MXPA06008868A - Novedosos inhibidores de glutaminil ciclasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de glutaminil ciclasa y a combinaciones de ellos para el tratamiento de trastornos neuronales, especialmente Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia.

Description

NOVEDOSOS INHIBIDORES DE GLUTAMINIL CICLASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La ¡nvención se refiere a glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) que cataliza la ciclización intramolecular de los residuos de glutamina en el terminal N, para convertirse en ácido piroglutámico (5-oxo-proIilo, pGlu*) con liberación de amoniaco, y la ciclización intramolecular de residuos de glutamato en el terminal N, para convertirse en ácido piroglutámico, con liberación de agua.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glutaminíl ciclasa (QC, EC 2.3.3.5) cataliza la ciclización intramolecular de los residuos de glutamina en el terminal N, para convertirse en ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Una QC fue aislada primero por Messer del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria de los animales (Busby, W. H. J. y co-autores, 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci EUA 84, 3628-3632). Para la QC en mamíferos, la conversión de Gln en pGlu mediante QC pudo ser demostrada mediante los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y co-autores. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987. Proc Nati Acad Sci EUA 84, 3628-3632). Adicionalmente, los experimentos iniciales de localización de QC revelaron una co-localización con sus supuestos productos de catálisis en la pituitaria bovina, mejorando además la función sugerida en la síntesis hormonal péptida (Bockers, T. M. y coautores. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). En contraste, la función fisiológica de la QC en las plantas es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta contra los microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y co-autores. 2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570). Recientemente, se identificaron supuestas QC de otras plantas mediante comparaciones de secuencia (Dahl, S. W. y co-autores. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, sin embargo, todavía es ambigua. Las QC de las plantas y los animales muestran una estricta especificidad para L-Glutamina en la posición terminal N de los sustratos, y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación Michaelis-Menten (Pohl, T. y co-autores. 1991 Proc Nati Acad Sci EUA 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y co-autores. 1988 Anal Biochem 175,131-138 ; Gololobov, M. Y. y co-autores. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377,395-398). Una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y las de la QC altamente conservada de mamíferos, sin embargo, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y co-autores 2000 Protein Expr Purif 20,27-36). Si bien las QC de las plantas parecen pertenecer a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y co-autores. 2000 Protein Expr Purif 20,27-36), se encontró que las QC de mamíferos tienen una homología de secuencia pronunciada con las aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y co-autores 2001 Biochemistry 40,11246-11250), lo que lleva a la conclusión de que las QC de las plantas y animales tienen diferentes orígenes evolucionarios. Recientemente, se demostró que la QC recombinante humana, así como también la actividad de AC de extractos cerebrales, cataliza tanto el glutaminilo en el terminal N, como también la ciclización del glutamato. Mucho más impactante es el hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa es favorecida con un pH de alrededor de 6.0, mientras que la conversión de Gln^ en derivados de pGlu ocurre con un pH óptimo de alrededor de 8.0. Dado que la formación de péptidos relacionados con pGlu-Aß puede ser suprimida por la inhibición de QC humana recombinante y la actividad de la QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es un objetivo en el desarrollo de un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. La patente EP 02 011 349.4 describe polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, así como también polipéptidos codificados por ellas. Esta aplicación proporciona además células anfitrionas que contienen vectores de expresión que contienen polinucleótidos de la invención. Los polipéptidos aislados y las células anfitrionas que contienen QC de insectos son útiles en los métodos de detección de agentes que reducen la actividad de glutaminil ciclasa. Estos agentes son útiles como plaguicidas.

DEFINICIONES INHIBIDORES DE ENZIMAS Inhibidores de enzima reversibles: comprenden inhibidores competitivos, inhibidores reversibles no competitivos, inhibidores de unión lenta o de unión estrecha, análogos de estado de transición y análogos multisustrato. Los inhibidores competitivos muestran i) interacciones no covalentes con la enzima, ¡i) competencia con el sustrato por el sitio activo de la enzima, El principal mecanismo de acción de un inhibidor de enzima reversible y la definición de la constante de disociación pueden visualizarse como sigue: E + I -*- E-l k O,ff E-S e-f-^ E * p La formación del complejo inhibidor de enzima [E-1] previene la unión de sustratos, por lo tanto, la reacción no puede dar lugar al producto fisiológico normal, P. Una concentración mayor del inhibidor [I] conduce a [E-1] más grande, quedando menos enzima libre a la cual se puede unir el sustrato.

INHIBIDORES REVERSIBLES NO COMPETITIVOS i) se unen a un sitio distinto del sitio activo (sitio de unión aloestérica) ii) ocasionan un cambio de conformación en la enzima que disminuye o que detiene la actividad catalítica.

INHIBIDORES CON UNION LENTA O UNION ESTRECHA i) son inhibidores competitivos en donde el equilibrio entre el inhibidor y la enzima se alcanza lentamente. ii) (kon es lento), posiblemente debido a cambios de conformación que tienen que ocurrir en la enzima o en el inhibidor. a) frecuentemente son análogos en estado de transición b) son efectivos en concentraciones similares a la concentración enzimática (valores de KD subnanomolares) c) debido a que los valores de koff son bajos, estos tipos de inhibidores son "casi" irreversibles ANÁLOGOS EN ESTADO DE TRANSICIÓN Son los inhibidores competitivos los cuales imitan el estado de transición de una reacción catalizada por enzima. La catálisis por enzima ocurre debido a una disminución de la energía del estado de transición, por lo tanto, la unión en el estado de transición es favorecida sobre la unión al sustrato.

ANÁLOGOS MULTISUBSTRATO Para una reacción que involucra dos o más sustratos, se puede diseñar un inhibidor competitivo o análogo del estado de transición que contenga características estructurales que se asemejen a dos o más de los sustratos. Inhibidores de enzima irreversibles: manejan el equilibrio entre la enzima no unida y el inhibidor y el complejo inhibidor de enzima (E + I <---> E - I) hasta el final hacia la derecha con un enlace covalente (~100 kcal/mol), haciendo que la inhibición sea irreversible.

AGENTES MARCADORES DE AFINIDAD Inhibidores irreversibles dirigidos al sitio activo (inhibidor irreversible competitivo) son reconocidos por la enzima (reversible, unión específica) seguida por formación de enlace covalente, y i) son similares estructuralmente al sustrato, estado de transición o producto que permite la interacción específica entre el fármaco y la enzima objetivo, ii) contienen grupo funcional reactivo (por ejemplo, un nucleófilo, -COCH2Br) que permite la formación de enlace covalente. El esquema de reacción siguiente describe un reactivo dirigido al sitio activo con su enzima objetivo en donde KD es la constante de disociación y Kinact¡Vac¡ón es la tasa de formación de enlace covalente.

EpX *t> . «. inactivación I<-^?E*? "?ac"vaaon >£- / Inactivadores de enzima basados en mecanismo (también llamados inhibidores suicidas) son reactivos dirigidos al sitio activo (no reactivos) que se unen al sitio activo de la enzima en donde ésta se transforma en una forma reactiva (activada) por las capacidades catalíticas de las enzimas. Una vez activada, se forma un enlace covalente entre el inhibidor y la enzima. El esquema de la reacción siguiente muestra el mecanismo de acción de un inactivador de enzima basado en el mecanismo, en donde KD es el complejo de disociación, k2 es la tasa de activación del inhibidor una vez que está unido a la enzima, k3 es la tasa de disociación del inhibidor activado, P de la enzima (el producto todavía puede ser reactivo) y k es la tasa de formación de enlace covalente entre el inhibidor activado y la enzima.

KD k2 k4 E..I E..I E E--\ te E *- P La inactivación (formación de enlace covalente, k4) tiene que ocurrir antes de la disociación (k3) de otra forma el inhibidor ahora reactivo se libera en el ambiente. La tasa de partición, k3/k4: proporción de producto liberado con respecto a la inactivación, se debe reducir al mínimo para la inactivación eficiente del sistema y las reacciones laterales mínimas indeseables. Una tasa de partición grande (favorece la disociación) conduce a reacciones no específicas. Inhibidores de enzima no competitivos: A partir de ia definición de inhibidor competitivo (un inhibidor que se une solamente a complejos ES), se puede escribir el siguiente equilibrio: *& k2 E+S=?== ES ~-£=+p K| ESI El complejo ES disocia el sustrato con una constante de disociación igual a Ks, mientras que el complejo ESI no lo disocia (es decir, tiene un valor Ks igual a cero). Se espera que las Km de las enzimas de tipo Michaelis-Menten se reduzcan. El aumento de la concentración del sustrato conduce a aumentar la concentración de ESI (un complejo incapaz de progresar hacia productos de la reacción), por lo tanto, la inhibición no se puede quitar. Los inhibidores de enzima competitivos son preferidos de acuerdo con la presente invención. Los más preferidos son los inhibidores de enzima reversibles competitivos. Los términos "ki" o "Kl" y "KD" son constantes de unión, las cuales describen la unión de un inhibidor a una enzima, y la subsiguiente liberación de ella. Otra medida es el valor "IC50", el cual refleja la concentración del inhibidor, que en una concentración de substrato dada, da como resultado el 50% de la actividad enzimática. El término "inhibidor de DP IV" o inhibidor de dipeptidil peptidasa IV" generalmente es conocido para una persona entrenada en la técnica, y se refiere a inhibidores enzimáticos, los cuales inhiben la actividad catalítica de la DP IV o de las enzimas similares a la DP IV. La "actividad de DP IV" se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y de enzimas similares a la DP IV. Estas enzimas son proteasas serina que se escinden post-prolina (en una extensión menor post-alanina, post-serina o postglicina) en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero, incluyendo riñon, hígado e intestino, en donde ellas eliminan dipéptidos del terminal N, de péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando la prolina o la alanina forman residuos que están adyacentes al aminoácido del terminal N en su secuencia. El término "inhibidor PEP" o "inhibidor prolil endopeptidasa" generalmente es familiar para un conocedor de la materia, y se refiere a inhibidores de enzima, los cuales inhiben la actividad catalítica de la prolil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP). La "actividad PEP" está definida como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar los enlaces post-prolina en péptidos o en proteínas, en donde la prolina es una posición aminoácida 3 o mayor contada desde el término N de un péptido o un sustrato de proteína. Como se usa aquí, el término "QC" incluye la glutaminil ciclasa y las enzimas similares a la QC. La QC y las enzimas similares a la QC tienen idéntica o similar actividad enzimática, definida además como actividad QC. Con respecto a esto, las enzimas similares a QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Como se usa aquí, el término "actividad de QC" se define como ciclización intramolecular de residuos de glutamina en el terminal N, para transformarse en ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-glutamina o de L-ß-homoglutamina para transformarse en un derivado cíclico de piro-homoglutamina con liberación de amoniaco. Véase por lo tanto los esquemas 1 y 2.

ESQUEMA 1: CICLIZACIQN DE GLUTAMINA MEDIANTE QC ESQUEMA 2: CICLIZACION DE L-HOMOGLUTAMINA MEDIANTE QC o Como se usa aquí, el término "EC" comprende la actividad lateral de la QC y de las enzimas similares a QC como glutamato ciclasa (EC), definida además como actividad EC. Como se usa aquí, el término "actividad EC" está definido como ciclización intramolecular de residuos de glutamato en el terminal N, que se transforman en ácido piroglutámico (pGlu*) mediante QC. Véase por lo tanto el esquema 3.

ESQUEMA 3: CICLIZACION N-TERMINAL DE PEPTIDOS DE GLUTAMILO NO CARGADOS MEDIANTE QC (EC) El término "inhibidor de QC", inhibidor de glutaminil ciclasa" generalmente es familiar para un conocedor de la materia y significa inhibidores de enzima, los cuales inhiben la actividad catalítica de la glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutaminil ciclasa (EC).

POTENCIA DE LA INHIBICIÓN DE QC A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en las modalidades preferidas, el método y el uso médico de la materia utilizan un agente con una Ki para la inhibición de QC de 10 µM o menos, más preferiblemente de 1 µM o menos, aún más preferiblemente de 0.1 µM o menos o de 0.01 µM o menos, o mucho más preferible de 0.01 µM o menos. Sin duda, los inhibidores con valores de Ki en el rango micromolar inferior, preferiblemente en el rango nanomolar y aún más preferiblemente en el rango picomolar están contemplados. Así, sin bien los agentes activos están descritos aquí, por conveniencia, como "inhibidores de QC", se entenderá que esta nomenclatura no pretende limitar la materia de la invención a un mecanismo de acción particular.

PESO MOLECULAR DE LOS INHIBIDORES DE QC En general, los inhibidores de QC del método o uso médico de la materia serán moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de 1000 g/mol o menos, 500 g/mol o menos, preferiblemente de 400 g/mol o menos, y aún más preferible de 350 g/mol o menos y aún de 300 g/mol o menos. Como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación. Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro técnico clínico, la cual incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. Como se usa aquí, el término "aceptable para uso farmacéutico" comprende tanto el uso humano como el veterinario: por ejemplo, el término "aceptable para uso farmacéutico" comprende un compuesto aceptable para uso veterinario o un compuesto aceptable en medicina humana y cuidado de la salud. A través de la descripción y las reivindicaciones, la expresión "acilo", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un residuo acilo de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un residuo acilo de 1 a 8 átomos de carbono y de manera especialmente preferible a un residuo acilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de acilo incluyen los grupos alcanoilo mencionados más adelante y benzoilo, Los "péptidos" se seleccionan desde dipéptidos hasta decapéptidos, se prefieren los dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos. Los aminoácidos para la formación de los "péptidos" se pueden seleccionar de los enumerados más adelante. A través de la descripción y de las reivindicaciones, la expresión "alquilo", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo apropiados ¡ncluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), (n-butilo, tert-butilo y sec-butilo), pentilo, hexilo, heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo, n-octilo). La expresión "ale", por ejemplo en la expresión "alcoxi" y la expresión "alcano", por ejemplo en la expresión "alcanoilo" debe ser interpretada de acuerdo con la definición de "alquilo". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, eíoxi, butoxi (por ejemplo n-butoxi), heptiloxi (por ejemplo n-heptilox¡) y octiloxi (por ejemplo n-octiloxi). Los ejemplos de alcanoilos (es decir, grupos acilo) incluyen etanoilo (es decir, acetilo), propionilo y butirilo. La expresión "alquenilo", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual contiene al menos un enlace doble en cualquier ubicación deseada. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo ¡ncluyen etenilo, propenilo y butenilo. La expresión "alquinilo", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un grupo alquinilo, preferiblemente un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual contiene al menos un enlace triple en cualquier ubicación deseada. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. La expresión "cicloalquilo", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloaquilo pueden ser ramificados, en cuyo caso la cantidad de átomos de carbono indica la cantidad total de átomos de carbono en la porción. La expresión "heterocíclico", a menos que se limite específicamente, se refiere a un residuo cicloalquilo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S u O. Los ejemplos de grupos heterocíclicos que contienen un heteroátomo, incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina. Estos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente por ejemplo por alquilo, oxo o hidroxilo. Los ejemplos completos de un grupo heterocíclico comprenden un grupo oxirano, aziridino, oxaciclopropilo, azaciclopropilo, tiirano, oxetano, tietano, pirrolidino, tetrahidrofurano, tiolano, 1 ,1-dioxotiolano, 1 ,3-dioxolano, tiazolidino, imidazolidino, oxazolidino, pirazolidino, tetrahidropirano, piperidino, urotropino, piperazino, N-metil-piperazino, (2-(N-metil)-N'-piperazinil)-etilo, (4N-(2'-hidroxietil)-1 N-piperazinilo), (2-(4N- (2'hidroxieti l)-1 N-piperazinil)-etiloxi), morfolino, 2-(N-morfolino)etilo, sustituido o no sustituido, así como también lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos. La expresión "carbocíclico", a menos que esté limitada específicamente, se refiere a un grupo carbocíclico que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 3 y 8 átomos de carbono. Como se usa aquí, un grupo carbocíclico se refiere a un grupo distinto de arilo o cicloalquilo que contiene al menos un anillo de átomos de carbono sin heteroátomos. Los ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen sistemas con anillo puenteado (por ejemplo, biciclo[2.2.2]heptenilo) y sistemas de anillo parcialmente insaturados.

La expresión "arilo", a menos que se limite específicamente, describe un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, preferiblemente un grupo arilo de 6 a 8 átomos de carbono. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos o tres anillos), pero también pueden contener anillos parcialmente o totalmente insaturados. Un ejemplo de un grupo arilo con un anillo aromático es fenilo. Los ejemplos de grupos aromáticos con dos anillos aromáticos incluyen naftilo. Los ejemplos de grupos arilo que contienen anillos parcialmente o totalmente insaturadoe ¡ncluyen pentaleno e indeno. Como se describe más adelante, los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente. Ejemplos adicionales de grupos arilo son los grupos 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, pentafluoro-fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-(tpfluoromet¡l)fenilo, 4-anilinilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, ¡ndenilo, 1 -naftilo, o 2-naftilo, 1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo. Los ejemplos de alquilarilo ¡ncluyen fenilmetil-(bencilo) y feniletilo, 2-fenilet-1-¡lo-, p-tolilmetilo-, p-toliletilo-, m-tolilmetilo-, m-toliletilo-, o-tolilmetiio-, o-toliletilo-, 2-(4-etilfenil)-et-1-ilo-, 2,3-dimetil-fenil-metilo-, 2,4-dimetil-fenil-metilo-, 2,5-dimetil-fenil-metllo, 2,6-dimetil-fen ¡I-metilo-, 3, 4-d imetil-feni I-metilo-, 3,5-dimetil-fenil-metilo-, 2,4,6-trimetil-fenil-metilo-, 2,3-dimetil-fenil-etilo-, 2,4-dimetil-fenil-etilo-, 2,5-dimetil-fenil-etilo-, 2,6-dimetil-fenil-etilo-, 3,4-d imetil-feni I-etilo-, 3, 5-d imetil-feni I-etilo-, 2,4,6-trimetil-fenil-etilo-, benzhidrilo ( = difeniletilo)-, trifilo (=trifenilmetilo)-, tritilo (=trifeniletilo)-, a-estirilo-, ß-estirilo-, cumiio-, 2-etil-fenil-metilo-, 3- etil-fenil-metilo-, 4-etil-fenil-metilo-, 2-etil-fenil-etilo-, 3-etil-fenil- etilo-, 4-etil-fenil-etilo-, 2-fluorobencilo-, 1-metiI-2-fluoro-fen-6-il- metilo-, 1 -m eti I -2-f I uoro-f en -4- i I-metilo-, 1-metil-2-fluoro-fen-6-il- etilo-, 1-metil-2-fluoro-fen-4-il-etil-, 1 H-indenil-metilo-, 2H-indenil- metilo-, 1 H-indenil-etilo-, 2H-indenil-etilo-, indanil-metilo-, indan-1- on-2-ilmetilo-, indan-1-on-2-il-etilo-, tetralinil-metilo-, tetra I ini l-et?lo-, fluorenil-metilo-, f I uoren il-etilo-, (3-fenil)-ciclopent-1-ilo-, dihidronaftalinil-metilo-, dihidronaftalinil-etilo-, o (4-ciclohexil)-fenil-metilo-, (4-ciclohexil)-fenil-etilo. A menos que esté limitada específicamente, la expresión "heteroarilo" describe un residuo arilo, en donde uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1, 2 o 3) átomos en el anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O, o si no, un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1, 2 o 3) átomos en el anillo seleccionados de N, S y O. Como se indica más adelante, los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos piridina (por ejemplo, 2, 3 o 4-piridina), pirimidina, quinolina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, pirazol, benzidoxolano, benzodloxano, benzotiofeno, benzodioxepina, y tiazolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-fenil-1-pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 3-pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazínilo, indazolilo, 6-indolilo, bencimidazolilo, isoquinolilo, purinilo, carbazolinilo, acridinilo, y 2,3'-bifurilo. Los ejemplos de -alquilheteroarilo incluyen piridinilmetilo, N-metil-pirrol-2-metilo-, N-metil-pirrol-2-etilo-, N-metil-pirrol-3- metilo-, N-metil-pirrol-3-etilo-, 2-metil-pirrol-1-metilo-, 2-metil-pirrol- 1 -etilo-, 3-metil-pirrol-1-metilo-, 3-metil-pirrol-1-etilo-, 4-piridino- metilo-, 4-piridino-etilo-, 2-(tiazol-2-il)-etilo-, tetrahidroisoquinolinil- metilo-, tetrahidroisoquinolinii-etilo-, 2-etil-índol-1-metilo-, 2-etil- indol-1 -etilo-, 3-etil-indol-l-metilo-, 3-etil-indol-1-etilo-, 4-metil-piridin-2-metilo-, 4-metil-piridin-2-il-etilo-, 4-metil-piridin-3-metilo, 4-metil-piridin-3-etilo. Los grupos arilo y heteroarilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente, cuando sea apropiado. La expresión"sustitución" o "sustituido" incluye la sustitución por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3, preferiblemente 1 o 2) grupos funcionales monovalentes o multivalentes. Los grupos sustituyentes apropiados incluyen alquilo, cicloalquilo, arilo (por ejemplo fenilo), heteroarilo (por ejemplo furilo, carbocíclico, heterocíclico, alcoxi, cicloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbocicliloxi, heterocicliloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquenilo, alquinilo, acilo, alcanoilo, alcoxialcanoilo, alcoxialquilo, heteroarllalqullo, arilalquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, nitro, -S-alquilo (por ejemplo, metiltio), halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), ciano, hidroxilo, SO2alquilo, SO2ariIo, -SO2heteroarilo, -SO2cicloalquilo, SO2heterociclilo, -CO2H, -CO2alquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 (por ejemplo, dimetilamino), -CO-N(alquilo)2 y -CO-NH(alquilo).

Los grupos alquilo incluyendo derivados tales como grupos alcoxi junto con alquenilo, álquiniló y ciclóalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, por ejemplo sustituidos por fluoro-. Por ejemplo, los grupos alquilo sustituidos con halógeno incluyen trifluorometilo y los grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen trifluorometoxi. El término "halógeno" ¡ncluye flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo (-1), respectivamente. Los aminoácidos que se puede usar en la presente invención son los aminoácidos L y D, aminoácidos N-alquilados, N- metil-aminoácidos, aza-aminoácidos, formas alo y treo de lie y Thr, los cuales pueden ser, por ejemplo, aminoácidos a, ß o ?, de los cuales se prefiere los aminoácidos a. Los ejemplos de aminoácidos son: ácido aspártico (asp), ácido glutámico (Glu), arginina (Arg), lisina (Lys), histidina (His), glicina (Gly), serina (Ser), cisíeína (Cys), treonina (Thr), asparagina (Asn), glutamina (Gln), tirosina (Tyr), alanina (Ala), prolina (Pro), valina (Val), isoleucina (lie), leucina (Leu), metionina (Met), fenilalanina (Phe), triptófano (Trp), hídroxiprolina (Hyp), beta-alanina (beta-Ala), ácido 2-aminooctanoico (Aoa), ácido acetidino-(2)-carboxílico (Ace), ácido pipecólico (Pip), ácido 3-aminopropionico, ácido 4-aminobutírico y así sucesivamente, ácido alfa-aminoisobutírico (Aib), sarcosina (Sar), omitina (Om), citrulina (Cit), homoarginina (Har), t-butilalanina (t-butil-Ala), t-butilglicina (t-butil-Gly), N-metilisoleucina (N-Melle), fenilglicina (Phg), ciclohexilalanina (Cha), norleucina (Nle), ácido cisteico (Cya) y sulfóxido de metionina (MSO), acetil-Lys, aminoácidos modificados tales como fosforil-serina (Ser(P)), bencil-serina (Ser(Bzl)) y fosforil- tirosina (Tyr(P)), ácido 2-aminobutírico (Abu), aminoetilcisteína (AECys), carboximetilcisteína (Cmc), deshidroalanina (Dha), ácido deshidroamino-2-butírico (Dhb), ácido carboxiglutamínico (Gla), homoserina (Hse), hidroxilisina (Hyl), cis-hidroxiprolina (isHyp), trans-hidroxiprolina (transHyp), isovalina (Iva), ácido piroglutámico (Pyr), norvalina (Nva), ácido 2-aminobenzoico (2-Abz), ácido 3-aminobenzoico (3-Abz), ácido 4-aminobenzoico (4-Abz), ácido 4-(aminometil)benzoico (Amb), ácido 4- (aminometil)ciclohexanocarboxílico (4-Amc), penicilamina (Pen), ácido 2-amino-4-cianobutírico (Cba), ácido cicloalcanocarboxílico. Ejemplos de aminoácidos ? son, por ejemplo: 5-Ara (ácido aminoralérico), 6-Ahx (ácido aminohexanoico), 8-Aoc (ácido aminooctanioco), 9-Anc (ácido aminovanoico), 10-Adc (ácido aminodecanoico), 11-Aun (ácido aminoundecanoico), 12-Ado (ácido aminododecanoico). Aminoácidos adicionales son: indanilglicina (Igl), ácido indolino-2-carboxílico (Idc), ácido octahidroindol-2-carboxílico (Oic), ácido diaminopropiónico (Dpr), ácido diaminobutírico (Dbu), naftilalanina (1-Nal) y (2-Nal), 4-aminofenilalanina (Phe(4-NH2)), 4-benzoilfenilalanina (Bpa), difenilalanina (Dip), 4-bromofenilalanina (Phe(4-Br)), 2-clorofenilalanina (Phe(2-CI)), 3-clorofenilalanina (Phe(3-CI)), 4-clorofenilalanina (Phe(4-CI)), 3,4-clorofenilalanina (Phe(3,4-CI2)), 3- fluorofenilalanina (Phe(3-F)), 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)), 3,4- fluorofenilalanina (Phe(3,4-F2)), pentafluorofenilalanina (Phe(F5)), 4- guanidinofenilalanina (Phe(4-guanidino)), homofenilalanina (hPhe), 3-yodofenilalanina (Phe(3-J)), 4-yodofenilalanina (Phe(4-J)), 4- metilfenilalanina (Phe(4-Me)), 4-nitrofenilalanina (Phe-4-NO2)), bifenilalanina (Bip), 4-fosfonometilpfenilalanina (Pmp), ciclohexilglicina (Ghg), 3-piridinilalanina (3-Pal), 4-piridinilalanina (4-Pal), 3,4-deshidroprolina (A-Pro), 4-cetoprolina (Pro(4-ceto)), tioprolina (Thz), ácido isonipecótico (Inp), ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic), propargilglicina (Pra), 6- hidroxinorleucina (NU(6-OH)), homotirosina (hTyr), 3-yodotirosina (Tyr(3-J)), 3,5-diyodotirosina (Tyr(3,5-J2)), metiltirosina (Tyr(Me)), 2',6-dimetiltirosina (Dmt), 3-NO2-tirosina (Tyr(3-NO2)), fosfotirosina (Tyr(PO3H2)), alquilglicina, ácido 1-aminoindano-1-carboxílico, ácido 2-aminoindano-2-carboxílico (Aic), ácido 4-amino-metilpirrol-2-carboxílico (Py), ácido 4-amino-pirrolidino-2-carboxílico (Abpc), ácido 2-aminotetralino-2-carboxílico (Ate), ácido diaminoácético (Gly(NH2)), ácido diaminobutírico (Dab), ácido 1 ,3-dihidro-2H-isoinol-carboxílico (Disc), homociclohexilalanina (hCha), homofenilalanina (hPhe o Hof), ácido trans-3-fenil-acetidino-2-carboxílico, ácido 4-fenil-pirrolidino-2-carboxílico, ácido 5-fem'l-pirrolidino-2-carboxílico, 3-piridilalanina (3-Pya), 4-piridilalanina (4-Pya), estirilalanina, ácido tetrahidroisoquinolino-1-carboxílico (Tiq), ácido 1 ,2,3,4-tetrahidronorharmano-3-carboxílico (Tpi), ß-(2-tienil)-alanina (Tha).

Los "péptidos se seleccionan desde dipéptidos hasta decapéptidos, los preferidos son los dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos. Los aminoácidos para la formación de los "péptidos" se pueden seleccionar de los enumerados anteriormente. Un "aza-aminoácido" se define como un aminoácido en donde el grupo quiral a-CH está reemplazado por un átomo de nitrógeno, mientras que un "aza-péptido" se define como un péptido, en el cual el grupo quiral a-CH de uno o más residuos de aminoácidos en la cadena peptídica está reemplazado por un átomo de nitrógeno. Otras sustituciones de aminoácidos para los codificados en el código genético, también pueden estar incluidos en los compuestos con péptido dentro del alcance de la invención, y pueden ser clasificados dentro de este esquema general. Los aminoácidos proteinógenos se definen como aminoácidos a derivados de proteína natural. Los aminoácidos no proteinógenos se definen como todos los otros aminoácidos, los cuales no son bloques de construcción de las proteínas naturales comunes. Los "imitadores de péptidos" per se son familiares para un conocedor de la materia. Ellos se definen preferiblemente como compuestos que tienen una estructura secundaria como un péptido y opcionalmente características estructurales adicionales; su modo de acción es grandemente similar o idéntico al modo de acción del péptido originario; sin embargo, su actividad (por ejemplo, como un antagonista o inhibidor) se puede modificar comparado con el péptido originario, especialmente contra receptores o enzimas. Más aún, ellos pueden imitar el efecto del péptido originario (agonista). Los ejemplos de imitadores de péptidos son imitadores de andamiaje, imitadores no péptidos, peptoides, ácidos nucleicos péptidos, oligopirrolinonas, vinilopéptidos y oligocarbamatos. Para las definiciones de estos imitadores de péptidos véase Lexikon der Chemie, Spektrum Adademischer Verlag Heidelberg, Berlín, 1999. El objetivo de usar estas estructuras miméticas es aumentar la actividad, aumentar la selectividad para disminuir los efectos colaterales, proteger el compuesto contra la degradación enzimática para la prolongación del efecto.

ESTEROISOMEROS Todos los estereoisómeros posibles de los compuestos reclamados están incluidos en la presente invención. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, ellos pueden existir de acuerdo con esto como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, ellos pueden existir adicionalmente como diaestereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

PREPARACIÓN Y AISLAMIENTO DE ESTEREOISOMEROS Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan origen a una mezcla de esteroisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se puede preparar enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos, por ejemplo, pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diasetereoméricos por formación de sal con un ácido activo ópticamente, tal como ácido (-)-di-p-toluil-d-tartárico y/o ácido ( + )-d¡-p-toluil-1-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de esteres diaestereoméricos o amidas, seguida por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral.

SALES ACEPTABLES PARA USO FARMACÉUTICO En vista de la cercana relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales o solvatos, en donde quiera que se haga referencia a un compuesto en este contexto, también está incluido una sal o solvato correspondiente, siempre que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias. Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (1) y sus derivados fisiológicamente funcionales que son apropiados para su uso en medicina, son aquellos en donde el ion de carga contraria o el solvente asociado es aceptable para uso farmacéutico. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen iones de carga contraria o solventes asociados que no son aceptables para uso farmacéutico están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, par su uso como productos intermedios en la preparación de otros compuestos y sus sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico. Las sales apropiadas e acuerdo con la invención incluyen aquellas que se forman con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo (p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo), incluyendo ácido 4-metilo y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenacrílico (por ejemplo naffalen-2-acrílico), benzoico, 4- metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4- fenilbenzoico, bencenacrílico (por ejemplo, 1 ,4-bencenodiacrílico), ácidos isotiónicos, perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético. Las sales de bases aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como las de calcio y las de magnesio, y sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Todas las formas de sal de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la presente invención están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.

FORMAS DE CRISTAL POLIMORFICO Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros solventes usados para su cristalización.

PROFÁRMACOS La presente invención incluye además dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de esta invención. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto activo deseado terapéuticamente. Así, en esos casos, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de profármacos de uno o más de los compuestos indicados en las reivindicaciones, pero los cuales se convierten en el compuesto especificado in vivo después de su administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos apropiados están descritos, por ejemplo, en "Diseño de Profármacos", ed. H. Bundgaar, Elsevier, 1985, y en las solicitudes de patente DE 198 28 113, DE 198 28 114, WO 99/67228 y WO 99/67279, los cuales están incorporados totalmente aquí mediante referencia.

GRUPOS PROTECTORES Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, completamente incorporado aquí mediante referencia. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa subsiguiente que sea conveniente, usando métodos conocidos en la técnica. Como se usa aquí, el término "composición" está dirigido a comprender un producto que contiene los compuestos de las reivindicaciones en las cantidades efectivas terapéuticamente, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos de las reivindicaciones.

PORTADORES Y ADITIVOS PARA FORMULACIONES GALÉNICAS Así, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores apropiados son elíxires y soluciones, los portadores y aditivos apropiados pueden incluir ventajosamente agua, glicoles, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, los portadores y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, enlazantes, agentes desintegrantes y similares. Los portadores, que pueden ser añadidos a la mezcla, incluyen e-xcipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, sin limitación a ellos, enlazantes, agentes suspensores, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservadores, recubrimientos, agentes desintegrantes, tintes y agentes colorantes apropiados. Los polímeros solubles como portadores de fármacos apuntables pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuo de palmitoino. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutierico, poliortoésteres, poliacetales, poldihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o amfipáticos de hidrogeles. Los enlazantes apropiados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares.

SECUENCIAS DE PEPTIDOS Los péptidos mencionados y usados aquí tienen las siguientes secuencias: Aß(1-42): Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His- His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Aß(1-40): Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Aß(3-42): Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala- Aß(3-40): Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-AlaGlu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val Aß(1-11)a: Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2 Aß(3-11)a: Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2 Aß(1-21)a: Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His- His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 Aß(3-21)a: Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 Gln3- Aß(3-40): Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-GIy-GIy-Val-Val Gln3-Aß(3-21)a: Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln- Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2 GIn3-Aß(1-11)a: Asp-Ala-Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2 Gln3-Aß(3-11)a: Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5).

Los sustratos fisiológicos de la QC en los mamíferos son, por ejemplo, la proteína ß amiloide [Glu3] (3-40/42), la proteína ß amiloide [Gln3] (3-40/42), gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalina, Orexina A, [Gln3]-glucagon (3- 29) y [Gln5] - sustancia P (5-11). Los compuestos de acuerdo con la presente ¡nvención y las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones que se pueden tratar mediante modulación de la actividad de la QC. Administrando inhibidores de la actividad de la QC (EC) a un mamífero, es posible prevenir o aliviar o tratar trastornos neurológicos (Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos alterada, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo de la energía, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos de ansiedad incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos degenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia). Adicionalmente, mediante administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero, puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieolides. Además, la administración de un inhibidor de QC de acuerdo con la presente invención puede conducir a supresión de la fertilidad masculina. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de trastornos neuronales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1, N-A-B Fórmula 1 en donde: A es cualquiera de: una cadena alquilo, cadena alquenilo o cadena alquinilo; o A es un grupo seleccionado de: en donde: R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente H o una cadena alquilo, cadena alquenilo, cadena alquinilo, cicloalquilo, un carbociclo, arilo, heteroarilo o un heterociclo; n y n1 son independientemente 1 - 5; m es 1 - 5; o es 0 - 4; y B es un grupo seleccionado de (VI) - (XIV): (VI) (Via) ( lb) (XIV) en donde: D y E representan independientemente una cadena alquilo, cadena alquenilo, cadena alquinilo, un cicloalquilo, carbociclo, arilo, -alquilarilo, heeroarilo, -alquilheteroarilo, acilo o un heterociclo,. X representa CR20R21, O, S, NR19, con la condición para las fórmulas (VIII) y (IX) de que, si Z = CH, X es O o S; R19 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -oxialquilo, -oxiarilo, carbonilo, amido, hidroxi, NO2, NH2, CN; R20 y R21 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -oxialquilo, -oxiarilo, carbonilo, amido, NO2, NH2, CN, CF3; X1, X2 y X3 son independientemente O o S, siempre que X2 y X3 no sean juntos O; Y es O o S, con la condición de que Y puede no ser O, cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 miembros en el anillo; Z es CH o N; R R 112 R 13 R pueden seleccionarse independientemente de H, una cadena alquilo, una cadena alquenilo, una cadena alquinilo, cicloalqullo, carbociclo, arilo, heteroarilo, un heterociclo, halógeno, alcoxi-, -tioalquilo, carboxilo, éster de ácido carboxílico, carbonilo, carbamida, carblmida, iocarbamida o tiocarbonilo, NH2, NO2; R15 y R16 son independientemente uno del otro H, o una cadena alquilo ramificada o no ramificada, o una cadena alquenilo ramificada o no ramificada; R17 y R18 se seleccionan independientemente de H o una cadena alquilo, cadena alquenilo, una cadena alquinilo, un carbociclo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o se pueden conectar para forar un carbociclo con hasta 6 átomos en el anillo; n es 0 o 1 ; con la condición de que los siguientes compuestos: (c) estén excluidos de la fórmula 1. Cuando A se selecciona de una cadena alquilo, cadena alquenilo o cadena alquinilo, preferiblemente A es una cadena alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cadena alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono o una cadena alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, A es una cadena alquilo de 2 a 5 átomos de carbono no ramificada, en particular una cadena alquilo de 3 a 4 átomos de carbono no remificada, especialmetne una cadena alquilo de 3 átomos de carbono no ramificada. en una segunda modalidad de la invención, A representa una cadena alquilo que está sustituida en la posición 2 por uno o dos grupos metilo (es decir, en configuración S o R), o dos grupos metilo. Cuando A se selecciona de las fórmulas (I) hasta (V), preferiblemetne A se selecciona de los grupos (I) hasta (IV). en una modalidad de la invención, A representa un grupo de la fórmula (IV), en donde n1 son cada uno iguales a 1 y m = 1 - 4, especialmetne, m = 1. En una segunda modalidad de la invención, A representa un grupo de la fórmula (I), (II) o (lll), en donde n y ni son cada uno iguales a 1, y R6, R7, R8, R9 y R10 representan H. Preferiblemene, R6, R7, R8, R9 y R 0 representan H o metilo. En una modalidad de la invención, el grupo B se elige de (VI), (Via), (Vlb), (Vil), (X), (XI), (XII), (XIII) y (XIV). En una segunda modalidad de la invención, el grupo B representa la fórmula (VI). En una tercera modalidad de la invención, el grupo B representa la fórmula (Via). En una cuarta modalidad de la invención, el grupo B representa la fórmula (Vlb). en una quinta modalidad de la invención, el gruo B representa la fórmula (X). En una séptima modalidad de la ¡nvención, el grupo B representa la fórmula (XI). En una octava modalidad de la invención, el grupo B rerpesenta la fórmula (XII). En otra modalidad de la invención, el grupo B rerpesenta la fórmula (XIII). En una modalidad adicional de la ¡nvención, el grupo B representa la fórmula (XIV). En una modalidad preferida de la invención, B representa un grupo de la fórmula (VI) o (Vil). Cuando B representa un grupo (IX), apropiadamente A no representa alquinilo. Preferiblemente D y E representan independientemente bencilo, arilo, heteroarilo o un heterociclo. En una modalidad de la invención, D y E representan arilo, en particular fenilo o naftilo, especialmente fenilo sustituido. Los grupos sustituyentes preferidos cuando D representa fenilo, incluyen alcoxi-, -tioalquilo, halógeno o un alquilo o éster arílico de ácido carboxílico. También se prefiere fluoro-, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, benciloxi, ciano, acetilo, dimetilamino, metilsulfanilo, nitro, oxazolilo, pirazolilo, isporpoilo, etilo y metoxicarbonilo. En donde un grupo feñiló es mono-sustituido, se prefiere que la sustitución esté en la posición 4. Otros grupos arilo apropiados que pueden representar D y E, incluyen dihidrobenzodioxina, benzodioxol, benzoditiol, dihidro benzoditiina, benzooxatiol y dihidrobenzooxatiina. Un grupo particularmente preferido que puede representar D o E, es 3,4- (dimetoxi)-fenilo. Preferiblemente, R20 y R21 representan NO2, CN, CF3 o, si R20 es H, R21 es NO2, CN, CF3> o, si R21 es H, R20 es NO2, CN, CF3- En una modalidad, X o Y es S, O o NR1. Preferiblemente X o Y es S. Preferiblemente, Z representa N. En una modalidad preferida, R11 y R14 son H. En una modalidad preferida adicional, R12 y R13 se seleccionan independientemente de oxialquilo o tioalquilo, halógeno, o éster alquílico de ácido carboxílico o fenilo. En una modalidad preferida, al menos uno de R 5 y R16 es H, más preferíblemetne, R15 y R 6 son ambos H. En una modalidad preferida, uno de R17 y R18 es H y el otro es Me. También se prefieren los compuestos en donde uno de R17 y R18 es H, y el otro es fenilo. Se prefiere adicionalmente a los compuestos en donde R17 y R18 forman un carbociclo con hasta 6 miembros en los átomos del anillo. Los compuestos preferidos incluyen los que están definidos mediante los ejemplos 13, 119 y 125 más adelante. La presente invención proporciona compustos de la fórmula 1 para su uso como sustancias farmacéuticas, con la condición de que los compuestos: estén excluidos de la fórmula 1. El compuesto (a) de la condición anterior está descrito cmo compuesto 7 en Ganellin y co-autores (1995) J Med Chem 38(17) 3342-3350. Este documento describe dicho compuesto como un inhibidor débil del receptor H3 de histamina. El compuesto de la condición (b) está descrito como copuesto 7 en Vankatachalam y co-autores (2001) Bioorganic Med Chem Lett 11, 523-528. Éste describe dicho compuesto como un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH1. El compuesto de la condición (c) está descrito como compuesto 19b en Moon y co-autores (1991) J Med Chem 34, 2314-2327. Este documento describe dicho copuesto como un agonista colinérgico, con uso potencial en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la condición (d) se describen como los compuestos 99, 100 y 102-103 en Wright y co-autores (1986) J Med Chem 29, 523-530. Este documento describe dichos compuestos como inhibidores de tromoxano sintetasa. Ciertos compuestos que podrían estar comprendidos por la fórmula 1 si no fuera por la condición "siempre que X2 y X3 no sean ambos O", están descritos en Wright y co-autores (1987) J Med Chem 30, 2277-2283 como ihibidores de tromboxano sintetasa. Ciertos compuestos que podrían estar comprendidos por la fórmula 1, si no fuera por la condición de que "Y no puede ser O, cuando el carbociclo formado por R y R ,18 tiene 3 miembros en el anillo", están descritos en EP 0 117 462 A2 como inhibidores de tromboxano sintetasa. Adicionalmente, la presente ¡nvención proporciona el uso de inhibidores de QC de la fórmula 1, sin la condición que excluye los compuestos (a)-(d) o la condición de que X2 y X3 no son ambos O o la condición de que Y no puede ser O cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tenga 3 miembros en el anillo, para la preparación de un medicamenteo para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia. La presente invención también proporciona inhibidores de QC de la fórmula 1, sin la condición que excluye los compuestos (a)-(d) o la condición de que X2 y X3 no son ambos O o la condición de que Y no puede ser O, cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 miembros en el anillo, para uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia, que comprende la adminsitración de una cantidad activa terapéuticamente de al menos un compuesto de la fórmula 1, sin la condición de que excluye los compuestos (a)-(d) o sin la condición de que X2 y X3 no sean ambos O o la condición de que Y no puede ser O, cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 miembros en el anillo, a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. De manera mucho más preferible, la presente ¡nvención proporciona un método para el tratamiento y usos correspondientes para una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson y Corea de Huntington, que comprende la administraci'no de una cantidad activa terapéuticamente de al menos un compuesto de la fórmula 1, sin la condición que excluye los compuestos (a) hasta (d), a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. De manera apropiada, en los métodos y usos anteriormente mencionados, el compuesto no es el compuesto de la condición (c). Un compuesto adicional, de la fórmula 1* que se muestra más adelante, también es un inhibidor novedoso de QC: El compuesto de la fórmula 1* se puede emplear en los métodos y usos de acuerdo con la invención en una manera análoga a los compuestos de la fórmula 1 descritos anteriormente. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) en la fórmula 1a, (1a) en donde R se define en los ejemplos 1 hasta 53.

En una modalidad adicional, la presente ¡nvención proporciona inhibidores novedosos de QC (EC) de la fórmula 1b, (1b) en donde R1 y R2 están definidos en los ejemplos 54 hasta 95.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1c, en donde R3 está definido en los ejemplos 96 hasta 102.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1d, en donde la posición en el anillo está definida en los ejemplos 103 a 105.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1e, (1e) en donde R4 y R5 están definidos en los ejemplos 106 hasta 109.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1f, en donde R6 está definido en los ejemplos 110 a 112.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1g, dg) en donde R7, R8 y R9 están definidos en los ejemplos 113 hasta 132.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1h, dh) en donde n está definido en los ejemplos 133 hasta 135.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona novedosos inhibidores de QC (EC) de la fórmula 1i, en donde m está definido en los ejemplos 136 y 137.

Los ejemplos 138 hasta 141 son novedosos inhibidores de QC (EC) adicionales.

SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS ESQUEMA DE SÍNTESIS 1: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 1-53. 96-102. 136-137 Reactivos y condiciones: (a) NaH, CMF, 4h, temperatura ambiente; (b) 8h, 100 °C; (c) H2N-NH2, EtOH, 8h, reflujo, luego 4N HCl, 6h, reflujo, (d) R3-NCO, EtOH, 6h, reflujo, (e) 3,4-dimetoxifenil-isotiocianato, ESQUEMA DE SÍNTESIS 2: S í NTESIS DE LOS EJEMPLOS 54-95 Reactivos y condiciones: (a) R-NCS, EtOH, 6h, reflujo; (b) WSCD, 1H-imidazol-1-propanamina, DMF, 2h, temperatura ambiente.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 3: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 103 - 105 Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF, temperatura ambiente, 3h; (b) LiAIH4, dioxano, reflujo, 1h; (c) R-NCS, EtOH, reflujo, 6h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 4: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 106 - 109 Reactivos y condiciones: (a) EtOH, 2h, reflujo ESQUEMA DE SÍNTESIS 5: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 110-112 Reactivos y condiciones: (a) 1 H-imidazol-1-propanamina, trietilamina, tolueno, 12 h, reflujo.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 6: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 113-132 Reactivos y condiciones: (a) CAIBE, 1 H-imidazol-1-propanamina, Dioxano, 0 °C, 12 h; (b) Reactivo de Laweson, EtOH, Reflujo, 8 h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 7: SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 133-135 Reactivos y condiciones: (a) cloruro ácido de 1/V-imidazol-1-propano, CH2CI2, -10 °C, 1 h; (b) Reactivo de Lawesson, Dioxano, reflujo, 8 h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 8: SÍNTESIS DEL EJEMPLO 138 Reactivos y condiciones: (a) EtOH, reflujo, 8 h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 9: SÍNTESIS DEL EJEMPLO 139 Reactivos y condiciones: (a) H2SO4 al 75% de concentración, 4 h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 10: SÍNTESIS DEL EJEMPLO 140 Reactivos y condiciones: (a) Acetonitrilo, reflujo 2 h.

ESQUEMA DE SÍNTESIS 11: SÍNTESIS DEL EJEMPLO 141 Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF, 4h, temperatura ambiente; (b) 8h, 100 °C; (c) H2N-NH2, EtOH, 8h, reflujo, luego HCl 4N, 6H, reflujo; (d) 3,4-dimetoxi-fenil-isotiocianato, EtOH, 6h, reflujo.

CONDICIONES ANALÍTICAS Los espectros de masa fueron obtenidos con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer). Los datos de RMN con 1H fueron registrados en una BRUKER AC 500, usando DMSO-D6 como solvente. Los cambios químicos se expresan como partes por millón a partir de tetrametilsilano. Los patrones de escisión han sido denominados como sigue: s (singulete), d (duplete) dd (duplete de duplete), t (triplete), m (multiplete) y br (señal amplia).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA SÍNTESIS EJE MPLOS 1 A 12 Y 14 A 53 Se hizo reaccionar 1 H-imidazol-1-propanamina con el correspondiente isotiocianato en etanol bajo reflujo durante 8 horas. Después de esto, se eliminó el solvente y se disolvió el aceite restante en cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica dos veces con una solución saturada de NaHCO3 seguida por NaHSO4 y salmuera, se secó y luego se evaporó. El sólido remanente se recristalizó a partir de acetato de etilo, produciendo la tiourea del ejemplo en rendimientos de 80 - 98%.

EJEMPLO 13 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL-PROPIL-3-(3.4-DIMETOXIFENIL)TIOUREA Se disolvió 4.0 mmol de isotiocianato de 3,4- dimetoxifenilo y 4.0 mmol de 3-(1 H-imidazol-1-il)alquil-1-amina en 10 mL de etanol absoluto. Después de agitar durante 2 h bajo reflujo, se evaporó el solvente y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol. Rendimiento: 0.66 g (51. 3 %) ; p.f.: 160.0-161.0 °C. RMN con 1H d 1.8-2.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.9 (br m, 2H), 6.95 (s,1H), 7.15 (s, 1H), 7.55 (br s,1H), 7.6 (s,1H), 9.3 (s,1 H) ; MS m/z 321.2 (M + H), 253.3(M-C3H3N2')- EJEMPLOS 96 - 102 Se hizo reaccionar 1 H-imidazol-1-propanamina con el isocianato correspondiente en etanol bajo reflujo durante 8 h. Después de eso se eliminó el solvente y se disolvió el aceite remanente en cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica dos veces con una solución saturada de NaHCO3 seguida por NaHSO4 y salmuera, se secó y luego se evaporó. Se recristalizó el sólido remanente a partir de acetato de etilo, produciendo la urea del ejemplo en rendimientos de 85-90%.

EJEMPLOS 136. 137 Las 1 H-imidazol-1-alquilaminas fueron preparadas de acuerdo con la literatura a partir de ?-brdm-álquil-ftalámldas y sal imidazolio, e hidrazinólisis subsiguiente. Los productos resultantes fueron transformados en las tioureas de acuerdo con el ejemplo 1 - 53 dando un 88%> (ejemplo 136) y 95% (ejemplo 137) de rendimiento.

EJEMPLOS 54 HASTA 95 Todos los ejemplos fueron elaborados a partir de las tioureas correspondientes haciéndolas reaccionar con carbodiimida soluble en agua (WSCD) y 1 H-imidazol-1-propanamina en dimetilformamida seca durante 2 h a temperatura ambiente, dando las guanidinas trisustituidas con rendimientos desde 40 hasta 87%.

EJEMPLOS 103 HSATA 105 Se hizo reaccionar imidazol con el correspondiente cianuro de brometilfenilo en DMF, utilizando 1 equivalente de NaH durante 3 h a temperatura ambiente, dando los cianuros de 1 H-imidazol-1-metilfenilo. Se eliminó el solvente y se redisolvió el aceite resultante en dioxano. Se convirtieron los cianuroes en las aminas correspondientes usando 1 equivalente de LÍAIH4. Después de añadir una soluci'no saturada de HJSO4, se evaporó el dioxano y se extrajo la capa acuosa por medio de CHCI3. Se concentró la capa orgánica in vacuo y se convirtió la amina en las correspondiente tioureas de acuerdo con el ejemplo 1 hasta 53, dando un rendimiento de 78% (ejemplo 103), de 65% (ejemplo 104) y 81% (ejemplo 105).

EJEMPLOS 106 HASTA 109 Comenzando a partir de las correspondientes metanosulfonato-2-metilpropil-ftalamidas, se sintetizaron las aminas según se describe para las aminas en los ejemplos 136 - 137. Los productos resultantes fueron transformados en la stioureas de acuerdo con los ejemplos 1 - 53, dando el ejemplo 106 - 109 en rendimientos totales de 25 - 30%.

EJEMPLOS 110 HASTA 112 Se hizo reaccionar 1 H-imidazol-1-propanamina con el correspondiente 2-clorobenzo[dtiazol en toluol durante 24 h a una temperatura de 130 °C. Después de eliminar el solvente y de recristalización a partir de metanol, se produjeron los ejemplos 110 hasta 112 con un rendimiento de 55 a 65 %.

EJEMPLOS 113 HASTA 118. 126 Y 126 HASTA 132 Se hizo reaccionar 1 H-imidazol-1-propanamina con el correspondiente ácido 2-fenilacético en dioxano seco añadiéndole un equivalente de CAIBE y N-metilmorfolina a una temperatura de 0 °C.

Después de 2 h se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Después de eliminar el solvente, se redixolvió el aceite resultante en cloruro de metileno y se lavó la capa orgánica por medio de una soluci'no acuosa de NaHCO3 y agua, se secó y se evaporó el solvente. El aceite restante se disolvió en dioxano añadiéndole Reactivo de Laweson. Después de agitar durante 12 h, se le añadió una soluci'no saturada de NaHCO3. Se evaporó el dioxano y se extrajo la capa acuosa por medio de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó el solvente. Se cristalizó el sólido remanente a partir de acetato de etilo/éter, dando 113 hasta 118, 120 hasta 124 y 126 hasta 132 con rendimientos totales desde 62 hasta 85%.

EJEMPLO 119 N-3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-2-(3.4- DIMETOXIFENIDETANOTIOAMIDA Se le añadió a una mezcla de 4.0 mmol de trietilamina y 4.0 mmol de 3-(1H-imidazol-1-il)alquil-1-amina, 20 mL de dioxano por goteo a una solución agitada enfriada con hielo de 4.0 mmol de cloruro de 2-(3,4-dimetoxifenil)acetilo en 30 mL de dioxano. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 h. Después de eliminar el solvente mediante presión reducida, se redisolvió el residuo en 50 mL de dicolorometano. Se lavó la capa orgánica por medio de 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua. Se secó la capa orgánica, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Después de redisolver en 150 mL de dioxano seco, se le añadió 2.2 mmol de reactivo de Lawenson, y se calentó la mezcla hasta 90 °C y se agitó durante 8 h. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se redisolvió el residuo en 50 mL de diclorometano. Se lavó la capa orgánica tres veces por medio de una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguida tres veces por agua, se secó, se filtró y luego se eliminó el solvente orgánico. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando un dispositivo de cromatografía con fuerza centrífuga (Harrison Research Ltd.) utilizando placas de sílice de un espesor de capa de 2 mm, y un gradiente de CHCI3/MeOH como sistema aluyente. Rendimiento: 0.14 g (10.6 %); punto de fusión: 148.0-150.0 °C. RNM con 1H d 2.0-2.15 (br m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 6.75-6.8 (m, 2H), 4.1- 4.2 (m, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 6.95-7.0 (m,1H), 7.4 (s,1H), 7.75-7.85 (br m,1H), 8.6 (s,1H), 10.2 (s, 1H) ; MS m/z 320.2 (M + H), 252.2 (M-C3H3N2«).

EJEMPLO 125 N-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-1-(3,4- DIMETOXIFENIDCICLOPROPANOCARBOTIOAMIDA Se disolvió 11.06 mmol de 3,4-dimetoxifenil acetonitrilo, 34.8 mmol de 2-bromo-1-cloroetanol y 1.16 mmol de cloruro de trietilbencilamonio en 10 mL de una solución acuosa de KOH (60%). Se transfirió la mezcla a un baño ultrasónico y se agitó vigorosamente durante 3 h a temperatura ambiente. Se diluyó la suspensión resultante con 40 mL de agua y se extrajo tres veces por medio de 20 mL de diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas mediante una solución acuosa de ácido clorhídrico (1N), se secaron sobre Na2SO4 y se eliminó el solente bajo presión reducida. Se purificó al aceite remanente mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice y acetato de etilo/heptano como sistema eluyente, dando como resultado 0.81 g (34.4 %) de 1-(3,4- dimetoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo. 3.9 mmol de 1-(3,4- dimetoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo y 11.2 mmol de KOH se suspendieron en 80 mL de etilenglicol. Se agitó la mezcla durante 12 h bajo reflujo. Luego se le añadió 80 mL de agua y se extrajo la capa acuosa dos veces con éter. Después de ajustar el pH hasta un valor de pH = 4 - 5 usando HCl (1N), se extrajo tres veces la capa acuosa por medio de éter, luego se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se eliminó el solvente, dando como resultado 0.81 g (93.5 %) de ácido 1-(3,4-didmetoxifenil)ciclopropanocarboxílico. Se disolvió 3.44 mmol de ácido 1-(3,4-dimetiloxifenil)ciclopropanocarboxílico, 3.5 mmol de N-metil morfolina, y 3.5 mmol de cloroformiato de isobutilo en tetrahidrofurano seco y se agitó durante 15 min a -15 °C. Luego se le añadió 3.5 mmol de 3-(1 H-imidazol-1-il)alquil-1-amina y se dejó calentar la mezcla hasta O °C, y se agitó durante 12 h. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se redisolvió el aceite remanente en cloroformo. Luego se lavó la capa orgánica dos veces por medio de una solución acuosa saturada de NaHCO3, luego se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el solvente. Se realizó la purificación por medio de cromatografía con fuerza centrífuga usando un dispositivo Chromatotron® (Harrison Research Ltd.) utilizando placas de silice con un espesor de capa de 2 mm, y un gradiente de CHCI3/MeOH como sistema eluyente, dando como resultado 0.671 g (59.3 %) de N-(3-(1 H-imidazol-1-il)propil)-1-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropano-carboxamida. Después de redisolver en 30 mL de dioxano seco, se le añadió 1.43 mmol de reactivo de Lawesson, y se calentó la mezcla hasta 90 °C y se agitó durante 8 horas. Se eliminó el solvente por presión reducida, y el residió que quedó fue disuelto en 50 mL de diclorometano. Se lavó la capa orgánica tres veces por medio de una soluci'no acuosa saturada de NaHCO3, seguida tres veces por agua, se secó, se filtró, y luego se eliminó el solvente orgánico. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando un dispositivo para cromatografía por fuerza centrífuga, (Harrison Research, Ltd.) utilizando placas de sílice con un espesor de capa de 2 mm, y un gradiente de CHCI3/MeOH como sistema eluyente. Rendimiento: 0.33 g (46.2 %); punto de fusión: 127.0 -127.5 °C.

RMN con 1H d 1.1 - 1.2 (t, 2H), 1.55 1.6 (t, 2H), 2.0 - 2.1 (m, 2H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.7 - 3.8 (s, 6H, 4.1 - 4.2 (t, 2H, 6.8 - 6.9 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H, 8.8 (m, 1H), 9.05 (s, 1H; MS m/z 346.0 (M + H), 278.2 (M-C3H3N2 •). 177.1 (M-C6H8N3S').

EJEMPLOS 133 HASTA 135 Se le añadió una mezcla de trietilamina 1 equivalente y de 3,4-dimetoxianilina en dioxano, a una solución agitada del correspondiente cloruro ácido de ?-bromoalquilo a una temperatura de 0 °C. Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se evaporó el solvente, y se redisolvió el aceite remanente en diclorometano. Se lavó la capa orgánica por medio de agua, se secó, se filtró y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se suspendió imidazol e hidruro de sodio en la mezcla, y se agitó bajo condiciones inertes a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió cloruro de ácido ?-bromoalquílico a una temperatura ambiente dé 0 °C. Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se evaporó el solvente, y se redisolvió el aceite remanente en diclorometano. Se lavó la capa orgánica por medio de agua, se secó, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se suspendió imidazol e hidruro de sodio en la mezcla y se agitó bajo condiciones inertes a temperatura ambiente durante 3 h. Se le añadió ?-bromo-N-(3,4-dimetoxi-fenil)alquilamida y se calentó la mezcla hasta 100 °C y se agitó durante 8 h. Después de eso, se evaporó el solvente, se le añadió tolueno caliente y se filtró la solución Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. La transformación en las tioamidas se realizó como se describió para los ejemplos 113 - 132 por medio de reactivo de Laweson, dando 133 - 135 en rendimientos totales de 13 - 20 %. Los datos analíticos para los ejemplos adicionales, los cuales fueron sintetizados de acuerdo con los esquemas de síntesis general descritos anteriormente, son como sigue: EJEMPLO 1 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-METILTIOUREA Punto de fusión 122 - 122.5 °C RMN con 1H d 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.2 - 3.5 (br d, 2H), 3.8 - 3.9 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 - 7.5 (br d, 2 H), 7.65 (s, 1H); MS m/z 199.1 (M + H), 221.3 (M + Na), 131.0 (M-C3H3N2-)- EJEMPLO 2 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL) PROPID-3-TERT-BUTILTIOUREA Punto de fusión: 147 - 147.5 C RMN con 1H d 1.3 - 1.4 (s, 9H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 - 7.5 (br d, 2H), 7.65 (s, 1H); MS m/z 241.1 (M + H), 173.1 M- C3H3N2«) EJEMPLO 3 1-(3-MH-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-BENCILTIOUREA Punto de fusión 127.0 - 128.0 "C RMN con 1H d 1.85 - 1.95 ( m, 2H), 3.2 - 3.5 (br d, 2H), 3.8 - 3.9 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 5H), 7.5 - 7.6 (br d, 2H), 7.85 (s, 1H); MS m/z 275.3 (M + H, 207.1 (M-C3H3N2-) EJEMPLO 5 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-FENILTIOUREA Punto de fusión 166.5 - 167.0 °C RMN con 1H d 1.95 - 2.05 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (br d, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (m, 1H) 7.15 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (br s, 1H), 9.5 (br s, 1H; MS m/z 261.1 (M + H), 193.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 6 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(4-FLUOROFENIL)TIOUREA Punto de fusión 147.0 - 148.0 °C RMN con 1H d 1.95 - 2.05 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (br d, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 3H, 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 - 7.8 (br s, 1H), 9.4 (br s, 1H); MS m/z 279.3 (M + H), 211.2 (M-C3H3N2.) EJEMPLO 7 1-(3-MH-IMIDAZOL 1 -IL)PROPIL)-3-(4-ETlLFENIL)TlOUREA Punto de fusión: 100.0 - 100.5 'C RMN con 1H d 1.15 - 1.2 (t, 3H), 1.9 - 2.0 (m, 2H), 2.5 -2.6 (2.6 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (br d, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 7.25 - 7.3 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 - 7.8 (br s, 1H), 9.4 (br s, 1H); MS m/z 289.3 (M + H), 221.1 (M-C3H3N2.) EJEMPLO 8 1-(3-MH-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-r4-TRIFLUOROMETIL>- FENIDTIOUREA Punto de Fusión: 154.5 - 155.0 °C RMN con 1H d 1.9 - 2.1 (br m, 2H), 3.4 - 3.6 (br d, 2H), 3.95 - 4.1 (br m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.6 - 7.8 (m, 5H), 8.2 (br s, 1H), 9.9 (br s, 1H); MS m/z 329.3 (M + H), 261.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 10 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(4ACETILFENlL)TlOUREA Punto de Fusión: 170.0 - 171.0 °C RMN con 1H d 1.9 - 2.1 (br m, 2H), 2.4 -2.5 (s, 3H), 3.2 - 3.5 (br m, 2H), 3.9 - 4.1 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.5 - 7.65 (br m, 3H), 7.8 - 7.9 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 9.8 (br s, 1H); MS m/z 303.2 (M + H), 235.1 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 11 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(4-METOXIFENIL)TIOUREA Punto de Fusión: 125.0 - 125 °C RMN con 1H d 1.8 - 2.0 (br m, 2H), 3.2 - 3.5 (br m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.7 - 6.9 (m, 3H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.2 (s, 1H); MS m/z 291.1 (M + H), 223.2 (M-C3H3N2-) EJEMPLO 14 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3 -(2.4-DIMETOXIFENlDTlOUREA Punto de Fusión: 120.0 - 120.5 °C RMN con 1H d 1.8 - 2.0 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (br m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (br s, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); MS m/z 321.2 (M + H), 253.3 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 15 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL-PROPIL)-3-(3.5-DGMETOXIPENILTGOUR?A Punto de Fusión; 142.0 - 143.0 °C RMN con 1H d 1.8 - 2.0 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (br m, 2H), 3.6 (s, 6H), 3.95 - 4.0 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); MS m/z 321.2 (M + H), 253.3 (M- C3H3N2-) EJEMPLO 23 1-(3-(1H-IMIDAZQL-1-IL)PRQPIL)-3-(2,3- DIHIDROBENZQGBU1.41DIOXIN-7-IL) TIOUREA Punto de Fusión 103.0 - 103.5 °C RNM con 1H d 1.9 - 2.0 (br m, 2H), 3.3 - 3.5 (br d, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 4.2 - 4.3 (m, 4H), 6.7 (m, 1H), 6.8 - 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 9.3 (2, 1H); MS m/z 319.3 (M + H), 251.3 (M-C3H3N2') EJEMPLO 24 1-(3-1H-lMIDAZOL-1-lL)PROPIL)-3-BENZ?rDip,31DIOXOL-6- IDTIQUREA Punto de Fusión: 115.0 - 115.6 °C RMN con 1H d 1.9 - 2.1 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (br d, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.8 - 6.85 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.7 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H), 9.4 (br s, 1H); MS m/z 305.2 (M + H), 237.2 (M-C3H3N2») EJEMPLO 25 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROP»L)-3-(3.4.5-TRIMETOXIFENIL)- TIOUREA Punto de Fusión: 124.5 - 125.5 °C RMN con 1H d 1.8 - 2.0 (m, 2H), 3.4 - 3.5 (br m, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.7 (s, 6H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (br s, 1H), 9.4 (s, 1H); MS m/z 351.3 (M + H), 283.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 26 1-(3(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(3METOXIFENIL)TIOUREA Punto de Fusión 89.5 - 90.0 "C RMN con 1H d 1.9 - 2.1 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (br m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.6 - 6.7 (m, 1H), 6.8 - 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (br m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (br s, 1H), 9.5 (s, 1H); MS m/z 291.1 (M + H), 223.2 (M-C3H3N2') EJEMPLO 27 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(4-ETOXlFENlL)TIOUREA Punto de Fusión: 126.0 - 126.5 C RMN con 1H d 1.5 (br m, 3H), 1.9 - 2.0 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (br m, 2H), 3.9 - 4.0 (br m, 4H), 6.8 - 6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.15 - 7.2 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.55 - 7.6 (br s, 1H), 7.8 (s, 1H), 9.3 (s 1H); MS m/z 305.2 (M + H), 237.2 (M-C3H3N2') EJEMPLO 33 1-(3-H-IMIDAZOL-1-lL)PROPIL)-3-(4-(METILTIO)FENIL)TIOUREA Punto de Fusión 140.0 - 140.5 °C RMN con 1H d 1.8 - 2.05 (br m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.3 - 3.5 (br m, 2H), 3.9 - 4.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1 -7.3 (br m, 5H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 9.4 (s, 1H); MS m/z 307.2 (M + H), 239.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 42: 1-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3H-NITROFENIL)TIOUREA Punto de Fusión 165.0 . 166.0 °C RMN con 1H d 1.9 - 2.05 (m, 2H), 3.3 - 3.5 (br d, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (br s, 1H), 10.1 (br s, 1H); MS m/z 306.2 (m + H), 237.9 (M-C3H3N2') EJEMPLO 50 1-Í3-MH-IMIDAZOL-1 -i L)PROPIL)-3-(4-(DI METÍ LAMÍ NO)FENI LITIO UREA Punto de Fusión 146.5 -147.0 °C RMN con1H d 1.9 - 2.0 (m, 2H), 2.9 (s, 6H), 3.4 (m, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.05 - 7.1 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.6 (s, 1H), 9.2 (s, 1H); MS m/z 304.2 (M + H), 236.0 (M-C3H3N2») EJEMPLO 102 1-(3(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-3-(3,4-DIMETOXIFENIL)UREA Punto de Fusión 114.5 - 115.0 "C RMN con 1H d 1.7 1.9 (m, 2H), 2.9 - 3.1 (m, 2H), 3.7 (2s, 6H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.1 (t, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); MS m/z 321.2 (M + H), 253.3 (M-C3H3N2-) EJEMPLO 106 1-ÜS)-3(1H-IMIDAZOL-1-IL)-2-METILPROPIL-3-(3,4-PIMETOXIFENIL TIOUREA Punto de Fusión: 150.5 - 151.5 °C RMN con 1H d 0.9 (d, 3H), 2.3 - 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 1H), 3.7 (d, 6H), 4.0 - 4.1 (br m, 1H), 4.15 - 4.25 (br m, 1H), 6.75 - 6.8 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.9 - 7.0 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 9.1 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); MS m/z 335.6 (M + H), 267.1 (M-C3H3N2') EJEMPLO 107: 1-((R)-3-MH-IMIDAZOL-1-IL)-2-METILPROPIL-3-(3.4- DIMETOXIFENID-TIOUREA Punto de Fusión: 155.0 - 157.5 °C RMN con 1H d 0.9 (d, 3H), 2.3 - 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 1H), 3.7 (d, 6H), 4.0 - 4.1 (br m, 1H), 4.15 - 4.25 (br m, 1H), 6.75 - 6.8 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.9 - 7.0 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 9.1 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); MS m/z 335.4 (M + H), 267.2 (M-C3H3N2-) EJEMPLO 109 1-((1((1H-IMIDAZOL -1 -lL)METlL)CICLOPROPIL)METIL)-3-(3.4- DIMETOXIFENIDTIOUREA Punto de Fusión 166.5 - 168.5 °C RMN con 1H d 0.7 - 0.8 (br m, 2H), 1.85 - 1.9 (m, 1H), 2.15 . 2.2 (m, 1H), 2.2 - 2.3 (m, 1H), 3.4 - 3.5 (m, 1H), 3.7 (d, 6H), 4.2 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 6.75 - 6.8 (br m, 1H), 6.85 - 6.9 (br m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (s, 0.5H), 7.8 (s, 0.5H), 8.85 (s, 0.5 H), 9.1 (s, 0.5H), 9.35 (s, 0.5H), 9.45 (s, 0.5H); MS m/z 347.2 (M + H), 279.2 (M-C3H3N2.), 137.5 (M-C9H13N4S«) EJEMPLO 110: N-(3-MH-IM1DAZQL-1-IL)PROP1L)BENZOGD1TIAZOL-2-AMINA RMN con ÍH d 1,95 - 2.15 (m, 2H), 3.25 - 3.35 (m, 2H), 4.0 - 4.1 (t, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.95 - 7.05 (t, 1H), 7.15 - 7.2 (m, 2H), 7.35 - 7.4 (d, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H), 8.0 - 8.1 (br s, 1H); MS m/z 259.4 (M + H), 191.3 M-C3H3N2») EJEMPLO 111 N-(3-MH-IMIPAZOL-1-IL)PROPIL)-6-CLOROBENZOGD1TIAZOL-2- AMINA RMN con 1H d 1.95 - 2.15 (m, 2H), 3.25 - 3.35 (m, 2H), 4.0 - 4.1 (t, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.1 - 7.2 (d, 2H), 7.3 - 7.4 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); MS m/z 293.3 (M + H), 225.3 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 112 N-(3-(H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-6-METOXIBENZ?rD1TIAZQL-2- AMINA RMN con 1H d 1.9 - 2.05 (m, 2H), 3.2 - 3.3 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.0 - 4.1 (t, 2H), 6.7 - 6.8 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.15 - 7.2 (s, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H); MS m/z 289.1 (M + H), 221.4 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 115 fR)-N-(3-(1?-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-2-F?NILPROPAN TIOAMrDA Punto de Fusión: 82.0 - 83.5 °C RMN con 1H d 1.4 - 1.55 (d, 3H), 1.9 - 2.0 (m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.0 - 4.1 (q, 1H), 6.8 - 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15 - 7.2 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.35 - 7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1 H); MS m/z 274.4 (M + H), 206.3 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 116 (S)-N-(3-(1H-lMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-2-FENILPROPANOTIOAMIDA Punto de Fusión: 82.5 - 83.5 °C RMN con 1H d 1.4 - 1.55 (d, 3H), 1.9 -2.0 (m, 2H), 3.4 -3.5 (m, 2H), 3.85 -3.95 (m, 2H), 4.0 - 4.1 (q, 1H), 6.8 - 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15 - 7.2 ( , 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.35 - 7.4 ( , 2H), 7.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); MS m/z 274.4 (M + H), 206.3 (M-C3H3N2») EJEMPLO 121 N-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-1- -CLOROFENIL)CICLO- BUTANOCARBOTIOAMIDA Punto de Fusión: 137.5 - 139.0 °C RMN con 1H d 1.55 - 175 (br m, 2H), 1.85 - 1.95 (br m, 2H), 2.4 - 2.5 (br m, 2H), 2.7 - 2.85 (br m, 2H), 3.3 - 3.5 (br m, 2H), 3.8 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 9.6 (t, 1H); MS m/z 334.3 (M + H ), 266.1 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 122 N-(3-MH-IMIPAZOL-1-IL)PROPIL)-1-(4-CLOROFENIL)CICLO- PENTANOCARBOTIO AMIDA Punto de Fusión: 140.0 - 141.0 °C RMN con 1H d 1.5 - 1.65 (br m, 4H), 1.8 - 1.9 (2H), 2.0 -2.1 ( m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.7 - 3.8 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 9.4 (t, 1H); MS m/z 348.2 (M + H), 280.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 123: N-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-1-(4-METOXIFENlL)- CICLOHEXANOCARBOTIOAMIDA Punto de Fusión: 162.5 - 164.0 °C RMN con 1H d 1.2 - 1.3 (m, 1H), 1.35 - 1.5 (br m, 5H), 1.85 - 2.0 (br m, 4H), 2.4 - 2.6 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 9.2 (t, 1H); m/z 358.3 (M + H), 290.3 (M-C3H3N2') EJEMPLO 124 N-(3-(1H-IMIDAZOL-1-IL)PROPIL)-1-(4-METOXIFENIL) CICLOPROPANOCARBOTIO AMIDA Punto de Fusión: 129.0 - 129.5 "C RMN con 1H d 1.0 - 1.1 (m, 2H), 1.5 - 1.6 (m, 2H), 1.9 -2.0 (br m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.9 (br s, 1H); MS m/z 316.0 (M + H), 248.4 (M-C3H3N2») EJEMPLO 134 5-(1H-IMIDAZOL-1-IL)-N-(3.4-DIMETOXIFENIL)PENTANOTIOAMIDA Punto de Fusión: 128.0 - 128,5 °C RMN con 1H d 1.65 - 1.70 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H), 2.7 - 2.75 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.0 - 4.05 (t, 2H), 6.9 -7.0 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.0 (s, 1H); MS m/z 320.2 (M + H), 252.2 (M-C3H3N2«) EJEMPLO 136 1-(2-(1H-IMIDAZOL-1-IL)ETIL))-3-(3.4-DIMETOXIFENIL)TIOUREA Punto de Fusión: 157.5 - 159.0 °C RMN con 1H d 3.7 (2 s, 6H), 3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.5 (br s, 1H), 7.6 (s, 1H); MS m/z 307.2 (M + H), 239.1 (M-C3H3N2-) EJEMPLO 137 1-(4-(1H-IMIDAZ0L-1-IL)BUTIL)-3-(3.4-DIMET0XIF?NIL)TIOUREA 45 Punto de fusión: 114.5 - 116.0 °C RMN con 1H d 1.4 - 1.5 (m, 2H), 1.6 - 1.7 (m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.6 - 3.8 (br s, 6H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.6 (br s, 1H), 7.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H); MS m/z 335.3 (M + H), 267.1 (M-C3H3N2») Los sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, la proteína ß amiloide [Glu3] (3-40/42), la proteína ß amiloide [Gln3] (3-40/42), gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalina, Orexina A, [Gln3]-glucagon (3-29) y [Gln5] - sustancia P (5-11). Para mayores detalles, véase la tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de condiciones que se pueden tratar por modulación de la actividad de QC.

TABLA 1: SECUENCIAS DE AMINOÁCIDOS DE PÉPTIDOS ACTIVOS FISIOLÓGICOS CON UN RESIDUO DE GLUTAMINA EN EL TERMINAL N. EL CUAL SE SABE QUE ES CICLIZADO PARA CONVERTIRSE EN pGLU FINAL Péptido Secuencia de Función aminoácidos TRH QHP amida La TRH funciona como un regulador Prot. Swiss: de la biosíntesis de TSH en la P20396 glándula pituitaria anterior y como un neurotransm iso r/neuromodu lado r en os sistemas nerviosos central y periférico. GnRH QHWSYGL RP(G) Estimula la secreción de Prot. Swiss: amida gonadotropinas; estimula la secreción P01 148 de gonadotropinas; estimula la secreción de hormonas luteinizantes y estimulantes de folículo. CCL16 (citocina QPKVPEW Muestra actividad quimiotáctica para pequeña VNTPSTCCLK los linfocitos y monocitos, pero no inducible A16) YYEKVLPRRL para los neutrófilos. También muestra Prot. Swiss: WGYRKALNC potente actividad mielosupersora, 015467 HLPAI IFVTK suprime la proliferación de células RNREVCTNPN progenitoras mieloides. La SCYA1 6 DDWVQEYIKD recombinante muestra actividad PNLPLLPTRN quimiotáctica para los monocitos y LSTVKIITAK monocitos THP-1 , pero no para los NGQPQLLNSQ infocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en las células THP-1 que fueron desensibilizadas por expresión previa para RANTES.

Péptido Secuencia de Función aminoácidos CCL8 (citocina QPDSVSI Factor quimiotáctico que atrae pequeña PITCCFNVI N monocitos, linfocitos, basófilos y nducible A8) RKIPIQRLES eosinófilos. Puede jugar un papel en Prot. Swiss: YTRITN IQCP a neoplasia y en las respuestas P80075 KEAVIFKTKR inflamatorias del anfitrión . Esta GKEVCADPKE proteína puede unirse a heparina. RWVRDSMKHL DQIFQNLKP CCL2 (citocina QPDAINA Factor quimiotáctico que atrae pequeña PVTCCYNFTN monocitos y basófilos, pero no inducible A2) RKISVQRLAS neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la prot. Swiss: YRRITSSKCP actividad anti-tumoral en los P13500 KEAVIFKTIV monocitos. Ha estado implicada en la AKEICADPKQ patogénesis de enfermedades KWVQDSMDHL caracterizadas por infiltrados DKQTQTPKT monocíticos, tales como psoriasis, artritis reumatoide o ateroesclerosis. Puede estar involucrado en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de la ateroesclerosis. Se une a CCR2 y a CCR4.

Péptido Secuencia de aminoácidos Función CCL8 QVGTNKELC CLVYTSWQIP Factor quimiotáct¡co gue.atrae linfocitos pero (citocina QKFIVDYSET SPQCPKPGVI no monocitos o granulocitos. Puede estar pequeña LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK involucrado en la migración de células B en ¡nducible YISDLKLNA folículos de células B en nodos linfáticos.

A18) Atrae linfocitos T no diferenciados hacia las Prot. Swiss: células dendríticas y macrófagos activados P55774 en los nodos linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para las células T no diferenciadas, células T CD4+ y CD8+ y así puede jugar un papel tanto en las respuestas humorales como en las respuestas de inmunidad mediadas por células. Fractalcina QHHGVT KCNITCSKMT La forma soluble es quimiotáctica para las (neurotactina) SKIPVALLIH YQQNQASCGK células T y monocitos, pero no para Prot. Swiss: RAIILETRQH RLFCADPKEQ neutrófilos. La forma membrana-unión P78423 IWVKDAMQHLD RQAAALTRNG promueve la adhesión de esos leucocitos a GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG las células endoteliales. Puede jugar un MDESWLEPE ATGESSSLEP papel en la regulaci'no de la adhesión de TPSSQEAQRA LGTSPELPTG leucocitos y en procesos de migración en el vTGSSGTRLP PTPKAQDGGP endotelio. Se une a CX3CR1 VGTELFRVPP VSTAATWQSS APHQPGPSLW AEAKTSEAPS TQDPSTQAST ASSPAPEENA PSEGQRVWGQ Péptido Secuencia de Función aminoácidos Fractalcina GQSPREPENSL (neurotactina) EREEMGPVPA Prot. Swiss: HTDAFQDWGP P78423 GSMAHVSWP (continuación) VSSEGTPSRE PVASGSWTPK AEEPIHATMD PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLAQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV CCL7 (citocina QPVGI T STTCCYRFIN Factor quimiotáctico que atrae monocitos y pequeña KKIPKQRLES YRRTTSSHCP eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la inducible A7) REAVIFKTKL DKEICADPTQ actividad anti-tumoral de monocitos. Prot. Swiss: KWVQDFMKHL DKKTQTPKL También induce la liberación de gelatinasa P80098 B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1 , CCR2 y CCR3. Orexina A QPLPDCCRQK Neuropéptido que juega un papel (hipocretina-1) TCSCRLYELL significativo en la regulación de la absorción Prot. Swiss: HGAGNHAAGI LTL de alimentos y el insomnio, posiblemente 043612 coordinando el complejo comportamental y las respuestas fisiológicas de estas Péptido Secuencia de Función aminoácidos Orexina A QPLPDCCRQK funciones homeostáticas complementarias. (hipocretina-1 ) TCSCRLYELL También juega un papel más amplio en la Prot. Swis HGAGNHAAGI LTL regulación homeostática del metabolismo de s: 043612 energía, en la función autónoma, en el (continuación) equilibrio hormonal y en la regulación de fluidos coprorales. La orexina A se une tanto a 0X1 como a OX2 con una alta afinidad. Sustancia P RPK PQQFFGLM Pertenece a las tachiquininas. Las tachiquininas son péptidos activos que excitan las neuronas, evocan respuestas comportamentales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directa o indirectamente) muchos músculos lisos.

Las células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción acida gástrica con el arribo de los alimentos al estómago. Trabajos recientes mostraron que se generan productos activos múltiples del precursor gastrina, y que hay puntos de control múltiples en la biosíntesis de gastrina. Los precursores y productos intermedios biosintéticos (progastrina y gastrinas Gly) son factores de crecimiento supuestos; sus productos, las gastrlnas amidadas, regulan la proliferación celular epitelial, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células similares a enterocromáfiná (ECL) que secretan histamina, y la expresión de genes asociados con síntesis y almacenamiento de células ECL en histamina, así como también estimulando de manera aguda la secreción de ácido. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico, los cuales a su vez inhiben la función de las células parietales pero estimulan el crecimiento de células epiteliales superficiales. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen riesgo aumentado de enfermedad ulcerosa duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G. J. 1999 J. Physiol 15315-324). Se sabe que la hormona péptida gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y la liberación de histamina de células ECL en la mucosa oxíntica por medio de los receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácidos uniéndose a los receptores H(2) ubicados en las células parietales. Los estudios recientes sugieren que la gastrina, en sus formas amidada y menos procesada (progastrina y gastrina extendida con glicina), también es un factor de crecimiento para el tracto gastrointestinal. Se ha establecido que el efecto-trófico principal de la gastrina amidada es para la mucosa oxíntica del estómago, en donde ocasiona proliferación aumentada de células madre gástrica y células ECL, dando como resultado masa celular parietal y ECL auentada. Por otra parte, el principal objetivo trófico de la gastrina menos procesada (por ejemplo gastrina extendida con glicina) parece ser lamucosa colónica (Koh, T. J. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337- 44). La neurotensina (NT) es un neuropéptido implicado en la patofisiología de la esquizofrenia que modula específicametne los sistemas neurotransmisores demostrados previamente estar mal regulados en este trastorno. Los estudios clínicos en los cuales las concentraciones de NT en el fluido cerebroespinal (CSF) han sido medidas, revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones de NT en el CSF que son restauradas por el tratamiento con fármacos antipsicóticos efectivo. También existe evidencia considerable concordante con el involucramiento de los sistemas NT en el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos. Los efectos comportamentales y bioquímicos de los NT administrados centralmente se asemejan marcadamente a los de los fármacos antipsicóticos administrados sistémicamente, y los fármacos antipsicóticos aumentan la neurotransmisión de NT. ESta concatenación de hallazgos conduce a la hipótesis de que los NT funcionan como un antipsicótico endógeno. Más aún, los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos alteran diferencialmente la neurotransmisión del NT en las regiones del terminal de dopamina nigroestriatal y mesolímbica, y estos efectos son predictivos de la responsabilidad y eficacia del efecto colateral, respectivametne (Binder, E. B. y co-autores 2001 Biol Psychiatry 50856-872). El péptodo promotor de fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con hormona liberadora de tirotropina (TRH) se encuentra en el plasma seminal. La evidencia reciente obtenida in vitro e in vivo mostró que el FPP juega un papel importante en la regulaci'no de la fertilidad de la esperma. Específicametne, la FPP estimula inicialmente a los espermatozoides no fertilizadores (incapacitados) para "encenderse" y hacerse fértiles más rápidamente, pero luego detiene la capacitación de tal forma que los espermatozoides no experimentan pérdida de acrosoma espontánea y por lo tanto no pierden potencial de fertilización. Estas respuestas son imitadas, y sin duda aumentadas, por la adenosina, que se sabe que regula la ruta de transducción de la señal de adenilil ciclasa (AC)/cAMP. Se ha demostrado que tanto el FPP como la adenosina estimulan la producción de cAMP en las células no capacitadas, pero la inhiben en las células capacitadas, con los receptores de FPPinteractuando de alguna forma con los receptores de adenosina y las proteínas G para lograr la regulación de AC. Estos eventos afectan el estado de fosforilación en tirosina de diversas proteínas, algunas de las cuales son importantes en el "encendido" inicial, otras posiblemente están involucradas en la reacción del acrosoma por sí solas. La calcitonina y la angiotensina II, que también se encuentran en el plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre los espermatozoides incapacitados y pueden aumentar las respuestas a los FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando la fertilidad mediante la estimulación y luego el mantenimiento del potencial de fertilización. Cualesquiera reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina II o defectos en sus receptores, contribuyen a I-a infertilidad masculina (Fraser, L. R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28). La CCL2, la CCL7, la CCL8, la CCL16, la CCL 18 y la fractalina, juegan un papel importante en las condiciones patofisiológicas, tales como supresión o proliferación de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del anfitrión, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, vasculitis, respuestas inmunológicas humorales y mediadas por células, adhesión de leucocitos y procesos de migración en el endotelio, enfermedad inflamatoria intestinal, restenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis del hígado, cirrosis hepática, nefroesclerosis, remodelación bentricular, ataque cardiaco, arteriopatía después de transplantes de órganos y deficiencia de injertos venosos. Varias vacunas citotóxicas basadas en péptidos en linfocitos T contra la hepatitis B, el virus de inmunodeficiencia humana y el melanoma, fueron estudiadas recientemente en pruebas clínicas. Un candidato interesante de vacuna para el melanoma solo o en combinación con otros antígenos tumorales, es el decapéptido ELA. ESte péptido es un análogo de péptido inmunodominante antígeno de Melan-A/MART-1 , con un ácido glutámico en el terminal N. Se ha informado que el grupo amino y el grupo gamma carboxílico de los ácidos glutámicos, así como también el gurpo amino y el grupo gamma-carboxamida de las glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para superar este problema de estabilidad, se han desarrollado varios péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina o ácido glutámico en el terminal N, sin pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente, comparado con ELA, el derivado de ácido glutámico (PyrELA) y también el derivado taponado con acetilo en el terminal N (AcELA) fallan al desencadenar la actividad citotóxica de los linfocitos T. A pesar de las modificaciones menores evidentes introducidas en PyrELA y en AcELA, estos dos derivados probablemente tienen afinidad más baja que ELA para el complejo con histocompatibilidad principal específica de clase I. Consecuentemente, con el fin de conservar la actividad completa de ELA, debe evitarse la formación de PyrELA (Beck A. y co-autores. 2001, J. Pept Res 57(6): 528-38). La orexina A es un neuropéptido que juega un papel significativo en la regulación de la absorción de alimentos y en el insomnio, posiblemente coordinando el complejo comportamental y las respuestas fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. Tamben juega un papel en la regulaci'n homeostática del metabolismo de la energía, función automática, equilibrio hormonal y en la regulación de los fluidos corporales. Adminsitrando un inhibidor de QC (EC) y/o una combinación de acuerdo con la presente invención a un mamífer, puede ser posible prevenir o aliviar o tratar condiciones seleccionadas de Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, enfermedad ulcerosa y cáncer gástrico con o sin infecciones de Helicobacter pylori, neoplasia, respuestas inflamatorias del anfitrión, cáncer, melanoma, metástasis maligna, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, adhesión de leucocitos y procesos de migración en el endotelio, absorci'no de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática deficiente del metabolismo de la energía, función autónoma deficiente, equilibrio hormonal deficiente y regulación deficiente de fluidos corporales. Adicionalmente, mediante la administración de un inhibidor de QC (EC) y/o una combinación de acuerdo con la presente invención a un mamífero, puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides. Además, la adminsitración de un inhibidor de QC (EC) y/o una combinación de acuerdo con la presente invención, puede conducir a la supresión de la fertilidad masculina. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición, preferiblemente una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), mejoradores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE-4), inhibidores de monoamina oxidasa (MAO), inhibidores de FNT alfa, inhibidores de deposición de proteína amiloide o de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas de histamina H3. Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, enteral u oral, que contienen al menos un inhibidor de QC de la fórmula 1 opcionalmente en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), mejoradores de proteína isoaspartato carbosimetil transferasa (PIMT), inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE-4), inhibidores de monoamina oxidasa (MAO), inhibidores de FNT alfa, inhibidores de deposición de proteína amiloide o de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas de histamina H3, opcionalmente en combinación con portadores y excipientes apropiados para cada caso. Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso sobre las condiciones comportamentales y tales combinaciones por lo tanto demuestran ser efectivas yu útiles para el tratamiento de trastornos neuronales, por ejemplo enfermedades neurinales seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzherimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia. De acuerdo con esto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos neuronales, por ejemplo enfermedades neuronales seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Alzherimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia, el cual comprende la adminsitración de una cantidad efectiva terapéuticamente de dichas composiciones o combinaciones a un mamífero, preferiblemente a un ser humano. De acuerdo con esto, la invención proporciona el uso de estas composiciones o combinaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tras-tornos neuronales, por ejemplo enfermedades neuronales seleccionadsa del grupo que consiste en enfermedad de Alzherimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia. El método comprende ya sea la co-administración de al menos un inhibidor de QC de la fórmula 1 y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), mejoradores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de PDE-4, inhibidores de MAO, inhibidores de FNT alfa, Inhibidores de deposición de proteína amiloide o de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas de histamina H3, o la administración secuencial de ellos. La co-administración ineluye la adminstración de una formulación que incluye al menos un inhibidor de QC de la fórmula 1 y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), mejoradores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de PDE-4, inhibidores de MAO, inhibidores de FNT alfa, inhibidores de deposición de proteína amiloide o de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas de histamina H3, o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente. Los ejemplos de mejoradores de PIMT apropiados son las -aminoalifatil-d¡benz[b,f]oxepinas de la fórmula general descrita en WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente, en donde alk es un radical alifático divalente, R es un grupo amino que es no sustituido o que está mono- o disustituido por radicales alifáticos y/o aralifáticos monovalentes o radicales alifáticos divalentes disustituidos, y R^ R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, alquilo inferior, ale-oxi inferior, halógeno o trifluorotn^tilo. Los moduladores de la actividad de PIMT de las fórmulas generales I hasta IV son particularmente útiles dé acuerdo con la presente invención: en donde la definición de los sustituyentes R1 hasta R5, (R3)p, (R6)p, X, Y y Z está descrita en WO 2004/039773. WO 98/15647, WO 03/057204 y WO 2004/039773 están incorporadas aquí en su totalidad, y son parte de esta invención con respecto a la síntesis y uso de los compeustos descritos allí. Los inhibidores apropiados de geta y/o de gamma secretasas y de composicones que contienen estos inhibidores, están descritos, por ejemplo, en GB 2 385 124, GB 2 389 113, US 2002-115616, WO 01/87293, WO 03/057165, WO 2004/052348 y WO 2004/062652. Estas referencias están incorporadas aquí en su totalidad, y son par-te de esta invención con respecto a la síntesis, fabricación y uso de los compuestos y composiciones descritos aquí para la inhibición de beta y/o de gamma secretasas. Un potente inhibidor selectivo y permeable a las células, de gamma secretasa, es (5S)-(t-butoxicarbonilamino)-6-fenil- (4R)hidroxi-(2R)bencilhexanoil)-L-leu-L-phe-amida, con la fórmula Un inhibidor potente de beta secretasa es PNU-33312 de la fórmula: Los inhibidores de PDE apropiados son, por ejemplo, los que se muestran en la tabla siguiente: Compañía Código del Estructura Fátnta"CO SmithKIine Análogos de Beecham SB-207499, Pharmaceuticals GSK Un inhibidor preferido de PDE-4 es el Rolipram. Un inhibidor de MAO apropiado es el compuesto Ladostigil, de la fórmula: Los antagonistas de histamina H3 apropiados son, por ejemplo, los que se muestran en la tabla siguiente: Compañía Fármaco Estructura Instituto de antagonistas Investigación de H1/H3 Schering- dual Plough Instituto de Sch-79687 Investigación Schering- Plough Los inhibidores apropiados de prolil endopeptidasa (PEP) son, por ejemplo, derivados químicos de prolina o péptidos pequeños que contienen prolinas terminales. La benciloxicarbonil-prolil-prolinal, ha demostrado ser un inhibidor del estado de transición específico de la enzima (Wilk, S. y Orloeski, M., J. Neurochem., 41, 69 (1983), Friedman y co-autores, Neurochem., 42, 237 (1984)). Las sustituciones de L-prolina o de L-proplilpirrolidina en el terminal N (Atack, y co-autores, Eur. J. of Pharm., 205, 157-163 (1991), JP 03 56,460, EP 384,341), así como también las variaciones de dipéptidos de N-benciloxicarbonilo (Z) que contienen prolinal en el término carboxi han sido sintetizadas como inhibidores de prolil endopeptidasa (Nishikata y co-autores, Chem. Pharm. Bull. 34 (7), 2391-2396 (1986), Baker, A. y co-autores, Bioorganic & Medicinal Chem. Letts., 1(11), 585-590 (1991)). Se ha informado que las sustituciones con tioprolina, tiazolidina y oxopirrolidina de la estructura del núcleo, inhiben la pro-lilem-ropeptidasa (Tsuru y coautores, J. Biochem., 94, 1179 (1988), (Tsuru, y co-autores, J. Biochem., 104, 580-586 (1988), Saito y co-autores, J. Enz. Inhib. 5, 51-75 (1991), Uchida, i., y co-autores. Solicitud internacional del TCP WO 90 12,005, JP 03 56,461, JP 03 56,462). De manera similar, se ha hecho diversas modificaciones de la prolina del terminal carboxi, incluyendo diversos derivados cetona fluorados (Henning, EP 4,912, 127). Se ha descrito la síntesis general de los derivados de cetona fluorados (Angelastro, M. R., y co-autores, Tetrahedron Letters 33 (23), 3265-3268 (1992)). Se ha demostrado que otros compuestos tales como los derivados clorometilcetona de acil-prolina o de péptido acil-prolina (Z-Gly-Pro-CH2CI) inhiben la enzima alquilando el sitio activo de la enzima (Yoshimoto, T. , y co-autores, Biochemistry 16, 2942 (1977)). La patente EP-A-0 286 928 describe derivados de 2-acilpirrolidina útiles como inhibidores de propil endopeptidasa. Otros inhibidores de prolil endopeptidasa apropiados de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN y los que se mencionan a continuación: JTP-4819 S-17092 Japan Tobacco Inc Servier Quiral (S)-2-{[(S).(hidroxiacetil)-1- (2S, 3aS, 7aS)-1{[(R,R)-2- pirrolidinil]carbonil}-N-(fenilmetil)- fenilciclopropil]carbonil}-2- 1 -pirro I ¡din -carboxamida [(tiazolidin-3-il)carbonil] octahidro-íH-indol Inhibidores apropiados adicionales de acuerdo con la presente invención se de criben en JP 01-04246-5, JP 03031298, JP 04208299, WO 0071144, US 5847155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 9515310, WO 9300361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5965556, US 5756763, US 6121311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4977180, US 5091406, US 4983624, US 5112847, US 5100904, US 5254550, US 5262431, US 5340832, US 4956380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4857537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5506256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5118811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5073549, US 4999349, EP 0268281, US 4743616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4757083, US 4810721, US 5198458, US 4826870, EP 0201742, EP 0201741, US 4873342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4772587, EP 0372484, US 5028604, WO 9118877, JP 04009367, JP 04235162, US 5407950, WO 9501352, JP 01250370, JP 02207070, US 5221752, EP 0468339, JP 04211648 y WO 9946272, cuyas enseñanzas están incorporadas al presente documento mediante referencia en su totalidad, especialmente en lo que concierne a estos inhibidores, a su definición, a sus usos y a su producción. El inhibidor de PEP más preferido es el de la fórmula: Otros compuestos apropiados que se pueden usar de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores de QC son NPY, una imitación de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de los receptores de NPY. Los antagonistas de los receptores de NPY son preferidos de acuerdo con la presente invención. Los ligandos o antagonistas apropiados de los receptores de NPY son los compuestos 3a,4,5,9b-tetrahidro-1 h-benz[e]indol-2-ilo derivados de amina, descritos en WO 00/68197. Los antagonistas del receptor NPY que se pueden mencionar incluyen los descritos en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; en las solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911, WO 9719913, WO 9612489, WO 9719914, WO 9622305, WO 9640660, WO 9612490, WO 9709308, WO 9720820, WO 9720821, WO 9720822, WO 972Ó823, WO 9719682, WO 9725041, WO 9734843, WO 9746250, WO 9803492, WO 9803493, WO 9803494 y WO 9807420; WO 0030674, en las patentes estadounidenses números 5552411, 5663192 y 5567714; 6114336, solicitud de patente japonesa JP 09157253; solicitudes de patente internacional WO 9400486, WO 9312139, WO 9500161 y WO 9915498; patente estadounidense número 5328899; solicitud de patente alemana DE 393 97 97; solicitudes de patente europea EP 355 794 y EP 355 793; y solicitudes de patente japonesa JP 06116284 y JP 07267988, cuyas descripciones en todos estos documentos están incorporadas aquí mediante referencia. Los antagonistas de NPY preferidos ¡ncluyen aquellos compuestos que están descritos específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferidos incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no péptidos. Los antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no péptidos que se pueden mencionar incluyen los descritos en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; las solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911, WO 9719913, WO 9612489, WO 9719914, WO 9622305, WO 9640660, WO 9612490, WO 9709308, WO 9720820, WO 9720821, WO 9720822, WO 9720823, WO 9719682, WO 9725041, WO 9734843, WO 9746250, WO 9803492, WO 9803493, WO 9803494, WO 9807420 y WO 9915498; las patentes estadounidenses números 5552411, 5663192 y 5567714; y la solicitud de patente japonesa JP 09157253. Los antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no péptidos preferidos, incluyen aquellos compuestos que están descritos específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos particularmente preferidos ¡ncluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos. Los compuestos basados en aminoácidos que se pueden mencionar, incluyen los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911, WO 9719913, WO 9719914, o preferiblemente, en WO 9915498. Los antagonistas de NPY basados en aminoácidos preferidos, ¡ncluyen aquellos que están descritos específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226, y, especialmente, (R)-N2-difenilacet¡l)-(R)-N-[1 ,4-hidroxi- fenil)etil]arginina amida (Ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional WO 9915498). Para evitar dudas, los ejemplos descritos en cada una de las publicaciones mencionadas anteriormente, están incorporados aquí específicamente mediante referencia en su totalidad, como compuestos descritos individualmente, especialmente en lo concerniente a su estructura, a su definición, a sus usos y a su producción. Los inhibidores apropiados son aquellos que están descritos, por ejemplo, en US 6380398, US 6011155, US 6107317, US 6110949; US 6124305, US 6172081, WO 9515309, WO 9961431, WO 9967278, WO 9967279, DE 19834591, WO 9740832, DE 196 16 486 C 2, WO 9819998, WO 0007617, WO 9938501, WO 9946272, WO 9938501, WO 0168603, WO 0140180, WO 0181337, WO 0181304, WO 0155105, WO 0202560 y WO 0214271, WO 0204610, WO 02051836, WO 02068420, WO 02076450, WO 02083128, WO 0238541, WO 03000180, WO 03000181, WO 03000250, WO 03002530, WO 03002531, WO 03002553, WO 03002593, WO 03004496, WO 03004498, WO 03024965, WO 03024942, WO 03035067, WO 03037327, WO 03035057, WO 03045977, WO 03055881, WO 0368748, WO 0368757, WO 03057666, WO 03057144, WO 03040174, WO 03033524 y WO 03074500, cuyas enseñanzas están incorporadas aquí mediante referencia en su totalidad, especialmente en lo concerniente a estos inhibidores, a su definición, a sus usos y a su producción. Otros inhibidores de DP IV apropiados son, por ejemplo, los que se muestran en la tabla siguiente: Para evitar dudas, las referencias y los ejemplos descritos aquí están incorporados específicamente aquí medíanle referencia en su totalidad, o como compuestos descritos individualmente, especialmente en lo concerniente a su estructura, a su definición, a sus usos y a su producción. Los inhibidores de DP IV preferidos son compuestos similares a dipéptidos y compuestos análogos a dipéptidos que se forman a partir de un aminoácido y un grupo tiazolidina o pirrolidina, y sus sales, los cuales se denominarán en lo sucesivo como compuestos similares a dipéptidos. Preferiblemente, el aminoácido y el grupo tiazolidina o pirrolidina están unidos con un enlace amida. Los compuestos similares a dipéptidos preferidos son N-valil prolilo, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina, como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina y sus sales, especialmente las sales fumáricas, y L-alo-isoleucil pirrolidina y sus sales. Otros compuestos preferidos se proporcionan en la Tabla 2. Las sales de los compuestos similares a dipéptidos pueden estar presentes en una proporción molar de componente dipéptido (-análogo) con respecto a componente sal de 1:1 o de 2:1. Esta sal es, por ejemplo, ácido (lle-Tia)2fumárico.

TABLA 2: ESTRUCTURAS DE COMPUESTOS DIPÉPTIDOS PREFERIDOS ADICIONALES Inhibidor de DP -IV H -Asn-pirrolidina H -Asn-tiazolidina H -Asp-pirrolidina H -Asp-tiazolidina H -Asp(NHOH)-pirrolid na H -Asp(NHOH)-tiazolid ina H -Glu-pirrolidina H -Glu-tiazolidina H -Glu(NHOH)-pirrolidina H -Glu(NHOH)-tiazolidina H- -His-pirrolidina H- •His-tiazolidina H- Pro-pirrolidina H- Pro-tiazolidina H- lle-azididina H- lle-pirrolidina H- L-a/o-lle-tiazolidina H- Val-pírrolidina H- Val-tiazolidina En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula 3 para la modulación competitiva de la catálisis de dipeptidil peptidasa IV: -D. (3) en dónde A, B. C, D y E independientemente son porciones de aminoácidos incluyendo aminoácidos proteinógenos, aminoácidos no proteinógenos, L-aminoácidos y D-aminoácidos, y en donde E y/o D pueden estar ausentes. De acuerdo con las modalidades preferidas, los residuos A, B, C, D y E de la fórmula (3) se definen independientemente como sigue: A es un aminoácido, excepto un aminoácido D, B es un aminoácido seleccionado de Pro, Ala, Ser, Gly, Hyp, ácido acetidino-(2)-carboxílico y ácido pipecólico, C es cualquier aminoácido, excepto Pro, Hyp, ácido acetidino-(2)-carboxílico, ácido pipecólico y excepto aminoácidos N-alquilados, por ejemplo, N-metilvalina y sarcosina, D es cualquier aminoácido o no está presente, y E es cualquier aminoácido o no está presente. C es cualquier aminoácido, excepto Pro, Hyp, ácido acetidino-(2)-carboxílico y ácido pipecólico, y E es cualquier aminoácido, excepto Pro, Hyp, ácido acetidino-(2)-carboxílico, ácido pipecólico y excepto aminoácidos N-alquilados, por ejemplo, N-metilvalina y sarcosina. Otros aminoácidos distintos a los codificados en el código genético, también pueden estar incluidos en los compuestos péptidos dentro del alcance de la invención, y pueden ser clasificados dentro de este esquema general. Los aminoácidos proteinógenos se definen aquí como a- aminoácidos naturales derivados de proteína. Los aminoácidos no proteinógenos se definen aqui como todos los otros aminoácidos, que no son bloques de construcción de las proteínas naturales comunes. Los péptidos resultantes pueden ser sintetizados como el ácido del terminal C libre o como la forma amida del terminal C. Los péptidos ácidos libres o las amidas pueden ser variadas mediante modificaciones en la cadena lateral. Estas modificaciones en la cadena lateral incluyen, por ejemplo, sin restricción a ellos, formación de homoserina, formación de ácido piroglutámico, formación de enlace disulfuro, desamidación de residuos de asparagina o de glutamina, metilación, t-butilación, t-butiloxicarbonilación, 4-metilbencilación, tioanisilación, tiocresilación, benciloximetilación, 4-nitrofenilación, benciloxicarbonilación, 2- nitrobenzoilación, 2-nitrosulfenilación, 4-toluenosulfonilación, pentafluorofenilación, difenilmetilación, 2-clorobenciloxicarbonilación, 2,4,5-triclorofenilación, 2-bromobenciloxicarbonilación, 9-fluorenilmetiloxicarbonilación, trifenilmetilación, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilación, hidroxilación, oxidación de metionina, formilación, acetilación, anisilación, bencilación, benzoilación, trifluoracetilación, carboxilación de ácido aspártico o de ácido glutámico, fosforilación, sulfación, cisteinilación, glicosilación con pentosas, desoxihexosas, hexosaminas, hexosas o N^acetilhexosaminas, farnesilación, miristolisación, biotinilación, palmitoilación, estearoilación, geranilgeranilación, glutationilación, 5'-adenosilación, ADP- ribosilacion, modificación con ácido N-glicolilneuramínico, ácido acetilneuramínico, fosfato de piridoxal, ácido lipoico, 4'- fosfopanteteína, o N-hidroxisuccinimida. En los compuestos de la fórmula (3), las porciones aminoácidas A, B, C, D y E están unidas respectivamente a la porción adyacente mediante enlaces amida en una forma usual de acuerdo con la nomenclatura estándar, de tal forma que el término amino (término N) de los aminoácidos (péptido) se dibuja hacia la izquierda, y el término carboxilo de los aminoácidos (péptido) se dibuja a la derecha (término C). Los compuestos de péptidos preferidos se indican en la tabla 3.

TABLA 3: EJEMPLOS DE SUSTRATOS PÉPTIDOS 1[M + H+] se determinaron mediante espectrometría de masa por electro-rocío en modo de ionización positiva, f-butil Gly se define como: H5 OH Ser(Bzl) y Ser(P) se definen como bencil-serina y fosforil-serina, respectivamente. Tyr(P) se define como fosforil-tirosina. Otros inhibidores de DP IV preferidos, que se pueden usar de acuerdo con la presente invención, son las peptidilcetonas de la fórmula 4: y sus sales aceptable para uso farmacéutico, en donde: A se selecciona de las siguientes estructuras: en donde X1 es H o un grupo acilo u oxicarbonilo incluyendo un residuo aminoácido, un residuo aminoácido N-protegido, un residuo péptido o un residuo péptido N-protegido, X2 es H, -(CH)m-NH-C5H3N-Y con m = 2-4 o -C5H3N-Y (un residuo piridilo divalente) y Y se selecciona de H, Br, Cl, I, NO2 o CN, X3 es H o se selecciona de un fenilo sustituido con alquilo-, alcoxi-, halógeno-, nitro-, ciano- o carboxi- o de un residuo piridilo sustituido con alquilo-, alcoxi-, halógeno-, nitro-, ciano- o carboxi-, X4 es H o se selecciona de un fenilo sustituido con alquilo-, alcoxi-, halógeno-, nitro-, ciano- o carboxi- o de un residuo piridilo sustituido con alquilo-, alcoxi-, halógeno-, nitro-, ciano- o carboxi-, X5 es H o un alquilo, alcoxi o residuo fenilo, X6 es H o un residuo alquilo, para n = 1 X se selecciona de: H, OR2, SR2, NR2R3, N+R2R3R4, en donde: R2 representa residuos acilo, los cuales están sustituidos opcionalmente con residuos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo. R3 representa residuos alquilo o acilo, en donde R2 y R3 pueden ser parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, R4 representa residuos alquilo, en donde R2 y R4 o R3 y R4 pueden ser parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, p^'ra n = 0 X se selecciona de: en donde B representa O, S o NR5, en donde R5 es H, alquilo o acilo, C, D, E, F, G, Y, K, L, M, Q, T, U, V y W se seleccionan independientemente de alquilo y residuos de alquilo sustituido, oxialquilo, tioalquilo, aminoalquilo, carbonilalquilo, acilo, carbamoilo, arilo y residuos heteroarilo, y Z se selecciona de H, o un residuo alquilo de cadena ramificada o recta de 1 a 9 átomos de carbono, un residuo alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 9 átomos de carbono, un residuo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un residuo cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, un residuo arilo o heteroarilo, o una cadena lateral seleccionada de todas las cadenas laterales de todos los aminoácidos naturales o sus derivados. En los compuestos preferidos de la fórmula 4, A es en donde X1 es H o un grupo acilo u oxicarbonilo incluyendo un residuo aminoácido, un residuo aminoácido acilado, un residuo péptido desde d- hasta pentapéptidos, preferiblemente un residuo dipéptido, o un residuo péptido N-protegido desde di- hasta pentapéptidos, preferiblemente un residuo dipéptido N-protegido. X2 es H, -(CH)m-NH-C5H3N-Y con m = 2 - 4 o -C5H3N-Y (un residuo piridilo equivalente) y Y se selecciona de H, Br, Cl, I, NO2 o CN, para n = 1 X se selecciona preferiblemente de: H, OR2, SR2, NR2R3, en donde: R2 representa residuos acilo, los cuales están sustituidos opcionalmente con alquilo, cicloalquilo, arilo o residuos heteroarilo, o por residuos aminoácidos o residuos péptidos, o residuos alquilo, los cuales están sustituidos opcionalmente con alquilo, cicloalquilo, arilo o residuos heteroarilo, R3 representa alquilo o residuos acilo, en donde R2 y R3 pueden ser parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado. para n = 0 X preferiblemente se selecciona de: en donde B representa O, S o NR5, en donde R5 es H, alquilo o acilo, C, D, E, F, G, Y, K, L, M y Q se seleccionan independientemente de alquilo y residuos de alquilo sustituido, oxialquilo, tioalquilo, aminoalquilo, carbonilalquilo, acllo, carbamoilo, arilo y residuos heteroarilo, y Z se selecciona de H, o un residuo alquilo de cadena ramificada o recta de 1 a 9 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, un residuo alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 9 átomos de carbono, un residuo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un residuo cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, un residuo arilo o heteroarilo, o una cadena lateral seleccionada de todas las cadenas laterales de todos los aminoácidos naturales o sus derivados. En los compuestos más preferidos de la fórmula 4, A es -\ N H en donde X1 es H o un grupo acilo u oxicarbonilo, incluyendo un residuo aminoácido, residuo aminoácido N-acilado o un residuo péptido desde di- hasta pentapéptidos, preferiblemente un residuo dipéptido, o un residuo péptido N-protegido desde di- hasta pentapéptidos, preferiblemente un residuo dipéptido N-protegido. para n = 1 , X preferiblemente se selecciona de H, OR2, SR2, en donde: R2 representa residuos acilo, los cuales están sustituidos opcionalmente con residuos alquilo o arilo, para n = 0, X se selecciona preferiblemente de: en donde B representa O, S o NR5, en donde R5 es H, alquilo o acilo, C, D, E, F, G, Y, K, L, M y Q se seleccionan independientemente de alquilo y residuos de alquilo sustituido, oxialquilo, tioalquilo, aminoalquilo, carbonilalquilo, acilo, carbamoilo, arilo y residuos heteroarilo, y Z se selecciona de H, o un residuo alquilo de cadena ramificada o recta desde 1 a 9 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, un residuo alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 9 átomos de carbono, un residuo arilo o heteroarilo, o una cadena lateral seleccionada de todas las cadenas laterales de todos los aminoácidos naturales o sus derivados. En los compuestos más preferidos de la fórmula 4, A es en donde X1 es H o un grupo acilo u oxicarbonilo incluyendo un residuo aminoácido, residuo aminoácido N-acilado o un residuo dipéptido, que contiene un Pro o Ala en la penúltima posición, o un residuo dipéptido N-protegido que contiene un Pro o Ala en la penúltima posición, para n = 1 X es H, para n = 0, X preferiblemente se selecciona de: en donde B representa O o S, más preferiblemente S C, D, E, F, G, Y, K, L, M, Q son H y Z se selecciona de H, o un residuo alquilo de cadena ramificada o recta de 3 a 5 átomos de carbono, un residuo alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 9 átomos de carbono, un residuo arilo o heteroarilo, o una cadena lateral seleccionada de todas las cadenas laterales de todos los aminoácidos naturales o sus derivados. El más preferido para Z es H. De acuerdo con una modalidad preferida los grupos acilo son grupos acilo de 1 a 6 átomos de carbono.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional los grupos alq(uilo) son grupos alq(uilo) de 1 a 6 átomos de carbono, I?S cuales pueden ser ramificados o no ramificados. De acuerdo con una modalidad preferida todavía adicional, los grupos alcoxi son grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida, los residuos arilo son residuos arilo de 5 a 12 átomos de carbono que tienen anillos fusionados opcionalmente. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida, los residuos cicloalquilo (carbociclos) son residuos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad preferida, los residuos heteroarilo son residuos arilo de 4 a 11 átomos de carbono que tienen anillos fusionados opcionalmente, y en el menos un anillo, adicionalmente desde 1 hasta 4, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos, tales como O, N y/o S. De acuerdo con una modalidad preferida adicional, los residuos péptidos contienen desde 2 hasta 50 aminoácidos. De acuerdo con otra modalidad preferida, los residuos heterocíclicos son radicales cicloalquilo de 2 a 7 átomos de carbono que tienen adicionalmente desde 1 hasta 4, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos, tales como O, N y/o S. De acuerdo con una modalidad preferida todavía adicional, los grupos carboxi son grupos carboxi de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser ramificados o no ramificados. De acuerdo con todavía otra modalidad preferida, los grupos oxicarbonilo son grupos de la fórmula -O-(CH2)1-6COOH. Los aminoácidos pueden ser cualquier aminoácido natural o sintético, preferiblemente aminoácidos alfa naturales. Los compuestos preferidos de la fórmula (4) son bromhidrato de 2-Metilcarbonil-1-N-[(L)-Alanil-(L)-Valinil]-(2S)- pirrolidina; bromhidrato de 2-Metilcarbonil-1-N-[(L)-Valinil-(L)-Prolil- (L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina; bromhidrato de 2-[(Acetil-oximetil)carbonil]-1-N-[(L)-Alanil-(L)-ValiniI]-(2S)-pirrolidina; bromhidrato de 2-[Ben zoil-oxi-metil) carbonil] -1-N-[{(L)-Alanil}- (L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina; 2-{[(2, 6-Diclorobencil)tiometi I] carbón il}-1-N-[{(L)-Alanil}-(L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina; bromhidrato de2-[Benzoiloxi-metil)carbonil]-1-N-[Glicil-(L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina; trifluoracetato de 2-[([1,3]-tiazol-2-il)carbonil]-1-N-[{(L)-Alanil}-(L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina; trifluoracetato de 2-[(benzotiazol-2-il)carbonil]-1-N-[N-{(L)-Alanil}-(L)-Valinil]-(2S)-pirrolidína; trifluoracetato de 2-[(-benzotiazol-2-il)carbonil]-1-N-[{(L)-Alanil}-Gllcil]-(2S)-pirrolidina; trifluoracetato de 2-[(piridin-2-il)carbonil]-1-N-[N-{(L)-Alanil}-(L)-Valinil]-(2S)-pirrolidina. Además, de acuerdo con la presente invención, los inhibidores de DP IV preferidos son los compuestos de la fórmula (5), incluyendo todos los estereoisómeros y sales aceptables para uso farmacéutico: en donde n es 0 o 1 , R1 representa H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, preferiblemente H, n-butan-2-llo, n-prop- 2-ilo o isobutilo, alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente ciciohexilo, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o una cadena lateral de un aminoácido natural o imitaciones de ellos, X2 representa O, NR6, N + (R7)a o S, B se selecciona de los siguientes grupos: en donde X es H o un grupo acilo u oxicarbonilo incluyendo aminoácidos, R5 es H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, preferiblemente H, n-butan-2-ilo, n-propil-2-ilo o isobutilo, alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente ciciohexilo, 3-hidroxiadamant-1-ilo, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o un« cadena lateral d~e un aminoácido natural o sus derivados, o un grupo de la fórmula -(CH)m-NH-C5H3N-Y en donde m es un entero de 2 - 4, C5H3N-Y es una porción piridilo divalente y Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo ciano, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo de cadena ramificada o recta de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido opcionalmente, preferiblemente un alquilo de cadena ramificada o recta de 2 a 5 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 9 átomos de carbono, preferiblemente un alquenilo de cadena ramificada o recta de 2 a 5 átomos de carbono; o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente, preferiblemente un cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o un cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o un residuo arilo sustituido opcionalmente, Z se selecciona de H, piridilo o fenilo sustituido opcionalmente, grupos alquilo sustituidos opcionalmente, grupos alcoxi, halógenos, nitro, ciano y grupos carboxi, W se selecciona de H, piridilo o fenilo sustituido opcionalmente, grupos alquilo sustituidos opcionalmente, grupos alcoxi, halógenos, grupos nitro, ciano y carboxi, W1 es H o alquilo sustituido opcionalmente, alcoxi o fenilo sustituido opcionalmente, y Z1 es H, o alquilo sustituido opcionalmente, R3 y R4 independientemente son H, hidroxi, alquilo, araleoxi, nitro, crano o halógeno, D es un compuesto sustituido opcionalmente de la fórmula el cual puede ser saturado, o puede tener uno, dos o tres enlaces triples, en donde X8 hasta X11, independientemente, son CH, N, N+(R7) o CR8, si es insaturado, o X8 hasta X11, independientemente, son CH2, NH, NH+(R7), O, o S si es saturado, X12 es CHA, NA, CH2, NH, NH+(R7), o CHR8, si es saturado, o X12 es CA, NA+, CH, N, N + (R7), o CR8, si es insaturado, y A es H o un isoéster de ácido carboxílico tal como CN, SO3H, CONOH, PO3R5R6, un tetrazol, una amida, un éster o un anhídrido ácido. A lo largo de la solicitud, D contiene preferiblemente como mucho dos, y además se prefiere que como mucho un, heteroátomo en el anillo.

De acuerdo con las modalidades preferidas de la presente invención, De representa cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, sustituido opcionalmente, preferiblemente cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquénilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente, preferiblemente cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o (hetero)cicloalquilo sustituido opcionalmente de las fórmulas en donde los residuos son como se definió anteriormente, esto es, un anillo de cinco miembros q ue contiene uno o dos enlaces dobles en el anillo, en donde los residuos son como se definió anteriormente, o en donde los residuos son como se definió anteriormente, en donde los residuos son como se definió anteriormente, O esto es un anillo de seis miembros que contiene de uno a dos enlaces dobles en el anillo, en donde los residuos son como se definió anteriormente, en donde los residuos son como se definió anteriormente. De acuerdo con otra modalidad preferida, B tiene la siguiente fórmula: en donde los residuos son como se definió anteriormente. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula (5) son cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-óxo-2-pentanamin¡o, cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-butanaminio, cloruro de 1-ciclopentil-3,3-dimetil-1-oxo-2-butanaminio, cloruro de 1-ciclohexil-3,3-dimetil-1-oxo-2-butanaminio, cloruro de 3-(ciclopentilcarbonil)- ,2,3,4- tetrahidroisoquinolinio, y cloruro de N-(2-ciclopentil-2-oxoetil)ciclohexanaminio. Debido a la amplia distribución de la proteína en el cuerpo y a la amplia variedad de mecanismos que involucran DP IV, actividad de DP IV y proteínas relacionadas con DP IV, la terapia sistémica (administración enteral o parenteral) con inhibidores de DP IV puede dar como resultado una serie de efectos colaterales indeseables. El problema a ser solucionado en consecuencia fue además, proporcionar inhibidores de DP IV que se pueden usar en terapia de combinación de enfermedades neuronales, para influir objetivamente los procesos pato fisiológicos y fisiológicos limitados localmente. El problema de la invención consiste especialmente en obtener la inhibición limitada localmente y altamente específica de la actividad de DP IV o de análogos de DP IV con el fin de lograr la intervención dirigida en la regulación de la actividad de sustratos activos localmente.

Este problema se soluciona de acuerdo con la invención mediante el uso de inhibidores de DP IV de la fórmula general (6): en donde A es un aminoácido que tiene al menos un grupo funcional en la cadena lateral, B es un compuesto químico unido covalentemente al menos a un grupo funcional de la cadena lateral de A, C es un grupo tiazolidina, pirrolidina, cianopirrolidina, hidroxiprolina, deshidroprolina o piperidina unido con amida a A. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas se usan con un contenido de al menos un compuesto de la fórmula general (5) y al menos un adyuvante acostumbrado apropiado para el sitio de acción. Preferiblemente, A es un a-aminoácido, especialmente un a-aminoácido natural que tiene uno, dos o más grupos funcionales en la cadena lateral, preferiblemente treonina, tirosina, serina, arginina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico o cisteína. preferiblemente B es un oligopéptido que tiene una longitud de cadena de hasta 20 aminoácidos, un polietilenglicol que tiene una masa molar de hasta 20 000 g/mol, una amina, amida, alcohol, ácido o compuesto aromático orgánico sustituido opcionalmente, que tenga desde 2 hasta 50 átomos de carbono. A pesar de una función de cadena lateral extendida, los compuestos de la fórmula (6) todavía pueden unirse al centro activo de la enzima dipeptidil p ptidáSa IV y enzimas análogas, pero no son transportadas más activamente por el transportador péptido PepT1. La transportabilidad resultante de los compuestos reducida o grandemente restringida de acuerdo con la ¡nvención, conduce a la inhibición local o dirigida al sitio, de la actividad de DP IV y de enzima similar a DP IV. Extendiendo/expandiendo las modificaciones de la cadena lateral, por ejemplo más allá de una cantidad de siete átomos de carbono, es posible de acuerdo con esto obtener una reducción drástica en la transportabilidad. Con el aumento del tamaño espacial de las cadenas laterales, hay una reducción en la transportabilidad de las sustancias. Expandiendo espacial y esféricamente las cadenas laterales, por ejemplo más allá del tamaño del grupo atómico o un radical fenilo monosustituido, radical hidroxilamina o residuo aminoácido, es posible, de acuerdo con la invención, modificar o suprimir la transportabilidad de las sustancias objetivo. Los compuestos preferidos de la fórmula (6) son compuestos en donde los oligopéptidos tienen longitudes de cadena desde 3 hasta 15, especialmente desde 4 hasta 10 aminoácidos, y/o los polietilenglicoles tienen masas molares de al menos 250 g/mol, preferiblemente de al menos 1500 g/mol y hasta 15 000 g/mol, y/o las aminas, alcoholes, ácidos o compuestos aromáticos orgánicos sustituidos opcionalmente tienen al menos 12 átomos de carbono y preferiblemente hasta 30 átomos de carbono.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, al menos un efector de QC opcionalmente en combinación con al menos un inhibidor de PEP y/o al menos un inhibidor de DP IV y/o al menos un ligando del receptor de NPY y/o al menos un inhibidor de ACE, puede usarse como ingrediente(s) activo(s). El ingrediente o ingredientes activos, está mezclado íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para formación de compuestos, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales tales como por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, los portadores y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, enlazantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y (as cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas entéricamente mediante técnicas estándar. Para los parenterales, el portador contendrá usualmente agua estéril, a pesar de que otros ingredientes, por ejemplo para fines tales como ayudar a la solubilidad o a la conservación, pueden estar incluidos. También se puede preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se puede emplear portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares, una cantidad del ingrediente o ingredientes activos necesarios para suministrar una dosis efectiva como la descrita anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadas y similares, desde aproximadamente 0.03 mg hasta 100 mg/kg por día (se prefiere de 1 a 50 mg/kg por día) de cada ingrediente activo o combinación de ellos. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que está siendo tratada y el compuesto que está siendo empleado. El uso de la administración diaria o de la dosificación post-periódica puede emplearse. preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles , aerosol medidor o rocíos líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para su administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para su administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede estar presentada en una forma apropiada para su administración una vez a la semana o una vez al mes, por ejemplo, como una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación en depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para formar tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición en preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal de ella aceptable para uso farmacéutico. Cuando se hace referencia a estas composiciones en preformulación como homogénea, esto significa que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal forma que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición en preformulación es subdividida entonces en formas de dosis unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene desde 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo o combinacion s de ellos de la presente invención. Las tabletas o pildoras de las composiciones de la presente invención pueden ser recubiertas o si no, compuestas, para proporcionar una forma de dosis que produzca la ventaja de ia acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede contener un componentes de dosis interior y un componente de dosis exterior, este último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto en el duodeno o que su liberación sea demorada. Una variedad de material puede ser usado para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales ¡ncluyen una cantidad de ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para su administración oralmente o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados apropiadamente, suspensiones acuosas o aceites, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coso o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o suspensores para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextran, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. En donde los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención dan origen a la mezcla de esteroisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se puede preparar enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos, por ejemplo, pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diaestereoméricos mediante formación de sal con un ácido activo ópticamente, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido ( + )-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de esteres o amidas diaestereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; Y t. w. Greene y P.G:M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa posterior conveniente usando métodos convencionales conocidos en la técnica. El método de tratar trastornos neuronales como los descritos en la presente invención, puede llevarse a cabo también usando una composición farmacéutica que contiene al menos un efector de QC opcionalmente en combinación con al menos un inhibidor de PEP y/o al menos un inhibidor de DP IV y/o al menos un ligando del receptor de NPY y/o al menos un inhibidor de ACE o cualquiera otro de los compuestos tal como se definen aquí y un portador aceptable para uso farmacéutico. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente aproximadamente desde 5 hasta 50 mg, de cada compuesto, y puede ser constituido en cualquier forma apropiada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen los excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, sin limitación a ellos, enlazantes, agentes suspensores, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservadores, tintes, y recubrimientos. Las composiciones apropiadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos obolongos, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, de liberación programada y de liberación prolongada), granulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones , jarabes, elíxires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias. Adicionalmente, los compuestos para la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales apropiados, o por medio de parches transdérmicos en la piel, que son familiares para los conocedores de la materia. Para ser administrada en la forma de sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis debe ser, por supuesto, continua con preferencia a intermitente durante todo el régimen de dosis. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede ser combinado con un portador inerte no tóxico aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol, glicerol, agua u similares. Además, cuando se desee o cuando sea necesario, se puede incorporar también en la mezcla portadores apropiados; lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes. Los enlazantes apropiados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Las formas líquidas en agentes suspensores o dispersantes saborizados apropiados , tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para su administración parenteral, son deseables suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores apropiadas se emplean cuando se desea administración intravenosa. Los compuestos o combinaciones de la presente invención también se puede administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Se puede formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden ser suministrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales están acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármacos apuntables. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, polihidroxipropllmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-efenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente ¡nvención pueden estar acoplados con una clase de polímeros biod gratlables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, póliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutiérico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o amfipáticos de hidrogeles. Los compuestos o combinaciones de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica en donde quiera que se necesite tratamiento de los trastornos a los cuales están dirigidos. La dosis diaria de los productos puede ser variada durante un amplio rango desde 0.01 hasta 1000 mg por mamífero por día. Para su administración oral, las composiciones preferiblemente están provistas en la forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada ingrediente activo o combinaciones de ellos para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que va a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente en un . nivel de dosis desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el rango es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones se pueden administrar en un régimen desde 1 hasta 4 veces por día.

Las dosis óptimas que van a ser administradas pueden ser determinadas fácilmente por los conocedores de la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, incluyendo edad del paciente, peso, dieta y momento de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis. De manera apropiada, el efecto particularmente beneficioso proporcionado por el tratamiento de la ¡nvención es una proporción terapéutica mejorada para la combinación de la invención con relación a la proporción terapéutica para un compuesto de la combinación cuando se usa solo y en una dosis que proporcione una eficacia equivalente para la combinación de la invención. En un aspecto preferido, el efecto particularmente beneficioso proporcionado por el tratamiento de la invención está indicado para ser un efecto sinérgico con relación al control esperado de los efectos de los agentes activos individuales. En un aspecto adicional de la invención, combinar dosis de al menos un inhibidor de QC con al menos un inhibidor de PEP y/o al menos un inhibidor de DP IV y/o al menos un ligando del receptor de NPY producirá un efecto beneficioso mayor que se puede lograr por cualquiera de los agentes solo en una dosis dos veces de la usada para ese agente en la combinación.

En un aspecto preferido, el nivel de dosis de cada uno de los agentes activos, cuando se usa de acuerdo con el tratamiento de la invención, será menor que el que habría sido requerido de un efecto puramente aditivo en la condición neutral También se considera que el tratamiento de la invención efectuará una mejora, con relación a los agentes individuales, en la disminución del depósito intracelular de péptidos ß amiloides pGlu y con ello ralentizar marcadamente la formación de placa en el cerebro de un mamífero, preferiblemente en el cerebro humano. En un aspecto adicional, la invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica contiene al menos un efector de QC opcionalmente en combinación con al menos un inhibidor de PEP y/o al menos un inhibidor de DP IV y/o al menos un ligando del receptor de NPY y/o al menos un inhibidor de ACE y un portador aceptable para uso farmacéutico para él, cuyo proceso comprende mezclar el efector de QC y/o el inhibidor de DP IV y/o el inhibidor de PEP y/o el ligando del receptor de NPY y/o el inhibidor de ACE y un portador aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones preferiblemente están en una forma de dosis unitaria en una cantidad apropiada para la dosis diaria relevante. Las dosis apropiadas, incluyendo especialmente las dosis unitarias del inhibidor de QC, el inhibidor de PEP, el inhibidor de DP IV y el ligando del receptor de NPY incluyen las dosis conocidas, incluyendo dosis unitarias para estos compuestos tal como se describen o como se hace referencia a ellas en textos de referencia tales como las farmacopeas británica y estadounidense, Remington's Pharmaceutica Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Parmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo véase la 31a. edición, página 341 y páginas citadas aquí) o las publicaciones mencionadas anteriormente.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1: SÍNTESIS DE PEPTIDOS EN FASE SOLIDA Los péptidos usados aquí fueron sintetizados con un sintetizador automático SYMPHONY (RAININ) usando un procedimiento Fmoc modificado. Se modificaron los ciclos usando acoplamientos dobles desde el 15avo aminoácido del término C del péptido con cinco veces en exceso de los aminoácidos Fmoc y el reactivo acoplante. Los acoplamientos péptidos fueron realizados mediante activación de TBTU/NMM usando una resina TGR NovaSyn sustituida o la resina correspondiente precargada Wang en una escala de 25 µmol. La división de la resina se llevó a cabo mediante un coctel para división que consistió en 94.5 % de TFA, 2.5 % de agua, 2.5 % de EDT y 1% de TIS. Se realizaron HPLC analítica y preparativa usando diferentes gradientes en el sistema de HPLC LiChrograph de Merck-Hitachi. Los gradientes se realizaron a partir de dos solventes: (A) TFA al 0.1 % en H2O y (B) TFA al 0.1 % en acetonitrilo. Se realizó HPLC analítica bajo las siguientes condiciones: se corrieron los solventes (1 mL/min) a través de una columna Nucleosil RP18 de 125-4, sobre un gradiente desde 5% hasta 5O% de B durante 15 min y luego hasta 95% de B hasta 20 minutos, con detección de rayos UV (? = 220 nm). La purificación de los péptidos se llevó a cabo mediante HPLC preparativa ya sea en una columna Nucleosil 100 RP8 de 250-20 o en una columna LiChrospher 300 RP18 de 250-10 (tasa de flujo 6 mL/min, 220 nm) bajo diversas condiciones dependiendo de la longitud de cadena del péptido. Para la identificación de los péptidos y los análogos de péptido, se empleó espectrometría de masa por desorción láser usando el sistema MALDI-TOF HP G2025 de Hewlett-Packard.

EJEMPLO 2 DETERMINACIÓN DE LOS VALORES IC50 DE LOS INHIBIDORES DE DP-IV Se mezclaron 100 µL de solución madre de inhibidor con 100 µL de regulador (HEPES pH 7.6) y 50 µL de sustrato (Gly-Pro-pNA, concentración final 0.4 mM) y se preincubó a 30 °C. Se inició la reacción mediante la adición de 20 µL de DP IV porcina purificada. La formación del producto pNA se midió a 405 nm durante 10 min usando el lector de placa HTS 7000Plus (Perkin Elmer) y se calcularon las pendientes. Las concentraciones finales del inhibidor alcanzaron entre 1 mM y 30 nM.

Para el cálculo de los valores IC50, se usó GraFit 4.0.13 (Erithacus Software).

EJEMPLO 3: DETERMINACIÓN DE VALORES Ki DE LOS INHIBIDORES DE DP IV Para la determinación de los valores Ki se midió la actividad en la misma forma que se describe en el ejemplo 2 en concentraciones finales de sustrato de 0.05, 0.1, 0.2 y?.4 nM y 7 concentraciones adicionales de inhibidor cubriendo la concentración de IC50. Se realizaron los cálculos usando el software GraFit.

EJEMPLO 4: ENSAYOS DE ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE PROLIL ENDOPEPTIDASA (PEP) La actividad enzimática de PEP se cuantificó como se describió recientemente (Schulz y co-autores, 2002, Modulation of inositol 1 ,4,5-triphosphate concentration by prolil endopeptidase inhibition. Eur H Biochem 269: 5813 - 5820). Los extractos celulares descritos anteriormente fueron incubados en el regulador del ensayo usando el sustrato fluorógeno Z-Gly-Pro-NHMec (10 µM; Bachen, Heidelberg, Alemania) en un espectrofluorímetro SFM 25 (longitud de onda de excitación 380 nm, longitud de onda de emisión 460 nm, Kontron, Neufahrn, Alemania), equipado con un cambiador de cuatro celdas y controlado por una computadora personal compatible con IBM. Los datos obtenidos fueron analizados con el software FLUCOL (Machleidt y co-autores, 1995).

EJEMPLO 5: ENSAYOS PARA LA ACTIVIDAD DE GLUTAMINIL CICLASA ENSAYOS FLUOROMÉTRICOS Todas las mediciones fueron realizadas con un lector para bioensayo HTS-7000 Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30 "C. Se evaluó la actividad de QC fluorométricamente usando H-Gln- ?NA. Las muestras consistieron en 0.2 mM de sustrato fluorógeno, 0.25 U de piroglutamil aminopeptidasa (Unizima, Horsholm, Dinamarca) en 0.2 M de Tris/HCI, pH 8.0, que contenía 20 mM de EDTA y una alícuota diluida apropiadamente de QC en un volumen final de 250 µL. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 320/410 nm. Se iniciaron las reacciones del ensayo mediante la adición de glutaminil ciclasa. Se determinó la actividad de QC a partir de una curva estándar de /?-naftilamina bajo condiciones de ensayo. Una unidad se define como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 µmol de pGlu-?NA a partir de H-GIn-ßNA por minuto bajo las condiciones descritas. En un segundo ensayo fluorométrico, la actividad de la QC fue determinada usando H-GIn-AMC como sustrato. Se llevaron a cabo las reacciones a 30 CC utilizando el lector para microplacas NOVOStar (BMG labtechnologies). Las muestras consistieron en concentraciones variables del sustrato fluorógeno, 0.1 U de piroglutamil aminopeptidasa (Qiagen) en 0.05 M de Tris/HCI, pH de 8.0 con contenido de 5 mM de EDTA y una alícuota diluida apropiadamente de QC en un volumen final de 250 µL. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 380/460 nm. Las reacciones del ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. Se determinó la actividad de QC a partir de una curva estándar de 7-amino-4-metilcumapna bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.

ENSAYO ESPECTROMÉTRICO DE QC Este novedoso ensayo se usó para determinar los parámetros cinéticos para la mayoría de los sustratos de QC. Se analizó la actividad e la QC espectrofotométricamente usando un método continuo, que se derivó adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C.J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23- 28) utilizando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistieron en el sustrato de QC respectivo, 0.3 mM NADH, 14 mM de ácido a-cetoglutárico y 30 U/mL de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 µL. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de QC y prosiguieron vigilando la disminución en la absorbancia a 340 nm durante 8 a 15 min. Se evaluaron las velocidades iniciales y se determinó la actividad enzimática a partir de una curva estándar de amoniaco bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a 30 °C, usando ya sea el lector de microploacas SPECTRAFluor Plus o el Sunrise (ambos de TECAN). Se evaluaron los datos cinéticos usando el software GraFit.

ENSAYO CON EL INHIBIDOR Para someter a prueba el inhibidor, la composición de la muestra fue la misma descrita anteriormente, excepto porque se añadió el compuesto supuestamente inhibidor. Para una prueba rápida de inhibición de Qc, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración en el sustrato de 1 KM. Para las investigaciones detalladas de la inhibición y la determinación de valores Ki, se investigó primero la influencia del inhibidor en las enzimas auxiliares. en cada caso, no hubo influencia en ninguna enzima detectada, haciendo posible así la determinación confiable de la inhibición de QC. La constante inhibidora se evaluó ajusfando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para la inhibición competitiva usando el software GraFit.

EJEMPLO 6: ESPECTROMETRÍA DE MASA MALDI-TOF Se llevó a cabo espectrometría de masa por desorción/ionización láser asistida por matriz usando el sistema G2025 LD-TOF Hewlett-Packard con un tiempo lineal de analizador de vuelo. Se equipó el instrumento con un láser con 337 nm de nitrógeno, una fuente de aceleración potencial (5 kV) y un tubo de 1.0 m de vuelo. La operación del detector fue en el modo de ¡on positivo y se registraron las señales y se filtraron usando un osciloscopio con almacenamiento digital LeCroy 9350M conectado a una computadora personal. Las muestras (5 µL) se mezclaron con volúmenes iguales de la solución de la matriz. Para la solución de la matriz usamos DHAP/DAHC, preparada disolviendo 30 mg de 2', 6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de citrato hidrogenado de diamonio (Fluka) en 1 mL de acetonitrilo/0.1 % de TFA en agua (1/1, v/v). Un volumen pequeño (« 1 µL) de la mezcla de matriz-analito se transfirió a una punta de sonda y se evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio para preparación de muestras Hewlett-Packard G2024A) para asegurar la cristalización rápida y homogénea de la muestra. Para la prueba a largo plazo de ciclización de Glu1, se incubaron los péptidos derivados de Aß en 100 µL de regulador de pH acetato de sodio 0.1 M, pH 5.2 o de regulador de pH Bis-Tris 0.1 M, pH 6.5 a 30 °C. Se aplicaron los péptidos en concentraciones de 0.5 mM de [Aß](3-11)a] o 0.15 mM [Aß](3-21 )a], y se le añadió 0.2 U de QC durante las 24 horas. En el caso de [Aß](3-21 )a], los ensayos contenía DMSO ai 1%. En momentos diferentes, se eliminaron las muestras del tubo de ensayo, se extrajeron los péptidos usando ZipTips (Millipore) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, se mezclaron con solución de matriz (1:1 v/v) y después se registraron los espectros de masa. Los controles negativos no contenían QC ni enzima desactivada por calor. Para los estudios del inhibidor la composición de la muestra fue la misma descrita anteriormente, con excepción del compuesto inhibidor añadido (5 mM de bencimidazol o 2 mM de 1 ,1 O-fenantrollna). Los primeros inhibidores de QC se describen en WO 200409859. No hay ningunos otros inhibidores potentes conocidos en la materia. Lo mismo es cierto para combinaciones y composiciones para el tratamiento de enfermedades neuronales, que contengan inhibidores de QC. Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que, por ejemplo, son más potentes, más selectivos, tienen menos efectos colaterales, tienen mejores propiedades de formulación y estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, están más biodisponibles, son capaces de atravesar la barrera sanguínea del cerebro en combinación con otros fármacos o de ser sintetizados más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior. En el transcurso de la especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprende" y sus variaciones, tales como "incluye" e "incluyendo" que implican la. inclusión de un entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos declarados, pero no la exclusión de cualquier otro entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos. Todas las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente están incorporadas aqu í en su totalidad m ediante referencia. La invención comprende todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y las m odalidades de grupos enumerados anteriormente.

Claims (49)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula 1, incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo todos su estereoisómeros y polimorfos:

N^\ N-A-B Fórmula 1 en donde: A es una cadena alquilo de 3 átomos de carbono no ramificada;

B es un grupo seleccionado de (VI) o (Vil):

(VI} (VII) en donde: D representa fenilo sustituido, en donde sustitución significa -oxialquilo, -tioalquilo, halogenilo; o D representa dihidrobenzodioxina, benzodioxol, benzoditiol, dihidrobenzoditiina, benzooxatiol o dihidro benzooxatiina; X representa O, S, N-CN;

Y es O o S, con la condición de que Y no puede ser O, cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 mfembros en el anillo; R17 y R18 son ambos H; uno de R17 y R18 es H y el otro es metilo; o R17 y R18 pueden estar conectados para formar un carbociclo con hasta 6 átomos en el anillo; y caracterizado además porque el término alquilo significa metilo, etilo, propilo o butilo. con la condición (d) de que los siguientes compuestos: están excluidos de la fórmula 1. 2. El compuesto de acuerdo con ia reivindicación 1, en donde B es el grupo (VI). 3. El compuesto de acuerdo con ia reivindicación 2, en donde X representa S. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es el grupo (Vil). 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Y representa S.

6. El compuesto de acuerdo a cualquiera de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado además porque R17 y R18 son ambos H.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado además porque uno de R17 y R18 es H y el otro es metilo.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado además porque R17 y R18 están conectados para formar un carbociclo con hasta 6 átomos en el anillo.

9. Un compuesto de la fórmula 1a incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo todos sus estereoisómeros y polimorfos: en donde el grupo R representa metilo, tert-butilo, bencilo, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-etil-fenilo, 4-(trifluorometil)-fenilo, 4-(metoxicarbonil)-fenilo, 4-(metoxicarbonil)-fenilo, 4-(metoxi)-fenilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, 3,4-(dimetoxi)-fenilo, 2,4-(dimetoxi)-fenilo, 3,5-(dimetoxi)-fenilo, 2-(metoxicarbonil)-fenilo, 4-(oxazol-5-il)-fenilo, 4-(pirazol-1-il)-fenilo, 4-¡sopropil-fenilo, 4-(piperidino-1-sulfonil)-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3,4,5- (trimetoxi)-fenilo, 3-(metoxi)-fenilo, 4-(etoxi)-fenilo, 4-(benciloxi)-fenilo, 4-(metoxi)-bencilo, 4-yodo-feniio, 4-bromo-fenilo, 4-metil-fenilo, naftalen-1-ilo, 4-nitro-fenilo, n-butilo, ciclooctilo, furan-2-il- metilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)-etilo, 4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-dimetilamino)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, benzoilo o piridin-4-ilo; con la^condición (e) de que los siguientes compuestos estén excluidos:

10. Un compuesto de la fórmula 1a de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado además porque el grupo R representa 3,4-(dimetoxi)-fenilo.

11. Un compuesto de la fórmula 1b incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo todos sus estereoisómeros y polimorfos: caracterizado además porque el grupo R2 representa metilo, tert-butilo, bencilo, fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-etil-fenilo, 4- (trifluorometil)-fenilo, 4-(metilcarbonil)-fenilo, 4-(metoxi)-feniio, 3,4- (dimetoxi)-fenilo, 2,4-(dimetoxi)-fenilo, 2,3,4-(trimetoxi)-fenilo, 3,5- (dimetoxi)-fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-dioxin-6-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo, 3-(metoxi)-fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 4-(benciloxi)-fenilo, 4-yodo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 4-metil-fenilo, naftalen-1-ilo, 4-nitrofenilo, n-butilo, ciclooctilo, furan-2-il-metilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilmetilo, 2-(morfolin-4-¡l)-et¡ lo, 4-(dimetilamino)-fenilo, 4-(metilsulfanil)-fenilo o tritilo.

12. Un compuesto de la fórmula 1c incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo todos sus estereoisómeros y polimorfos: caracterizado además porque el grupo R3 representa etilo, 6-fluoro-4-H-benzo[d][1 ,3]dioxin-8-ilo, 3-(ciclopentiloxi)-4-(metoxi)-fenilo, 4-heptiloxi-fenilo, 4-butoxi-fenilo, o 3,4-(dimetoxi)-fenilo.

13. Un compuesto de la fórmula 1g incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo todos sus estereoisómeros y polimorfos: dg) caracterizado además porque el grupo R7 representa 3,4- (dimetoxi)-fenilo y los grupos R8 y R9 son ambos H; o el grupo R7 representa 4-(cloro)-fenilo y los grupos R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo o ciclopentilo; o el grupo R7 representa 4-(metoxi)fenilo y los grupos R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciciohexilo; o los grupos R8 y R9 junto con el átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo y el grupo R7 representa 3,4-(dimetoxi)-fenilo.

14. Un compuesto de la fórmula 1g de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado además porque el grupo R7 representa 3,4-(dimetoxi)-fenilo y los grupos R8 y R9 son ambos H; o el grupo R7 representa 4-(cloro)-fenilo y los grupos R8 y R9 junto con el átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclobutilo o ciclopentilo; o el grupo R7 representa 4-(metoxi)-fenilo y los grupos R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciciohexilo.

15. Un compuesto de la fórmula 1g de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado además porque el grupo R7 representa 3,4-(dimetoxi)-fenilo y los grupos R8 y R9 son ambos H.

16. Un compuesto de la fórmula 1g de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado además porque los grupos R8 y R9 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, y el grupo R7 representa 3,4-(dimetoxi)-fenilo.

17. Un compuesto: incluyendo sus sales y sus polimorfos aceptables para uso farmacéutico.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, y sin la condición que excluye los compuestos (e) para su uso como una sustancia farmacéutica.

19. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18 opcionalmente en combinación con un portador y/o excipiente aceptable para uso terapéutico.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 para su administración parenteral, enteral u oral.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 o 20 sin las condiciones que excluyen los compuestos (d), (e) o la condición de que Y no puede ser O cuando el carbociclo formado por R17 y R 8 tiene 3 miembros en el anillo,, la cual contiene adicionalmente al menos un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de ACE, mejoradores de PIMT, inhibidores de beta seeretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de PDE-4, inhibidores de MAO, inhibidores de FNT-alfa, inhibidores de proteína amiloide o de depósitos de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas H3 de histamina.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado además porque dicho inhibidor de DP IV/enzimas similares a DPIV se selecciona del grupo que consiste en L-treo-isoleucil pirrolidida, L-alo-isoleucil tiazolidida, L-alo-isoleucil pirrolidida; y sus sales, o valina pirrolidida, BMS-477118, CP-867534-01, LAF-237, PHX-1004, SSR-162369, SYR-322, TSL-225, FE-999011, GW-229A, 815541, K-579, MK-431, PT-100 o uno de

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado además porque dicho antagonista de NPY se selecciona de 3a,4,5,9b-tetrahidro-1h-benz[e]¡ndol-2-il amina, BIBP3226 y, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi- fenil)etil]arginina amida.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de PEP se selecciona del grupo que consiste en derivados químicos de prolina o péptidos pequeños que contienen prolinas terminales, por ejemplo, benciloxicarbonil-prolil-prolinal, L-prolina o L-prolilpirrolidina sustituida en el terminal N, dipéptidos (Z) de benciloxicarbonilo que contienen prolinal en el término carboxi, tioprolinas sustituidas, tiazolidinas sustituidas, oxopirrolidinas sustituidas, prolinas modificadas en el terminal carboxi incluyendo derivados de cetona fluorados, derivados clorometil cetona de acil-prolina o acilpéptido-prolina (Z-Gly-Pro-CH2CI) y derivados de 2-aci I pirro I id ina.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado además porque dicho inhibidor de PEP se selecciona del grupo que consiste en Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-321, ONO 1603, JTP-4819 y S-17092.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado además porque dicho inhibidor de PEP es

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de ACE es SDZ ENA 713 (tartrato hidrogenado de rivastigmina( + )-(S)-N-etil-3[(1-dimetilamino)etil]-N-metil fenilcarbamato)

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de PDE-4 se selecciona del grupo que consiste en Rolipram, CC-002, L-826141, Sch-351591 (D-4396), OS-0217, IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301, IC-485, VMX-554, VMX-565, MEM-1414, MEM-1018, MEM-1091, MEM-1145, CI-1044, BHN, ZK-117137 y SB-207499 o sus análogos.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho mejorador de PIMT es una 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepina de la fórmula general en donde alk es un radical alifático divalente, R es un grupo amino que no está sustituido o que está mono- o di-sustituido por radicales alifáticos y/o aralifátieos monovalentes o por radicales alifáticos divalentes disustituidos, y R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de gamma secretasa es

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de beta secretasa es

32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho inhibidor de MAO es iadostigil de la fórmula

33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada además porque dicho antagonista de histamina H3 es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en A-331440, A-349821, 3874-H1, UCL-2173, UCL-1470, DWP-302, GSK-189254A, GSK-207040A, cipralisant, GT-2203, (1 S,2S)-2-(2-aminoetil)-1-(1H-imidazol-4-¡l)ciclopropano, JNJ-5207852, NNC-0038-0000-1049, H1/H3 dual, Sch-79687 o uno de

34. El uso del compuesto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 hasta 33 y sin las condiciones que excluyen los compuestos (d), (e), o la condición de que Y no puede ser O cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 miembros en el anillo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuronales, especialmente enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia.

35. Un método para el tratamiento de trastornos neuronales, especialmente enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hata 18 y sin las condiciones que exluyen los compuestos (d), (e) o la condición de que Y no puede ser O cuando el carbociclo formado por R17 y R18 tiene 3 miembros en el anillo.

36. El uso o método de acuerdo con una de las reivindicaciones 34 o 35 para el tratamiento de una enfermedad neuronal seleccionada del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Enfermedad de Parkinson y Corea de Huntington.

37. El uso de inhibidores de glutaminil ciclasa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuronales, especialmente enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo', trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia, caracterizado además porque dicho inhibidor inhibe la glutaminil ciclasa con una K¡ de 10 µM o menos.

38. Un método para el tratamiento de trastornos neuronales, especialmente enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, absorción de alimentos deficiente, insomnio, regulación homeostática alterada del metabolismo energético, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado, regulación alterada, fluidos corporales, hipertensión, fiebre, desregulación del sueño, anorexia, trastornos relacionados con la ansiedad, incluyendo depresión, ataques, incluyendo epilepsia, síndrome de abstinencia de drogas y alcoholismo, trastornos neurodegenerativos incluyendo disfunción cognitiva y demencia, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de glutaminil ciclasa, caracterizado porque dicho inhibidor inhibe la glutaminil ciclasa con una K¡ de 10 µM o menos.

39. El uso o método de acuerdo con cualqueira de las reivindicaciones 34 hasta 38, caracterizado además porque dicho inhibidor inhibe la glutaminil ciclasa con una K¡ de 1 µM o menos.

40. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 38, caracterizado además porque dicho inhibidor inhibe la glutaminil ciclasa con una K¡ de 0.1 µM o menos.

41. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 38, caracterizado además porque dicho inhibidor inhibe la glutaminil ciclasa con una K¡ de 0.01 µM o menos.

42. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 41, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa tiene un peso molecular de 1000 g/mol o menos.

43. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 41, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa tiene un peso molecualr de 500 g/mol o menos.

44. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 41, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa tiene un peso molecular de 400 g/mol o menos.

45. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 41, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa tiene un peso molecular de 350 g/mol o menos.

46. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones .34 hasta 45, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa es un inhibidor competitivo.

47. El uso o método de acuerdo con cualqueira de las reivindicaciones 34 hasta 46, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa es un inhibidor reversible competitivo.

48. El uso o método de acuerdo con cualquiera de las reivinidcaciones 34 hasta 47, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa se selecciona de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18.

49. El uso o método de acuerdo con la reivindicación 48, caracterizado además porque dicho inhibidor de glutaminil ciclasa es administrado a un mamífero opcionalmetne en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, ligandos del receptor NPY, agonistas de NPY, inhibidores de ACE, mejoradores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de PDE-4, inhibidores de MAO, inhibidores de FNT-alfa, inhibidores de proteína amiloide o de depósitos de péptido amiloide, inhibidores del receptor sigma-1 y antagonistas H3 de histamina.