MXPA06005849A - Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3 - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)) los estereoisómeros y profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros, y profármacos, en la que R1, R2, y R3 son como se han definido en este documento;composiciones farmacéuticas de los mismos;combinaciones de los mismos;y usos de los mismos en el tratamiento de, entre otros, afecciones, enfermedades, y síntomas incluyendo, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, pérdida del cabello, esquizofrenia, y apoplejía.

Description

DERIVADOS DE AMINOPIRAZOL COMO INHIBIDORES DE GSK-3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a ciertos 5-cicIobutiI-3-aminopirazoIes que inhiben quinasas, tales como glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), quinasa-2 dependiente de ciclina (cdk-2) y quinasa-5 dependiente de ciclina (cdk-5). Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serina/treonina quinasa cdk-2 es esencial para el ciclo ceiular normal y juega un papel crííico en írasíornos que surgen del ciclo celular anormal, una característica común de muchos trasíornos oncológicos. Por lo íanío, los inhibidores de cdk-2 son úfiles en el íraíamienío de diversos íipos de cánceres y oirás enfermedades o afecciones relacionadas con el crecimiento celular anormal. Véase, por ejemplo, Meijer, y col., Pharmacol, and Therapeufics, 82 (2-3), 279-284 (1999), Sausville, y col., Pharmacol. and Therapeuíics, 82 (2-3). 285-292 (1999). La serina treonina quinasa cdk-5, junto con su cofactor p25, o el cofactor más largo p35, se ha ligado a trasíornos neurodegeneraíivos, y por lo tanto los inhibidores de cdk-5 son útiles en el trafamienío de frasforpos fales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y enfermedad de Huntingíon. El írafamienío de dichos írasíornos neurodegenerativos usando inhibidores de cdk-5 se soporta por el descubrimiento de que cdk-5 está implicada en la fosforilación de la proteína íau, y la dopamina y fosfoproteína regulada por AMP cíclico (DARPP-32) en la ireonina 75, y de esfa manera se indica que juega un papel en la transmisión dopaminérgica. La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina quinasa dirigida por prolina para la que se han identificado dos isoformas, GSK-3a y GSK-3ß, fosforila la enzima limitadora de la velocidad de la síntesis de glucógeno, glucógeno sintasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, y col., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3a y GSK-3ß se expresan fuertemente en el cuerpo. Véase, por ejemplo, Woodgetf, y col., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, y col., J. Pepíide Res., 54, 85-91 (1999). Aparte de GS, se ha ideníificado un número de oíros susíratos de GSK-3, incluyendo muchas profeínas meíabólicas, de señalización y estructurales. Las más importantes entre la pluralidad de proteínas de señalización reguladas por GSK-3 son muchos factores de transmisión, incluyendo la proteína activadora-1 ; proíeína de unión al elemento de respuesfa de AMP cíclico (CREB); el facíor nuclear (NF) de células T acíivadas; factor de choque de calor-1 ; ß-caíenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb; y NF-kß. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, y col., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finkelman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002), y P. Cohén, y col., Nature, 2, 1-8, (2001). Por consiguiente, la dirección de la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéuíico significativo en el tratamiento de muchas patologías y afecciones dispares, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (A. Castro, y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)); asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)); cáncer (Beals, y col., Science, 275, 1930-1933 (1997), L Kim, y col., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000) y Q. Eastman, y col., Curr. Opin.

C ieell Biol., H, 233 (1999)); diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, síndrome X y obesidad (S. E. Nikouüna, y col., Diabetes, 51, 2190-2198 (2002), Orena, y col., JBC, 15765-15772 (2000), y Summers, y col., J. Biol. Chem., 274, 17934-17940 (1999)); caída del pelo (S. E. Millar, y col., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, y col., Dev. Cell, 1, 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohén, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)); trasíornos del humor, íales como depresión (A. Adnan, y col., Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, y col., Trends Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000)); muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, y col., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, y col., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001)); trastorno bipolar (Klein, y col., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); atrofia del músculo esquelético (G. J. Brunn, y col., Science, 277, 99-101 (1997), R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340 (1999), V. R. Dharmesh, y col., Am. J. Physioi. Cell Physioi. 283. C545-551 (2002), y K. Baar, y col., A. J. Physioi., 276, C120-C127 (1999)); movilidad del espeppa reducida (Vijayaraghavan, y col., Biol. Reproduction, 54, 709-718 (1996)); y en cardio-protección (C. Badorff, y col., J. Clin. Invest., 109. 373-381 (2002), S. Haq, y col., J. Cell Biol., 15 ., 117-129 (2000), y H. Tong, y col., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)). Ciertos derivados de pirazol de fórmula (II), úíiles como inhibidores de cdk2, cdk5 y GSK-3, se describen en la Publicación de Solicifud Internacional PCT de cesión común con la presente N° WO 02/18346, donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en este documento.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La preseníe invención proporciona compuestos de fórmula (I) estereoisómeros y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, donde R1, R2 y R3 son como se definen en este documento; composiciones farmacéuíicas de los mismos; combinaciones de los mismos; y usos de los mismos en el traíamienío de, eníre oíros, afecciones, enfermedades y síntomas que incluyen, enfre otros, enfermedad de Alzheimer, cáncer, demencia, depresión, diabetes, caída del pelo, esquizofrenia y apoplejía. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula (I) estereoisómeros y profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuesíos, esfereoisómeros y profármacos, en la que: R1 es: (A) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente susíifuido independientemente con de uno a fres (a) halógeno; (b) heteroarilo, opcionalmente susfiíuido independientemente con de uno a tres -alquilo (C?-C6); trifluorometilo; o -alcoxi (C?-C6); (c) arilo, opcionalmente sustituido independientemeníe con de uno a fres halógenos; -alcoxi (C?-C6); írifluoromefilo; -alquilo (C?-C6); o -C(O)-alquiIo (CrC6); (d) -OR5; (e) -cicloalquilo (C3-C8); o (f) heterocicloalquilo; (B) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemeníe con de uno a tres (g) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemeníe con de uno a fres -alquilo (Ci-Cß); írifluorometilo; o -alcoxi (Ci-Cß); (h) arilo, opcionalmeníe susíifuido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-?-C6); trifluoromeíilo; -alquilo (C?-C6); o -C(O)-aIquiIo (C?-C6); (i) heterocicloalquilo; G) -OR5; o (k) -alquilo (C?-C6), opcionalmeníe susíifuido con de uno a fres halógenos; (C) heterocicloalquilo, opcionalmente susfituido con de uno a fres (I) heteroarilo, opcionalmente susfituido independientemente con de uno a tres -alquilo (Ci-Ce); trifluorometilo; o -alcoxi (C?-C6); (m) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-i-Ce); trifluoromeíilo; -alquilo (Ci-Ce); o -C(O)-alquilo (C?-C6); (n) -cicloalquilo (C3-C8); (o) heterocicloalquilo; (p) -OR5; o (q) -alquilo (Ci-Ce), opcionalmente susíiíuido con de uno a fres halógenos; o (D) heteroarilo, opcionalmente susíiíuido con de uno a fres -alquilo (C?-C6) o frifluorometilo; R2 y R3 son, independientemente, (E) hidrógeno; (F) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente susíiíuido independientemente con de uno a tres (r) halógeno; (s) arilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a fres halógenos; írifluoromeíilo; -alquilo (C-r C6) o -alcoxi (CrC6), opcionalmente sustiíuido con de uno a íres átomos de flúor; (t) heíeroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres nitro; -alquilo (C?-C6); írifluorometilo; halógeno; o -alcoxi (C?-C6); (u) heterocicloalquilo, opcionalmeníe susíiíuido independientemente con de uno a fres -alquilo (CrC6); oxo; arilo; o heíeroarilo; (v) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmeníe susíiíuido independientemente con de uno a tres ciano o ariio; (w) -NHR4; (x) -OR5; (y) -N[aíquilo (CrC6)]2; o (z) ciano; (G) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustiíuido independientemeníe con de uno a fres ciano o arilo; (H) arilo, opcionalmenle susíiíuido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C Cd); trifluorometilo; o -alquilo (Ci-Cß); (I) heteroarilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a fres -alquilo (CrC6) o -alcoxi (C?-C6); o (J) heterocicloalquilo, opcionalmenfe susíifuido con de uno a tres -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente sustituido con arilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que esíán unidos, forman un anillo heíerocicloalquilo, opcionalmeníe susíiíuido independientemeníe con (aa) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmeníe sustituido con -R4 o -OR5; (bb) arilo; (ce) heteroarilo; (dd) -N[alquil (C C6)]R4; (ee) -R4; o (ff) -alcoxi (C Cß); R4 es (K) -alquilo (CrC6); (L) -C(O)-alquiIo (C C6); (M) -C(O)O-aIquilo (CrC6), opcionalmente susíifuido con arilo; (N) arilo; (O) heferoarilo; o (P) heíerocicloalquilo, donde cada grupo (N) arilo, (O) heíeroarilo o (P) heterocicloalquilo esíá opcionalmeníe susíiíuido independieníemeníe con de uno a tres (gg) halógeno; (hh) nitro; (ii) trifluorometilo; (jj) -alquilo (C?-C6); o (kk) -N[alquil (d-C6)][C(O)-alquilo (C?-C6)]; y R5 es (Q) -alquilo (CrC6); (R) -C(O)- alquilo (C-i-Cß); (S) arilo; (T) heteroarilo; o (U) heterocicloalquilo, donde cada grupo (S) arilo, (T) heteroarilo o (U) heterocicloalquilo está opcionalmente susfifuido independientemente con de uno a fres (II) halógeno; (mm) nitro; (nn) trifluorometilo; (oo) -alquilo (C^Ce); o (pp) -N[alquil (CrC6)][C(O)-alquilo (C C6)]. En general, un subgrupo preferido de compuestos de fórmula (I) comprende aquellos compuesíos en los que: R1 es: (A) -alquilo (CrC6), opcionalmeníe sustituido independientemente con (b) heteroarilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con -alquilo (Ci- C6); trifluorometilo; o -alcoxi (C?-C6); (c) arilo, opcionalmente sustiíuido independieníemeníe con de uno a fres halógenos; -alcoxi (C-?-C6); írifluorometilo; -alquilo (C-i-Cß); (d) -OR5; o (f) heterocicloalquilo; (B) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustiíuido independientemente con (g) heíeroarilo, opcionalmeníe susfituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrC6); trifluoromeíilo; o -alcoxi (C Cß); (h) arilo, opcionalmeníe susfituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C?-C6); trifluorometilo; o -alquilo (Ci-Cd); (i) heterocicloalquilo; (j) -OR5; (k) -alquilo (C?-C6), opcionalmente sustiíuido con de uno a fres halógenos; (C) heferocicloalquilo, opcionalmeníe susfiíuido con (I) heíeroarilo, opcionalmeníe susíiiuido independientemente con de uno a fres -alquilo (C-i-C6); írifluoromeíilo; o -alcoxi (C Cß); (m) arilo, opcionalmeníe susíituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-i-Cß); trifluorometilo; -alquilo (C?-C6); o -C(O)-alquilo (C?~C6); (n) -cicloalquilo (C3-C8); (o) heterocicloalquilo; (p) -OR5; o (q) -alquilo (C?-C6), opcionalmente susíiíuido con de uno a fres halógenos; R2 es hidrógeno o -alquilo R3 es: (F) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a tres (r) halógeno; (s) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; trifluoromeíilo; -alquilo (Cr Ce), o -alcoxi (Cí-Ce), opcionalmenfe susíiíuido con de uno a fres áíomos de flúor; (t) heteroarilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a fres -alquilo (C?-C6); irifluoromelilo; halógeno; o -alcoxi (C?-C6); (u) heterocicloalquilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a tres -alquilo (C?-C6); oxo; arilo; o heteroarilo; (v) -cicloalquilo (C3-C8); (w) -NHR4; (x) -OR5; (y) -N[alquiio (C-rCßJfc; o (z) ciano; (G) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemeníe con de uno a fres ciano o arilo; o (J) heterocicloalquilo, opcionalmeníe susíiíuido con de uno a fres -alquilo (C?-C6), opcionalmente susíiíuido con arilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con (aa) -alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con -R4 o -OR5; (bb) arilo; (ce) heteroarilo; o (ff) -alcoxi (C?-C_); R4 es (K) -alquilo (C C6); (N) arilo; (O) heteroarilo; o (P) heterocicloalquilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (gg) halógeno; (ii) trifluorometilo; o (jj) -alquilo (C?-C6); y R5 es (Q) -alquile (CrC6); (S) arilo; (T) heíeroarilo; o (U) heíerocicloalquilo, donde cada grupo (S) arilo, (T) heteroarilo o (U) heterocicloalquilo está opcionalmente sustifuido independieníemeníe con de uno a tres (II) halógeno; (nn) trifluorometilo; o (oo) -alquilo (Ci-Cß). En genera!, otro subgrupo preferido de compuestos de fórmula (I) comprende aquellos compuestos en los que: R1 es: (A) -alquilo (Ci-Ce), opcionalmente sustiíuido independientemente con (b) heíeroarilo, opcionalmeníe susfiíuido independientemeníe con -alquilo (Ci-C6) o -alcoxi (Ci-Cß); (c) arilo, opcionalmente susíifuido independientemente con de uno a fres halógenos; -alcoxi (C?-C6); frifluorometilo; o -alquilo (C?-C6); o (d) -OR5; (B) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente susfituido independientemente con (g) heteroarilo, opcionalmente sustiíuido independientemeníe con de uno a fres -alquilo (C?-C6) o -alcoxi (C?-C6); (h) arilo, opcionalmenfe susíiíuido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-i-Cß); trifluoromeíilo; o -alquilo (Ci-Cß); 0) -OR5; (k) -alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; o (C) heterocicloalquilo, opcionalmente susíiíuido con (I) heíeroarilo, opcionalmeníe susfifuido independieníemeníe con de uno a fres -alquilo (C?-C6) o -alcoxi (Ci-Ce); (m) arilo, opcionalmeníe susíiíuido independieníemeníe con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C Cd); trifluorometilo; o -alquilo (C Cß); (p) -OR5; o (q) -alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; R2 es hidrógeno o -alquilo (C Cß); R3 es: (F) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmenfe sustiíuido independientemente con (s) arilo, opcionalmente susíifuido independieníemeníe con de uno a íres halógenos; trifluorometilo; -alquilo (Ci-Cß), o -alcoxi (C?-C6), opcionalmente sustifuido con de uno a fres átomos de flúor; (t) heíeroarilo, opcionalmente susfifuido independientemente con de uno a tres -alquilo (C?-C6) o trifluorometilo; y R5 es (S) arilo, opcionalmente susíiíuido con halógeno. Los compuesíos e intermedios de la presente invención pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de nomenclaíura IUPAC (International Union for Puré and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstraéis Service, Columbus, OH). El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos puede indicarse mediante un sufijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo "-alquilo (Ca-Cb)" indica un resto alquilo del número entero "a" al número entero "b" de átomos de carbono, inclusive. El término "alcoxi" se refiere a cadenas de átomos de carbono alifáticas, saturadas, monovalentes, lineales o ramificadas unidas a un átomo de oxígeno, donde el grupo alcoxi incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y friples enlaces. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, /so-butoxi, íerc-buíoxi y similares. El término "alquilo" se refiere a cadenas de átomos de carbono monovalentes, lineales o ramificadas, donde el grupo alquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, eíilo, propilo, isopropilo, bufilo, isobuíilo, vinilo, alilo, 2-meíiIpropenilo, 2-butenilo, 1 ,3-buíadienilo, efinilo, propargilo y similares. El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromáíico, monocíclico o policíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen aníracenilo, fluorenilo, fenanírenilo, fenilo, naftilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico, saíurado, opcionalmente condensado con un grupo arilo, donde el grupo cicloalquilo incluye opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen adamantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nifrógeno, oxígeno, y azufre. Si el grupo heteroarilo confiene más de un heteroáfomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoíiazolilo, cromenilo, cinnolinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoíiazolilo, isoxazolilo, naffiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, fenazinilo, fíalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido[3,4-b]indolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxaiinilo, tiadiazolilo, íiaíriazolilo, fiazolilo, tienilo, triazinilo, friazoiilo, xaníenilo y similares. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente condensado con un grupo hidrocarburo aromáíico o heteroaromáfico, donde al menos uno de los átomos de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo seleccionado enfre el grupo compuesío por niírógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heíerocicloalquilo confiene más de un heteroáfomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo, azeíidinilo, benzazepinilo, 1,3-dihidroisoindolilo, dioxolanilo, dioxanilo, carbazolilo, dioxolanilo, ditianilo, indolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, piperazinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tefrahidroindolilo, teírahidroisoquinolinilo, tefrahidropiranilo, teírahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroíiopiranilo, tefrahidro-2H-1 ,4-tiazinilo, íiazolidinilo, íiomorfolinilo, íioxanlenilo, íioxanilo, írifianilo y similares. Un grupo cíclico puede unirse a otro grupo de más de una manera. Si no se especifica la organización de unión particular, entonces se incluyen todas las organizaciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- o 4-piridilo, y el término "tienilo" incluye 2- o 3-tienilo. El término "mamífero" significa animales que incluyen, por ejemplo, perros, gafos, vacas, ovejas, caballos y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de cualquier género.

El término "oxo", cuando se usa dentro del contexto del término "heterocicloalquilo", indica un sustituyenfe carbonilo formado eníre áíomo(s) de carbono del anillo del grupo heterocicloalquilo y un átomo de oxígeno. La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el vehículo, soporte, diluyente, excipiente(s) indicados y/o sal debe ser química y/o físicamente compatible con el resto de ingredientes que comprenden la formulación, y fisiológicamente compatible con el receptor de la misma. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de fármacos que, después de la administración, libera el fármaco in vivo mediante un procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, después de llevarse a pH fisiológico o a través de la actividad enzimática). Una discusión sobre la preparación y uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la ACS Symposium Series, y en Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. El término "radical" se refiere a un grupo de átomos que se comporta como un átomo unifario en una reacción química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que imparte propiedades caracíerísíicas a un compuesto que lo coníiene, o que permanece inalterado duraníe una serie de reacciones o transformaciones. El término "sales" se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar de forma separada un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo, con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales represenfaíivas incluyen las sales bromhidrafo, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrafo, maleato, fumarato, succiriato, tartraío, naftilafo, mesilato, glucoheptonato, lactobionafo, laurilsulfonato y similares. Éstas también pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario y de amina incluyendo, pero sin limiíación, amonio, teírametilamonio, tefraefilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, írietilamina, etilamina y similares. Para oíros ejemplos véase, por ejemplo, Berge, y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977). El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno sobre una molécula se ha reemplazado por un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza al átomo de hidrógeno se denomina "sustituyente". El símbolo "-" representa un enlace covalente. La expresión "disolvente inerte, a la reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente, o mezcla de disolventes, que no interactúa con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte adversamente a sus propiedades deseadas. Los términos "traíar", "fraíado" o "tratamiento" como se emplean en este documento incluyen un uso o resulfado preveníivo (por ejemplo, profilácfico), paliaíivo o curativo. Los compuesíos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, pueden exisíir en diferentes formas estereoisoméricas. Se entiende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula (I) así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geoméíricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un doble enlace, las formas cis- y trans-, así como mezclas de las mismas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diasíereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y químicas mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos susíiíuidos) y íambién se consideran parte de la invención. Los compuesíos y profármacos de fórmula (I) pueden exislir en formas no solvaíadas así como solvafadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, eíanol y similares, y se eníiende que la invención abarca dichas formas solvafadas y no solvafadas. También es posible que los compuestos y profármacos de fórmula (I) puedan existir en forma de isómeros tautoméricos en equilibrio, y todas esías formas se incluyen dentro del alcance de la invención.

La presente invención también abarca compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, que son idéníicos a los indicados en este documento, pero en los que uno o más áíomos se reemplazan por un átomo que íiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuenfra normalmente en la naíuraleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, niírógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, íales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respecfivamente. Los compuesíos de fórmula (I), los profármacos de los mismos y sales farmacéulicamenfe acepíables de los compuesíos y profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros áíomos pretenden incluirse denfro del alcance de la presente invención. Ciertos compuesíos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos compuestos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de compuestos y/o sutraíos en tejido. Los isótopos triíio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su relativa facilidad de preparación y fácil detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas íerapéuficas resulfantes de una esfabilidad mefabólica superior, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse en general realizando procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o Ejemplos que se muesíran a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad de cdk2, cdkd y/o GSK-3 en un mamífero en necesidad de dicha inhibición, donde los procedimientos comprenden administrar al mamífero una cantidad inhibidora de la actividad de cdk-2, cdk-5 y/o GSK-3 de un compuesío de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco; o una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdkd y/o GSK-3 de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, opcionalmente junto con una cantidad de uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la íransducción de señal, (iii) un agente aníi-proliferaíivo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HTID, (vi) un inhibidor selectivo de la recaptación de serofonina (SSRI), (vii) un ageníe aníi-psicótico, (viii) un inhibidor de acefilcolinesterasa, (ix) un neuroprofector, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio. En otro aspecto más, la invención proporciona procedimientos para frafar afecciones, enfermedades o síntomas mediados por cdk2, cdkd y/o GSK- 3 en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento donde los procedimientos comprenden administrar al mamífero: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco; (ii) una cantidad " terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, y uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un agente anti-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1, (v) un antagonista del receptor de 5HTID, (vi) un inhibidor selectivo de la recapíación de serotonina (SSRI), (vii) un ageníe aníi-psicóíico, (viii) un inhibidor de acefilcolinesterasa, (ix) un neuroproíecíor, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neuírófilos (NIF) y (xii) un modulador del canal de potasio; o (iv) una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuíica que comprende las combinaciones mencionadas anteriormente. Las afecciones, enfermedades y síntomas preferidos tratables de acuerdo con los procedimientos de la presente invención son aquellos seleccionados entre el grupo compuesto por enfermedad de Alzheimer, asma, ateroesclerosís, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del pelo, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma reducidas, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno poliquístico del ovario, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X y lesión cerebral traumática. La debilidad se caracteriza por la pérdida progresiva de masa de músculo esquelético que da como resultado un alto riesgo de lesión por caída, dificultad en la recuperación de enfermedades, prolongación de la hospitalización y discapacidad a largo plazo que requiere asistencia diaria. La reducción de la masa muscular y de la fuerza física conduce típicamente a una calidad de vida reducida, pérdida de independencia y mortalidad. La debilidad se asocia normalmente con el envejecimiento, pero íambién puede producirse cuando aparecen pérdida muscular y fuerza reducida debidas a oíros factores, tales como caquexia inducida por enfermedad, inmovilización o sarcopenia inducida por fármacos. Otro término que se ha usado para indicar la debilidad es la sarcopenia, que es un término genérico para la pérdida de masa de músculo esquelético, o calidad. Los ejemplos de propiedades del músculo esquelético que contribuyen a su calidad total incluyen contractilidad, tamaño y íipo de fibra, fatigabilidad, sensibilidad hormonal, captación/metabolismo de glucosa y densidad capilar. Los agentes anti-angiogénesis preferidos generalmente pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloprofeinasa-9 de matriz (MMP-9) e inhibidores de ciclooxigenasa-ll (COX-II). Los ejemplos de inhibidores de MMP-2 y MMP-9 útiles se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional PCT N° WO 98/34915 y WO 98/34918, y en las Patentes de Estados Unidos N° 5.240.968; d.310.763; d.4dd.2d8; 5.606.242; 5.630.161; .552.419; 5.672.615; 5.861.610; d.863.949; d.932.d9d; d.994.361; 6.077.864; 6.087.392; 6.090.862; 6.110.964; 6.147.061; 6.147.074; 6.303.636; 6.380.219; y 6.387.931. Los ejemplos de inhibidores de COX-ll útiles en las presentes combinaciones y procedimientos comprenden CELEBREX® (celecoxib, Patente de Estados Unidos N° d.466.823), valdecoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.633.272), y rofecoxib (Patente de Estados Unidos N° 5.474.996).

En general, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que muestran muy poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 especialmente preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a otros inhibidores de MMP, es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-1Ó, MMP-11, MMP-12 y MMP-13. Los ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en las presentes combinaciones y procedimientos comprenden AG-3340, RO 32-35dd, RS 13-0830 y los siguientes compuestos: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amíno]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2f?,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciIoxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-cicIobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cIoro-fenoxi)-bencencsuIfonil-amino]-teírahidro-piran- -carboxílico; hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosuifonil-amino]-teírahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-meíil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosuIfonil]-(1 -hidroxicarbamoiI-1 -metil-eíil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-¡I)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bepcenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]ocíano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (f?)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil-amino]-íeírahidro-furan-3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En general, los inhibidores de transducción de señal preferidos pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de la respuesía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como anticuerpos EGFR, anticuefos EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); e inhibidores del receptor de erbB2, tales como moléculas o anticuefos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc.; Soufh San Francisco, CA). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud Internacional PCT N° WO 98/14451 y en las Patentes de Estados Unidos N° 5.679.683; 5.747.498; y 6.391.874. Los agentes inhibidores de EGFR pueden comprender, por ejemplo, los anticuefos monoclonales C225 y aníi-EGFR 22Mab (Imclone Systems, Inc.), ZD-1839, BIBX-1382, MDX-103, VRCTC-310 y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc.; Hopkinton, MA). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitad Internacional PCT N° WO 99/24440 y en las Pateníes de Esíados Unidos N° 5.792.783 5.834.504; 5.851.999; 5.883.113; d.886.020; 6.061.693; 6.114.371 ; 6.133.305 6.162.804; 6.174.889; 6.207.669; 6.235.741; 6.291.456; 6.294.532; 6.310.238 6.380.203; y 6.395.734. Los inhibidores específicos de VEGF pueden comprender, por ejemplo, Su-5416, IM862, anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Cyfran Inc.; Kirkland, WA), y angiozima (Ribozyme; Boulder, CO). Los inhibidores del receptor de ErbB2 se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitad Internacional PCT N° WO 97/13760, WO 99/35132 y WO 99/35146 y en las Patentes de Estados Unidos N° 5.679.683; 5.587.468; 5.877.305; 6.207.669; y 6.391.874. Los inhibidores específicos del receptor de erbB2 pueden comprender, por ejemplo, GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y el anticuerpo monoclonal AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.; The Woodlands, TX). En general, los agentes anti-proliferativos preferidos pueden comprender, por ejemplo, anticuerpos de antígeno 4 de linfocito citoíóxico (CTLA4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; e inhibidores de farnesil transferasa. Los ejemplos de antagonistas del receptor de NK-1 se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 5.122.626; 5.162.339; .232.929; 5.332.817; 5.703.240; 5.716.965; 5.719.147; 5.744.480; 5.763.699; .773.450; 5.807.867; 5.843.966; 5.852.038; 5.886.009; y 5.939.433. Los ejemplos de antagonistas del receptor de 5HTID útiles en las presentes combinaciones y procedimientos se describen, por ejemplo, en ia Publicación de Solicitud Internacional PCT N° WO 94/21619 y en las Patentes de Estados Unidos N° 5.358.948; 5.510.350; 6.380.186; 6.403.592; 6.423.708; y 6.462.048. Los ejemplos de SSRI útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, fluoxeíina (Patente de Estados Unidos N° 4.314.081), paroxetina (Patente de Estados Unidos N° 4.007.196), sertralina (Patente de Estados Unidos N° 4.536.518), fluvoxamina (Patente de Estados Unidos N° 4.085.225), clorhidrato de venlafaxina (EFFEXOR®, Patente de Estados Unidos N° 4.535.186), clorhidrato de nefazodona (SERZONE®, Pateníe de Estados Unidos N° 4.338.317) y clorhidrato de bupropión (WELLBUTRIN®, Pateníes de Estados Unidos N° 3.819.706 y 3.885.046). En general, los ageníes aníi-psicóficos preferidos úíiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, ziprasidona (GEODON®, Patente de Estados Unidos N° 5.312.925), olanzapina (Pateníe de Esíados Unidos N° 5.229.382), risperidona (Pateníe de Esíados Unidos N° 4.804.663), L-745,870, sonepiprazol, RP-62203 (fananserina), NGD-941, balaperidona, flesinoxano (Patente de Estados Unidos N° 4.833.142), y gepirona (Patente de Estados Unidos N° 4.423.049). En general, los inhibidores de acetilcolinesterasa preferidos útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, donepezil (ARICEPT®, Pateníe de Estados Unidos N° 4.895.841), rivastigmina (EXELON®, Pateníe de Estados Unidos N° 4.948.807), meírifonato (Patente de Estados Unidos N° 2.701.225), galantamina, fisostigmina, tacrina, huperzina e icopezil (Patente de Estados Unidos N° 5.538.984). En general, los neuroprotecfores preferidos útiles en las presentes combinaciones y procedimientos pueden comprender, por ejemplo, antagonistas del receptor de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA específicos comprenden, por ejemplo, (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidrox¡-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol (Patente de Estados Unidos N° 5.272.160); eliprodil (Patente de Estados Unidos N° 4.690.931); y gavestenel (Paíente de Estados Unidos N° 5.373.018). Los ejemplos de oíros antagonistas de NMDA se describen, por ejemplo, en las Pateníes de Esíados Unidos N° 4.690.931 ; 5.185.343; 5.272.160; 5.356.905; 5.373.018; 5.744.483; 5.962.472; 6.046.213; 6.124.317; 6.124.323; 6.130.234; 6.218.404; 6.333.036; y 6.448.270; y en las Publicaciones de Soliciíud Internacional PCT N° WO 97/23202 y WO 98/18793. En general, un modulador del canal de potasio preferido comprende, por ejemplo, BMS-204352 (flindokaliner, Patente de Estados Unidos N° 5.602.169). Las descripciones de todas las Patentes de Estados Unidos anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, pueden administrarse a un mamífero en niveles de dosis en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por kg de masa coforai. Sin embargo, puede requerirse alguna variación en el intervalo de dosis general dependiendo de la edad y masa del sujeto que se trate, la vía de adminisíración deseada, el compuesto particular que se adminisíre y similares. La determinación de los intervalos de dosis y de las dosis óptimas para un sujeto mamífero particular esíá deníro de la capacidad de un especialista en la fécnica que íiene el beneficio de la presente memoria descriptiva. De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I), los profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, o las combinaciones de los mismos mencionadas anteriormente, se administran preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, una cantidad de un compuesto de fórmula (I), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, o las combinaciones mencionadas anteriormente, puede administrarse a un sujeto de forma separada, o conjunta, con cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subculánea), iníracisíernal, iníravaginal, ¡ntraperiloneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gofa), bucal o nasal. Las composiciones farmacéuficas adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución extemporánea en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, vehículos y diluyentes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (teles como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula deseado en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioacfivos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además adyuvantes, tales como agenfes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación con microorganismos de las presentes composiciones puede realizarse con diversos ageníes aníibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobuíanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede desearse incluir agentes isoíónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede realizarse mediante el uso de agentes capaces de reírasar la absorción, por ejemplo, monoesfearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto acíivo se mezcla con al menos un excipiente farmacéutico inerte convencional (o vehículo) tal como ciírafo sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o diluyenles, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manifol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agenfes disgregantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuesíos de amonio cuaíernario; (g) agenfes humectantes, como por ejemplo, alcohol de cetilo y monoestearafo de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender además agentes tamponaníes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, pastillas, cápsulas y granulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos por un especialista en la técnica. También pueden comprender agenfes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el/los compuesto(s) acíivo(s) de manera retrasada, sostenida o controlada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden emplearse son sustancias poliméricas y ceras. El/Ios compuesto(s) acfivo(s) íambién pueden ester en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para adminisfración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmeníe en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-buíilenglicol, dimeíilformamida, aceites, en particular, aceiíe de semilla de algodón, aceiíe de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceiíe de ricino y aceiíe de semilla de sésamo, glicerol, i íetrahidrofurfuril alcohol, polieíilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbiíán, o mezclas de estes sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición farmacéutica puede incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además de el/los compuesto(s) activos, pueden comprender agenfes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isoesfearilo efoxilado, polioxieíilensorbiíol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentoniía, agar-agar y fragacanío, o mezclas de las sustancias mencionadas anteriormeníe, y similares. Las composiciones para adminisfración por vía recial o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un(os) compuesto(s) acfivo(s) con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a íemperaíura ambiente convencional, pero líquidos a la íemperaíura coforal, y por lo tanto, se funden en la cavidad recial o vaginal liberando de esía manera el componente activo. Las formas de dosificación para administración por vía tópica pueden comprender pomadas, polvos, nebulizaciones e inhalaciones. El/Ios agente(s) acíivo(s) se mezclan en condiciones esíériles con un excipiente, vehículo o diluyeníe farmacéuticamente acepíable y con cualquier conservante, fampón o propulsor que pueda requerirse. Los compuesíos de fórmula (I), los profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, pueden prepararse de acuerdo con las vías sintéticas ejemplares descritas en los Esquemas y Ejemplos que se muestran a continuación, así como mediante oíros procedimientos preparafivos orgánicos convencionales conocidos u obvios en viste de la preseníe descripción, para un especialista en la técnica pertinente. Se entiende que los procedimientos descriíos en los presentes Esquemas se desean para fines de ejemplificación de la presente invención, y no se han de interpretar de ninguna manera como limitaciones de la misma.

Esquema 1 En el Esquema 1, un derivado de ciclobuíanona apropiadamente susfiíuido (1), preparado como se ha descrito en la Publicación de Solicitud Internacional PCT N° WO 02/18346 mencionada anteriormente, se traía con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y etanol (EtOH), por debajo de la temperaíura ambiente, preferiblemeníe a aproximadameníe -78°C, seguido de calentamiento a 0°C o a lemperafura ambiente. Se ha descubierto que el isómero cis del ciclobutanol resultante (2) se forma principalmente sobre el isómero trans correspondiente, típicamente en relaciones de >10:1. El ciclobutanol (2) se íraía con un equivalente de ácido carbónico, preferiblemente trifosgeno o 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI), para formar el intermedio activado (3), en un disolvente íal como acetato de eíilo (EtOAc) o cloruro de metileno, a o por debajo de la íemperaíura ambiente. A las reacciones que utilizan trifosgeno se les añade una base de tipo amina, preferiblemente piridina, y puede emplearse opcionalmente para reacciones que usan CDI. La adición de una amina apropiadamente sustituida HNR2R3 a la solución de (3), típicamente a una temperatura de entre temperaíura ambiente y la temperaíura de reflujo del disolvente empleado, proporciona el pirazol protegido (4). El grupo protecíor ferc-butilo se escinde íratando (4) con ácido írifluoroacéfico (TFA), a temperaíura elevada, preferiblemeníe >70°C, proporcionando (I). Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2. Esquema 2 En el Esquema 2, el grupo protector ferc-butilo del compuesto (2) se escinde por tratamiento con un ácido, preferiblemente TFA, a temperaíura elevada. El ésíer resultante (5) se escinde por íraíamienío con una base acuosa, tal como hidróxido amónico o hidróxido sódico, proporcionando el alcohol (6). Después, el alcohol (6) se íraía con CDI en un disolvente orgánico, preferiblemente EtOAc, proporcionando el intermedio imidazolida (7) que, si se desea, puede aislarse por íraíamienío convencional. La reacción de una amina apropiadamente susíiíuida HNR2R3 con (7) se realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente EtOAc, proporcionando (I). Cuando es necesario, puede añadirse una base tipo amina, tal como trieíilamina (Et3N), 4-(dimefilamino)piridina (DMAP) o un derivado de DMAP soportado por polímero. Cuando se requiere una temperatura elevada, dichas temperaíuras pueden alcanzarse mediante procedimientos conocidos, incluyendo calentamiento de la reacción en un aparato microondas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el procedimiento descrito en el Esquema 3. Esquema 3 En el Esquema 3, el grupo protector ferc-butilo del compuesío (1) se retira por tratamiento con ácido como se ha descrito anteriormeníe en el Esquema 2. Después, el pirazol desproíegido (8) se írafa con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una base, preferiblemeníe Ef_N y DMAP, en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente. El pirazol protegido con Boc resultante (9) se aisla en forma de una mezcla de isómeros carbamato que puede emplearse posteriormente sin purificación adicional. El pirazo! (9) se traía con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y EtOH, a o por debajo de la temperaíura ambiente, proporcionando el alcohol (10). La reacción de (10) con una amina apropiadamente sustiíuida HNR2R3 proporciona (11) que después se desproíege por tratamiento con un ácido, tal como TFA o, como alternativa, calentando una solución de (11) en acetonitrilo o dimetilsulfóxido (DMSO) en un aparaío microondas a aproximadamente 150°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 4.

Esquema 4 En el Esquema 4, el compuesío (12), preparado como se describe en la Publicación de Soliciíud Internacional PCT N° WO 02/18346 mencionada anteriormente, se trata con un exceso de dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una basé, preferiblemente Et3N y DMAP, en un disolveníe apróíico tal como cloruro de metileno, a temperaíura ambiente, para proporcionar el producto o/s-carbamoilado (13). El tratamiento de (13) con ácido acuoso, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico, en una mezcla de agua y acetona, preferiblemente a temperafura de reflujo, proporciona la cefona (14). Después, la ceíona (14) se íraía con un agente reductor, preferiblemente borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y EíOH, por debajo de la temperaíura ambiente, preferiblemente a -78°C, seguido de calentamiento a 0°C o a íemperaíura ambiente. Como en el Esquema 1 , se ha descubierto que el isómero cis del ciclobutanol resultante (15) se forma principalmente sobre el isómero trans correspondiente, íípicameníe en relaciones de -10:1. Después, el ciclobuíanol (15) se írafa con un equivalente de ácido carbónico, preferiblemeníe írifosgeno o CDI, en un disolvente tal como EtOAc o cloruro de metileno, a o por debajo de la temperafura ambiente. A las reacciones que utilizan írifosgeno se les añade una base de tipo amina, preferiblemente piridina, y opcionalmente puede emplearse para reacciones que usan CDI. La adición de una amina apropiadamente sustiíuida HNR2R3, íípicameníe a una temperatura de entre íemperaíura ambiente y la íemperaíura de reflujo del disolveníe empleado, proporciona el pirazol protegido (16). Los grupos protectores del carbamato de ferc-bufilo se escinden fratando (16) con ácido írifluoroacético (TFA) a temperafura ambiente, proporcionando la amina (17). Después, la amina (17) se íraía en condiciones de acilación convencionales, con un ácido carboxílico, y un reactivo de acoplamiento de amina, o un cloruro de ácido carboxílico y una base, tal como EfeN o piridina, proporcionando (4). El grupo protector ferc-butilo se escinde tratando (4) con ácido trifluoroacéíico (TFA) a temperatura elevada, preferiblemente >70°C, formando el compuesto (I). EXPERIMENTOS PREPARATIVOS A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos empleados se obíuvieron de fuentes comerciales. A menos que se indique oíra cosa, las siguientes abreviafuras experimentales tienen los significados indicados: DMF - dimeíilformamida Eí3S¡H - írieíiisilano HPLC - cromatografía líquida de alta resolución h - hora(s) M - molar MeOH - metanol min - minuto(s) IPA - isopropanol mi - mililitro(s) mmol - milimol(s) HPLC - cromaíografía líquida de alte resolución EM - especírometría de masas A menos que se indique oíra cosa, la preparación de los diversos materiales de partida ?/-(5-ciclobutil-1H-pirazol-3-il)-amida a partir de 2-terc-buí¡l-5-(3,3-dimeíoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-ilamina se realizó de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de Solicifud Internacional PCT N° WO 02/18346 mencionada anteriormente. El ácido 2-meíil-feírahidro-furan-2-carboxílico y el ácido 4-mefil-iefrahidro-piran-4-carboxíIico se prepararon a partir de éster mefílico del ácido tefrahidro-furan-2-carboxílico y éster metílico del ácido teírahidro-piran-4-carboxílico, respectivamente, de acuerdo con el procedimiento de Regan (J. Med. Chem., 45, 2994-3008 (2002)). Los cloruros de ácido carboxílico que no estaban disponibles en el mercado se prepararon a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes por tratamiento con cloruro de tionilo (Org. Syn., Coll. Vol. 3, 169 (1955)).

Las purificaciones por HPLC preparativa de fase inversa se realizaron en un sistema obtenido de Shimadzu Scieníific Insírumenís, Inc.; Columbia, MD (Modelo LC-8A Prep LC, detector SPD-10A UV-vis, recolector de fracciones FRC-10A, auto-inyector SIL-10AP). Toda la química de microondas se realizó usando un Emrys Optimizer® (Personal Chemisfry Inc.; Foxboro, MA). Preparación 1 Éster eíílico del ácido 2-metil-2-p¡ridin-2-il-propiónico v Ester etílico del ácido 2- piridin-2-il-propiónico Se añadió lentamente una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 121 mi) a una solución de diisopropilamina (42 mi) en THF (120 mi) a -78°C y la solución resultante se agitó duraníe 15 min. Después, se añadió éster eíílico del ácido piridin-2-il-acéíico (9,2 mi) y la mezcla se agitó duraníe 30 min antes de que se añadiera yodometano (18,9 mi). La mezcla dé reacción se agitó a -78°C durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x). Después de la concenfración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando los compuestos del tífulo de forma separada. Éster eíílico del ácido 2-meíil-2-piridin-2-il-propiónico: EM (M+H)+ = 194,1. Ester etílico del ácido 2-piridin-2-il-propiónico: EM (M+H)+ = 180,1. Ejemplo 1 c/s-3-r5-(2-Metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-pirazol-3-in-ciclobuíil éster del ácido bencil-carbámico Etapa A Se añadió lentamente una solución de trimetilaluminio en hepíano (2,0 M, 19,5 mi) a una solución de 2-ferc-bufil-5-(3,3-dimetoxi-cicIobutil)-2rV-pirazoI- 3-Hamina (8,98 g) en CH2CI2 (60 mi) a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió una solución de éster etílico de! ácido 2-metil-2-piridin-2-il-propiónico (6,85 g) en CH2CI2 (60 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4CI y la mezcla se exírajo con CH2CI2 (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO y se conceníraron, proporcionando ?/-[2-ferc-buíil-5-(3,3-dimeíoxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-2-pirid¡n-2-il-isobuíiram¡da en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. Eiapa B Una mezcla del producto de la Etapa A (1 ,0 g) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (50 mg) en agua (0,7 mi) y acetona (9 mi) se calentó a reflujo durante 7 h. La solución se enfrió, se concentró y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró, proporcionando el producto ceíona que se usó sin purificación adicional. Etapa C Se añadió borohidruro sódico (118 mg) a una solución del producto de la Etapa B (1 g) en THF (9 mi) y EtOH (1,3 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78°C y después a 0°C y se añadió una solución acuosa saturada de NH4CI para inactivar el exceso de hidruro. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto de alcohol se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Etapa D A una solución del producto de la Elapa C (50 mg) en CH CI2 (0,5 mi) a 0°C se le añadieron secuencialmenfe una solución de írifosgeno (29 mg) en CH2CI2 (0,5 mi) y piridina (0,036 mi). La mezcla se agifó a íemperaíura ambiente duraníe 1 h y se añadió bencilamina (45 mg). Después de 3 h, se añadió una solución acuosa saíurada de NH4CI y la mezcla se exírajo con CH2CI2 (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se conceníraron. El residuo se purificó por cromaíografía sobre gel de sílice, proporcionando el producío carbamaío. Etapa E Una solución del producto de la Etapa E (48 mg), EíssSiH (0,046 mi) y TFA (1 mi) se calentó a reflujo durante 12 h. La solución se conceníró y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se conceníró. El residuo se purificó por cromaíografía sobre gel de sílice, proporcionando el producío del título en forma de un sólido blanco. EM (M+H)+ = 434,2. Los siguientes compuesíos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 , Etapas C a E, usando los maíeriales de partida apropiados.

Ejemplo 9 c/s-3-r5-(3-PÍrazol-1-il-propionilamino)-1H-p¡razol-3-in-ciclobuíil ésier del ácido ciclohexilmeiil-carbámico Etapa A Una solución de ?/-[2-terc-buíil-5-(c/s-3-hidroxi-ciclobuíil)-2ry-pirazol-3-il]- 3-p¡razol-1-il-pTopionamida (200 mg, preparada como en el Ejemplo 1, Eíapa C usando los materiales de partida apropiados) y CDI (100 mg) en EtOAc (3 mi) se agitó a temperaíura ambiente. Después de 45 min, se añadió ciclohexil- melilamina (0,12 mi) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió y después se diluyó con ElOAc y se lavó secuencialmenfe con porciones de una solución acuosa saíurada de NH CI, una solución acuosa salurada de NaHCO3 y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se conceníró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producío carbamaío en forma de un sólido blanco. Etapa B Una solución de c/s-3-[1-terc-butil-5-(3-pirazol-1-il-propionilamino)-1/- - pirazol-3-iI]-ciclobuíil ésfer del ácido ciclohexilmeíil-carbámico de la Etapa A (122 mg) en TFA (2 mi) se calentó a 120°C en un aparato microondas durante 10 min. La solución se concentró y el residuo se disolvió en EíOAc. La solución resultante se lavó secuencialmeníe con porciones de una solución acuosa saiurada de NaHCO3 y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se conceníró. El residuo se purificó por cromaíografía sobre gel de sílice, proporcionando el producío del íífulo en forma de un sólido blanco. EM (M+H)+ = 415,5. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 9 usando los maíeriales de partida apropiados. Para los Ejemplos indicados con un asterisco, la Etapa B se realizó en TFA a íemperaíura de reflujo duraníe una noche.

Ejemplo 42 c/s-3-f5-(2-metil-2-fen¡l-propionilamino)-2H-pirazol-3-¡n-ciclobutil éster del ácido etil-carbámico Etapa A Se añadió borohidruro sódico (330 mg) a una solución de #V-[2-ferc-bulll- 5-(3-oxo-ciclobutil)-2H-pirazol-3-¡l]-2-fen¡l-isobutiramida (2,8 g) en THF (100 mi) y EíOH (10 mi) a -60°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante 1 ,5 h. El exceso de hidruro se inactivo mediante la adición de MeOH (50 mi). La mezcla se conceníró y el residuo resulfante se disolvió en EíOAc. La solución se lavó secuencialmenfe con una solución acuosa saíurada de K2CO3 (2 x) y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se conceníró, proporcionando el producío alcohol en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. Etapa B Una solución del producto de la Etapa A (2,8 g) en TFA (50 mi) se calentó a reflujo duraníe 48 h. La solución se conceníró y el residuo resultante se disolvió en EfOAc. La solución se lavó secuencialmenfe con una solución acuosa saíurada de NaHCO3 y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y- se conceníró, proporcionando el producío ésíer en forma de un residuo que se usó sin purificación adicional. Etapa C Una solución del producto de la Etapa B (1,9 g), NH4OH acuoso concentrado (10 mi), y MeOH (20 mi) se calentó a 65°C durante 90 min. La solución se conceníró, el residuo resultante se diluyó con EíOAc y la solución se lavó secuencialmeníe con porciones de una solución acuosa safurada de NaHCO3 y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se concentró, proporcionando el producto alcohol en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional. Etapa D Una mezcla dei producto de la Etapa C (1,1 g) y CDI (714 mg) en EíOAc (30 mi) se agitó durante 3 h. La solución se diluyó con EíOAc y se lavó secuencialmeníe con porciones de una solución acuosa safurada de NaHCO3 y una solución acuosa saíurada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se conceníró, proporcionando el producto imidazollda en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional. Eíapa E Una mezcla del producto de la Etapa D (100 mg), resina de PS-DMAP (0,15 mmol; Argonaut Technologies; Foster Clíy, CA) y clorhidrato de eíilamina (27 mg) en EíOAc (2 mi) se calentó a 35°C duraníe 10 h. La resina se reíiró por filtración y el filtrado se conceníró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del íííulo en forma de un sólido blanco. EM (M+H)+ = 371 ,2. Los siguientes compuesíos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 42 usando los maíeriales de partida apropiados. Para los Ejemplos 43 a 71, se usó DMAP en la Eíapa E, en lugar de resina de PS- DMAP. c/'s-3-{5-[((R)-íelrahidro-furan-2-carbonil)-am?no]-122 2tf-pirazol-3-il}-ciclobuf il ésíer del ácido [2-(6- 414,3 (+) meíil-piridin-3-¡l)-efil]-carbámico c/s-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]- 123 2 --pirazol-3-il}-ciclobutil ésíer del ácido (3-fluoro- 403,2 (+) bencil)-carbámico c/s-3-{5-[((R)-íeírahidro-furan-2-carbonil)-am¡no]- 124 2/ -pirazol-3-il}-ciclobut¡l ésler del ácido (3,5- 421 ,2 (+) difluoro-bencil)-carbámico c/s-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]- 125 2H-pirazol-3-il}-ciclobutil ésíer del ácido (3-fluoro- 471,1 (+) 5-trifluorometil-bencil)-carbámico c/s-3-{5-[((R)-leírah¡dro-furan-2-carbonil)-amino]- 126 2H-pirazol-3-il}-ciclobutil ésíer del ácido [2-(6- 430,2 (+) meíoxi-piridin-3-¡l)-eíil]-carbámico c/s-3-{5-[((R)-letrahidro-furan-2-carbonil)-amino]- 127 2 --pirazol-3-il}-ciclobuíil ésíer del ácido (3-cloro- 437,4 (+) 4-fluoro-bencil)-carbámico c/s-3-(5-isobuí¡rilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil 128 293,2 (-) éster del ácido dimetil-carbámico c/s-3-(5-isobui¡r¡lamino-2rY-p¡razol-3-il)-ciclobuiil 129 281 ,3 (+) éster del ácido metil-carbámico c/s-3-(5-isobut¡r¡lam¡no-2/--pirazol-3-il)-ciclobutil 130 309,4 (+) éster del ácido isopropil-carbámico Ejemplo 172 c/s-3-r5-(2.2-Dimeíil-propionilamino)-1H-pirazol-3-in-ciclobutil éster del ácido (teírahidro-piran-4-ilmeíil)-carbámico Una solución de c/s-3-[5-(2,2-dimeíil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]- ciclobuíil éster del ácido imidazol-1 -carboxílico (200 mg) y C-(tefrahidro-plran-4- il)-mefilamina (83 mg) en EíOAc se agitó a 70°C duraníe una noche. Después de la refrigeración, el producío del título se aisló por cromatografía sobre gel de sílice. EM (M+H)+ = 379,3. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 172 usando los materiales de partida apropiados. Los maíeriales de partida amina que se obfuvieron en forma de una sal de adición de ácidos se neuíralizaron in silu mediante la adición de exceso de Ef3N. Para los Ejemplos indicados con un asterisco, la reacción se calentó en un aparato microondas (150°C, 35 min), en lugar de a lemperalura de reflujo.

Ejemplo 221 C/S-3-Í5- (2.2-d¡meti!-propionilamino)-2H-pirazol-3-il -ciclobutil éster del ácido metil-piridin-3-ilmetil-carbámico Etapa A Una solución de ?/-[2-ferc-butil-5-(3-oxo-cicIobutil)-2H-pirazol-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (6,9 g) en TFA (47 mi) se calentó a reflujo durante 29 h. La solución se enfrió, se concentró y el residuo resultante se repartió eníre CH2CI2 y una solución acuosa saíurada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando el producto en forma de un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. Etapa B . Una mezcla del producto de la Etapa A (2,7 g), dicarbonato de di-ferc-butilo (3,6 g), Et3N (2,85 mi) y DMAP (63 mg) en CH2CI2 se agitó a temperaíura ambiente durante 2 h. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NH CI, agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se concentró, proporcionando una mezcla de isómeros carbamato que se usó sin purificación adicional. Etapa C Se añadió borohidruro sódico (430 mg) a una solución del producto de la Etapa B (4,8 g) en THF (34 mi) y EtOH (4,9 mi) a -78°C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 15 min. El exceso de hidruro se inactivo mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CI y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x), agua y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró, proporcionando el producto en forma de una espuma amarilla que se usó sin purificación adicional. Eíapa D El producto de la Etapa C (200 mg) se disolvió en CH2CI y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de trifosgeno (123 mg) en CH2CI2 (0,5 mi) seguido de piridina (0,125 mi). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y, después de 1 h más, se añadió metil-piridin- 3-¡Imetil-amina (180 mg). Después de 1 h más, la solución se concentró, el residuo resultante se disolvió en EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NH4CI y agua, se secó sobre Na2S?4, y se concentró, proporcionando el producto carbamato en forma de una mezcla de isómeros que se usó sin purificación adicional. Etapa E Una solución del producto de la Etapa D (230 mg) en CH3CN se calentó a 150°C en un aparato microondas durante 5 min. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del tííulo en forma de un sólido blanco. EM (M- HV = 384,3. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales de partida apropiados. c/s-3-[5-(2,2-dimefil-propionilamino)-2A -pirazol-3-il]- 250 ciclobuíil éster del ácido metil-(1-piridin-2-il-etil)- 400,1 (+) carbámico c/s-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]- 251 425,2 (+) ciclobutil éster del ácido (1 -fenil-ciclopentil)-carbámico c/s-3-{5-[(2-metil-telrah¡dro-furan-2-carbonil)-amino]-252 2 -/-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido isobutil- 365,2 (+) carbámico c/s-3-{5-[(4-metil-telrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-253 2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido isobutil- 379,4 (+) carbámico c/s-3-{5-[(2-metil-íeírahidro-furan-2-carbonil)-amino]-254 2 7-pirazol-3-il}-cicIobutil ésler del ácido ferc-bulil- 365,3 (+) carbámico c/s-3-{5-[(2-metil-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-255 2rt-pirazol-3-il}-ciclobut¡l éster del ácido dimetil- 337,2 (+) carbámico c/s-3-{5-[(4-metil-tetrahidro-piran-4-carbon¡l)-amino]- 256 2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido ferc-butil- 379,4 (+) carbámico c/s-3-{5-[(4-meíil-íeírahidro-p¡ran-4-carbon¡l)-aminoj- 257 2H-pirazol-3-il}-ciclobutil ésíer del ácido dimetil- 351 ,4 (+) carbámico Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 221 usando los materiales de partida apropiados, con la excepción de que en la Etapa E se empleó DMSO como disolvente, en lugar de CH3CN. c/s-3-[5-(2-mel¡l-2-p¡rid¡n-2-il-propionilamino)-2rY- 264 pirazol-3-il]-ciclobuíil ésíer del ácido melil-propil- 400,3 carbámico c/s-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propion¡lamino)-2H- 265 pirazol-3-il]-ciclobut¡l éster del ácido ((S)-1-fenil-etil)- 448,3 carbámico c/s-3-[5-(2-metil-2-p¡ridin-2-il-prop¡onilamino)-2H- 266 pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ((R)-1-fenil-elil)- 448,3 carbámico c/s-3-[5-(2-metil-2-p¡r¡din-2-il-propionilam¡no)-2/-- 267 pirazol-3-il]-ciclobuíil ésíer del ácido isopropil-melil- 400,3 carbámico c/'s-3-[5-(2-meí¡l-2-p¡ridin-2-¡l-prop¡onilamino)-2H- 268 358,2 pirazol-3-il]-ciclobuí¡l éster del ácido metil-carbámico c/s-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilamino)-2H-269 pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido (2-metoxi-eíil)- 402,3 carbámlco c/s-3-[5-(2-melil-2-pirid¡n-2-il-propionilamino)-2H- 270 400,3 pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido dietil-carbámico c/'s-3-[5-(2-metil-2-pirid¡n-2-il-propionilamino)-2H- 271 pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido terc-butil- 400,3 carbámico c/s-3-|5-(2-metil-2-pirid¡n-2-¡l-propionilamino)-2rY-272 plrazol-3-ll]-ciclobut¡l ésfer del ácido (1 -melü-1 -fenil- 462,4 etil)-carbámico Ejemplo 274 3-f5-(2-Meíil-2-pir¡din-2-il-prop¡onilamino)-2H-pirazol-3-¡n-ciclobuíil éster del ácido ciclopropilmetil-carbámico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(3- ciclopropilmeíilcarbamoiloxi-ciclobuíil)-3-(2-meíil-2-piridin-2-il-propionilamino)- plrazol-1 -carboxílico y ésler ferc-buííllco del ácido 3-(3- ciclopropilmetilcarbamoiloxi-ciclobutil)-5-(2-met¡l-2-piridin-2-il-propionilamino)- pirazol-1 -carboxílico (120 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 221, Etapas A a E, usando los materiales de partida apropiados) se disolvió en TFA (0,19 mi) y CH CI2 (1 ,25 mi) a temperaíura ambieníe. Después de 4 h, la solución se diluyó con EtOAc y la solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x), agua y una solución acuosa saturada de NaCi. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido. EM (M+H)+ = 398,3. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 274 usando los materiales de partida apropiados.

Ejemplo Nombre EM (M+H)+ c/s-3-[5-(ciclohexanocarbonil-amino)-2H-pirazol-3-il]- 275 363,5 ciclobuíil ésíer del ácido terc-buíil-carbámico Ejemplo 288 c/s-3-(5-r(Tetrahidro-piran-4-carbonil)-am¡no1-2H-pirazol-3-il>-ciclobutil éster del ácido 2-metil-pirrolidina-1 -carboxílico Etapa A Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-(c/s-3-hidroxi-ciclobutii)-3- [(tetrahidro-piran-4-carbon¡I)-amino]-p¡razol-1 -carboxílico y éster ferc-butílico del ácido 3-(c/s-3-hidrox¡-ciclobufiI)-5-[(íetrah¡dro-p¡ran-4-carbonil)-amino]-pirazol-1- carboxílico (120 mg, preparada medianíe procedimieníos análogos a los descrifos en el Ejemplo 221 , Etapas B a C, usando los materiales de partida apropiados), trifosgeno (69 mg) y resina de PS-DMAP (0,30 mmol) se agitó en CH CI2 (2 mi.) a 0°C. Después de 60 min, se añadió 2-meíil-pirrolidina (0,10 mi) y la mezcla resultante se agiíó durante una noche. La resina se reíiró por filtración y el filtrado se concentró, proporcionando el producto carbamato que se usó sin purificación adicional. Etapa B Una solución del producto de la Etapa A (157 mg) en DMSO se calentó a 150°C en un aparato microondas durante 7 min. Después, la solución se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del tííulo en forma de un sólido. EM (M+H)+ = 377,2.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 288 usando los maíeriales de partida apropiados. Ejemplo 301 c/s-3-f5-(2-p-Tol¡l-aceíilamino)-1H-pirazol-3-¡p-ciclobuíil ésíer del ácido isobuíil- carbámico Eíapa A Una solución de 2-ferc-butil-5-(3)3-dimetoxi-ciclobulil)-2H-pirazol-3- ilamina (4,0 g), dicarbonato de di-ferc-butilo (10,4 g), Et3N (6,6 mi) y DMAP (40 mg) en CH2CI2 (60 mi) se agitó a temperafura ambieníe durante 3 días. La solución se concenfró, proporcionando el produelo D/s-carbamoilado en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. Etapa B El producto de la Etapa A se convirtió en di-ferc-butil éster del ácido [2-ferc-butil-5-(c/s-3-isobutilcarbamoiloxi-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]-imidodicarboxílico usando los materiales de partida apropiados mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejempio 1, Etapas B a C, y en el Ejemplo 9, Etapa A. Etapa C Una solución del producto de la Etapa B (4,5 g) en TFA (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en CHCI3. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto amina en forma de un aceite. Etapa D A ácido p-tolil-acético (0,18 mmol) se le añadieron secuencialmente el producto de la Etapa C (1 mi de una solución 0,16 M en EtOAc), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (1 mi de una solución 0,36 M en EtOAc) y Et3N (1 mi de una solución 0,72 M en EtOAc). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche y se concentró , proporcionando un residuo que se usó sin purificación en la siguiente etapa. Etapa E El producto de la Etapa D se disolvió en TFA (2 mi) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del título. EM (M+H)+ = 385,4.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 301 usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 344 c/s-3-r5-(3-P¡r¡din-3-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-¡n-ciclobuíil ésíer del ácido ciclobufil-carbámico Eíapa A Una solución de c/s-3-(5-amino-1-ferc-buíil-1H-pirazol-3-¡l)-ciclobuíil ésler del ácido ciclobutil-carbámico (100 mg, preparada mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 301, Etapas A a C, usando los materiales de partida apropiados), anhídrido cíclico del ácido 1- propanofosfónico (50% en peso en EtOAc, 407 mg) y ácido 3-piridin-3-il- propiónico (60 mg) en EtOAc (2 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa. Etapa B Una solución del producto de la Etapa A en TFA (4 mi) se calentó a 80°C durante una noche. Después, la solución se conceníró y el residuo se purificó por HPLC preparafiva de fase inversa, proporcionando el produelo del titulo. EM (M+H)+ = 384,4. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 344 usando los materiales de partida apropiados. Para los Ejemplos 345 a 350 y los Ejemplos 352 a 368, a la mezcla de reacción se le añadió Eí3SiH (3 equivalentes) en la Etapa B.

Ejemplo 370 c/s-3-[5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1 --pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido ciclobutil-carbámico Etapa A Una solución de c/s-3-(5-amino-1-ferc-butil-1 - -pirazol-3-il)-cicIobutil éster del ácido ciclobutil-carbámico (100 mg, preparado mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 301, Etapas A a C, usando los materiales de partida apropiados), cloruro de trimetilacetilo (46 mg) y Et3N (50 mg) en CH2CI2 se agiíó duraníe una noche a femperaíura ambiente. La solución se concentró, proporcionando un residuo que se usó sin purificación adicional. Etapa B Una solución del producto de la Etapa A en TFA (4 mi) se calentó a 80°C durante una noche. La solución se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto del título. EM (M+H)+ = 335,4. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 370 usando los materiales de partida apropiados. Para los Ejemplos 373 a 377, a la mezcla de reacción se le añadió Ef3SiH (3 equivalentes) en la Etapa B. c/s-3-[5-(2,2-dimetil-prop¡on¡lam¡no)-1H-p?'razol-3- 371 295,4 ¡l]-ciclobutiI éster del ácido metil-carbámico c/s-3-{5-[(1-fenil-c¡clopentanocarbonil)-am¡no]-2tf-372 pirazol-3-il}-c¡clobutil éster del ácido dimetil- 397,2 carbámico c/s-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol- 373 371 ,2 3-il]-ciclobutil éster del ácido dimetil-carbámico c/'s-3-(5-{[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]- 374 am¡no}-2H-p¡razol-3-?i)-ciclobutil éster del ácido 417,2 dimetil-carbámico c/s-3-{5-[2-(2-cloro-fenoxi)-2-metil-propionilamino]- 375 2H-pirazol-3-il}-cíclobutil éster del ácido dimetil- 421,1 carbámico c/s-3-{5-[2-(4-cloro-fenox¡)-2-met¡l-propionilaminoj-376 2H-pirazol-3-il}-ciclobutiI éster del ácido dimetil- 421 ,1 carbámico c/s-3-[5-(2,2-dimetil-pentanoilamino)-2H-pirazol-3- 377 337,2 il]-ciclobutil ésíer del ácido dimetil-carbámico

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, en la que: R1 es: (A) -alquilo (C-i-Cß), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (a) halógeno; (b) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (C?-C_); trifluorometilo; o -alcoxi (C Cß); (c) arilo, opcionalmente sustiluido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-i-Cß); trifluorometilo; -alquilo (CrCß); o -C(O)-alquilo (C C6); (d) -OR5; (e) -cicloalquilo (C3-C8); o (f) heterocicloalquilo; (B) -cicloalquilo (C3-Cß), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (g) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (Ci-Cß); trifluorometilo; o -alcoxi (CrCß); (h) arilo, opcionalmente sustifuido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C-i-Cß); trifluorometilo; -alquilo (C-i-Cß); o -C(O)-alquilo (C C6); (i) heterocicloalquilo; (j) -OR5; o (k) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; (C) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres (I) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (C?-C6); trifluorometilo; o -alcoxi (C?-C6); (m) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (C?-C6); trifluorometilo; -alquilo (CrC.); o -C(O)-alquilo (CrCe); (n) -cicloalquilo (C3-C8); (o) heterocicloalquilo; (p) -OR5; o (q) -alquilo (CrC6), opcionalmente sustiíuido con de uno a tres halógenos; o (D) heteroarilo, opcionalmente sustiíuido con de uno a fres -alquilo (C Cß) o trifluoromeíilo; R2 y R3 son, independientemente, (E) hidrógeno; (F) -alquilo (C Cß), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (r) halógeno; (s) arilo, opcionalmente sustituido independientemeníe con de uno a fres halógenos; trifluorometilo; -alquilo (C?-C6) o -alcoxi (Ci-Cd), opcionalmente sustifuido con de uno a tres átomos de flúor; (t) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres nitro; -alquilo (C Cß); trifluorometilo; halógeno; o -alcoxi (C Cß); (u) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (C-i-Cß); oxo; arilo; o heteroarilo; (v) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres ciano o arilo; (w) -NHR4; (x) -OR5; (y) -N[aIquilo (Ci-Cßjfe; o (z) ciano; (G) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres ciano o arilo; (H) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxí (C C6); trifluorometilo; o -alquilo (C?-C6); (I) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrCß) o -alcoxi (CrCe); o (J) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres -alquilo (CrC.), opcionalmente sustituido con arilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido independientemente con (aa) -alquilo (CrCß), opcionalmente sustituido con -R4 o -OR5; (bb) arilo; (ce) heteroarilo; (dd) -N[alquil (C C6)]R4; (ee) -R4; o (ff) -alcoxi (C?-C6); R4 es (K) -alquilo (C C6); (L) -C(O)-alquilo (CrC6); (M) -C(O)O-alquilo (CrCe), opcionalmente sustituido con arilo; (N) arilo; (O) heteroarilo; o (P) heterocicloalquilo, donde cada grupo (N) arilo, (O), heteroarilo o (P) heterocicioalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (gg) halógeno; (hh) nitro; (ii) trifluorometilo; (jj) -alquilo (C?-C6); o (kk) -N[alquil (CrC6)][C(O)-alquilo (C C6)]; y R5 es (Q) -alquilo (C C6); (R) -C(O)-alquilo (CrC6); (S) arilo; (T) heteroarilo; o (U) heterocicloalquilo, donde cada grupo (S) arilo, (T) heteroarilo o (U) heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres (II) halógeno; (mm) nitro; (nn) trifluorometilo; (oo) -alquilo (CrCß); o (pp) -N[alquil (C C6)][C(O)-alquilo (CrC6)].

Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es: (A) -alquilo (Ci-Cß), opcionalmente sustituido independientemente con (b) heteroarilo, opcionalmente sustifuido independientemente con -alquilo (C Ce); trifluorometilo; o -alcoxi (CrC6); (c) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (CrCß); trifluorometilo; -alquilo (CrCe); (d) -OR5; o (f) heterocicloalquilo; (B) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemente con (g) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrCß); trifluorometilo; o -alcoxi (CrCß); (h) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (CrCß); trifluorometilo; o -alquilo (CrCß); (i) heterocicloalquilo; (j) -OR5; (k) -alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; (C) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con (I) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (C Cß); trifluorometilo; o -alcoxi (CrCß); (m) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (CrCß); trifluorometilo; -alquilo (CrC6); o -C(O)-alquilo (CrC6); (n) -cicloalquilo (C3-C8); (o) heterocicloalquilo; (p) -OR5; o (q) -alquilo (CrC6), opcionalmente sustifuido con de uno a tres halógenos; R2 es hidrógeno o -alquilo (CrCß); R3 es: (F) -alquilo (CrC6), opcionalmente susíituido independientemente con de uno a tres (r) halógeno; (s) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; trifluorometilo; -alquilo (Cr Cß), o -alcoxi (d-Cß), opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; (t) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrC6); trifluorometilo; halógeno; o -alcoxi (CrC6); (u) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrCß); oxo; arilo; o heteroarilo; (v) -cicloalquilo (C3-C8); (w) -NHR4; (x) -OR5; (y) -N[alquilo (CrC6)]2; o (z) ciano; (G) -cicloalquilo (G3-C8), opcionalmeníe sustituido independientemente con de uno a tres ciano o arilo; o (J) heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres -alquilo (CrCe), opcionalmente sustituido con arilo; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido independientemente con (aa) -alquilo (CrCß), opcionalmente sustituido con -R4 o -OR5; (bb) arilo; (ce) heteroarilo; o (ff) -alcoxi (C?-C6); R4 es (K) -alquilo (C C6); (N) arilo; (O) heteroarilo; o (P) heterocicloalquilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo .esíá opcionalmenfe sustiíuido independientemente con de uno a tres (gg) halógeno; (ii) írifluorometilo; o (jj) -alquilo (CrCß); y R5 es (Q) -alquilo (CrC6); (S) arilo; (T) heferoarilo; o (U) heterocicloalquilo, donde cada grupo (S) arilo, (T) heteroarilo o (U) heterocicloalquilo está opcionalmenté sustiíuido independientemente con de uno a tres (II) halógeno; (nn) trifluorometilo; o (oo) -alquilo (CrC6).

3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R es: (A) -alquilo (CrCß), opcionalmente sustituido independientemeníe con (b) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con -alquilo (Cr C6) o -alcoxi (CrCß); (c) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a íres halógenos; -alcoxi (CrC6); trifluorometilo; o -alquilo (CrC6); o (d) -OR5; (B) -cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemente con (g) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrCe) o -alcoxi (CrC6); (h) arilo, opcionalmente sustiíuido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (CrC6); trifluorometilo; o -alquilo (CrCe); 0) -OR5; (k) -alquilo (CrCe), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; o (C) heíerocicloalquilo, opcionalmente sustituido con (I) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrC6) o -alcoxi (CrCe); (m) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; -alcoxi (CrCß); trifluorometilo; o -alquilo (CrCß); (p) -OR5; o (q) -alquilo (CrCß), opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos; R2 es hidrógeno o -alquilo (CrCe); R3 es: (F) -alquilo (CrCß), opcionalmente sustituido independientemente con (s) arilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres halógenos; trifluorometilo; -alquilo (CrCß), o -alcoxi (CrCß), opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; (t) heteroarilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres -alquilo (CrCß) o trifluorometilo; y R5 es (S) arilo, opcionalmente sustiíuido con halógeno.

4. El compuesto: c/s-3-[5-(ciclohexanocarbonil-amino)-1 H-pirazol-3-ilj-ciclobuíil éster del ácido bencil-carbámico; c/s-3-(5-¡sobuíirilamino-1H-pirazol-3-il)-ciclobutil ésfer del ácido bencil-carbámico; c/s-3-[5-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico; c/s-3-{5-?(4-metil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-2H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico; c/s-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico; c/s-3-{5-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido bencil-carbámico; c/s-3-[5-(2-metil-2-piridin-2-il-propionilam¡no)-2H-pirazol-3-ilJ-ciclobuíiI éster del ácido bencil-carbámico; c/s-S-fd-^tetrahidro-piran^-carboni -aminoj-IH-pirazol-S-ilJ-ciclobutil éster del ácido bencil-metil-carbámico; c/s-3-[5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1 - -pirazol-3-ilj-ciclobutil éster del ácido butil-carbámico; c/s-3-{5-[(tefrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-c¡cIobutil ésfer del ácido (2-cloro-bencil)-carbámico; c/s-3-(d-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico; c/s-3-{d-[(1-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido (2,6-difluoro-bencil)-carbámico; c/s-3-(5-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-etil-butil)-carbámico; c/s-3-{d-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1?--pirazol-3-il}-ciclobuti¡ ésfer del ácido (2-fluoro-bencil)-carbámico; c/s-3-(d-fenilacetilam¡no-2H-pirazol-3-il)-ciclobuíil éster del ácido isobutil-carbámico; c/s-3-{5-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-c¡clobutil éster del ácido (2-fenil-propil)-carbámico; c/s-3-[d-(ciclopentanocarbonil-amino)-1 H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico; c/s-3-[d-(2,2-dimetil-propionilamino)-1 H-pirazol-3-il]-ciclobutil éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico; c s-3-{d-[((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-il}-ciclobutil éster del ácido tiofen-2-ilmetil-carbámico; o c/s-3-(d-isobutirilamino-2H-pirazol-3-il)-ciclobutil éster del ácido (2-trifluorometil-bencil)-carbámico; un profármaco de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. d.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamenfe aceptable de dicho compuesto o profármaco, y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Un procedimiento para inhibir la actividad de cdk2, cdkd, y/o GSK-3 en un mamífero en necesidad de dicha inhibición, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdkd, y/o GSK-3 de un compuesto de fórmula (1), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; o una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de la actividad de cdk2, cdkd, y/o GSK-3 de dicho compuesto de fórmula (1), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento para tratar una afección mediada por cdk2, cdkd, y/o GSK-3, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (1), dicho profármaco del mismo, o dicha sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, y un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicha afección mediada por cdk2, cdkd, y/o GSK-3 es enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X, y lesión cerebral traumática.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesío o profármaco; una cantidad de uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la íransducción de señal, (iii) un agente anti-proliferalivo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1 , (v) un antagonista del recepíor de 6HTID, (vi) un inhibidor selectivo de la recapíación de seroíonina (SSRI), (vii) un ageníe aníi-psicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesíerasa, (ix) un neuroproíecíor, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) facíor inhibidor de neuírófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio; y un excipiente, vehículo, o diluyeníe farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para tratar afecciones, enfermedades, o síntomas mediados por cdk2, cdkd, y/o GSK-3 en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, comprendiendo dichos procedimientos adminisírar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (1), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente acepíable del compuesto o profármaco, y uno o más de: (i) un agente anti-angiogénesis, (ii) un inhibidor de la transducción de señal, (iii) un ageníe aníi-proliferativo, (iv) un antagonista del receptor de NK-1 , (v) un antagonista del receptor de 6HTID, (vi) un inhibidor selectivo de la recapíación de seroíonina (SSRI), (vii) un agente anti-psicófico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotecfor, (x) un activador de plasminógeno de tejido (TPA), (xi) factor inhibidor de neutrófilos (NIF), o (xii) un modulador del canal de potasio; o una caníidad íerapéuíicameníe eficaz de una composición farmacéuíica que comprende dichas combinaciones.

11. Un procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicha afección medida por cdk2, cdkd, y/o GSK-3 es enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, pérdida del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión esencial, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y movilidad del esperma, trastornos del humor, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ovario poliquístico, esquizofrenia, apoplejía, síndrome X, y lesión cerebral traumática.