MXPA06009042A

MXPA06009042A - Dispositivo para distribucion de farmaco por inyeccion de chorro sin agua.

Info

Publication number: MXPA06009042A
Application number: MXPA06009042A
Authority: MX
Inventors: Scott J Gilbert
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2007-02-09
Also published as: DK1752174T3; KR101267294B1; HK1103995A1; IL177129A; IL177129A0; KR20070018726A; ES2524452T3

Abstract

Un dispositivo para distribuir un farmaco incluye un alojamiento; por lo menos una boquilla en la porcion del alojamiento; una fuente de farmaco en el alojamiento; y una fuente de energia para proveer una presion de hasta aproximadamente 140.6 kg/cm2 para impulsar el farmaco a traves de al menos una boquilla y fuera del alojamiento; el farmaco se distribuye al tejido bajo propulsion de microchorro; el dispositivo es particularmente util para aplicaciones de distribucion de farmaco tales como transdermica y ocular a manera de ejemplo.

Description

DISPOSITIVO PARA DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACO POR INYECCIÓN DE CHORRO SIN AGUJA CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en general, a la distribución de fármaco y, en particular a un dispositivo nuevo y útil y un método para distribución sin aguja de fármacos con un trauma mínimo en el tejido y que son adecuados para distribuir fármacos en áreas sensibles del cuerpos tales como el ojo, pasajes nasales, boca y otras áreas del cuerpo. Debido a los avances continuos en la tecnología médica, particularmente en el tratamiento de varias enfermedades tales como enfermedad del corazón, enfermedad vascular, enfermedad oftálmica, cáncer, dolor, alergias, reparación ortopédica y muchas • otras enfermedades y condiciones, existe un número significativo de pacientes para los cuales las terapias quirúrgicas e ¡ntervencionales convencionales no son factibles o son insuficientes para tratar la enfermedad o condición. Para muchos pacientes, el tratamiento médico con fármacos y similares es el único tratamiento factible disponibles. Ha habido muchos avances recientes en las terapias de fármaco, particularmente con respecto a terapias específicas de célula o en el sitio, también conocidas como distribución de fármaco "local". A diferencia de la administración sistémica de terapéuticos, típicamente tomados oralmente o dados intravenosamente, la mayor parte de la efectividad de la distribución de fármaco local o los terapéuticos específicos de célula o sitio se basan en la habilidad de acertada y precisamente distribuir los terapéuticos al sitio objetivo dentro del cuerpo. Los dispositivos de inyección con aguja son los medios más comúnmente utilizados para la distribución local o la administración específica del sitio de agentes o soluciones. Aunque ha habido avances en los sistemas de distribución/inyección de fármacos basados en agujas, estos sistemas tienen deficiencias significativas y desventajas. Una de dichas desventajas es el uso de una aguja u otro medio de penetración para inyectar el área de tejido objetivo que inevitablemente involucra hacer un orificio en el sitio objetivo por lo tanto causando un trauma y un daño al tejido en el sitio de tejido local. Otra desventaja con este método de penetración e inyección de agujas es que es muy común que una cantidad sustancial de la inyección se escape hacia atrás o se exude del orificio creado por la aguja o el miembro de penetración. Por lo general, esta inyección escapada se libera sistemáticamente a lo largo del cuerpo o se desperdicia privando al paciente de la terapia preescrita o las cantidades de dosificación del fármaco. Esto también da como resultado un tratamiento incrementado en cuanto a costo y requiere más inyecciones, tiempo, y agente con el fin de lograr el efecto deseado. Además, se sabe que las inyecciones o penetraciones de aguja dentro del tejido pueden traumatizar o destruir las células de tejido y, como resultado, incrementar el riesgo del paciente de un trauma post-operativo, dolor, y molestia en el sitio local y en el área circundante. Esto se debe particularmente a la dificultad en precisamente controlar la penetración de aguja durante la inyección. Entre más inyecciones o penetraciones, mayor es la destrucción de la célula y el trauma del tejido que probablemente se están experimentando. Aún otra desventaja de las inyecciones basadas en aguja, especialmente en donde se requieren múltiples inyecciones, es la inhabilidad de cuidadosamente rastrear la ubicación de cada sitio de inyección para así prevenir la distribución accidental del fármaco en un tejido no enfermo o la distribución repetida del fármaco en el mismo orificio de inyección. Otros dispositivos y métodos de distribución de fármaco conocidos ho involucran la distribución de fármacos con base en aguja. Más bien, los dispositivos tales como catéteres internos se utilizan para liberar el agente terapéutico en una forma de liberación controlada, estable. Estos tipos de dispositivos podrían presentar un riego mayor de liberación del agente sistemáticamente. Adicionalmente, con estos tipos de dispositivos, es más difícil evaluar la dosificación actual del área objetivo que toma lugar. De esta forma, estos tipos de dispositivos tienen las desventajas de ser menos efectivos, posiblemente no tan seguros, y definitivamente más costos que los métodos y tecnología de inyección por aguja normalmente conocidos. Otra condición en donde la distribución de fármaco específica o de sitio o local es comúnmente utilizada es en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica (tal como trombosis de vena profunda y embolismos). Uno de dichos tratamientos es la terapia lítica venosa, la disolución de coágulos sanguíneos (trombo) en la vasculatura periférica (por ejemplo, arterias femoral e iliaca y vena). La terapia lítica involucra sistemáticamente infundir trombolíticos tales como urocinasa, estreptocinasa, reteplasa y tPA. Otros procedimientos más recientemente desarrollados involucran directamente distribuir los trombolíticos dentro del sitio del trombo a través del uso de catéteres de infusión internos. Con el fin de efectivamente lisar el trombo, los trombolíticos típicamente se infunden durante muchas horas, a un tanto como un día o más, incrementando la longitud necesaria de estadía en el hospital y el costo global del procedimiento. Un método común para eliminar una aguja en la distribución de forma local es utilizar inyectores de chorro sin aguja convencionales. La tecnología de inyección de chorro sin aguja se introdujo desde hace 40 años para uso en campañas de inmunización en masa. Hoy en día, más de 50 compañías desarrollan y fabrican inyecciones de chorro para la distribución intradérmica y transdérmica (subcutánea e intramuscular) de fármacos). Y mientras estos diseños modernos ofrecen tremendos mejoramientos en tamaño, costo, y conveniencia sobre sus predecesores, la funcionalidad fundamental ha permanecido sin cambio. Principalmente, se utiliza gas comprimido para conducir un medicamento (ya sea líquido o polvo seco) a través de un orificio individual a una velocidad moderadamente alta, permitiendo al medicamento ser depositado en o por debajo de la piel a través de la perforación de la misma.

Un ejemplo de un inyector de chorro sin aguja conocido se describe en WO 00/35520 y patente de E. U. A. No. 6,406,455 B1 (Willis y otros, asignada a Bio Valve Technologies, Inc.). Además, la inyección de chorro sin aguja ha sido pregonada desde hace tiempo como un procedimiento sin dolor, pero los estudios clínicos que comparan los dispositivos de inyección de chorro con una aguja y jeringa convencionales han demostrado que ias puntuaciones de dolor son equivalentes a aquellas de una aguja de 25 ga. Todos los dispositivos existentes utilizan un orificio de boquilla de aproximadamente 0.15 mm - 0.2 mm o 150-200 mieras. Estos inyectores de chorro típicamente distribuyen volúmenes en la escala de 0.100 cc (100 microlitros) a 0.500 cc (500 microlitros) y aún tanto como 1 cc (1000 microlitros). Existen varias limitaciones significativas con la tecnología de inyección de chorro actual. Primero los tiempos de inyección asociados con estos inyectores de chorro sin aguja convencionales son típicamente de varios segundos en longitud, lo cual pone al paciente en riesgo de laceración si se deben mover (por ejemplo, retroceder) o si el inyector deberá ser sacudido desde el sitio de inyección durante una inyección. En segundo lugar, el dolor percibido es equivalente a una aguja y jeringa convencional. Quizás está ha sido la razón individual principal de porque los inyectores de chorro no se han aceptado más ampliamente. En tercer lugar, los inyectores de chorro están propensos a las distribuciones así llamadas "inyecciones húmedas" en donde la medicina se escapa hacia atrás hacia atrás del sitio de inyección, un resultado que ha dado origen a preocupaciones acerca de la precisión en la dosis deliberada. Los primeros dos aspectos, dolor e inyecciones húmedas, son el resultado del tamaño del orificio de la boquilla (aproximadamente 0.15 mm en inyectores de chorro actuales). Este tamaño resulta más de las limitaciones prácticas del moldeo de inyección de plásticos por el alto volumen de fabricación comercial que de cualquier esfuerzo para optimizar el tamaño para el bienestar del usuario y la minimización o eliminación de cualquier "escape" del medicamento inyectado. Esta desventaja De funcionamiento sub-óptimo para la fabricación ha resultado en un producto marginalizado que no ha disfrutado de la aceptación del mercado que por el contrarío tendría. Un tipo particular de chorro sin aguja convencional se describe en la patente de E. U. A. No. 6,716,190 B1 (Glines y otros) que enseña un dispositivo y métodos para distribuir e inyectar agentes terapéuticos y de diagnóstico a un sitio objetivo y de diagnóstico. Este dispositivo y método utilizan un sistema complejo que comprende un ensamble de boquilla que tiene un cuerpo de ampolla y canales fresados o labrados con máquina dentro de la superficie distal del cuerpo de la ampolla. Estos canales operan como un múltiple y están organizados de forma ortogonal para un orificio de depósito. El orificio de depósito expulsa o expele el contenido dentro del cuerpo de la ampolla hacia los canales ortogonalmente organizados el cual canaliza el contenido a una pluralidad de orificios de dispersión ortogonalmente organizados en los canales. Los orificios de dispersión son ortogonales a los canales y se localizan dentro de la superficie orientada objetivo distal generalmente plana. Este arreglo particular no solamente es complejo, sino que requiera la distribución de altas presiones para el contenido en la ampolla en la escala de aproximadamente 126.54 a 351.5 kg/cm2, con algunas aplicaciones en la escala de aproximadamente 126.54 a 161.69 kg/cm2. Adicionalmente, los orificios de dispersión tienen un diámetro de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 0.3 mm (de 100 a 300 mieras). Aunque dicho dispositivo no utiliza una aguja, el resultado negativo involucrado con el uso de dicho dispositivo y configuración es que probablemente cause un trauma excesivo al tejido en el sitio de distribución así como que cause dolor indeseado e innecesario y/o molestias al usuario final o paciente debido a las altas distribuciones de presiones requeridas así como el tamaño relativamente grande de los orificios de dispersión. Por consiguiente el dispositivo y método de Glines y otros, no son adecuados para la distribución de microchorros especialmente en áreas sensibles del cuerpo tales como el ojo, los pasajes nasales, y la boca u otras áreas sensibles del cuerpo especialmente aquellas áreas que son fácilmente propensas a trauma, dolor, o molestia. Por consiguiente, existe un número de áreas sensibles en el cuerpo y estado de enfermedad que son extremadamente difíciles de tratar utilizando distribución de fármaco local. Por ejemplo, existe una miriada de enfermedades oftálmicas que son difíciles de tratar y distribuir el fármaco al sitio de la enfermedad, es decir, el ojo, por lo general es doloroso o sicológicamente molesto para el paciente. Ejemplos relevantes de estas enfermedades que son extremadamente difíciles de tratar ¡ncluyen la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, neurovascularización coroidal (CNV), edema macular, uveítís, y similares. Para estos tipos de enfermedades, la administración sistémica del fármaco comúnmente produce concentraciones de fármaco subterapéuticas en el ojo y puede tener efectos adversos significativos. En consecuencia, el tratamiento actual para enfermedades del ojo por lo general involucra la inyección directa del médicamente dentro del ojo a través de una guja y jeringa convencionales, medios dolorosos e indeseables de distribución para el paciente. Además, el tratamiento crónico requiere de inyecciones repetidas que puedan dar como resultado formaciones de placa y cicatrización en el ojo, desprendimiento de la retina, y endoftalmitis. Como un resultado de estas complicaciones, se han estado desarrollando medios alternativos para la distribución de fármacos en el ojo. Las áreas de investigación para la distribución incluyen iontoforesis, implantes oculares eludiendo el fármaco, terapia fotodinámica, gotas para los ojos "pegajosas" y similares. Y, está bien establecido que cada uno de estos métodos tiene sus propias limitaciones. Por ejemplo, la iontoforesis tiene un límite práctico de tamaño de la molécula del fármaco que se está suministrando. No se puede, por ejemplo, esperar que la distribución de las moléculas con un peso molecular por arriba de 20,000 Daltons. Aún más, muchos compuestos nuevos especialmente algunas proteínas prometedoras están por arriba de este tamaño, en la escala de 150,000 Daltons. Adicionalmente, los implantes oculares requieren un procedimiento quirúrgico para la implantación y procedimientos de explante que son costosos, dolorosos, y pueden dar como resultados cicatrices en el ojo. Los implantes además tienen la limitación de\ tamaño físico y la cantidad de fármaco que se puede cargar o poner a bordo en el implante. También se sabe que la terapia fotodinámica es una tecnología no probada cuyos efectos a largo plazo no se entienden y pueden ser dañinos para la retina. Alternativamente, las gotas para los ojos han sido consideradas desde hace tiempo como los medios más convenientes (por lo tanto percibidas como las más aceptables) para distribuir los fármacos en el ojo. Las gotas para los ojos, sin embargo, se deslavan muy rápidamente del ojo y permiten solamente una distribución mínima del fármaco contenido. Como un resultado, las gotas para los ojos "pegajosas", es decir las gotas para los ojos que proveen una adhesión mucosal, se han desarrollado para prevenir el efecto "deslavado". Pero, la rápida rotación celular en la superficie del ojo se cree que es limitante en la efectividad de estos medios de distribución. Además, el mecanismo de distribución de los ojos de las gotas para los ojos es una difusión pasiva a través de la esclerosis. Y, la difusión pasiva no puede distribuir fármacos con un peso molecular mayor de aproximadamente 500 Daltons. Aún adicionalmente, la distribución es sistémica en lugar de activada al ojo mismo. Consecuentemente, no existen actualmente medios verdaderamente aceptables para distribuir agentes terapéuticos activos al ojo y otras áreas sensibles del cuerpo, especialmente, las macromoléculas que emergen que están mostrando ser prometedoras en el tratamiento de una variedad de enfermedades oftálmicas y enfermedades asociadas con estas otras áreas sensibles del cuerpo. A la fecha, no existen dispositivos o métodos conocidos que provean una distribución sin agujas de fármacos independientemente del tamaño de la molécula del fármaco involucrada así como proveer una distribución sin agujas cierta de fármacos con un mínimo trauma al tejido y que son adecuadas para distribución de fármacos en áreas sensibles del cuerpo tales como el ojo, los pasajes nasales o la boca. A la fecha también ha habido dispositivos no conocidos que proveen la distribución sin agujas cierta de fármacos en donde los dispositivos son dispositivos de distribución de microchorro que son simples y eficientes en diseño y construcción, de bajo costo y fáciles de fabricar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a nuevos y útiles dispositivos y métodos para la distribución sin agujas de fármacos con un trauma mínimo al tejido y que son adecuados para distribuir fármacos en áreas sensibles del cuerpo tales como el ojo, los pasajes nasales, la boca, y otras áreas del cuerpo.

De esta forma, la presente invención está dirigida un dispositivo para distribuir un fármaco que comprende: un alojamiento; por lo menos una boquilla en una porción del alojamiento; una fuente del fármaco en el origen; una fuente de energía para proveer una presión de impulso de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2 para impulsar el fármaco a través de al menos una boquilla y fuera del alojamiento. Adicionalmente, el fármaco se impulsa a través de por lo menos una boquilla dentro de un tiempo en la escala de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 20 milisegundos después de la activación de la fuente de energía. Además, la al menos una boquilla de inyección tiene un diámetro en la escala de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 µm. Además, la presente invención también está dirigida a un dispositivo para distribuir para distribuir un fármaco que comprende: un tubo de distribución, el tubo de distribución teniendo una cámara de presión ahí; por lo menos una boquilla en el extremo distal del tubo de distribución y en comunicación de fluido con la cámara de presión; una fuente de fármaco adyacente a por lo menos una boquilla; una manija en el extremo próximo del tubo de distribución; y una fuente de energía en la manija para proveer una presión de impulso de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2 para impulsar el fármaco a través de por lo menos boquilla y fuera del tubo de distribución. Adicionalmente, la presente invención también está dirigida a un método para hacer un dispositivo de distribución de fármaco por inyección de chorro, en donde el dispositivo de distribución de fármaco tiene por lo menos un depósito de fármaco y por lo menos una boquilla de inyección, en donde el método comprendo los pasos de: identificar un fármaco deseado que se va a distribuir; identificar un volumen de fármaco deseado que se va distribuir; establecer un diámetro de depósito para al menos un depósito de fármaco; establecer un diámetro de boquilla para al menos una boquilla de inyección; identificar un modelo de tejido para la distribución del fármaco; identificar una profundidad de penetración en el modelo de tejido para distribuir el fármaco; y inyectar el fármaco dentro del modelo de tejido bajo una presión variable hasta que se logra la profundidad de penetración deseada. Aún más, el método además comprende identificar una escala de presión óptima para que el dispositivo de distribución de fármaco logre la profundidad de penetración deseada. Una escala de presión óptima para el dispositivo de acuerdo con la presente invención es de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2 y una escala de presión óptima en la punta de al menos una boquilla de inyección para el dispositivo de la presente invención de aproximadamente 281.2 a aproximadamente 1757.5 kg/cm2. La presente invención también está dirigida a un método para distribuir un fármaco dentro de un tejido que comprende los pasos de: proveer un dispositivo de distribución de fármaco que tiene por lo menos una boquilla y un fármaco contenido en una porción del dispositivo; identificar un sitio para la distribución del fármaco en o dentro o sobre el tejido; colocar una porción del dispositivo sobre o cerca del sitio; y distribuir el fármaco dentro del tejido en el sitio a través de por lo menos una boquilla del dispositivo bajo propulsión de microchorro a una presión de impulso de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2. El método además comprende distribuir el fármaco dentro del tejido en el sitio con una presión en la punta de al menos una boquilla en la escala de aproximadamente 281.2 a 1757.5 kg/cm2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características novedosas de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones anexas. La invención misma, sin embargo, tanto como organización y métodos de operación, junto con los objetos y ventajas adicionales de la misma, se pueden entender a través de la referencia a la siguiente descripción tomada en conjunción con los dibujos anexos en los cuales: La Figura 1 es una vista en perspectiva de una modalidad de un dispositivo de distribución de fármaco de mícrochorro de acuerdo con la presente invención; La Figura 2 es una vista ampliada del dispositivo de la Figura 1 de acuerdo con la presente invención; La Figura 3 es una vista en sección transversal del dispositivo de la Figura 1 en una configuración pre-detonada de acuerdo con la presente invención; La Figura 4 es una vista en sección transversal del dispositivo de la Figura 1 en una configuración detonada de acuerdo con la presente invención; La Figura 5 es una vista en perspectiva, proximal de otra modalidad de un dispositivo de distribución de fármaco de microchorro particularmente útil para aplicaciones tales como uso ocular de acuerdo con la presente invención; La Figura 6 es una vista en perspectiva, distal, del dispositivo de la Figura 5 de acuerdo con la presente invención; La Figura 7A es una vista en sección transversal del dispositivo de la Figura 5 de acuerdo con la presente invención; La Figura 7B es una vista en sección transversal de una modalidad alternativa del dispositivo de la Figura 7A que tiene un diodo emisor de luz que enfoca la luz de acuerdo con la presente invención; La Figura 8 es una vista lateral en sección transversal parcial de otra modalidad de un dispositivo de distribución de fármaco de microchorro particularmente útil para aplicaciones tales como uso nasal de acuerdo con la presente invención; La Figura 9 es una vista lateral alarga, parcial del extremo distal del dispositivo de la Figura 8 de acuerdo con la presente invención; La Figura 10 es ui a ilustración del dispositivo de la Figura 8 en uso para una aplicación nasal de acuerdo con la presente invención; y La Figura 11 es una gráfica que describe el estudio de la profundidad de penetración contra la presión para el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro que tiene una boquilla con un diámetro de 50 µm y un volumen de fármaco distribuido de 100 µl de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención está dirigida a dispositivos de distribución de fármacos novedosos, sus métodos de fabricación y sus métodos de uso.

Como mejor se muestra en las Figuras 1-10, la presente invención es un dispositivo de distribución de fármaco de microchorro sin aguja (sin aguja) 20, 20a, y 20b, sus métodos de fabricación y sus métodos de uso los cuales se elaboran con mayor detalle más adelante. El dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b, de acuerdo con la presente invención es un dispositivo de inyección de chorro sin aguja que distribuye fármacos, tales como formulaciones de fármaco líquidas, a un paciente a través de la inyección de corrientes muy finas de las formulaciones del fármaco a alta velocidad. El dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b proveen medios menos dolorosos de administración de fármacos que los dispositivos de aguja y jeringa convencionales así como dispositivos de inyección sin aguja conocidos. El dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a, y 20b, de acuerdo con la presente invención se puede utilizar en una variedad de aplicaciones médicas, incluyendo, distribución de fármaco transdérmico, dérmico, intra-ocular, intranasal, oral, y generalmente transmucosas. Los términos "dispositivo de distribución de fármaco", "dispositivo de distribución", "dispositivo de distribución de fármaco sin aguja", "dispositivo de distribución de fármaco de microchorro sin aguja", "dispositivo de distribución de fármaco de microchorro", "dispositivo de distribución de fármaco sin aguja", "dispositivo de distribución de fármaco de microchorro sin aguja", "dispositivo de inyección de chorro sin aguja", "dispositivo de inyección de chorro sin aguja", "dispositivo de inyección de chorro", "dispositivo de microchorro", y "microchorro" incluyendo varias combinaciones cualesquiera partes de estos términos todas pretenden tener el mismo significado y se usan de forma intercambiable aquí. Los términos "formulación de agente activo" y "formulación de fármaco" y "formulación" proponen el fármaco o agente activo opcionalmente en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables e ingredientes inertes adicionales. La formulación puede ser ya sea sólida, líquida o semisólida o semilíqulda o combinaciones de las mismas. Los términos "fármaco", "agente", "agente activo" y composición farmacéutica", se utilizan de manera intercambiable aquí y se refieren a un agente, fármaco, compuesto, composición de material o mezcla de las mismas, incluyendo su formulación que provee algún efecto terapéutico, por lo general benéfico. Estos incluyen pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas, rodenticidas, fungicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores del crecimiento de planta, inhibidores de crecimiento de planta, conservadores, anticonservadores, desinfectantes, agentes de esterilización catalizadores, reactivos químicos, agentes de fermentación, alimentos, suplementos de alimentos, nutrientes, cosméticos, fármacos, vitaminas, esterilantes de sexo, inhibidores de fertilidad, promotores de fertilidad, atenuadores de microorganismos y otros agentes que beneficias el entorno de uso. Como se utiliza aquí, los términos además incluyen cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produce un efecto localizado o sistémico o efectos en animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, seres humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja tales como gatos, perros, ovejas, cabras, ganado, caballos y puercos; animales de laboratorio tales como ratones, ratas, y conejillos de indias; peces, reptiles, animales de zoológico y silvestres; y similares; el fármaco activo que se puede distribuir incluye compuestos inorgánicos y orgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio de la sangre, sitios sinópticos, sitios de articulaciones neuroefectoras, endocrinos y sistemas de hormona, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, los sistemas de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados se pueden seleccionar de, por ejemplo, proteínas enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, hipnóticos y sedativos, energizadotes psíquicos, tranquilizadores, anticonvulsivos, relajantes de músculos, agentes antiparkinson, analgésicos, anti-inflamatorios, anestésicos locales, contrayentes de músculo, antimicrobianos, antimalarios, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de provocar efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasíticos, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes nutricionales y suplementos, suplementos del crecimiento, grasas, oftálmicos, agentes antienteritis, electrolitos y agentes de diagnóstico. Ejemplos de fármacos o agentes útiles en esta invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecaxilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de ¡soproteronol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetil, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de mecilizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisidiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendeoflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminio, metotrexato, sulfisoxazol de acetilo, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tal como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-beta-estradiol, etinil estradiol, éter 3-metílico de etinil estradiol, prednisolona, acetato de 17-beta-hidroprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestreí, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, nortinodrel, indometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilamina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofen, cefalexin, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, fenoxibenzamina, diltiazen, milrinona, captropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefenímico, flufenámico, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinpril, enalapril, captopril, ramipril, enalaprilat, famotidina, nizatidina, sucralfato, etinidina, tetratolol, minoxidil, clordiazapoxida, diazepam, amitriptilin, e imipramina. Ejemplos adicionales son proteínas y péptidos, que incluyen, pero no se limitan a, insulina, colchicina, glucagon, hormona estimulante de tiroides, paratiroides y hormona pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotropina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora de folículo, gonadotropina coriónica, horma de liberación de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatropina de porcino, oxitocina vasopresina, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreozimina, horma leutinizante, LHRH, interferones, ¡nterleucinas hormonas del crecimiento tales como la hormona del crecimiento humano, hormona de crecimiento de bovino, y hormona de crecimiento de porcino, inhibidores de fertilidad tales como prostaglandinas, promotores de fertilidad, factores de crecimiento, factor de liberación de hormona del páncreas humano, agentes antiproliferativos/antimicóticos, incluyendo productos naturales tales como alcaloides vinca (es decir vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistémicamente metaboliza L-asparagina y despoja células que tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaqueta tales como inhibidores G(GP)llbllla y antagonistas del receptor de vincronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil), etilenoiminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfán, nitrosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazinos-dacargazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina {cladribina}); complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tal como activador de tejido de plasminógeno, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretores (breveldina); antiinflamatorios; tales como esteroides andrenocórticos (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednlsolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), agentes no esteroidales (derivados de ácido salicílico, es decir, aspirina, derivados de para-aminofenol, es decir, acetominofen; indol y indeno ácido acético (indometacin, sulindac, y etodalac), ácido heteroaril acéticos (tolmetin, diclofenac, y quetorolac), ácidos aril propiónicos (ibuprofen y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenamico, y ácido meclofenámico), ácidos enolíticos (piroxicam, tenoxican, fenilbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); imnunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetilo); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), eritropoyetina; bloqueador del receptor de angiotensina; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo de la célula, inhibidores de cinasa de transducción de señal del factor de crecimiento, compuestos químicos, moléculas biológicas, ácidos nucleicos tales ADN y ARN, aminoácidos, péptido, proteína, o combinaciones de los mismos. Se entenderá que se pueden combinar más de un fármaco o agente o mezclar juntos e incorporarse dentro o utilizarse a través de la presente invención, y que el uso del término "fármaco", "agente" o "fármaco", o "composición farmacéutica" en ninguna forma excluye el uso de dos o más de dichos fármacos, agentes, agentes activos, y/o composiciones farmacéuticas. Una modalidad de dispositivos de distribución de fármaco 20 de acuerdo con la presente invención se ilustra en las Figuras 1-4. El dispositivo de distribución de fármaco 20 es un dispositivo de inyección de chorro sin aguja especialmente útil para inyectar fármaco distribuido bajo propulsión de microchorro en corrientes muy finas a alta velocidad en varios tipos de tejido de cuerpo, para incluir órganos. A manera de ejemplo, el dispositivo de distribución de fármaco de acuerdo con la presente invención es particularmente útil para la distribución dérmica o transdérmica de fármacos a un paciente, es decir, como un dispositivo de distribución dérmico o transdérmico para distribuir fármacos sin una guja a varias capas de la piel o a través de las capas de la piel y dentro de la corriente sanguínea del paciente y el sistema circulatorio. Aunque, el dispositivo de distribución de fármaco 20 de acuerdo con la presente invención, no está limitado a aplicaciones dérmicas y transdérmicas, sino más bien, se pretende utilizar para otros tipos de tejido y otras aplicaciones médicas, terapéuticas, y diagnósticas. El dispositivo de distribución de fármaco 20 tiene un alojamiento 24, y una cubierta 28 en el extremo próximo del alojamiento 24 y una placa de boquilla 30 en el extremo distal del alojamiento 24. Una o más boquillas 34 o una pluralidad de boquillas 34, las cuales son boquillas por inyección de chorro (también referidas como "micro-boquillas"), están organizadas en la placa de boquilla 30. Como se muestra en las Figuras 1-4, las boquillas de inyección 34 terminan como pequeñas protuberancias hacia afuera desde la superficie externa de la placa de la boquilla 30 por lo tanto proveyendo al usuario una retroalimentación táctil para la colocación y alineación apropiada de las boquillas de inyección 34 sobre la superficie del tejido del cuerpo del usuario. Como mejor se ¡lustra en las Figuras 2, 3, y 4, el alojamiento 24 además ¡ncluye uno más depósitos 38 alineados con y en comunicación de fluido con las una o más boquillas 34. Cada depósito 38 está longitudinalmente organizado en el alojamiento 24 y sirve como un depósito de fármaco o un espacio de almacenamiento para el fármaco 40.

Cada depósito está configurado para recibir una varilla de empuje 48 y un depósito de sello 54 fijado o unido al extremo distal de cada varilla de empuje 48. La varilla de empuje 48 y el sello del depósito 54 están en una alineación directa longitudinal con cada depósito 38 y cada varilla de empuje 48 y el sello del depósito está moviblemente localizado (longitudinalmente movible) dentro de cada depósito 38. Cada sello de depósito 54 está diseñado para prevenir que el fármaco 40 se deslave o se escape del depósito de fármaco 38. De esta forma; el sello de deposito 54 está en un contacto sellable movible con la pared interna del depósito de fármaco 38. La varilla de empuje 48 y el selló de depósito 54 se mueven de manera deslizable longitudinalmente en cada depósito 38. El pistón 44 está integrado o fijo al extremo próximo de cada varilla de empuje 48 y sirve como una plataforma de impulso para acumular y ejercer una fuerza de impulsión a las varillas de empuje 48. El pistón 44 puede estar fijo como una unidad individual al extremo próximo de todas las varillas de empuje 48 con el fin de operar y mover cada varilla de empuje 48 simultáneamente dentro de cada depósito 38 o el pistón 44 puede estar fijo al extremo próximo de cada varilla de empuje 48 individualmente con el fin de selectiva e individualmente operar y mover cada varilla de empuje 48 dentro del depósito 38. En este ejemplo el pistón 44 tiene una configuración de forma cilindrica para ajustarse aseguradamente dentro y en la conexión movible dentro de la pared interna del alojamiento 24 que también es de una forma cilindrica. El pistón 44 tiene una configuración de espacio circunferencial para recibir el selló de anillo O 52 que también está configurado para ajustarse de manera segura dentro y en la conexión movible con la pared interna del alojamiento 24 junto el pistón 44. El sello 52 puede ser cualquier tipo de sello mientras prevenga que se escape gas, contenidos de descarga u otra materia o penetre después del pistón 44. Como mejor se muestra en la Figura 3 (dispositivo de distribución de fármaco 20 cargado con el fármaco 40 y en su configuración pre-detonada) una fuente de energía para descargar una fuerza de impulsión hacia el pistón 44 se localiza próxima o superior al pistón 44 dentro del alojamiento 24, por ejemplo, en una modalidad de acuerdo con la presente invención, un alojamiento de carga 60 localizado en la porción próxima o superior del alojamiento 24. La carga pirotécnica 64 está contenida dentro del alojamiento de carga 60. Un detonador 68 está localizado adyacente a la carga pirotécnica 64 para controlar una pequeña carga explosiva que distribuye la energía pirotécnica o la energía de ignición a la carga pirotécnica 64 para arrancar la carga pirotécnica 64 después de la activación del detonador 68. Una terminal de percusión 70 está localizada en la cubierta 28 y se interconecta de manera movible o se pone en contacto de manera movible con el detonador 68 para activar el detonador 68 e iniciar la carga explosiva contenida en el detonador 68. La terminal de percusión 70 está moviblemente conecta a un elemento de activación tal como el botón de activación 74 que está moviblemente sesgado por un resorte 72. De esta forma el botón de activación está moviblemente sesgado hacia la terminal de percusión 70 dentro de la cubierta 28 para conducir la terminal de percusión 70 dentro del detonador 70 después de que se presiona una suficiente fuerza hacia abajo sobre el botón de activación 74, por ejemplo, por medio del pulgar del usuario o del paciente. Como mejor se muestra en la Figura 4 (dispositivo de distribución de fármaco 20 en su configuración detonada después de haber inyectado al fármaco 40 bajo propulsión de microchorro), después de la depresión del botón de activación 74, la terminal de percusión 70 percute al detonador 68 por lo tanto activando el detonador 68, el cual, a su vez, causa la combustión extremadamente rápida de una carga pirotécnica 64. Esta explosión controlada provee la fuerza impulsión necesaria para deslizablemente avanzar el pistón 44 y las barras de impulsión fijas 48 a través de los depósitos 48 causando que las varillas de empuje 48 sean expulsadas por la propulsión de microchorro del fármaco 40 fuera de las boquillas de inyección 34. La fuente de energía, tal como la carga pirotécnica 64 o el gas comprimido 36 (Figuras 8 y 10) distribuye suficiente energía y presión de impulso para al pistón de impulsión principal 44 y las varillas de impuso asociadas 48 en la escala de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2. A su vez, la energía y la presión en las puntas de las boquillas 34 están en la escala de aproximadamente 281.2 a aproximadamente 1757.5 kg/cm2 en cada punta de la boquilla, y preferiblemente en la escala de aproximadamente 562.4 a aproximadamente 843.60 kg/cm2 en cada punta de la boquilla, y más preferiblemente aproximadamente 703 kg/cm2 en cada punta de la boquilla. Para todas las modalidades de la presente invención, se utilizan los mismos números de referencia para designar características y partes iguales o similares. Por consiguientes, las Figuras 5, 6, 7A, y 7B, ¡lustran otra modalidad de la presente invención que es particularmente útil para aplicaciones oftálmicas y oculares tales como la distribución del fármaco 40 a un ojo de paciente 100. De esta forma, la placa de boquilla 30a y el extremo distal del alojamiento 24 tiene un extremo distal perfilado 31 que es un anillo cóncavo que tiene una apertura en una porción central del mismo. En este ejemplo, el extremo distal perfilado 31 tiene una pluralidad de boquillas de inyección 34 circunferencialmente organizadas d ntro del perfil (región cóncava) definida por el extremo distal perfilado 31 y separadas proximalmente a una distancia lejos del borde de superficie exterior de la circunferencia externa (periferia o borde externo) del extremo distal perfilado 31. Por consiguiente, en este ejemplo, la placa de boquilla 30a que tiene el extremo distal perfilado 31 está configurada para recibir un ojo del paciente 100 en donde la pupila del ojo 100 se puede situar dentro de la porción central (espacio abierto) del anillo circunferencia del extremo distal perfilado 31. De esta forma, si se desea, el fármaco 40 se puede distribuir bajo propulsión de microchorro a áreas del ojo 100 fuera de la pupila, tales como el vitreo o esclerótica, como mejor se muestra en la Figura 5. La Figura 7B describe una modalidad alternativa del dispositivo de distribución de fármaco 20a en donde se provee una cavidad de diodo emisor de luz (LED) 76 en la porción central (superficie abierta) del anillo circunferencial del extremo distal perfilado 31 de la placa de boquilla 30a. Un LED 80 está colocado en la cavidad LED 76 para distribuir una luz de enfoque (luz LED de enfoque) 88 bajo el control operacional del interruptor 86 moviblemente colocado en la porción exterior del alojamiento 24 (en este ejemplo cerca del extremo próximo del alojamiento 24). El interruptor 86 sirve como un interruptor de energía para activar el LED 80 para proyectar la luz de enfoque 88, es decir, el interruptor 86 sirve como un interruptor de "encendido", "apagado", para el LED 80 y la luz 88. Para cuestiones de brevedad, los contactos, conductores, y cables que conectan el LED 80 al interruptor 86 no se muestran, y son bien entendidos y estarán bien apreciados por un experto en la técnica en este campo. La luz de enfoque 88 se utiliza para atraer la atención directa del paciente, alinear y enfocar la pupila del ojo 100 y sirve como un punto focal de la tensión del paciente con el fin de llevar al paciente a un relajamiento mental (básicamente distraer al paciente) mientras se suministra el fármaco 40 al ojo 100 bajo la propulsión del microchorro. De esta forma el LED 80 y la luz de enfoque 88 sirven como medios para disminuir los niveles de tensión del paciente y la ansiedad normalmente asociada con la recepción de una inyección de fármaco, particularmente, en dichas áreas sensibles como el ojo 100. Alternativamente, en lugar de un LED 80, un elemento o característica que es luminiscente (incluyendo auto-luminiscente) o un elemento o característica que tiene una capa luminiscente, tal como un punto que tiene una capa auto-luminiscente que se utiliza como un punto focal y que se puede utilizar para atraer la tensión directa del paciente y enfocar la pupila del ojo 100 para servir como punto focal de la tensión del paciente con el fin de traer al paciente a un relajamiento mental antes de y durante la recepción del fármaco inyectado 40 bajo propulsión del microchorro. Un punto con capa de tritio es uno de estos sustitutos adecuados como un ejemplo. Las Figuras 8, 9 y 10 ¡lustran otra modalidad de la presente invención en donde el dispositivo de distribución de fármaco 20b utiliza un tubo cilindrico, alargado como un tubo de distribución 25 que tiene una cámara de presión 27 ahí. Una manija 23 está conectada al tubo de distribución 25 en la porción próxima del tubo de distribución 25. Una válvula 33 está conectada al extremo próximo del tubo de distribución 25 y a la cámara de presión 27 y una fuente de gas comprimida 36, tal como gas C02 comprimido contenido en un cartucho 36 y está conectado a otro extremo de la válvula 33, y contenido dentro de la manija 23. El cartucho 36 es un cilindro de gas comprimido en miniatura que contiene un gas comprimido tal como CO2, con la habilidad de lograr y distribuir presiones tan altas como 140.6 kg/cm2. La válvula 33 regula la liberación del gas comprimido desde el cartucho 23 dentro de la cámara de presión 27 del tubo de distribución 25 a través del botón de activación 74a localizado en un lugar conveniente en la manija 23, por ejemplo, fácilmente accesible con la almohadilla del dedo índice del paciente o la mano del usuario. Si se desea, se puede utilizar una cubierta conectada de manera liberable (no mostrada) con la manija 23 con el fin de proveer un acceso directo al cartucho de gas 36 para intercambiar el cartucho 36 después de que se acaba su contenido (cuando está vacío) con un cartucho de gas recientemente cargado (lleno) 36 por lo tanto haciendo al dispositivo de distribución de fármaco 20b un dispositivo de usos múltiples o dispositivo reutilizable. Como se muestra en la Figura 9, una placa de boquilla 30 y las boquillas 34 se localizan en el extremo distal del tubo de distribución 25 y la cámara de presión 27, y se organizan según las protuberancias que se extienden hacia afuera desde la superficie externa de la placa de boquilla 30 para proveer al usuario 90 la retroalimentación táctil para la colocación de alineación apropiadas de las boquillas de inyección 34 sobre la superficie de tejido del cuerpo del usuario, por ejemplo, en el tejido localizado dentro de un orificio de la nariz 110 (como se muestra en la Figura 10) o el tejido localizado dentro de la boca del paciente (aplicación bucal) tales como las encías o el paladar de la boca en una ubicación dentro de la oreja del paciente etc. De esta forma, el dispositivo para la distribución de fármaco 20b es apropiada para distribuir el fármaco 40 a áreas difíciles de acceso de un cuarto del paciente debido al diseño alargado y de bajo perfil.

Los depósitos de fármaco 38, el fármaco 40, los sellos de depósito 54, las varillas de impulso 48 y el pistón 44 y el anillo en forma de O 52 se organizan y funcionan en la misma forma o en una forma similar a la descrita para las modalidades de las Figuras 1-7B, excepto que esas características están localizadas dentro del tubo de distribución 25 y la cámara de presión 27 en el extremo distal del tubo de distribución 25 y la cámara de presión 27. La cámara de presión 27 permite que el gas comprimido se libere desde el cartucho 36 y los canales de gas de la manija 23 para el pistón 44 junto con la longitud completa del tubo de distribución 25 que provee la fuerza de impulsión necesaria para deslizablemente avanzar el pistón 44 y las varillas de empuje fijas 48 a través de los depósitos 48 causando que las varillas de empuje 48 expulsen a través de propulsión de microchorro del fármaco 40 fuera de las boquillas de inyección 34. El dispositivo de distribución del fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) pretenden ser compactas en diseño, por ejemplo, teniendo dimensiones de superficie externa medidas alrededor de 5.8 cm en longitud y 1.524 cm en diámetro (para las modalidades de las Figuras 1-4 y Figuras 5, 6, 7A y 7B, respectivamente), y muy ligeras en contrapeso, por ejemplo, solamente pesando algunas onzas. Ergonómicamente, puede ser deseable ¡ncrementar el tamaño o significativamente cambiar la geometría, pero la funcionalidad subyacente permanece exactamente igual que la presentada en estas figuras.

Alternativamente, la fuente de energía para descargar una fuerza de impulsión al pistón 44 es gas comprimido, tal como CO2 como un ejemplo, liberalmente alojado en el cartucho de gas 36 (Figura 8). Además, la fuente de energía para descargar una fuerza de impulsión al pistón 44 puede ser cualquier tipo de fuerza de energía mientras sea capaz de distribuir el fármaco bajo propulsión de microchorro de acuerdo con los requerimientos establecidos a continuación y más adelante en esta descripción. Por ejemplo, la fuente de energía debe tener energía amplia de descarga lo suficiente con el fin de impulsar el pistón de impulsión principal 44 y las varillas de empujo 48 asociadas a una presión de impulsión que está en la escala de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2. A su vez, la energía y la fuerza en las puntas de las boquillas 34 está en la escala de aproximadamente 281.2 a aproximadamente 1757.5 kg/cm2 en cada punta de la boquilla, y preferiblemente a una escala de aproximadamente 562.40 a aproximadamente 843.60 kg/cm2 en cada punta de la boquilla, y más preferiblemente a aproximadamente 703 kg/cm2 en cada punta de la boquilla. El volumen de fármaco 40 distribuido bajo propulsión de microchorró a través del dispositivo de distribución 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10), de acuerdo con la presente invención, es ajustable, adaptable y variable con el fin de acomodar la distribución de cualquier tipo de fármaco, cualquier de tipo de tejido, y cualquier tipo de aplicación médica. Los volúmenes de fármaco distribuidos totales pueden ajustarse de acuerdo con una escala de volumen que está de 10 microlítros (ml) o de menos de aproximadamente 1 mililitro (o mayor dependiendo de la configuración o diseño del dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b. Además, el diámetro de la (las) boquilla(s) de inyección 34 es variable y está en la escala de aproximadamente 10 (µm) a aproximadamente 50 (µm) o mayor, produciendo corrientes de inyección excepcionalmente finas del fármaco 40 y minimizando el número de receptores de nervio impactos por una inyección por lo tanto reduciendo el trauma, el dolor, y la molestia para el paciente. Un aspecto de novedad y exclusividad del dispositivo distribuidor de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) de acuerdo con la presente invención es su uso de uno más depósitos de fármacos distintos 38 que sin/en como cámaras de inyección en donde cada depósito contiene el fármaco 40 como una porción del volumen de inyección global de la dosificación total para el fármaco 40 como mejor se muestra en la Figura 3 (dispositivo de distribución 20 mostrado en su configuración pre-detonada antes de la distribución del fármaco 40). Y cada depósito 38 que tiene su propia boquilla de inyección dedicada 34 de diámetro extremadamente pequeño. Por ejemplo, el diámetro de cada boquilla 34 está en la escala de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 mieras µm o de aproximadamente 0.010 cm a aproximadamente 0.005 cm. De esta forma, el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) de acuerdo con la presente invención divide el volumen de distribución total para el fármaco 40 en y a través de múltiples depósitos distintos 38 (para aquellas modalidades de acuerdo con la presente invención que tienen más de un depósito de inyección 38), y distribuye cada volumen de fármaco contenido ahí dentro del tejido del paciente a velocidades más altas como mejor se muestra en la Figura 4 (dispositivo de distribución 20 mostrado en la configuración de detonación después de la distribución del fármaco 40 bajo propulsión de microchorro) qué aquellas velocidad de invención logradas con los inyectores de chorro convencionales tales como los inyectores de chorro previamente mencionados. Por consiguiente, una ventaja asociada con el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) de acuerdo con la presente invención es una disminución dramática en el tiempo requerido para inyectar al fármaco 40 mientras este tiempo puede ser tan corto como 40 milisegundos (msea). Aún para un requerimiento para la distribución de 0.5 cc (o 0.5 ml) de inyección del fármaco 40, el tiempo de inyección logrado por el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) está en la escala de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 200 milisegundos (y, en un ejemplo en la escala de 40 msec a 100 msec, de aproximadamente 0.5 ml de ciertos tipos de fármacos). Un aspecto adicional de la presente invención es que ya que el área de la corriente de chorro disminuye con el cuadro del diámetro, existe una reducción de casi 100 veces en el área de la piel o del tejido afectado por la inyección con el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) según comparado con una aguja hipodérmica convencional más delgada (aguja de insulina ultrafina que tiene una cánula de calibre 31 con un diámetro de 0.025 cm. En una modalidad de acuerdo con la presente invención, el dispositivo para la distribución fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) es un dispositivo de distribución de fármaco pre-rellenado, de un sólo (diseñado para un sólo uso como una unidad desechable, es decir, un sólo paciente lo utiliza una sola vez) que no requiere preparación avanzada o ajuste a través del proveedor del cuidado de la salud o del paciente. De esta forma, el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) está listo para uso según se fabrica y se provee. Alternativamente, el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) también pretende ser una unidad re-utilizable (por ejemplo, el alojamiento principal 24, la cubierta 28 con el botón de activación 74 y el tubo de distribución 25 y la manija 23 con el botón de activación 74a podrán reutilízarse y re-esterilizarse si se requiere) con un ensamble interno desechable, de uso individual que es ya sea pre-llenado, o recargado a través del paciente o del proveedor del cuidado de la salud antes de la administración, insertado del alojamiento 24 o la manija 23, y el tubo de distribución 25 (para el dispositivo de distribución de fármaco 20b) y después removerse y descartarse después de uso. En este caso, el ensamble interno desechable comprende un detonador 68, una carga pirotécnica 64 (o cilindro de gas comprimido 36), varillas de empuje de depósito de fármaco 48, depósitos de fármaco 38, boquillas de inyección 34. El alojamiento reutilizable 24 y el tubo de distribución 25 y la manija 23 y otros componentes tales como la cubierta 28 y los botones de activación 74 y 74a se hacen de un material apropiado tal como metal o aleación de metal capaz de soportar la reutilización y la re-esterilización si es necesario. Adicionalmente, en todas las modalidades de la presente invención, las boquillas de inyección 34 pueden estar en la forma de un arreglo de boquillas de inyección 34 (en cualquier patrón deseado en la placa de boquilla 30 y 30a) que se configuran fuera del plano o a diferentes ángulos de trayectoria, por ejemplo, con el fin de proveer una convergencia activada al fármaco 40 para cualquier punto particular en el tejido, es decir, un punto objetivo individual en tejido para recibir el volumen inyectado completo del fármaco 40 o una pluralidad de puntos objetivo deseados en el tejido.

Optimización de la Distribución del Fármaco por Propulsión de Microchorro y Método de Fabricación Existen dos mecanismos que se utilizan para caracterizar y medir el rendimiento del dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) de acuerdo con la presente invención. El primer mecanismo es un modelo predictivo basado en la ecuación denominada Hagen-Pouiselle. Esta ecuación se utilizó para estimar los efectos de diferir los diseños en los elementos y componentes principales para el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4), 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) y 20b (Figuras 8-10) y sus métodos para uso y las fuerzas de impulsión resultantes que son requeridas para operar el dispositivo de distribución de fármaco de acuerdo con criterio de rendimiento de la presente invención. Adicionalmente, las fuerzas actuales requeridas para distribuir las cantidades requeridas de fármaco 40 bajo propulsión de microchorro se determinaron empíricamente a través de ambas pruebas in vivo e in Vitro. Por ejemplo, la Figura 11 es una gráfica que representa los hallazgos de uno de estos estudios in Vitro relevantes utilizados para determinar la profundidad de la penetración contra la presión para el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro (20, 20a y 20b) que tiene un diámetro de boquilla de 50 µm y un volumen de fármaco distribuido de 100 µl de acuerdo con la presente invención. En el desarrollo y la fabricación del dispositivo de distribución de fármaco de 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención, existe un intercambio de fuerza/volumen/longitud basado en el diámetro de los depósitos de fármaco individuales 38, así como los diámetros de las boquillas de inyección 34 y la velocidad de inyección deseado o velocidad de flujo de masa del fármaco expelido 40 o formulación de fármaco 40. Además, el diseño de estos componentes tiene implicaciones para la duración de la inyección, el número depósitos de fármaco 38 y la boquillas de inyección 34 que se están utilizando, el tamaño del pistón principal 44, y aún de las propiedades físicas necesarias por lo materiales de construcción para muchos de los elementos clave del dispositivo de distribución fármaco 20, 20a y 20b. La relación se modela a través de la ecuación Hagen-Pouiselle como sigue: F = 8QµL(R >27;„r*) en donde F = Fuerza de Inyección Q = Velocidad de flujo de la formulación de fármaco o inyección µ = viscosidad de la formulación de fármaco o inyección L = Longitud de la boquilla de inyección R = Radio del depósito de fármaco r = radio de la boquilla de inyección Para demostrar la utilidad de esta ecuación, asumir que se desean distribuir 500 microlitros (1/2 cc) de una formulación de fármaco acuosa 40 (una solución de fármaco 40 con viscosidad µ = 1 cps) a la capa subcutánea de tejido a una velocidad de flujo Q de 5 cc/segundo. Además, asumir que se utilizó un microchorro de inyección o diámetro de boquilla de 50 mieras (0.05 mm) o r = a 25 mieras (0.20 mm). Ya que se quiere minimizar la longitud del depósito de fármaco, también se quiere minimizar la fuerza de inyección. De esta forma, entre más corta es la longitud es mejor, es diámetro es más pequeño también significa menos fuerza pero una longitud más larga.

De esta forma, se selecciona un tamaño conveniente con respecto a una longitud de depósito adecuado para un dispositivo de distribución de fármaco de microchorro portátil (20, 20a y 20b) mientras también se intenta minimizar la fuerza de inyección. En consecuencia, depósitos de fármaco de diámetro 0.182 milímetros, o R = 0.914 milímetros, se seleccionaron. La longitud L de la boquilla de inyección 34 se determinó a través de la restricciones de fabricación (un orificio muy pequeño solamente se puede hacer en un material dado para una longitud limitada). Por consiguiente, se asume que una longitud L adecuada es de 1.27 milímetros. De esta forma, la ecuación Hagen-Pouisell puede estimar la fuerza de inyección requerida para cualquier boquilla de inyección dada como sigue: Con: Q = 5 cc/s µ = 1 cps L = 0.050" = 0.127 cm R = 0.036" = 0.091 cm r = 25 µm = 0.0025 cm F = 8 QµL (R2/r4) = 10,218,121 dinas o aproximadamente 10.42 kgf. El número de depósitos de fármaco 38 se determina a través de la fuerza total del pistón impulsado principal 44 que se expulsa dividido a través de la fuerza requerida para propalar cada una de las varillas de empuje del depósito de fármaco 48 que actúan como pistones individuales simultáneamente en este ejemplo (expresado como un entero total). La presión práctica lograda a través de la carga pirotécnica 64 o un cilindro de gas comprimido 36 se limita a aproximadamente 140.6 kg/cm2. En consecuencia, dado un diámetro de pistón principal 44 de 0.127 mm y el área resultante de .0635 mm2 veces pi = 6.194 centímetros cuadrados, la fuerza de impulsión máxima disponibles es de 140.6 kg/cm2 por 1.265 centímetros cuadrados o 177.85 kilogramos de fuerza. Con 10.433 kilogramos de fuerza requeridas para impulsar cada varilla de empuje del depósito de fármaco 48 y 177.81 kilogramos de fuerza disponible el número máximo de depósito de fármaco 38 que se pueden acomodar (como un entero total) es 392 dividido por 23 o un total de diecisiete (17) depósitos 38. La longitud de cada depósito de fármaco 38 se calcula como un resultado del requerimiento de volumen para cada uno. Para propósitos de ejemplo, asumir que se utilizaron cinco (5) depósitos. De esta forma, dado que se requieren un total de 500 microlitros para distribuirse a través de cinco (5) depósitos 38, cada depósito 38 distribuirá 100 microlitros de fármaco 40. Dado un diámetro de depósito de 1.83 mm, cada longitud de depósito será de 100 microlitros divididos por el área de depósito (p/' x (0.914)2) o 38.1 mm de largo. Y, la velocidad de flujo de inyección Q ya sea definida como 5 1 cc/s (como se describió anteriormente). En consecuencia, el tiempo de inyección total se determina a través del tiempo requerido para inyectar el volumen del fármaco 40 contenido dentro de cada depósito individual 38, el cual se encontró como siendo 100 microlitros o 1/10o. de un cc. De esta forma, el tiempo de inyección es de 0.10 cc. veces el recíproco de la velocidad de flujo Q o 20 milisegundos. Como un modelo predictivo, la ecuación Hagen-Pouiselle es una herramienta útil para el análisis preliminar y la predicción de los parámetro de diseño necesarios para los elementos del dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b, pero como se podría esperar los hallazgos empíricos difieren del análisis predictivo. Tanto las pruebas in Vitro que incluyen el uso de una gelatina de balísticas de un grosor 12 mm sobre una solución de plurónico saturado (F127) y las pruebas in vivo que incluyen la prueba del dispositivo de distribución de fármaco de acuerdo con la presente invención sobre modelos de conejillos de india sin pelo ha demostrado que la formulación de fármaco 40 es requerida 'para ser presurizada aproximadamente 562.40 kg/cm2 con el fin de lograr la propulsión, es decir las velocidades necesarias para que la formulación de fármaco 40 se distribuya a través de las boquillas de inyección 34 a una profundidad de penetración en el tejido, tal como la piel, necesaria para administración terapéutica, es decir, en el caso, de administración subcutánea. Dado, por ejemplo, que los depósitos de fármaco 38 tienen un diámetro de 0.182 cm, el área transversal de cada depósito de fármaco 38 es (.036)2 veces pi o 0.026 centímetros cuadrados. Con la fuerza F igual a la presión P veces el área a, la fuerza necesaria para impulsar las varillas de empuje 48 para lograr una presión de 562.4 kg/cm2 en la formulación de fármaco 40 es 8,000 veces 0.002 o catorce punto quinientos quince (14.515) kilogramos de fuerza. Esto fue un incremento modesto sobre 10.433 kilogramos de fuerza pronosticadas por Hagen-Pouiselle, pero ciertamente a lo largo del mismo orden de magnitud. Mucho del incremento se explicó a través de la fricción de los sellos del depósito deslizante 54 y del anillo O 52. Continuando con los valores utilizados en el ejemplo para la ecuación Hagen-Pouiselle, asumir que 500 microlitros de formulación de fármaco 40 son requeridos para la administración total y cinco (5) depósitos de fármaco 38 que se están utilizando para el diseño, después cada depósito 38 contiene 500/5 o 100 microlitros de formulación de fármaco 40. Con catorce punto quinientos quince (14.515) kilogramos de fuerza necesaria para cada depósito de fármaco 38 y 5 depósitos de fármaco total, se calculó que 14.515 x 5 o 72.575 kilogramos de fuerza total son necesarias para impulsar todas las varillas de empuje de depósito de fármaco 48. De esta forma, el pistón de impulsión principal 44 debe ejercer una fuerza de 72.575 kilogramos. Dado un diámetro de 1.27 cm para el pistón de impulsión principal 44 (observar que para dimensión puede ser mayor o menor dependiendo de la aplicación y de las limitaciones ergonómicas prácticas de tamaño físico) el área del pistón 44 es 0.635 cm)2 veces pi o 0.497 cm. De esta forma, la fuente de energía debe aplicarse a una presión de F/A (160/0.196) o 57.36 kg/cm2 al pistón de impulsión principal 44. Este requerimiento de presión está dentro de las especificaciones de rendimiento de cualquier carga pirotécnica 64 o una fuente de gas comprimida miniatura 36. Las longitudes de los depósitos de fármaco 38 y la duración de la inyección permanecerán igual que aquellos dados en el ejemplo Hagen- Pouiselle. El ensamble del pistón de impulso principal 44 actúa como un acumulador para la presión generada a través de la carga pirotécnica 64 como se muestra en las Figuras 2, 3, 7A y 7B (o alternativamente una fuente de gas comprimida 36 como se muestra en las Figuras 8 y 10), la distribución de la presión y el desplazamiento como una fuerza de impulsión hacia las varillas de empuje individuales 48. Las varillas de empuje 48 son integrales al pistón de impulsión principal 44 por lo que la carga total aplicada al pistón 44 se transfiere proporcionalmente a cada una de las varillas de empuje 48. En el evento de que requiera un diámetro de pistón principal de tamaño más grande, esto se desplazará a una fuerza ejercida más grande para cualquier presión de motor dada. Por ejemplo, si el diámetro del pistón principal se incrementa en nuestros previos ejemplos de 0.127 mm a 0.152 mm, entonces la fuerza resultante de una presión de motor máxima de 140.6 kg/cm2 se incrementará de 140.6 kg/cm2 por 1.265 centímetros cuadrados = 177.6 kilogramos de fuerza para 140.6 kg/cm2 x 1.826 centímetros cuadrados = 256.73 kilogramos de fuerza. Este incremento en la fuerza de impulsión efectiva permite el uso de boquillas de inyección adicionales 34, las cuales, a su vez, reducen el volumen en cada boquilla 34, las cuales a su vez, reducen la duración de tiempo de inyección, etc. Finalmente, la geometría de boquilla se determina a través del diámetro deseado de la corriente de fármaco, la resistencia tensil/rendimiento de los materiales de construcción, y las limitaciones prácticas de fabricación de un orificio demasiado pequeño a una economía efectiva de costo de escala. Ya que un objetivo a lograr es un dispositivo de distribución de fármaco portátil compacto de peso ligero 20, 20a y 20b con respecto a la geometría de la boquilla es "entre más pequeño mejor", existen límites prácticos para construir dichas boquillas 34. En los inyectores de fármaco sin aguja conocidos y convencionales, estos dispositivos conocidos tienen un orificio relativamente grande (aproximadamente 0.015 a 0.020 cm) debido a que estos son límites prácticos de moldeo de inyección de alto volumen en termoplásticos adecuados (es decir, terminales centrales más pequeñas que este diámetro no son prácticas a altas presiones y a altos esfuerzos cortantes requeridos por moldeo de inyección en producción de alto volumen). Como se observó para el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención, el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b utiliza boquillas 34 en un tamaño de 10 a 50 mieras y a una presión de operación significativamente más alta que se encuentra con los inyectores de chorro sin aguja convencionales, conocidos tales como aquellos previamente descritos. En consecuencia, el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención toma las ventajas de los materiales que tienen altas propiedades sensibles y de resistencia de ráfaga para los compuestos del dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b.

Dichos materiales incluyen cerámicas, varios metales y aleaciones de metal, termoplásticos fabricados por ingeniería de alta resistencia (tales como PEEK™, Torlon™, Ultem™, etc.), y otros. De esta forma, la presente invención también está dirigida al uso de una combinación más efectiva en cuanto a costo de dichos materiales y minimizar el conteo en partes, es decir, minimizar el número de componentes y partes requeridas. Ya que los materiales utilizados necesario para soportar una presión de inyección dada en exceso de 562.40 kg/cm2 inmediatamente en la punta de la boquilla es deseable utilizar boquillas distintas 34 fabricadas en metal, aleación de metal o cerámica (por ejemplo, alúmina o zirconio) y ensamblar el alojamiento 24 (Figuras 1-7B) o los tubos de distribución 25 (Figura 8) a través del enlace o la soldadura ultrasónica, por ejemplo. Todos estos materiales se pueden formar a través de moldeo por inyección, aunque el orificio de la boquilla final será secundariamente formado utilizando trituración láser, trituración ultrasónica, torneado EDM, o similar. Ya que actualmente no se cree que sea práctico, los desarrollos en moldeo por microinyeccíón pueden hacer el moldeo de boquillas de inyección completamente terminales, integradas, factibles y más efectivas en cuanto costo que los métodos actuales que involucran operaciones determinado secundarias. Sin embargo, el moldeo por inyección en materiales de alta resistencia acoplados con perforación láser para producir boquillas de inyección repetibles, precisas 34 deberá satisfacer los requerimientos de ingeniería y de costo asociados con la presente invención. En otro ejemplo de acuerdo con la presente invención, las Figuras 1-4 describen varias vistas del dispositivo de distribución de fármaco 20 que se puede utilizar para acelerar una multiplicad de pequeños volúmenes de fármaco 40 a una velocidad adecuada para distribuir dentro del tejido, por ejemplo, a través de la piel como parte de un procedimiento de distribución de fármaco transdérmico. La utilización en este ejemplo para ilustrar la función del dispositivo de distribución de fármaco 20 bajo suposición de que el diseño del dispositivo de distribución de fármaco 20 requerirá un total de treinta (30) boquillas de inyección 34 con cada boquilla 34 teniendo un diámetro de 40 mieras y un volumen de fármaco calculado de 3.3 µl por depósito de fármaco 38, o un volumen de fármaco total de 30 x 3.3 = 100 µl. Además, cada una velocidad requerida de 200 m/s para la distribución del fármaco 40, la fuerza necesaria para boquilla de inyección 34 se puede calcular a partir de la ecuación Hagen-Pouiselle produciendo un valor de aproximadamente 4.536 kilogramos por boquilla de inyección 34. Dadas treinta (30) boquillas de inyección 34, la fuerza de carga requerida total es de 30 x 4.536 = 45.36 kilogramos. Asumiendo que el área de superficie del pistón 44 es de 6.452 centímetros cuadrados, entonces son necesarias 21.09 kg/cm2 de presión para lograr los parámetros de rendimiento requisito. Otra vez, este criterio de rendimiento se logra utilizando un cilindro de gas comprimido miniatura 36 (Figuras 8 y 10) y otras cargas pirotécnicas 64 (Figuras 2, 3, 7A y 7B). La ventaja de la carga pirotécnica es que el perfil de la presión se puede controlar a lo largo del ciclo de surtimiento completo, proveyendo varias presiones en diferentes momentos para optimizar el surtido del fármaco. Además, como puede apreciarse fácilmente, un número de fuentes de energía adecuadas pueden existir y se pueden utilizar para el propósito de acelerar el fármaco 40 a las velocidades requeridas con el fin de lograr el criterio de propulsión de microchorro de acuerdo con la presente invención y los ejemplos provistos aquí en ninguna forma pretenden limitar la clase de fuente de energía que se puede utilizar en la presente invención. Como mejor se ilustra en la gráfica descrita en la Figura 11 , se condujo un estudio in Vitro para el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro (20, 20a y 20b) de acuerdo con la presente Invención con el fin de determinar una escala óptima para la profundidad de penetración (en cm) contra una escala óptima de presión (en kg/cm2). El diámetro de la boquilla 34 fue de aproximadamente un diámetro de 50 mieras en donde el volumen del fármaco 40 distribuido fue de aproximadamente 100 µl. Como se ¡lustra claramente en la Figura 11 , las presiones de distribución para el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro (20, 20a y 20b) pueden fácilmente ajustarse para activar cualquier tejido seleccionado. De esta forma el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro (20, 20a y 20b) es ajustable en una forma que asegura que cualquier fármaco particular se pueda distribuir a una profundidad particular de penetración en un tipo de tejido particular con base en la presión de distribución particular de acuerdo con la gráfica de la Figura 11. Por consiguiente, este método adaptable aún permite que las capas particulares del tejido que se van a activar para distribución del fármaco. Por ejemplo, la capa submocosa del tejido puede activarse exactamente de acuerdo con el algoritmo descrito en la Figura 11. Adicionalmente, se pueden utilizar cualquier número de depósitos de fármaco 38 y boquillas de inyección 38 para la presente invención (dentro de los límites prácticos). Como se demostró anteriormente, esto puede ser en cualquier lugar de un depósito individual 38 y una boquilla individual 34 a tantas como cincuenta (50) o más depósitos 38 y boquillas 34 respectivamente. Los procedimientos en semiconductores estándares pueden fácilmente fabricar las boquillas de inyección 34 similar a la fabricación de boquillas utilizadas en la impresión de inyección de tinta. De esta forma, las boquillas de inyección 34 pueden ser dispositivos de silicón producidas en masa que tienen un diámetro de orificio de entre 3 y 10 mieras como un ejemplo. Las boquillas de inyección 34 se pueden fabricar como arreglos densos sobre una lámina de silicio y subsecuentemente cortarse a la geometría deseada. Los patrones de láminas, y por consiguiente la geometría del arreglo, se puede fabricar en cualquier diseño deseado. En consecuencia, el arreglo de microboquilla se puede fabricar en cualquier patrón deseado tal como circular, elíptico, o semicircular, por ejemplo, y con cualquier densidad practica de boquillas de inyección 34 que se requiera. Típicamente, se hará cualquier esfuerzo para reducir el tamaño de las boquillas de inyección 34 y maximizar el número de boquillas de inyección 34 que una lámina pueda producir. El micromoldeo de termoplásticos es una tecnología de surgimiento que también puede ser útil para fabricar el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención. Las ventajas podrían ser significativas. Mientras las láminas de silicio son estructuras planas los plásticos moldeados por inyección no lo son. De esta forma, el arreglo de boquillas de inyección 34 se puede configurar fuera del plano, por ejemplo, que podrían proveer un beneficio tremendo en la creación de un arreglo que se pretende colocar con una convergencia objetivo. Una ventaja significativa adicional es el costo. Un arreglo de microboquilla moldeado en un termoplástico podría costar peniques, en comparación con un dispositivo de silicio que podría fácilmente estar en la escala de dólares. Otros métodos que se pueden utilizar para construir las microboquillas 34, incluyen microtomeado de orificios en el lugar como parte de la placa de boquilla 30 o la placa de boquilla 30a que tiene un extremo distal perfilado 31 (copa anular), el torneado o formación de orificios en vidrio, metal, cerámica, plástico, u otro material adecuado y después se ensamblan (por ejemplo, ajuste con prensa) dentro un extremo distal perfilado 31 (copa anular), etc. Como los otros componentes principales del dispositivo de distribución de fármacos 20, 20a y 20b, de acuerdo con la presente invención, el diseño o fabricación de las microboquillas 34 no pretende estar limitado a una modalidad específica. De esta forma, en general, la presente invención está dirigida a un método para hacer o fabricar un dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención. Por consiguiente, este método varios pasos clave tales como identificar un fármaco deseado que se va a distribuir (puede basarse en cualquier tratamiento deseado o estado de enfermedad o condición que se está activando para el tratamiento). Adicionalmente, también se identifica un volumen del fármaco deseado que se va a distribuir. Además, los parámetros clave para las características del dispositivo 20, 20a y 20b se determinan. Estas ¡ncluyen los parámetros tales como el diámetro para uno o más depósitos de fármaco 38 y el diámetro para una o más boquillas de inyección 34 que se establecen por adelantado. Además, se identifica un modelo de tejido para el tipo de tejido enfermedad que se va a tratar. Por ejemplo, el modelo de tejido es cualquier modelo in Vitro o in vivo apropiado aceptable para este propósito. De esta forma, el modelo de tejido se puede basar en material, por ejemplo, el modelo de tejido que es sintético, natural, de mamífero (para incluir cualquier tejido de animal o humano), tejido vivo, tejido conservado, etc. Adicionalmente, otros pasos clave incluyen la identificación de una profundidad de la penetración en el modelo de tejido para distribución del fármaco. Esto incluye activar cualquier capa deseada o particular del tejido que se considera apropiada para la inyección de microchorro del fármaco 40. Y, el fármaco se prueba en el modelo de tejido a través de la inyección del fármaco 40 dentro del modelo tejido utilizando el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención bajo presión variable hasta que se logra la profundidad de penetración deseada o la capa de tejido deseada.

Al utilizar el método de acuerdo con la presente invención, se identifica una escala de presión óptima para el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b que logra la profundidad de penetración deseada o la capa de tejido deseada. Como se describe previamente, una escala de presión, óptima ha sido identificada como siendo 140.6 kg/cm2 en el pistón principal 44 y una escala de presión óptima de 562.40 kg/cm2 ha sido identificada para el área en la punta de la boquilla de inyección 34. El método de acuerdo con la presente invención también incluye el uso de modelación pronosticada para el pronóstico del rango de la escala de presión óptima requerida a través de la determinación de la fuerza de inyección requerida (F). La determinación de la fuerza de inyección (F) se logra de acuerdo con la fórmula: F = 8QµL(R2/r4); en donde Q = velocidad de flujo del fármaco; µ = viscosidad del fármaco; L = a la longitud de la boquilla de inyección; R = radio del depósito; y r = radio de la boquilla de inyección.

Métodos de Uso Para distribución transdérmica o de dérmica, el dispositivo de distribución de fármaco 20 (Figuras 1-4) está en esta configuración pre-detonada y cargada con el volumen total del fármaco 40 que se va a distribuir en donde el dispositivo de distribución de fármaco 20 se coloca firmemente contra y perpendicular a cualquier sitio de inyección deseado (típicamente la parte trasera del brazo, el estómago, o el núcleo) con la piel pinchada en una forma convencional. Ya que las boquillas de inyección 34 terminan como protuberancias hacia afuera pequeñas a partir de la superficie externa de placa de la boquilla 30, el usuario es provisto con una retroalimentación táctil instantánea para la colocación y alineación apropiados de las boquillas de inyección 34 sobre la superficie del tejido del cuerpo del usuario en el sitio de inyección deseado. Como mejor se muestra en la Figura 4, después de la depresión del botón de activación 74, la termina de percusión 70 percute el detonador 68 por lo tanto activando el detonador 68, el cual, a su vez, causa la combustión extremadamente rápida de la carga pirotécnica 64. Esta expresión controlada provee la fuerza de impulsión necesaria para deslizablemente avanzar el pistón 44 y las varillas de empuje fijas 48 a través de los depósitos 38 causando que las varillas de empuje 48 expulsen a través de propulsión de microchorro el fármaco 40 fuera de las boquillas de inyección 34. Aunque este ejemplo descrito inmediatamente arriba se dirige a la distribución subcutánea o cutánea, existen otros ejemplos para el dispositivo de distribución de fármaco 20a y 20b que se utilizan en aplicaciones tales como intra-ocular (dispositivo de distribución 20a), ¡ntra-oral (dispositivo de distribución de fármaco 20b), ¡ntra-nasal (dispositivo de distribución de fármaco 20b), intra-aural (dispositivo de distribución de fármaco 20b), y, más ampliamente, distribución intra-mucosa en general (dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b). Se deberá observar también que la distribución "transdérmica" pretende significar todas las formas de distribución tales como: intradérmica, subcutánea, e intramuscular.

En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, el dispositivo de distribución de fármaco 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) es particularmente bien adecuado para uso ocular y para distribuir cualquier fármaco 40 necesario para micro-inyección intra-ocular (especialmente inyecciones intra-escleróticas, o intra-vítreas). Dichos fármacos conocidos para estas aplicaciones particulares incluyen antagonistas VEGF, corticoesteroides, y fármacos anti-angiogénicos en general. Las indicaciones tratadas por el dispositivo de distribución de fármaco 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) de acuerdo con la presente invención ¡ncluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, degeneración macular, y otras enfermedades que involucran la neovascularización en el ojo. En esta modalidad, el extremo distal perfilado o copa 31 se coloca sobre o en la superficie del ojo 100 con la porción central abierta de la copa 31 subyaciendo sobre la córnea. Las microboquillas o las boquillas de inyección 34 se separan y configuran alrededor del anillo concéntrico del extremo distal perfilado 31 de tal forma que están en contacto con la esclerótica. En una modalidad de acuerdo con la presente invención, las boquillas de inyección 31 están configuradas en un patrón circular o elíptico. Sin embargo, se contempla por la presente invención que las boquillas de inyección 34 se pueden organizar o configurar en cualquier configuración o patrón deseado. Después de la depresión del botón de activación 74, la corriente de inyección de fármaco 40, como se muestra en la figura 5, penetra profundamente dentro del ojo 100 a través de la esclerótica, y dentro del humor acuoso o vitreo o cualquier otra capa de tejido deseada de la porción del ojo 100. Preferiblemente, el fármaco inyectado 40 bajo propulsión de microchorro se activa hacia la parte trasera del ojo 100 como se describe actualmente. Como se mencionó previamente, en la actualidad, muchos de los fármacos de interés se administran a través de inyección directamente dentro del ojo con una aguja y jeringa convencionales. Como puede ser enormemente apreciado, esto de alguna forma es un procedimiento riesgoso y requiere que la inyección administrada a través de un oftalmólogo entrenado. Existen riesgos significativos en el paciente asociados con estas técnicas convencionales e incluyen el desprendimiento de la retina, inyecciones repetidas después de la cicatrización, y aún ceguera. Además, la inyección misma es deplorable para el paciente y requiere que el paciente esté muy quieto durante varios segundos de la inyección misma. En la presente invención, la inyección del fármaco 40 dentro del ojo 100 es extremadamente rápida. Por ejemplo, dada una velocidad de corriente del fármaco inyectado 40 bajo propulsión de microchorro de 100 m/s para un depósito de fármaco 38 que tiene un volumen de 20 microlitros la inyección completa solamente requiere alrededor de 10 milisegundos utilizando el dispositivo de distribución de fármaco 20a de acuerdo con la presente invención. Asumiendo que el paciente ¡ntencionalmente moviera sus ojos 100 de un lado a otro durante la inyección, y sumiendo que el movimiento del ojo ocurra a una velocidad de aproximadamente 1 cm/s, el ojo podría solamente desplazarse alrededor de 1/10° de un milímetro en este periodo de tiempo, una distancia sin consecuencias cuando se utiliza el dispositivo de distribución de fármaco 20a de acuerdo con la presente invención. En consecuencia, esta invención también representa medios más cómodos, seguros de administrar fármacos al ojo 100 tanto para el médico como para el paciente. Como se contempla por la presente invención, el dispositivo de distribución de fármaco 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) de acuerdo con la presente invención ofrece un número de ventajas sobre la tecnología y técnicas convencionales. Por ejemplo, las boquillas de inyección 34 se pueden diseñar para "apuntar" la corriente de inyección en áreas específicas en el ojo 100 (por ejemplo, la parte trasera del ojo 100). Adicionalmente, la profundidad de la penetración del fármaco 40 se puede controlar sin basarse en la experiencia del cuidador. Además, el riesgo de daño al ojo 100 se minimiza con el dispositivo de distribución de fármaco 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) de acuerdo con la presente invención minimizando la energía y el rasgado (trauma) al cual el ojo 100 está sometido debido a la naturaleza extremadamente rápida de la propulsión de microchorro del fármaco dentro del tejido del ojo 100 (estimado como siendo tan rápido como alrededor de 10 milisegundos por inyección de dosis de fármaco pequeñas 40). Además, el dispositivo de distribución de fármaco 20a tiene la habilidad de modular la energía de inyección de chorro y la geometría de la corriente de inyección como un medio para controlar la profundidad de la distribución del fármaco dentro del ojo. También, el diseño de la geometría de mícroboquilla permite el control del diámetro de la corriente, la trayectoria la cohesión, y el enfoque. Adicionalmente, flexibilidad en el diseño del arreglo de microboquilla permite la optimización del perfil de distribución de fármaco para cualquier fármaco dado, enfermedad, o sitio de enfermedad dentro del ojo. Además, el dispositivo de distribución de fármaco 20a provee medios extremadamente rápidos para administrar el fármaco 40 en el ojo 100 de tal forma que el movimiento del ojo no presenta un elemento de riesgo. Adicionalmente, muchos fármacos 40 bajo investigación pre-clínica y/o clínica son fármacos potentes y requieren solamente la administración periódica de pequeñas dosis al ojo 100. El dispositivo de distribución de fármaco 20a (Figuras 5, 6, 7A y 7B) de acuerdo con la presente invención ofrece medios más controlados, repetibles, seguros, y cómodos para distribuir estos fármacos 40 al ojo 100 a través de cualquier dispositivo y técnica conocida disponible a la fecha. Otra modalidad de acuerdo con la presente invención es una aplicación intra-nasal descrita en la Figura 10. Por consiguiente el dispositivo de distribución de fármaco 20b (Figuras 8-10) tiene una aplicación particularmente útil en la administración de fármacos CNS (sistema nervioso central) 40 a través de inyección de microchorro al bulbo olfatorio de la nariz 110 del paciente 90. En esta modalidad, el dispositivo de distribución de fármaco 20b (Figuras 8-10) se utiliza para proveer la inyección directa del fármaco 40 bajo propulsión de microchorro en el espacio sub-mucosa de nariz 110 para el CFS del lóbulo olfatorio. Para este propósito, la dosis de fármacos 40 de 20 mg o mayores se puede inyectar extremadamente rápido (menor que 50 milisegúndos) dentro del espacio sub-mucosa y la profundidad de la inyección puede ser precisamente controlada de tal forma que el fármaco 40 se distribuye precisamente a esta área sin ningún daño de penetración en una ubicación indeseada. En otra modalidad de acuerdo con la presente invención, el dispositivo de distribución de fármaco 20b también se utiliza para la distribución de fármaco intra-oral 40 en donde el fármaco se puede microinyector en cualquier área deseada en la boca de tal forma como intra-mucosa para dichas aplicaciones para tratar tumores, es decir, la distribución activada del fármaco 40 bajo propulsión de microchorro dirigida para el tratamiento de un tumor, por ejemplo. En aún otra modalidad de acuerdo con la presente invención, el dispositivo de distribución de fármaco 20b se utiliza para la distribución intra-aural de fármaco 40 tal como el fármaco 40 se pueden microinyector dentro de cualquier porción deseada del o canal auditorio para tratar varias enfermedades y condiciones del oído o aquellas condiciones que afectan el oído, por ejemplo. Adicionalmente, en otras modalidades de acuerdo con la presente invención el dispositivo de distribución de fármaco 20b también es útil para áreas del cuerpo que son difíciles de acceder tales como varios canales, pasajes, cavidades, o superficies difíciles de alcanzar. El tubo de de distribución extendido 25 facilita el fácil acceso a estos sitios de inyección para la inyección del fármaco 40 bajo propulsión de microchorro a estas áreas difíciles. De esta forma, como se describió anteriormente el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b de acuerdo con la presente invención tiene muchas características y ventajas novedosas. Algunas de estas características y ventajas novedosas se resumen aquí para conveniencia tales como boquillas de inyección extremadamente pequeñas (0.05 mm o más chicas); los depósitos de inyección múltiple y las boquillas de inyección minimizan cada volumen de inyección y el tiempo de dará como resultado menos dolor; inyecciones de presión variable, personalizadas para incluir inyección a alta presión para alcanzar tejidos profundos y presiones más bajas para activar tejidos poco profundos; la habilidad de concentrar la dosis de fármaco dentro de un área confinada o esparcirla sobre un área de superficie más grande; inyecciones de alto volumen divididas en inyecciones distintas, de pequeño volumen (pueden lograr volúmenes de inyección equivalentes a o mayores que los inyectores de propulsión convencionales a tiempos de distribución más rápidos; aplicaciones médicas múltiples (es decir trasdérmica, intra-ocular, intranasal, intrabucal, etc.); la operación eficiente para incluir los requerimientos de energía totales equivalentes a aquellos requerimientos de energía totales disponibles con los dispositivos de la técnica anterior, pero con la presente invención siendo mucho más rápido la administración del fármaco y mucho menos dolorosa la inyección para el paciente; la habilidad de distribuir múltiples fármacos (es decir, se pueden alojar diferentes fármacos en diferentes depósitos de fármaco que lo que no es posible con los dispositivos de distribución de fármaco conocidos actualmente disponibles); y la habilidad de separar los excipientes durante almacenamiento hasta el momento de la inyección lo cual mejora la estabilidad a largo plazo del fármaco 40. No se conoce ni existe ninguna tecnología que provea las ventajas provistas por la presente invención, incluyendo seguridad, facilidad de uso, precisión tanto en la dosis como en la profundidad de la penetración, y la comodidad y aceptación del paciente. Otras ventajas asociadas con la presente invención es que proveen la distribución activada, precisa de pequeñas moléculas y grandes moléculas semejantes para incluir las macromoléculas tales como proteínas grandes, células, u otras moléculas biológicas y fármacos. Y, otra ventaja es que el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro de acuerdo con la presente invención es extremadamente rápido en su distribución de fármaco, es decir, aproximadamente <10 ms de distribución dando como resultado una inyección casi sin dolor. La presente invención contempla que una reducción significativa en el tamaño de orificio de la boquilla dará como resultado dolor reducido en el paciente. Además, la presente invención habilita nuevos usos prácticos de la tecnología de inyección de chorro tales como de distribución transmucosal.

Es una ventaja de la presente invención que se puedan utilizar una pluralidad de boquillas, organizadas en un arreglo y teniendo espacio entre cada boquilla adyacente, definiendo una estructura plana bidimensional que puede yacer plana sobre la piel y de esta forma, asegura la perpendicularidad. Además, la presente invención provee la cierta distribución sin agujas de fármacos independientemente del tamaño de la molécula de fármaco involucrada así como proveer la distribución sin agujas de fármacos independientemente del tamaño de la molécula de fármaco involucrada así como proveer la distribución sin agujas cierta de fármacos con un trauma mínimo al tejido y que son adecuadas para la distribución de fármacos en áreas sensibles del cuerpo tales como el ojo, los pasajes nasales, la boca, etc. Y, el dispositivo de distribución de fármaco 20, 20a y 20b es simple y eficiente en diseño y construcción, de bajo costo y fácil fabricación. Por consiguiente, el dispositivo de distribución de fármaco de microchorro de acuerdo con la presente invención tiene un diseño apropiado que es extremadamente apropiado para un dispositivo desechable de solamente uso para un paciente individual si se desea. En tanto que ia especificación anterior comprende las modalidades preferidas de la invención, se entiende que se pueden hacer variaciones y modificaciones aquí, de acuerdo con los principios de la invención descritos, sin apartarse del alcance de la presente invención. Ya que las modalidades preferidas de la presente invención han sido demostradas y descritas aquí, será obvio para los expertos en la técnica que dichas modalidades se proveen a manera de ejemplo solamente. Se les ocurrirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones a aquellos con experiencia en la técnica sin apartarse de esta invención. Por consiguiente, se pretende que la invención esté limitada solamente por el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo para distribuir un fármaco que comprende: un alojamiento; por lo menos una boquilla en una porción del alojamiento; una fuente de fármaco en el alojamiento; y fuente de energía para proveer una presión de impulso de aproximadamente 56.24 a aproximadamente 140.6 kg/cm2 para impulsar el fármaco a través de por lo menos una boquilla y fuera del alojamiento.

2.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el fármaco se impulsa a través de por lo menos una boquilla dentro de una escala de tiempo de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 200 milisegundos después de la activación de la fuente de energía.

3.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque por lo menos una boquilla de inyección tiene un diámetro en la escala de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 µm.

4.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende un elemento de activación en el alojamiento para activar la fuente de energía.

5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende por lo menos un depósito para contener el fármaco dentro del alojamiento, el por lo menos un depósito en comunicación de fluido con por lo menos una boquilla.

6.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque por lo menos un depósito comprende un volumen de fármaco en la escala de aproximadamente 10 µl a aproximadamente 1 ml.

7.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende un pistón para impulsar el fármaco a través de por lo menos una boquilla.

8.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende por lo menos una varilla de empuje conectada al pistón y moviblemente localizada en por lo menos un depósito para impulsar el fármaco a través de por lo menos una boquilla.

9.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el fármaco se impulsa a través de una punta de por lo menos una boquilla a una presión en la escala de aproximadamente 281.2 a aproximadamente 1757.5 kg/cm2.

10.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende un sello en, el alojamiento localizado en una porción del pistón.

11.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el sello comprende un sello de anillo O.

12.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende un sello de depósito en el extremo distal de al menos una varilla de empuje.

13.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la fuente de energía comprende una carga pirotécnica.

14.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque comprende un detonador para hacer estallar la carga pirotécnica.

15.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque comprende una terminal de percusión operativamente conectada al elemento de activación para la activación del detonador.

16.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la fuente de energía comprende un gas comprimido.

17.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque al menos una boquilla está organizada para distribuir el fármaco a un punto objetivo.

18.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque al menos una boquilla comprende una pluralidad de boquillas organizadas en el extremo distal del alojamiento.

19.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la pluralidad de boquillas están organizadas para distribuir el fármaco a un punto objetivo.

20.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el dispositivo es un dispositivo desechable para uso de solamente un paciente individual.

21.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el dispositivo es un dispositivo reutilizable.

22.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende una placa de boquilla en un extremo del alojamiento.

23.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende un extremo distal perfilado en la placa de boquilla.

24.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el extremo distal perfilado es un anillo circunferencial.

25.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el anillo circunferencial tiene una cavidad en la porción central del mismo.

26.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque comprende un elemento de enfoque en la cavidad.

27.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el elemento de enfoque es un LED.

28.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el elemento de enfoque es un elemento luminiscente.

29.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el elemento luminiscente es una capa de tritio.

30.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende un sello en el alojamiento localizado en la porción del pistón.

31.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque comprende un sello de anillo en forma de O.

32.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque comprende un sello de depósito en el extremo distal de al menos una varilla de empuje.

33.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la fuente energía comprende una carga pirotécnica.

34.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la fuente de energía comprende un gas comprimido.

35.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque por lo menos una boquilla está organizada para distribuir el fármaco a un punto objetivo.

36.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque al menos una boquilla comprende una pluralidad de boquillas organizadas en un extremo distal perfilado.

37.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la pluralidad de boquillas están organizadas para distribuir el fármaco a un punto objetivo.

38.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el dispositivo es un dispositivo desechable para uso solamente por un paciente individual.

39.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el dispositivo es un dispositivo reutilizable.

40.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la punta de por lo menos una boquilla se extiende como una proyección hacia afuera a partir de un extremo distal del alojamiento.

41.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el fármaco se impulsa a través de una punta de por lo menos una boquilla a una presión en la escala de aproximadamente 562.40 a aproximadamente 843.60 kg/cm2.

42.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el fármaco se impulsa a través de una punta de por lo menos una boquilla a una presión en la escala de aproximadamente 703 kg/cm2.