una suspensión del compuesto 35-3 (Ejemplo 27) (50 mg, 0.09 mmol) y ortoformiato de trietilo (1 mL, 6 mmoles) en dioxano (3 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución resultante casi transparente se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en DMSO (1 mL) y se purificó en una columna de HPLC semi-preparativa de fase inversa de C?8 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% de H20 en MeCN a 100% de MeCN) para aislar el compuesto 37-1 (compuesto 1130, Tabla 1) como un sólido amorfo amarillo con una homogeneidad de > 95% (27 mg> 53% de rendimiento) . RMN ^? (400 MHz, DMSO): d 1.55-1.68 (m, 2H) , 1.79-1.93 (m, 6H) , 1.95-2.04 (m, 1H) , 2.12-2.20 (m, 1H) , 2.82-2.74 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 7.49 (dd, J=2.2 & 5.3 Hz, 1H) , 7.56-7.73 (m, 3H) , 7.93-8.05 (m, 3H) , 8.11 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.79 (d, ,7=4.3 Hz, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) .

EJEMPLO 38 [1- (l-metil-6- (5-oxo-4, 5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-benzimidazol-2-il] -ciclobutil}-amida del ácido 3' ciclopentil-2- (5-f luoro-piridin-2-il) -l-metil-li?-indol-6-carboxílico Se agregaron TBTU (45 mg, 0.14 mmol) y trietilamina (49 mL, 0.35 mmol) a una solución del compuesto 38-1 (preparado utilizando procedimientos descritos en la WO 03/010141) (45 mg, 0.13 mmol) y compuesto 29-8 (Ejemplo 29) (45 mg, 0.11 mmol) en DMF. La solución se agitó durante 15 horas y se purificó directamente en una columna de HPLC semi-preparativa de fase inversa de C?8 (utilizando un gradiente de solvente de desde 5% de H20 en MeCN a 100% de MeCN) para aislar el compuesto 38-2 (compuesto 1143, Tabla 1) como un sólido amorfo amarillo con una homogeneidad de > 95% (23 mg, 34% de rendimiento) .

RMN XH (400 MHz, DMSO): d 1.54-1.68 (m, 2H) , 1.79- 1.93 (m, 6H) , 1.93-2.04 (m, 1H) , 2.07-2.20 (m, 1H) , 2.72-2.82 (m, 2H) , 3.00-3.15 (m, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 7.57- 7.72 (m, 3H) , 7.79-7.95 (m, 3H) , 8.10 (s, 2H) , 8.80 (d, .7=2.9 Hz, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 12.63 (s, 1H) .

EJEMPLO 39 : Inhibición de actividad de polimerasa de AR? dependiente de AR? ?S5B Los compuestos de la invención fueron ensayados para determinar la actividad inhibitoria contra la polimerasa dependiente de ARN (?S5B) del virus de la hepatitis C, de acuerdo con el protocolo descrito en la WO 03/010141.

EJEMPLO 40: Especificidad de la inhibición de polimerasa de AR? dependiente de AR? ?S5B Los compuestos de la invención fueron ensayados para determinar la actividad inhibitoria contra polimerasa de ARN dependiente de AR? de virus de polio en el formato que se describió para la polimerasa de HVC, con la excepción que se utilizó la polimerasa de virus de polio en lugar de la polimerasa de HCV ?S5B, como se describe en la WO 03/010141. Se investigó también el perfil de los compuestos para la inhibición de la polimerasa de AR? dependiente de AD? de timo de ternero II en un formato de ensayo descrito previamente (McKercher y otros, 2004, Nucleic Acids Res., 32: 422-431) E EMPLO 41 : Ensayo de replicación de ARN de HCV reportero de luciferasa en base a células Cultivo celular: Se establecieron células Huh-7 con un replicón de HCV subgenómico estable que codifica un gen reportero de luciferasa modificado (expresado como un gen de fusión de luciferasa -FMDV2A-neomicina-fosfotransferasa) como ha sido descrito previamente (Lohman y otros, 1999, Science, 285: 110-113, Vroljik y otros, 2003, J. Virol. Methods, 110: 201-209), excepto que las células de replicón se habían seleccionado con 0.25 mg/mL de G418. La cantidad de luciferasa expresada por células seleccionadas se correlaciona directamente con el nivel de replicación de HCV. Estas células, designadas como células MP-1, son mantenidas en medio Earle de Dulbecco modificado (DMEM) suplementado con 10% de FBS y 0.25 mg/mL de neomicina (medio estándar) . Las células se hacen pasar por tripsinización y se congelan en 90% de FBS/10% de DMSO. Durante el ensayo, se utilizó un medio de DMEM suplementado con 10% de FBS, que contenía 0.5% de DMSO y al que le faltaba la neomiciría (medio de ensayo) . El día del ensayo, las células MP-1 se tripnizaron y diluyeron a 100,000 células/mL en un medio de ensayo. Se distribuyeron 100 µL dentro de cada pozo de una ViewPlate™ negra de 96 pozos (Packard) . La placa se incubó entonces a 37 °C con 5% de C02 durante dos horas.

Reactivos y materiales Preparación del compuesto de ensayo El compuesto de ensayo en 100% de DMSO se diluyó primeramente en un medio de ensayo hasta una concentración final de DMSO de 0.5%. La solución se sometió a sonicación durante 15 minutos y se filtró a través de una unidad de filtro Millipore de 0.22 µM. Dentro de la columna 3 de una placa de titulación de polipropileno de pozos profundos se transfirió el volumen adecuado en un medio de ensayo para obtener la concentración de partida (2 x) a ser ensayada. En las columnas 2 y 4 a 12, se agregaron 200 µL de un medio de ensayo (que contenía 0.5% de DMSO). Las diluciones en serie (1/2) se prepararon transfiriendo 200 µL de la columna 3 a la columna 4, luego de la columna 4 a la columna 5, y así sucesivamente hasta la columna 11. Las columnas 2 y 12 son los controles de no inhibición.

Adición de compuestos de ensayo a las células Se transfirió un volumen de 100 µL de cada pozo de la placa de dilución del compuesto al pozo correspondiente de la placa de células (dos columnas serán utilizadas como el "control de no inhibición" , diez [10] columnas son usadas para la respuesta de dosis) . La placa de cultivo celular se incubó a 37°C con 5% de C02 durante 72 horas.

Ensayo de luciferasa A continuación del período de 72 horas de incubación, el medio fue aspirado de la placa de ensayo de 96 pozos y se agregó a cada pozo un volumen de 100 µL de 1 x tampón de lisis Glo (Promega) previamente entibiado a temperatura ambiente. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos con agitación ocasional . Se colocó una cinta negra en la parte inferior de la placa. Se agregaron a cada pozo 100 µL de sustrato de luciferasa Bright-Glo (Promega) previamente entibiado a temperatura ambiente, a lo que le siguió un mezclado suave. La luminiscencia se determinó en un instrumento Packard Topcount utilizando la Data Mode Luminiscence (CPS) con un retardo de conteo de 1 minuto y un tiempo de conteo de 2 segundos .

La determinación de luminiscencia (CPS) en cada pozo de la placa de cultivo fue una medición de la cantidad de replicación de ARN de HCV en presencia de diversas concentraciones de inhibidor. El % de inhibición fue calculado con la siguiente ecuación: % de inhibición=100 - [CPS (inhibidor) /CPS (control) x 100] Una curva no lineal adaptada al modelo de Hill se aplicó a los datos de inhibición-concentración, y la concentración efectiva de 50% (CE50) se calculó mediante el uso de software SAS (Software estadístico, SAS Institute, Inc., Cary, N. C.) TABLAS DE COMPUESTOS Se ha encontrado que todos los compuestos enumerados en las Tablas 1 a 4 a continuación tienen inesperadamente buena actividad en el ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células descrito en el Ejemplo 41. Los tiempos de retención (tR) para cada compuesto se midieron utilizando las condiciones de HPLC analíticas estándares descritas en los Ejemplos. Como es bien conocido por la persona con experiencia en la técnica, los valores de tiempo de retención son sensibles a las condiciones de medición específicas. Por lo tanto, aún si se emplearan condiciones idénticas de solvente, velocidad de flujo, gradiente lineal, y similares, los valores de tiempo de retención pueden variar cuando son medidos, por ejemplo, en diferentes instrumentos de HPLC. Aún cuando sean medidos en el mismo instrumento, los valores pueden variar, por ejemplo, al utilizar diferentes columnas individuales de HPLC, o cuando son medidos en el mismo instrumento y en la misma columna individual, los valores pueden variar, por ejemplo, entre mediciones individuales tomadas en diferentes oportunidades. TABLA 1 en donde R2, R3, R5, R6, R9 y R10 se dan en la Tabla Í88 TABLA 2 en donde R , Rs3, Rs5a, nR6B, R* y R ,1x0u se dan en la Tabla TABLA 3 en donde R , R , R , R , R y R ,10 D se dan en la Tabla 20S TABLA 4 en donde R1, X R% RX R\ Rs y R ,10? se dan en la Tabla

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto, representado por la fórmula I, o un enantiómero, diasterómero o tautómero del mismo, incluyendo una sal o éster del mismo: caracterizado porque: o A o B es N y el otro de B o A es C, en donde - - - entre dos átomos de C representa un doble enlace y - - - entre un átomo de C y un átomo de N representa un enlace simple, R1 es H o alquilo (C?-6) , R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C?.6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2_ 6) , cicloalquilo (C3-7) , arilo y Het, tales arilo y Het siendo opcionalmente sustituidos con R21, en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de
-OH, -CN, -N(RN)RN1, halógeno, alquilo (C?_6) , alcoxi (C?_6) , alquil (C?-6)-tio, Het y -CO-N (RN2) RN1, en donde dichos alquilo
(C?-6) , alcoxi (C?~6) y alquil (C?-6) -tio están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno, R3 es cicloalquilo (C5_6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos de halógeno, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C?-6) , alcoxi (C?-6) , alquil (C?-6) -tio, -NH2, -NHalquilo ,e) , -NH(alquilo (Cx-6))2 y halógeno, uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, -CO-N(RN2) RN1, arilo, Het y alquenilo (C2.e) , en donde arilo, Het, alquenilo (C2~6) Y RN1 ° cualquier heterociclo formado entre R2 y RN1 están cada uno sustituido opcionalmente con R50, en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?_6) , -COOH, -OH, oxo, -N(RN)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno, en donde el alquilo (C±.6) está opcionalmente sustituido con arilo o N(RN2)RN1, y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo (C?_6) , alcoxi (C?_6) , alquil (Cx-e) -tio y N(RN2)RN1, R8 es alquilo (C?_6) , cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil (C3_7) -alquilo (C?-S) , en donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están sustituidos opcionalmente cada uno con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (C?_e) y alquil (C?_6)-tio, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (C?_6) , o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de carbono con el cual están unidos, para formar cicloalquilo (C3_7) , cicloalquenilo (C5. ) o un heterociclo de 4, 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos opcionalmente cada uno con alquilo (C?_4) , RN1 se selecciona de H, alquilo (C?-6) , cicloalquilo (C3_7) , cicloalquil (C3-7) -alquilo (C?-6) , -CO-alquilo ' (C?_6) , -CO-0-alquilo (C?_6) y Het, en donde las porciones de alquilo y cicloalquilo de cada uno de dichos alquilo ( .6) , cicloalquilo
(C3_7) , cicloalquil (C3.7) -alquilo (C?_ß) / -CO-alquilo (C?-6) y -CO-0-alquilo (C?-6) están cada una sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (C?_6) y alquil (C?-6) -tio, y RN2 es H o alquilo (C?-S) , o RN2 y RN1 pueden estar unidos junto con el átomo de N con el cual están unidos, para formar un heterociclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 8, 9, 10 u 11 miembros, teniendo cada uno opcionalmente de modo adicional de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y 5, en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por RN2 y RN1 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C?-6) , alcoxi (C?-6) y alquil (C?_6) -tio, en donde Het se define como un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (la) caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,
R10 y R21 son como se ha definido en la reivindicación 1. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (Ib) caracterizado porque R1, R2, R3, R* R6, R7, R8 R9, ,10 y R21 son como se ha definido en la reivindicación 1 4. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo. 5. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C?_4) , alquenilo (C2.4) , alquinilo (C2_4) , cicloalquilo (C3_e) , fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, siendo R21 como se ha definido en la reivindicación 1. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas: , y O en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21. 7. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: -de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxi, alquilo (C?_) o alcoxi (C?.4) , en donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno, b) -NRN2RN1 en donde RN1 se selecciona de H, alquilo
(C?-3) , -CO-alquilo (C?_3) , -CO-O-alquilo (C?.3) y Het, en donde las porciones de alquilo de cada uno de dichos alquilo (C?_3) ,
-CO-alquilo (C?.3) , y -CO-0-alquilo (C?-3) están sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?.6) , y en donde dicho Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, Ó y S, y RN2 es H o alquilo (C?.3) , c) -CONRN2RN1, en donde RN2 y RN1 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo (C?_3) , y d) Het, en donde Het es un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O y S.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo, y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno' seleccionado independientemente de: a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi, en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metiletoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno, b) -N(CH3)2 o -NHRN1 en donde RM1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -C0-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, en donde dichos metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?_3) , c) -CONH2, y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1-pirrolilo y 1-morfolino.
9. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor.
10. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es H o halógeno y R7 es H.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es H o Cl y R7 es H. 12. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2.) sustituido con -COOH o -C0NHRN1, en donde R1 se selecciona de H y alquilo (C?_3) , tal alquenilo siendo opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?.3) y halógeno, b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. —OH, oxo, -COOH, II. alquilo (C?-3) opcionalmente sustituido con fenilo o -N(RN2)RN1, en donde RN1 y RN2 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo (C?.3) , o RN1 y RN2 están unidos junto con el átomo de N con el cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente de modo adicional uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S; y III. -N(RN2)RN1, en donde RN1 se selecciona de H, alquilo (C?-3) y -COalquilo (C?.3) , y RN2 es H o alquilo (C?-3) , en donde Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S; y e) -COOH; y el otro de Rs y R6 se selecciona de H, NHRN1, alquilo
(C?-3) y alcoxi (C1-3) , en donde RN1 se selecciona de H y -CO-0-alquilo (C?-6) .
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2-4) sustituido con -COOH o -CONH2, y opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo (C?-3) y halógeno; y b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, -COOH, II. alquilo (C?_3) opcionalmente sustituido con fenilo, -N(CH3)2, O o o ^O" , y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHC0CH3, en donde Het se selecciona de las fórmulas; c) -COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno de R5 y R6 se selecciona de: a) -CH=CH-COOH o -CH=CH-C0NH2, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de metilo, etilo y flúor; y b) fenilo, opcionalmente sustituido con NH2, o Het, - opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, —COOH, II. metilo o etilo, cada uno sustituido opcionalmente con fenilo, -N(CH3)2, , y III. -NH2, -N(CH3)2 y -NHCOCH3 , en donde Het se selecciona de las fórmulas: c) -COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -?H2 y -?HCO-OCH (CH3) 2.
15. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R8 se selecciona de alquilo (C?_5) , cicloalquilo (C4-6) y cicloalquil (C3-4) -alquilo (C?_3) , en donde el alquilo (C?-5) está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_3) o de uno a tres átomos de flúor.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado porque R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2 -metoxietilo.
17. Compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R9 y R10 son cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?-3) o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de C con el cual están unidos, para formar cicloalquilo (C3-6) , cicloalquenilo (C3-ß) , o un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O y N, en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con alquilo (C?_4) .
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el grupo . * es seleccionado de;
19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (I) , caracterizado porque cualquiera de A o B es N y el otro de B o A es C, en donde - - - entre dos átomos de C representa un doble enlace y - - - entre un átomo de C y un átomo de N representa un enlace simple; R1 es H o alquilo (C?_ s) ; R2 es halógeno, arilo o Het; tales arilo y Het siendo opcionalmente sustituidos con R21; en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -OH, -CN, -N(RN2)RN1, halógeno, alquilo (C-6) , alcoxi (C?.6) , alquil (C?-s)-tio, Het y -CO-N (RN2) RN1; en donde dichos alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; R3 es cicloalquilo (C5.6) , opcionalmente sustituido con de uno a cuatro átomos de halógeno; R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo (C?.6) , alcoxi (C?.6) / alquil (C?_6) -tio, -NH2, -NHalquilo (C?-6) , -NH (alquilo (C?-6))2 y halógeno; uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, -CO-N(RN2)RN1, Het y alquenilo (C2_6) , en donde Het, alquenilo (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo formado entre RN2 y RN1 están opcionalmente sustituidos con R50; en donde R50 es uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?_6) , -COOH, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 y halógeno; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, alquilo (C?-6) , alcoxi (C?-6) , alquil (C?.6) -tio y N(RN2)RN1; R8 es alquilo (C?.6) , cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil (C3_) -alquilo (C?-6) ; en donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (C?_6) y alquil (C?_s)-tio; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (C?-5) ; o R9 y R10 están unidos junto con el átomo de carbono con el cual están unidos para formar cicloalquilo • (C3„7) , cicloalquenilo (Cs-7) o un heterociclo de 4, 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos opcionalmente cada uno con alquilo (C?_4) ; RN1 se selecciona de H, alquilo (C-6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquil (C3-7) -alquilo (C?_6) , -CO-alquilo (C?_6) , -CO-0-alquilo (C?-6) y Het; en donde todos de tales alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alcoxi (Ci-e) y alquil (C-S) -tio; y RN2 es H o alquilo (C?.6) , o RN2 y RN1 pueden estar unidos junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un heterociclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un heterobiciclo que contiene N saturado, no saturado o aromático de 8, 9, 10 u 11 miembros, teniendo cada uno opcionalmente de modo adicional de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, N y S; en donde el heterociclo o heterobiciclo formado por R?2 y R?1 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C?-6) , alcoxi (C?.6) y alquil (C?-6)-tio; en donde Het se define como un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, ? y 5, que puede ser saturado, no saturado o aromático, o un heterobiciclo de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, N y S, que puede ser saturado, no saturado o aromático.
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (I) , caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C_4) , alquenilo (C2-4) , alquinilo (C2_ ) , cicloalquilo (C3.6) , fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas : en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es de 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno; y - 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxi, alquilo (C?_4) o alcoxi- (C?_4) , en donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -NRNRN1 en donde RN1 se selecciona de H, alquilo (C?-3) , -CO-alquilo (C?.3) , -CO-0-alquilo (C?_3) y Het, en donde las porciones de alquilo de cada uno de dichos alquilo (C?-3) , -CO-alquilo (C?-3) , y -CO-0-alquilo (C?_3) están sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?_6) ; y en donde dicho Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S; y RN2 es H o alquilo (Ca-3) ; c) -C0NRN2RN1, en donde RN2 y RN1 son cada uno seleccionados independientemente de H, alquilo (C?.3) ; y d) Het, en donde dicho Het es heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, 0 y S; R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con de uno a cuatro átomos de flúor; R4 es H o halógeno y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2.4) sustituido con -COOH o -C0NHRN1, en donde RN1 se selecciona de H y alquilo (C?_ 3) , tal alquenilo siendo opcionalmente sustituido además con uno • o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?.3) y halógeno; b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I.- -OH, oxo, —COOH; II. alquilo (C?-3) opcionalmente sustituido con fenilo o -N (RN2) R 1, en donde R?1 y R?2 son cada uno seleccionados independientemente de H y alquilo (C?-3) , o R?1 y R?2 están unidos junto con el átomo de ? con el cual están unidos para formar un heterociclo que contiene ? monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente de modo adicional uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de ?, O y S; y III. -?(R?2)R?1, en donde R?1 se selecciona independientemente de H, alquilo (C?_3) y -COalquilo (C?.3) , y R?2 es H o alquilo (C?-3) ; en donde Het es un heterociclo monocíclico saturado, no saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0, ? y S; y c) -COOH; y el otro de R5 y R6 se selecciona de H, ?HR?1, alquilo (C?_3) y alcoxi (C?-3) , en donde R?1 se selecciona independientemente de H y -CO-0-alquilo (C?.6) ; R8 se selecciona de alquilo (C?-5) , cicloalquilo (C4.6) y cicloalquil (C3.4) -alquilo (C?-3) , en donde el alquilo (C?_5) está opcionalmente sustituido con alcoxi (C?-3) o de uno a tres átomos de flúor; y R9 y R10 son cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?-3) , o R9 y R10 están unidos junto con el átomo e carbono con el cual están unidos para formar cicloalquilo (C3-7) , cicloalquenilo (C5_7) o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de 0 y ?; en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo están sustituidos opcionalmente cada uno con alquilo (C_4) .
21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (I), caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het seleccionado del grupo de fórmulas: en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de : - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo; y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi, en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metil-etoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -N(CH3)2 o -NHRN1 en donde R?1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -CO-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, en donde dichos metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?_3) ; c) -CO?H2; y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1-pirrolilo y 1-morfolino; R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor; R4 es H o halógeno y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de: a) alquenilo (C2.4) sustituido con -COOH o -CO?H2, y opcionalmente sustituido además con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C?-3) y halógeno; y b) fenilo o Het, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, -COOH; II. alquilo (C?-3) opcionalmente sustituido con fenilo, -?(CH3)2, o X-? ; y III. -?H2, -?(CH3)2 y -?HC0CH3, en donde Het se selecciona de las fórmulas : c) -COOH, y el otro de R y se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, -NH2 y -NHCO-OCH (CH3) 2; y R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo y 2-metoxietilo, y el grupo
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo y etilo; R2 se selecciona de Br, Cl, ciano, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, etenilo, 1-metiletenilo, etinilo, ciclopropilo, fenilo y Het se selecciona del grupo de fórmulas : en donde dichos fenilo y Het están sin sustituir o sustituidos con R21, en donde R21 es 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro y bromo; y - de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: a) hidroxi, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletoxi, en donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, metoxi, etoxi, propoxi y 1-metil-etoxi se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de halógeno; b) -N(CH3)2 o -NHRN1 en donde RN1 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, -CO-CH3, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; en donde dichos metilo, etilo,' propilo y 1-metiletilo se encuentran cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno y alcoxi (C?-3) ; c) -CONH2; y d) 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 2-furilo, 1-pirrolilo y 1-morfolino, R3 es ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos átomos de flúor; R4 es H o Cl y R7 es H; uno de R5 y R6 se selecciona de: a) -CH=CH-COOH o -CH=CH-CONH2 , cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de metilo, etilo y flúor; y b) fenilo opcionalmente sustituido con NH2 o Het sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de: I. -OH, oxo, -COOH; II. metilo o etilo, O cada uno sustituido opcionalmente con fenilo, -N(CH3)2, o 0 ; y III. -NH2, -N (CH3) 2 y -?HCOCH3; en donde Het se selecciona de las fórmulas: c) -COOH; y el otro de R y R se selecciona de H, metilo, metoxi, etoxi, ?H2 y -?HCO-OCH (CH3)2; R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 2-me ilpropilo, 3-metilbutilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, Y 2, 2 , 2-tr?fluoroet?lo y 2-metoxietilo; y el grupo X ^ se selecciona de;
23. Composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de infección con HCV, está caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes antivirales.
25. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente antiviral se selecciona de ribavirin y amantadina.
26. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente antiviral es otro agente anti-HCV.
27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el otro agente anti-HCV es un agente inmunomodulatorio seleccionado de a-, ß-, d-, ?- , t- y ?-interferones y formas pegiladas de los mismos.
28. Composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el otro agente anti-HCV es otro inhibidor de polimerasa de HCV.
29. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el otro agente anti-HCV es un inhibidor de proteasa NS3 de HCV.
30. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el otro agente anti-HCV es un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital de HCV.
31. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque dicho el inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital de HCV se selecciona de un agente que inhibe un objetivo seleccionado de helicasa de HCV, proteasa NS2/3 de HCV e IRES de HCV, y un agente que interfiere con la función de la proteína NS5A.
32. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, como un inhibidor de polimerasa de HCV.
33. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o. éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, como un inhibidor de actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima NS5B, codificada por el HCV.
34. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, como un inhibidor de la replicación del HCV.
35. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para el tratamiento o prevención de infección con HCV en un mamífero.
36. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para el tratamiento o prevención de infección con HCV en un mamífero, en combinación con otro agente antiviral.
37. Un método para la inhibición de actividad de polimerasa de ARN dependiente de AR? de la enzima ?S5B, codificada por el HCV, caracterizado porque comprende exponer la enzima ?S5B a una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22 bajo condiciones en las cuales la actividad de polimerasa de ARN dependiente de AR? de la enzima ?S5B es inhibida .
38. Un método para inhibir la replicación de HCV, caracterizado porque comprende la exposición de una célula infectada con HCV a una cantidad efectiva de un compuesto de. conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, bajo condiciones en las cuales la replicación del HCV es inhibida.
39. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-22, o una sal, o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, en combinación con otro agente antiviral, para el tratamiento o la prevención de infección con HCV.
40. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para la fabricación de un medicamento^ para el tratamiento y/o prevención de infección viral con Flaviridae.
41. Uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección con HCV.
42. Artículo de fabricación caracterizado porque comprende: una composición efectiva para el tratamiento de infección con HCV o para inhibir la polimerasa NS5B de HCV, y material de envase que comprende un rótulo que indica que la composición puede ser usada para tratar infección por parte del virus de la hepatitis C, en donde dicha composición comprende un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.