MXPA06005615A

MXPA06005615A - Procedimiento para la preparacion de acidos 2-(fenoximetil)- benzoicos sustituidos.

Info

Publication number: MXPA06005615A
Application number: MXPA06005615A
Authority: MX
Inventors: Wolfgang Fiedler
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2006-08-17
Also published as: WO2005061427A3; DE502004008297D1; BRPI0417971A; ATE411272T1; KR20060113965A; EP1699748A2; EP1699748B1; TW200602312A; AR046975A1; JP2007516995A; DE10360525B3; CA2550627A1; IL176029A0; WO2005061427A2; AU2004303506A1; CN1898190A

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto conforme a la formula general (I), en el que a) se hace reaccionar un compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto (III) y (ver formulas) b) el compuesto (IV) formado como producto intermedio en la etapa a) se hace reaccionar, en presencia de una base B2, con un compuesto (V) para dar el compuesto conforme a la formula general (I) (ver formulas).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDOS 2-(FENOXIMETIL)- BENZOICOS SUSTITUIDOS La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos 2- (fenoximetil)-benzoicos sustituidos de la fórmula general (I). Además, la presente invención se refiere a nuevos productos intermedios que se forman en el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos conforme a la fórmula general (I).

) Compuestos de la fórmula general (I) se adecúan como medicamentos, por ejemplo para reducir las grasas en sangre y para el tratamiento de la diabetes, ya que poseen un elevado efecto farmacológico como agonista o bien antagonista del receptor activado del proliferador de peroxisomas (RAPP). Por el documento WO 00/64876 se conoce ya una pluralidad de agonistas o bien antagonistas de RAPP, entre otros también los compuestos de la fórmula general (I). El procedimiento descrito en el documento WO 00/46876 para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) presenta, no obstante, algunos inconvenientes, también en relación con una preparación a gran escala de estos compuestos farmacológicamente interesantes. Según este método de preparación, se hace reaccionar resorcina con esteres de ácido 2-bromometil-benzoico, tras lo cual el producto intermedio que contiene un grupo OH libre se hace reaccionar con un reactivo de alquilación en presencia de la base carbonato de potasio y, a continuación, mediante saponificación del éster, se obtienen compuestos de la fórmula I. En el caso de este procedimiento es particularmente problemático el educto éster de ácido 2-bromometil-benzoico, ya que esta sustancia es térmicamente inestable y se descompone en la correspondiente ftalida ya a la temperatura ambiente bajo delación y separación de bromuro de metilo, además es fuertemente irritante para los ojos y potencialmente cancerígena y, además, sólo se puede preparar de forma pura mediante cromatografía. Además, es desventajoso el que en el procedimiento descrito en el documento WO 00/64876 para la preparación del educto se tengan que emplear (éster de ácido 2- bromometll-benzolco) de N-bromosuccinimida y la sustancia explosiva peróxido de dibenzoílo. Alternativamente, el educto también se puede preparar por bromación fotoquímica según J. Org. Chem. 1985, 50, 3355-3359. Reacciones de bromación de este tipo para la preparación del educto son siempre problemáticas, en la medida en que el correspondiente éster de ácido benzoico dispone de más grupos alquilo que el situado en la posición 2, ya que éstos pueden ser asimismo bromados. Por ejemplo, algunos compuestos de la fórmula (I) farmacológicamente interesantes presentan un fragmento de ácido 6-metil-benzoico, de modo que una preparación a gran escala de compuestos de este tipo según el procedimiento antes mencionado también estaría ligada, debido a la bromación no selectiva, a costos claramente superiores como consecuencia de las etapas de purificación adicionales. Ya son conocidas alternativas al procedimiento para la preparación de 2-carboxibencilariléteres descrito en el documento WO 00/64876. Así, todas las alternativas se basan en el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. 1964, 4074-4075, en el que se hace reaccionar fenol con la correspondiente ftalida en presencia de la base hidróxido de sodio a temperaturas superiores a 170°C. Así, el documento US 5.221.762 se refiere a un procedimiento para la preparación de E-oximéteres de esteres de ácidos fenilglioxílicos, formándose 2-carboxibencilariléteres como producto intermedio. El fragmento de arilo puede ser en este caso fenilo sustituido en posición meta con alcoxi C?-C . La preparación del producto intermedio se realiza en presencia de una base a temperaturas entre 50°C y 250°C en masa fundida. De manera correspondiente, en el documento DE-A 2 208 893 se parte del educto guajacol para la preparación de derivados de ácido a-oxicarboxílicos tricíclicos, separándose primeramente por destilación el disolvente metanol después de la adición de una solución de metilato y calentándose la mezcla de reacción hasta 180 a 190°C después de la adición de la ftalida. 2-carboxibencilariléteres no tienen que prepararse obligatoriamente en masa fundida, sino que se pueden emplear eventualmente también disolventes de mayor punto de ebullición. En el documento DE-A 2749 957 se describe un procedimiento para la preparación de derivados de quinolizidilideno de xantenos, tioxantenos y dibenzoxepinas, en el que se hace reaccionar a reflujo 4-metilfenol con empleo de hidruro de sodio como base, así como dimetilformamida como disolvente, con ftalida. De manera correspondiente, el documento JP-A 07002733 describe la preparación de 2- carboxibencilariléteres utilizando alcoholatos como base, así como disolventes de elevado punto de ebullición. El fragmento de arilo puede ser, entre otros, también un fenilo sustituido en posición meta con alcoxi inferior. Es común a todos los procedimientos precedentemente descritos para la preparación de 2-carboxibencilariléteres el que la reacción del alcohol con la ftalida se tenga que realizar a temperaturas elevadas (al menos 100°C), ya que de lo contrario no tiene lugar ninguna reacción o sólo una escasa reacción. Además, se puede comprobar que en ningún caso se emplea resorcina o bien un derivado de la misma con dos grupos hidroxi libres. En la medida en que los fenoles utilizados presenten sustituyentes alcoxi adicionales (no sólo en posición meta), entonces éstos son sustituyentes alcoxi inferior no sustituidos. Los agonistas o bien antagonistas de RAPP de la fórmula general (I) descritos en el documento WO 00/64876 son sin embargo compuestos que como radical R presentan preferiblemente sustituyentes arilalquilo o heteroarilalquilo que, de nuevo, pueden estar sustituidos una vez o varias veces. Por consiguiente, se trata predominantemente de radicales R con un peso molecular de medio a elevado. Sin embargo, un procedimiento análogo a, por ejemplo, el documento JP-A 07002733 no puede ser empleado para la preparación de compuestos conforme a la fórmula I, ya que en virtud de las elevadas temperaturas necesarias para la reacción del alcohol y la ftalida, el enlace éter entre R y el fragmento de fenilo del alcohol es inestable. Cuanto más elevada sea la temperatura y mayor sea el peso molecular del correspondiente sustituyente R, tanto menor será el rendimiento en compuestos de la fórmula general (I).

Por consiguiente, la misión en que se basa la invención estriba en poner a disposición un procedimiento para la preparación de agonistas o bien antagonistas de RAPP de la fórmula general (I), que no presente los inconvenientes de los procedimientos conocidos por el estado de la técnica. El problema se resuelve mediante un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto (III) y b) el compuesto (IV) formado como producto intermedio en la etapa a) se hace reaccionar, en presencia de una base B2, con un compuesto (V) para dar el compuesto conforme a la fórmula general (I), ( en donde: R se selecciona del grupo consistente en: alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, heterociclilo, aril-(alquil C1-C10)-, heteroaril-(alquil C1-C10)- y heterociclil-(alqull C1-C10)-, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo C?-C6, -O-arilo, oxo, alcoxi C Cß, -C(0)0-(alquilo CrC6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)-(alquilo C?-C6), -C(O)NH2, -C(0)-NH(alquilo C C6), -C(0)N(alquilo C?-C6)2, -S-(alquilo CrC6), -S02NH2, -S02- (alqullo C C6), -NH2, -N(aIquilo C C6)2, -NH-(alquilo C C6), -NO2, -CN, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo i-Cß, alcoxi C?-C6, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo C Cß, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroclclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi C C3, halógeno o trifluorometilo; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es O, 1, 2, 3 04; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es un grupo lábil y B2 es un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, alcohólate de metal alcalino, alcohólate de metal aicalinotérreo, hidruro de metal alcalino, hidruro de metal alcalinotérreo, silazida, amida de metal alcalino o amida de metal alcalinotérreo. El procedimiento de acuerdo con la invención tiene la ventaja con respecto a los del estado conocido de la técnica que se pueden preparar productos unitarios de compuestos conforme a la fórmula general (I) en elevados rendimientos y/o con un menor número de etapas intermedias, lo que es interesante desde un punto de vista económico, en particular en relación con el aprovechamiento industrial a gran escala técnica. Con respecto a los procedimientos descritos en el documento WO 00/64876 se renuncia, por una parte, al uso de compuestos intermedios cancerígenos e inestables y, además, en virtud de la elección adecuada de la base, se puede emplear el ácido benzoico libre en la reacción de alquilación de la etapa b). Esto constituye un ahorro de dos etapas de síntesis, ya que en los procedimientos descritos en el documento WO 00/64876 primeramente se protege el ácido benzoico libre en forma de un éster adecuado y, en la siguiente etapa de reacción, se ha de desproteger de nuevo. La ventaja de la inversión apropiada de las etapas a) y b) de la reacción con respecto a los procedimientos como se describen, por ejemplo, en el documento JP-A 07002733 (acoplamiento de meta-alcoxl inferior-fenoles con ftalida) estriba en que de este modo se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) sólo entonces o en rendimientos económicamente convenientes, ya que la reacción de alquilación llevada a cabo en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo a temperaturas claramente inferiores que el enlace éter realizado en la etapa a). Con el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden preparar compuestos de la fórmula general (I), O) en donde: R se selecciona del grupo consistente en: alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, heterociclilo, aril-(alquil C1-C10)-, heteroaril-(alquil C?-C10)- y heterociclil-(alquil C1-C10)-, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo C?-C6, -O-arilo, oxo, alcoxi CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)-(alquilo C C6), -C(0)NH2, -C(0)-NH(alquilo C C6), C(0)N(alqu¡lo C C6)2, -S-(alquilo C?-C6), -S02NH2, -SO2-(alquilo CrC6), -C(O)-0- (alquilo C?-C6), -NH2, -N(alquilo C?-Ce)2, -NH(alquilo C?-C6), -N02, -CN, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo CrC6, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo d-Cß, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, arilo, heterocíclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C Cß, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es O, 1, 2, 3 ó 4; n es O, 1, 2, 3 ó 4.

En la medida en que en los compuestos conforme a la fórmula (l) estén presentes más de una vez grupos, fragmentos, radicales o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxl, etc., todos tienen independientemente uno de otro los significados antes indicados y, por consiguiente, pueden tener en cada caso (individual) un significado idéntico o un significado independiente uno de otro. Las realizaciones siguientes son válidas (por ejemplo) para arilo, así como para cualquier otro radical arbitrario, independientemente de su denominación como grupo, sustituyen- te, fragmento o radical arilo. Por ejemplo, en un grupo di(alquil C?-C6)amino, los dos sustituyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes (por ejemplo 2 x etilo ó 1 x propilo y l x hexilo). En la medida en que en las definiciones precedentes para compuestos conforme a la fórmula (I) un sustituyente, por ejemplo arilo, esté no sustituido o al menos monosustituido con un grupo de otros sustituyentes, por ejemplo alquilo CrC6, alcoxi d- Cß, halógeno, etc., entonces se cumple para aquellos casos en los que se presente una sustitución múltiple de arilo, que la elección de la serie de otros sustituyentes se realice independientemente entre sí. Por consiguiente, por ejemplo en el caso de una sustitución doble de arilo están abarcadas todas las combinaciones de los otros sustituyentes. Por consiguiente, arilo puede estar sustituido, por ejemplo, dos veces con etilo, arilo puede estar en cada caso monosustituido con metilo y etoxi, arilo puede estar en cada caso monosustituido con etilo y flúor, arilo puede estar disustituído con metoxi, etc. Los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto se cumple también en la medida en que sean parte de otro grupo tal como, por ejemplo, grupos alcoxi (alquil C1-C10-O-), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino o cuando estén sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. En este caso, están abarcados tanto los n-isómeros de estos radicales, como también isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec. -butilo, tere-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. En la medida en que no se describa de otro modo, el término alquilo incluye, además de ello, también radicales alquilo que están no sustituidos o están sustituidos eventualmente con uno o varios otros radicales, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 radicales idénticos o diferentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. En este caso, los sustituyentes adicionales pueden manifestarse en cualquier posición arbitraria del radical alquilo. Además, el término alquilo abarca también cicloalquilo, así como cicloalquil-alquilo (alquilo, que está de nuevo sustituido con cicloalquilo), presentando cicloalquilo al menos 3 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Eventualmente, también se puede tratar de sistemas de anillo policíclicos tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar no sustituidos o estar eventualmente sustituidos con uno o varios otros radicales tal como se ha indicado a título de ejemplo precedentemente en el caso de los radicales alquilo. Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propilo (propargilo), 2- butinilo ó 3-butinilo. El término alquenilo abarca en este caso expresamente también radicales cicloalquenilo, así como radicales cicloalquenil-alquilo (alquilo, que está sustituido con cicloalquenilo), que contienen al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquenilo son: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales alquenilo pueden presentar uno a tres dobles enlaces conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alq-dienilo, así como alq-trienilo), preferiblemente un doble enlace en una cadena lineal o ramificada, y para los radicales alquinilo se cumple lo mismo para los tripes enlaces. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios otros radicales tal como se ha indicado a título de ejemplo precedentemente en el caso de los radicales alquilo. En la medida en que no se indique de otro modo, los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo antes mencionados pueden estar tanto no sustituidos como presentar también uno o varios, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los otros sustituyentes antes mencionados en cualquier posición arbitraria. Por ejemplo, en radicales fenilo monosustituidos el sustituyente puede encontrarse en la posición 2, 3 ó 4, en los radicales fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En radicales fenilo tres veces sustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. En radicales fenilo cuatro veces sustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4,5, en la posición 2,3,4,6 o en la posición 2,3,5,6. Las definiciones antes mencionadas o bien las que siguen, que se refieren a radicales monovalentes, son válidas asimismo para radicales bivalentes tales como fenileno, naftileno o heteroarileno. Estos radicales (fragmentos) bivalentes pueden estar enlazados con los grupos contiguos a través de cualquier átomo de carbono del anillo arbitrario. En el caso de radicales fenileno puede estar en la posición 1 ,2 (orto-fenileno), en la posición 1 ,3 (meta-fenileno) o en la posición 1 ,4 (para-fenileno). En el caso de un componente aromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo tal como, por ejemplo, tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden estar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5 o en la posición 3,4. Un radical bivalente que se deriva de un componente aromático de 6 miembros con un heteroátomo tal como, por ejemplo, piridina, puede ser un radical 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-piridindiilo. En el caso de radicales bivalentes asimétricos, la presente invención incluye también todos los isómeros de posición, es decir en el caso de, por ejemplo, un radical 2-3-piridindülo, el compuesto en el que un grupo contiguo se encuentra en la posición 2 y el otro grupo contiguo se encuentra en la posición 3, es idéntico al compuesto en el que un grupo contiguo se encuentra en la posición 3 y el otro grupo contiguo se encuentra en la posición 2. Si no se ha indicado de otro modo, radicales heteroarilo, radicales heteroarileno, radicales heterociclilo y radicales heterociclileno, así como anillos que se forman por dos grupos unidos al nitrógeno se derivan preferiblemente de heterociclos totalmente saturados, parcial o totalmente ¡nsaturados (es decir heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, compuestos heteroaromáticos), que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, que pueden ser tanto diferentes como también iguales. Preferiblemente, se derivan de heterociclos que contienen 1 , 2 ó 3, de manera particularmente preferida 1 ó 2 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes. Si no se indica de otro modo, los heterociclos son monocíclicos o policíclicos, por ejemplo monocícliclos, bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente, son monocíclicos o bicíclicos. Preferiblemente son anillos de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, de manera particularmente preferida son anillos de 5 miembros o de 6 miembros. En el caso de heterociclos policíclicos con 2 y más heteroátomos, éstos pueden presentarse todos en el mismo anillo o pueden estar repartidos en varios anillos. Por heteroarilo se designan en la presente invención radicales que se derivan de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos. Ejemplos de heteroarilo son: pirrolilo, furanilo (furilo), tlofenilo (tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,3-oxazolilo (oxazolilo), 1 ,2-oxazolilo (isoxazolilo), oxadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo (tiazolilo), 1 ,2-tiazolilo (¡sotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzodioxolilo, acridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinaxolinilo, ftalizinilo, tienotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, otros naftiridinilos, pteridinilo o fenotiazinilo. En la medida en que no se trate de sistemas monocíclicos, en el caso de cada uno de los heteroarilos antes mencionados está abarcada para cada anillo adicional también la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro) o la forma máximamente insaturada (no aromática), en la medida en que las respectivas formas sean conocidas y estables. Por consiguiente, la denominación heteroarilo abarca en la presente invención, por ejemplo, también radicales bicíclicos en los que tanto los dos anillos son aromáticos, como también radicales bicíclicos en los que solamente un anillo es aromático. Ejemplos de este tipo de heteroarilo son: 3H- indolinilo, 2(1 H)-quinolinonilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolinilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1,2- dihidroquinolinilo, (2H)quinolinil-N-óxido, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, cromonilo, 3,4-dihidroisoquinoxaliniIo, 4-(3H)quinazolinonilo, 4H- cromenilo, 4-cromanonilo, oxindolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo, 1 H-2,3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidrobenz[f]isoindolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinol¡nilo, cromanilo, isocromanonilo, 2,3-dihidrocromonilo, 1,4- benzodioxanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1H-bencimidazolilo, 4,5-dihidrobenzoxazolilo, 1 ,4-naftoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinoülo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroqui-nazolinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1H-4-oxa-1 ,5-diazanaftalen-2-onilo, 1 ,3-dihidroimidazol-[4,5]-piridin-2-onilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dinafto-quinonilo, 2,3-dihidro-1H- pirrol[3,4-b]quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 ,7]-naftiridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 ,6]naftír¡dinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-bjindolilo, 1 .S^-tetrahidro-TH-piridoµ.S-blindolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-b]indolilo, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indolilo, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indolilo, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazep¡no[4,5-b]indolilo, 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,7]naftiridin¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo, 2,3-dihidro[1 ,4]díox¡no[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-bjpiridilo, 3,4-dihidro-2H-1 -oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-im¡dazo[4,5- iridilo, 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,5]naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro[1 ,6]naftiridin¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,7]naftir¡dinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,8]naf-tiridinilo ó 1 ,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo. Como heterociclilo se designan en la presente invención radicales que se derivan de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, no aromáticos. Por heterociclos no aromáticos se entienden seguidamente en particular heterocicloalcanos (heterociclos totalmente saturados), así como heterocicloalquenos (heterociclos parcialmente insaturados). En el caso de los heterocicloalquenos se abarcan también compuestos con dos o más dobles enlaces que pueden estar eventualmente también conjugados entre sí. Ejemplos de heterociclilo son: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxiniIo, piranilo, tiopiranilo, 1 ,4- dioxinilo, 1 ,2-oxazinilo, 1 ,3-oxazinilo, 1 ,4-oxaziniIo, 1 ,2-tiazinilo, 1 ,3-tiazinilo, 1 ,4-tiazinilo, azepinilo, 1 ,2-diazepinilo, 1 ,3-diazepinilo, 1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-oxazepinilo, 1 ,3-tiazepinilo, 2-oxo-azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3,4-tetra idropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4(3H)-pirimidon¡lo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-dihidro- 2H-piranilo, dihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]hepteniIo, dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos está indicado en la respectiva definición. Sustituyentes que se derivan de estos heterociclos pueden estar enlazados a través de cualquier átomo de carbono adecuado, así como estar provistos de otros sustituyentes. Radicales que se derivan de heterociclos nitrogenados pueden presentar en el correspondiente átomo de nitrógeno un átomo de hidrógeno u otro sustituyente. Ejemplos incluyen pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, radicales piperazina, etc. Estos radicales heterocíclicos nitrogenados pueden también estar unidos a través del átomo de nitrógeno del anillo, en particular cuando el correspondiente radical heterocíclico esté unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un radical tienilo puede presentarse como 2-tienilo ó 3-tienilo, un radical piperidinilo puede presentarse como 1 -piperidinilo (piperidino), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo ó 4-piperidinilo. Heterociclos nitrogenados adecuados pueden también presentarse en forma de N-óxidos o en forma de sales cuaternarias que presentan un ion antagonista que se deriva de un ácido fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, radicales piridilo pueden presentarse en forma de piridin-N-óxidos. Heterociclos con contenido en azufre adecuados pueden también presentarse en forma de S-óxido o S,S-dióxido. Como arilo se designan en la presente invención radicales que se derivan de compuestos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que no contienen heteroátomos del anillo. En la medida en que no se trate de sistemas monocíclicos, en el caso de la denominación arilo está incluida para todo anillo adicional también la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro) o la forma máximamente insaturada (no aromática), en la medida en que las respectivas formas sean conocidas y estables. La designación arilo abarca en la presente invención también, por ejemplo, radicales bicíclicos, en los que tanto los dos anillos son aromáticos, como también radicales bicíclicos, en los que solamente un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son: fenilo, naftilo, antracilo, indanilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 1 ,4-dihidronaftilo, indenilo, 1 ,4-naftoquinonilo ó 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. Arilalquilo significa que un radical alquilo está sustituido de nuevo con un radical arilo. Heteroarilalquilo significa que un radical alquilo está sustituido de nuevo con un radical heteroarilo. Heterociclilalquilo significa que un radical alquilo está sustituido de nuevo con un radical heterociclilo. Para las definiciones y posibilidades de sustitución de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo se remite a las definiciones precedentes. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente es flúor, cloro o bromo, de manera particularmente preferida es flúor o cloro. Compuestos preferidos de la fórmula general (I) que se pueden preparar con el procedimiento de acuerdo con la invención se definen como sigue: R se selecciona del grupo consistente en: alquilo C1-C10 no sustituido o al menos monosustituido, heterociclilo, aril-(alquil d-do)-, heteroaril-(alquil C1-C10)- y heterociclil-(alquil C1-C10)-, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo C?-Cß, -O-arilo, oxo, alcoxi CrC6, -C(0)0-(alquilo C C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)-(alquilo C C6), -C(0)NH2, -C(0)-NH(alquilo C C6), -C(0)N(alquilo C C6)2, -S-(alquilo C C6), -S02NH2, -S02-(alquilo C C6), -NH2, -N(alquilo C C6)2, -NH-(alquilo CrC6), -NO2, -CN, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-Ce o trifluorometoxi; X2 es halógeno, alquilo C1-Ce, alcoxi C?-C6 o trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2. Compuestos de la fórmula general (I) más preferidos están definidos como sigue: R se selecciona del grupo consistente en: aril-(alquil d-C6)- y heteroaril-(alquil C C6)- no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo C?-C4, -O-arilo, oxo, alcoxi C1-C4, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-Cß o trifluorometoxi; X2 es halógeno, alquilo d- C6, alcoxi d-Cß o trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2. Compuestos de la fórmula general (I) todavía más preferidos están definidos como sigue: R se selecciona del grupo consistente en: aril-(alquil d-Cß)- y heteroaril-(alquil C?-C6)- no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo C1-C4, -O-arilo, oxo, alcoxi C1-C4, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi; X2 es halógeno, alquilo d- C6, alcoxi C?-C6 o trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 10 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es fenilo, naftilo, indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo o morfolinilo; heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2. Compuestos de la fórmula general (I) particularmente preferidos están definidos como sigue: R es bencilo o heteroarilmetilo no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustituyentes de flúor, cloro, alquilo C1-C4, -O-fenilo, alcoxi C1-C4, fenilo y heteroarilo, y fenilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, cloro o flúor; X1 es alquilo C C3 o bromo; X2 es alquilo C1-C3, flúor o cloro; heteroarilo es oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinílo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2. Compuestos de la fórmula general (I) muy particularmente preferidos están definidos como sigue: R es bencilo o heteroarilmetilo no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustítuyentes de flúor, cloro, alquilo C1-C4, fenilo y heteroarilo, y fenilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, cloro o flúor; X2 es alquilo d-C3; heteroarilo es oxazolilo o isoxazolilo; m es O; n es 0 ó 1.

Etapa a) dpi procedimiento de acuerdo con la invención: En la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención se hace reaccionar un compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto (III), formándose un compuesto (IV).

Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) presentan las correspondientes definiciones de la fórmula general (I). Como compuestos (II), que se designan en lo que sigue como derivados de resorcina, se adecúan únicamente compuestos que presenten dos grupos hidroxilo situados en posición meta uno respecto de otro. Los correspondientes derivados de hidroquinona y pirocatequina no pueden sin embargo utilizarse en el procedimiento de acuerdo con la invención, ya que no se pueden hacer reaccionar o sólo en una escasa medida con los compuestos de la fórmula (III), que en lo que sigue se designan como ftalidas. Como bases B1 son adecuadas, en principio, todas las bases habituales para el experto. Preferiblemente, se adecúan alcoholatos de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como metilato de sodio, metilato de potasio y terc.-butilato de potasio. Asimismo, son adecuadas silazidas tales como hexametildisilazida de potasio y hexametildisilazida de litio. Con hidróxídos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio se pueden preparar asimismo los compuestos de la fórmula (IV), pero el agua que resulta en la desprotonización reacciona asimismo con la ftalida empleada bajo la apertura irreversible del anillo bajo las condiciones de reacción y, por consiguiente, elimina el educto de la reacción deseada, lo que conlleva pérdidas en el rendimiento. Son particularmente preferidos como base B1 alcoholatos de metales alcalinos, de manera muy particularmente preferida metilato de sodio, metilato de potasio y terc.- butilato de potasio. Como disolventes se adecúan disolventes o bien sus mezclas con un punto de ebullición de > 100°C tal como, por ejemplo, tolueno, o-, m-, p-xileno, glima, dimetilformamida, N-metil-1 -pirrolidona y N,N-dímetilacetamída. Son particularmente preferidos N-metil-1 -pirrolidona y N,N-d¡metilacetamida. La cantidad de base B1 a emplear debería ser equimolar con relación a la cantidad de derivado de resorcina (II) empleado, preferiblemente es la cantidad equimolar exacta. Se han de evitar excesos de base B1 ya que, de lo contrario, se alquilan los dos grupos hidroxi libres del compuesto (II). Asimismo, se han de evitar cantidades por defecto de base B1, ya que esto conduce a un grado de conversión reducido lo que, asimismo, tiene un efecto negativo sobre el rendimiento. La cantidad de base B1 y de derivado de resorcina (II) empleada debe ser al menos equimolar con relación a la ftalida (III) empleada. La velocidad de reacción puede aumentarse mediante la utilización simultánea de cantidades mayores de derivado de resorcina (II) y de base B1. Preferiblemente, se utiliza un exceso de uno a seis molar de base B1 y de derivado de resorcina (II), referido a la cantidad de ftalida (III) empleada. Ftalida (III), derivado de resorcina (II), base B1 y disolvente se mezclan a la temperatura ambiente, no jugando ningún papel el orden de la adición y no teniendo ninguna influencia sobre el grado de conversión de la reacción y el rendimiento del producto aislado. Por consiguiente, no es necesario, como se describe en algunos de los documentos precedentes, llevar a cabo primeramente la desprotonización del derivado de resorcina (II) mediante la base B1 utilizada, eventualmente además eliminar el correspondiente ácido de la base B1 empleada y, seguidamente, añadir y calentar la ftalida (III). En general, la reacción se lleva a cabo después de la mezcladura de los reaccionantes y de los disolventes a una temperatura en el intervalo de 80 a 200°C, preferiblemente entre 110 y 150°C. El tiempo de reacción depende de la ftalida (III) empleada y de su demanda estérica. No son necesarias condiciones particulares referido a la presión, convenientemente se trabaja a la presión normal. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua. La adición del agua se efectúa preferiblemente a temperaturas > 60°C, ya que después de la concentración de la mezcla de reacción no se puede evitar una solidificación de la misma. La solución obtenida se acidifica para la liberación de los compuestos (IV), preferiblemente con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. El tratamiento ulterior se efectúa con métodos conocidos por el experto en la materia. Los productos intermedios de la fórmula (IV), hasta ahora desconocidos en la bibliografía, son accesibles según el procedimiento de acuerdo con la invención en elevado rendimiento y extraordinaria pureza. En el caso de utilizar N-metiI-1 -pirrolidona y N.N-dimetilacetamida, es posible obtener solvatos primarios de los compuestos de la fórmula (IV) con contenidos variables de los disolventes mencionados. Mediante procedimientos adecuados, por ejemplo recristalización o calentamiento con agua, se puede reducir o eliminar en su totalidad el contenido de los disolventes mencionados en el producto aislado. Para la utilización ulterior de los productos intermedios (IV) en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invención no es necesaria la eliminación de la envolvente del solvato. El procedimiento de acuerdo con la invención en la etapa a) y/o etapa b) puede llevarse a cabo tanto de forma discontinua como también continua. En el caso de un modo de trabajo continuo, se hacen pasar los participantes de la reacción, por ejemplo, a través de un reactor de tubo o a través de cascadas de caldera de agitación.

Ftapa h) del procedimiento de acuerdo con la invención: En la etapa b), el compuesto (IV) formado en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención como producto intermedio se hace reaccionar en presencia de una base B2 con un compuesto R-Y (V) para dar el compuesto conforme a la fórmula general (I). El compuesto (IV) formado en la etapa a) como producto intermedio, así como el compuesto (V) presentan las correspondientes definiciones de la fórmula general (I).

Como grupo lábil Y en el compuesto (V) se adecúa todo grupo lábil conocido por el experto en la materia. Se prefieren para Y cloro, bromo, yodo, mesilatos o tosilatos, de manera particularmente preferida cloro, bromo o yodo. Como bases B2 se adecúan hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como hidróxido de sodio y potasio, alcoholatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como metilato de sodio, metilato de potasio y terc.-butilato de potasio, hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como hidruro de sodio y calcio. Asimismo adecuadas son silazidas tal como hexametildisilazida de potasio y hexametildisílazida de litio, así como amidas de metales alcalinos y alcalinotérros en general; los alcoholatos de metales alcalinos son preferidos y los alcoholatos de sodio son particularmente preferidos. Al utilizar las bases B2 antes mencionadas puede conseguirse en la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invención una alquilación selectiva del grupo hidroxilo del compuesto (IV) formado como producto intermedio en la etapa a). No tiene lugar o sólo en escasa medida una alquilación adicional del grupo carboxilo desprotegido del compuesto (IV). Como bases inadecuadas se han manifestado bases carbonatadas tales como, por ejemplo, carbonato de potasio. En virtud de la basicidad insuficiente, se desprotoniza también en el caso de grandes excesos únicamente el grupo carboxilo, lo que conduce a la alquilación selectiva, pero indeseada, de la función ácido de los compuestos de la fórmula 1. Esta alquilación selectiva de la función ácido se observa a bajas temperaturas, en particular a temperaturas inferiores o iguales a 50°C; presumiblemente, en virtud de la presencia simultánea de un grupo hidroxilo y de un grupo carboxilo, la basicidad de bases carbonatadas no es suficiente a bajas temperaturas. Si el grupo carboxilo libre se protege, antes de llevar a cabo la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invención, con un grupo protector adecuado, por ejemplo un éster tal como se describe en el documento WO 00/64876, y a continuación se desprotege de nuevo en la etapa b), también se pueden utilizar bases carbonatadas tales como carbonato de potasio. Una protección/desprotección adicional de este tipo del grupo carboxilo libre queda también abarcada por el procedimiento de acuerdo con la invención. Como disolventes se adecúan todos los disolventes o bien sus mezclas que no pueden reaccionar con las bases empleadas: i) disolventes polares apróticos tales como acetona y amidas de ácido carboxílico, preferiblemente N-metil-1-pirrolidinona, N,N-dimetil-acetamida y dimetilformamida, ii) disolventes polares próticos tales como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Se prefieren alcoholes y amidas de ácido carboxílico. Se prefieren particularmente amidas de ácido carboxílico. La cantidad de reactivo de alquilación R-Y de la fórmula (V) empleada se encuentra en el intervalo de 1,0 a 1,5 equivalentes molares, referido al compuesto (IV) empleado, preferiblemente entre 1,0 y 1,25 equivalentes molares. Eventualmente, también pueden emplearse más de 1,5 equivalentes molares de R-Y. La cantidad de base B2 empleada asciende al menos a la cantidad molar doble de compuesto (IV) empleado, preferiblemente es la cantidad molar doble exacta de base B2 con respecto al compuesto (IV). La reacción se lleva a cabo, en función del disolvente utilizado, a temperaturas en el intervalo de 20 a 60°C, preferiblemente de 20 a 50°C, de manera particularmente preferida entre 20 y 25°C. Amidas de ácido carboxílico en calidad de disolvente requieren, por lo general, temperaturas menores que los alcoholes como disolvente. Eventualmente, la etapa b) puede llevarse a cabo también a temperaturas superiores a 60°C. El compuesto (IV) se dispone en el disolvente y, a continuación, se añade la base B1. Se agita hasta la desprotonización completa de los dos grupos hídroxilo durante al menos cinco minutos. A continuación, se agrega el reactivo de alquilación R-Y de la fórmula (V). No son necesarias condiciones particulares con respecto a la presión; convenientemente, se trabaja a la presión normal. Después de finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluye, por ejemplo con una solución de sal común, cloruro de potasio o hidrógeno-carbonato de sodio. La solución obtenida se extrae con agitación, por ejemplo con acetato de etilo, pasando los componentes orgánicos de la solución de reacción a la fase orgánica. La fase en acetato de etilo se extrae luego con agua. Para la liberación de los compuestos de la fórmula general (I), la fase acuosa se acidifica, preferiblemente con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. El tratamiento ulterior se realiza según métodos conocidos por el experto en la materia. Se obtienen los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención con elevado rendimiento y buenas purezas. La pureza de los compuestos de la fórmula general (I) aislados puede aumentarse eventualmente mediante una cristalización subsiguiente. En otra forma de realización de los presentes compuestos se pueden preparar, a continuación de la etapa b) con los métodos conocidos por el experto en la materia - en la medida en que se defina para X1, X2 o R - a partir de sustituyentes (-C(O)O-(alquilo CrC6)), (S-(alquilo d-C6)) y/o (alcoxi d-C6), por separación del alquilo, los correspondientes compuestos de la fórmula general (I) sustituidos con carboxilo, -SH y/o -OH. Estos sustituyentes adicionales pueden estar presentes una o varias veces independientemente entre sí. Preferiblemente, los sustituyentes carboxilo, (-SH) y/o (-OH) libres se obtienen mediante la adición de ácido. Eventualmente, estos sustituyentes adicionales pueden obtenerse también a partir de otros sustituyentes en forma de sustituyentes éster, tioalcoxi o alcoxi. Los materiales de partida, disolventes, bases, etc. utilizados en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden todos ellos adquirir en el comercio o se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la materia. Otro objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula (IV) obtenibles en la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención como productos intermedios. en donde: X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi C C3, halógeno o trifluorometilo; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es O, 1, 2, 3 04; n es O, 1, 2, 3 64; estando excluido ácido 2-(3-hidroxi-4-metoxifenoximetil)benzo¡co. Ya es conocido un compuesto similar a los compuestos de la fórmula general (IV). Así, en el documento US 2003/0072842A, así como por A. Bassoli et al., Quant.

Struct.-Act. Relat., 20 (2001), págs. 3-20 se da a conocer el compuesto individual ácido 2-(3-h¡droxi-4-metoxifenoximetil)benzoico. Este .compuesto encuentra aplicación en calidad de edulcorante, pero no se da a conocer una relación con agonistas o antagonistas de PPAR . No son objeto de la presente invención compuestos como tales que se dan a conocer explícitamente en el documento US 2003/0072842A, así como por A. Bassoli et al. Compuestos de la fórmula (IV) preferidos presentan la siguiente definición: X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-Cß o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C1-C6 o trifluorometilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es O, 1, 2, 3 04; con la premisa de que X1 = alcoxi d-Cß no se encuentre en posición para con respecto al fragmento éter. Compuestos de la fórmula (IV) más preferidos presentan la siguiente definición: X1 es halógeno, alquilo d-C6, alcoxi C1-C6 o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo d-Cß, alcoxi d-Cß o trifluorometilo; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; con la premisa de que X1 = alcoxi C1-C6 no se encuentre en posición para con respecto al fragmento éter. Compuestos de la fórmula (IV) todavía más preferidos presentan la siguiente definición: X1 es halógeno, alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo C1-C3, flúor o cloro; m es O ó l; n es 0, 1 ó 2. Compuestos de la fórmula (IV) muy particularmente preferidos presentan la siguiente definición: X2 es alquilo d-C3; m es O; n es 0 ó 1. Como se ha descrito precedentemente, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar según la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención. Son adecuados como compuestos de partida para la síntesis de agonistas o bien de antagonistas de RAPP de la fórmula general (I) según la etapa b) del procedimiento de acuerdo con la invención. Los siguientes ejemplos han de explicar el procedimiento, pero sin limitarlo. 1. Preparación de compuestos de la fórmula (IV) Ejemplo 1.1: ácido 2-(3-hirirnxi-fenoximetil)-fi-metil-benzoico y sus solvatos con N-metilpirrolidona Ácido 2-(3-hidroxi-fenmimetil)-6-metil-hen7?icn (monosolvato non N-matil-pirrolicInna 7-metilftalida (30,1 g, 203 mmol), resorcina (45,3 g, 407 mmol) y terc-butilato de potasio (47,6 g, 424 mmol) se suspenden en 300 mi de N-metilpirrolídona (NMP) y se agitan durante 21 h a 140°C. Después de este tiempo se añade una segunda cantidad de terc.-butilato de potasio (2,4 g, 21 ,4 mmol) y se agita durante otras 2,5 h a 140°C. La mezcla de reacción se enfría, se añaden 800 mi de agua y se acidifica a 20°C con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 2. Después de agitar durante dos horas a 3 hasta 5°C, se realiza la filtración con succión del sólido beige claro que se lava con agua y luego se seca. El producto aislado contiene ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico y N-metilpirrolidona como molécula de solvato en una relación de 1:1.

Rendimiento 77,7%, punto de fusión 98 a 99°C. 1HRMN (400 MHzs DMSO-d6) d a) Ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico 13,3 (s ancho, 1H, COOH), 9,4 (s ancho, 1H, OH), 7,34 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (m, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 6,40-6,37 (2H), 5,04 (s, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3) b) N-metilpirrolidona 3,30 (t, 2H), 2,233(s, 3H), 2,18 (t, 2H), 1 ,90 (m, 2H) Ácido 2-(3-hirirox ffínn?imGtil)-6-metil-hßnzoico (hemiftnlvatn con N-metilpirrolidona) 53,5 g (150 mmol) de ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoíco * NMP se disuelven en 250 mi de tolueno bajo calentamiento y se enfrían a la temperatura ambiente a razón de 10 K/h. A continuación, se continúa agitando durante una hora a 3- 5°C. El cristalizado se filtra con succión y se lava con tolueno. Se obtiene el hemisolvato del ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico * 0,5 NMP con un rendimiento del 82%; punto de fusión 112 a 113°C. Ácido 2-(3-hidroxi-fennximeitil)-6-mf!til-hRn7?ico (no solvato) 5,0 g (14 mmol) de ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzo¡co * NMP se calientan a reflujo durante dos horas en 50 mi de agua. Después del enfriamiento, el sólido obtenido se filtra con succión y se lava con agua. Se obtiene ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico en un rendimiento de 86,4%; punto de fusión 154 a 155°C.

Ejemplo 1.2- Ácido 2-(3-hiriroxi-fenoximetil)-benzoico Ftalida (15,0 g, 112 mmol), resorcina (23,6 g, 214 mmol) y terc.-butilato de potasio (47,6 g, 220 mmol) se suspenden en 150 mi de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante 5 h a 140°C. La mezcla de reacción se enfría, se añaden 400 mi de agua y se acidifica a 20°C con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 4. La solución se extrae con agitación una vez con 200 mi de acetato de etilo y cuatro veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases en acetato de etilo reunidas se secan sobre sulfato de nagnesio y se concentran hasta sequedad. Se obtiene un aceite pardo claro que cristaliza a 0°C. Los cristales contienen una mezcla a base de ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-benzoico y la resorcina doblemente alquilada. Si esta mezcla se calienta con la cantidad décuplo de acetato de etilo, entonces el ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-benzoico pasa a solución y el producto doblemente alquilado permanece en forma de sólido. La fase en acetato de etilo se concentra hasta sequedad, quedando ácido 2-(3- hidroxi-fenoximetil)-benzoico en forma de cristales beige claros. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,1 (s ancho, 1H, COOH), 9,4 (s ancho 1H, OH), 7,92 (q, 1H), 7,64-7,57 (2H), 7,43 (dt, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,41-6,34 (3H), 5,34 (s, 2H, CH2) b) Producto de la fórmula (IV) correspondientemente supra-alqnilado 13,1 (s ancho, 2H, COOH), 7,94 (d, 2H), 7,66-7,58 (4H), 7,45 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,62- 6,58 (2H), 5,44 (s, 4H, CH2) Ejemplo 1.3: Ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-henzoico y su solvato con N,N- dimetilacetamida Anido 2-(3-hidroxi-fennximefil)-6-metil-henznino (solvato con NrN-dimetilanefamida en la relación 5:2) La realización se efectúa análogamente al Ejemplo 1.1, pero en lugar de N-metilpirrolidona (NMP) se emplea N,N-dimetilacetamida (DMAA). El producto se recristaliza en tolueno para la purificación. Tanto el producto bruto como también el producto recristalizado poseen una relación de ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico:DMAA de 5:2. El rendimiento asciende al 60,0%, punto de fusión 112-114°C. 2. Preparación de compuestos de la fórmula general (I) Ejemplo 2.1: Ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-bßn7?ico a) en N-metilpirroliriona nomo disolvente 15,9 g (51,6 mmol) de ácido 2-(3-hidroxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico (hemisolvato con N-metilpirrolidona) se mezclan en 70 mi de N-metilpirrolidona, bajo agitación a la temperatura ambiente, con 18,6 g de solución al 30% de metilato de sodio en metanol (104 mmol). Después de cinco minutos, se añaden 10,0 g (47,3 mmol) de 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)oxazol, se agita durante 23 h a la temperatura ambiente y, a continuación, se calienta una hora hasta 50°C. La solución de reacción se mezcla con 500 mi de solución de cloruro de sodio al 19%, y la mezcla obtenida se extrae dos veces con agitación con 225 mi de acetato de etilo. Las fases en acetato de etilo reunidas se extraen tres veces con agitación con 225 mi de agua y las fases en agua reunidas se acidifican con ácido clorhídrico 2 M hasta pH = 3. Los cristales obtenidos se filtran con succión y se lavan con agua. La purificación ulterior del producto se realiza mediante cristalización en isopropanol. Se obtiene ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]- fenoximetil}-6-metil-benzoico en forma de cristales incoloros con un rendimiento de 58,3%, punto de fusión 168-173°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,2 (s ancho, 1H, COOH), 8,29 (s, 1H, oxazol-H), 8,04 (m, 2H, fluorofenil-H), 7,39 (m, 2H, fluorofenil-H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 5,11 (s, 2H, CH2), 5,03 (s, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3) b) en metanol como disolvente La reacción se lleva a cabo como se describe en el apartado a). La temperatura de la reacción asciende, a lo largo de todo el período de 24 horas, a 50°C. Se obtiene ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoico en forma de cristales incoloros con un rendimiento del 53,0%.

Ejemplo 2.2: Ácido 6-metil-2-r3-(2-fenil-oxazol-4-¡lmetoxi)-fenoximet¡n-benzoico La realización se efectúa análogamente al Ejemplo 2.1, pero se emplea 4-dorometil-2-fenil-oxazol en lugar de 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol. Se obtiene ácido 2-{3-[2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoico en forma de cristales incoloros con un rendimiento de 45,0%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,2 (s ancho, 1H, COOH), 8,29 (s, 1H, oxazol-H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,37-7,19 (4H), 6,69-6,59 (3H), 5,13 (s, 2H, CH2), 5,05 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3) Ejemplo 2.3: Acido 2-(3-benciloxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico La realización se efectúa análogamente al Ejemplo 2.1, pero se emplea bromuro de bencilo en lugar de 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)oxazol. Se obtiene ácido 2-(3-benciloxi-fenoximetil)-6-metil-benzoico en forma de cristales incoloros con un rendimiento de 47,3%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,2 (s ancho, 1H, COOH), 7,45-7,30 (7H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,63-6,55 (3H), 5,10 (s, 2H, CH2), 5,07 (s, 2H, CH2), 5,34 (s, 3H, CH3) Fjemplo comparativo 9 4- Ápirin .7-{3-p-(;4-fl??oro-fen¡n-oxp7nl-4-¡lmetoy¡]-fennximet¡l}- 6-metil-benzoicQ 1 g (6,8 mmol) de 7-metilftalida y 2 g (7,0 mmol) de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxfj-fenol se disuelven en NMP. Se añaden 3,9 mi de metilato de sodio metanólico (al 30%), el metanol se separa por destilación y calienta hasta 130°C. No se observa una formación de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-iImetoxi]-fenoximetil}-6-metil-benzoico. Se produce la descomposición de 3-[2-(4-fluoro-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]-fenoI.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto (III) y b) el compuesto (IV) formado como producto intermedio en la etapa a) se hace reaccionar, en presencia de una base B2, con un compuesto (V) para dar el compuesto conforme a la fórmula general (I), (I) en donde: R se selecciona del grupo consistente en: alquilo C?-C10 no sustituido o al menos monosustituido, heterociclilo, aril-(alquil d-do)-, heteroaril-(alquil C1-C10)- y heterociclil-(alquil C1-C10)-, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo d-C6, -O-arilo, oxo, alcoxi d-C6, -C(0)0-(alquilo C C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)-(alquilo C C6), -C(0)NH2l -C(0)-NH(alquilo C C6), -C(0)N(alquilo d-C6)2, -S-(alquilo d-C6), -S02NH2, -S02- (alquilo Ci-Ce), -NH2, -N(alquilo C C6)2, -NH-(alquilo C?-C6), -N02, -CN, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituldos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometílo; X1 es halógeno, alquilo d-Cs, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo C1-C3, alcoxi d-C3, halógeno o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo d-C3l alcoxi d-C3l halógeno o trifluorometilo; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, b¡- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es O, 1, 2, 3 04; n es O, 1, 2, 3 04; Y es un grupo lábil y B2 es un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, alcohólate de metal alcalino, alcohólate de metal alcalinotérreo, hidruro de metal alcalino, hidruro de metal alcalinotérreo, silazida, amida de metal alcalino o amida de metal alcalinotérreo.

2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como base B1 se utiliza metilato de sodio, metilato de potasio o terc.-butilato de potasio.

3.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como base B2 se utiliza metilato de sodio, metilato de potasio, terc.-butilato de potasio, hexametildisilazida de potasio, hexametildisilazida de litio, hidruro de sodio, hidruro de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido dé potasio.

4.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la etapa a) se utiliza N-metil-1 -pirrolidona o N,N-dimetiIacetamida como disolvente.

5.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en la etapa b) se utiliza un alcohol o una amida de ácido carboxílico como disolvente.

6.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura entre 110 y 150°C y/o la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 50°C.

7.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la etapa a) el compuesto (II) se emplea en una cantidad equimolar exacta con respecto a la base B1 y en una cantidad al menos equimolar con respecto al compuesto (III), y/o en la etapa b) la base B2 se emplea en una cantidad molar doble exacta con respecto al compuesto (IV) y el compuesto (V) se emplea en una cantidad molar de 1 a 1 ,25 veces con respecto al compuesto (IV).

8.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque a continuación de la etapa b), a partir de un compuesto de la fórmula (I) que presenta al menos un sustituyente (-C(O)O-(alquilo C?-C6)), (-S-(alquilo CrCß)) o (alcoxi d-Ce), se prepara, mediante separación del alquilo, un compuesto con al menos un sustituyente carboxilo, (-SH) o (-OH).

9.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R se selecciona del grupo consistente en: aril-(alquil C?-C6)- o heteroaril-(alquil C?-C6)-no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustituyentes de halógeno, alquilo d-C4, -O-arilo, oxo, alcoxi d-C4, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi d-d, halógeno o trifluorometilo; X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6 o trifluorometoxi; X2 es halógeno, alquilo d-C6) alcoxi C?-C6 o trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, bi- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, b¡- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; Y es un grupo lábil.

10.- Procedimiento según la reivindicación 9, en el que R es bencilo o heteroarilmetilo no sustituido o al menos monosustituido, eligiéndose los sustituyentes de flúor, cloro, alquilo d-d, -O-fenilo, alcoxi C1-C4, fenilo y heteroarilo, y fenilo y heteroarilo pueden estar de nuevo al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cloro o flúor; X1 es alquilo C1-C3 o bromo; X2 es alquilo C C3, flúor o cloro; heteroarilo es oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo; m es O ó 1; n es 0, 1 ó 2; Y es cloro, bromo o yodo.

11.- Compuesto de la fórmula (IV) (IV) ' en donde: X1 es halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo d-C3, alcoxi d-d, halógeno o trifluorometilo; X2 es halógeno, alquilo CrC6, alcoxi C?-C6, trifluorometilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, pudiendo estar al menos monosustituidos arilo, heterociclilo y heteroarilo de nuevo con alquilo d-C3, alcoxi C1-C3, halógeno o trifluorometilo; heteroarilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros, aromático, mono-, bi- o tri-cíclíco que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; arilo es un mono-, b¡- o tri-ciclo de 6 a 14 miembros aromático; heterociclilo es un heterociclo de 5 a 14 miembros no aromático, mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o varios heteroátomos elegidos de N, O y S; m es O, 1, 2, 3 ó 4; n es O, 1, 2, 3 ó 4; estando excluido ácido 2-(3-hidroxi-4-metoxifenoximetil)benzoico.

12.- Compuesto según la reivindicación 11, en el que en la fórmula (IV), significan: X1 alquilo d-C3 o bromo; X2 alquilo C C3, flúor o cloro; m es O ó 1; n es O, 1 ó 2.

13.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque un compuesto (11) se hace reaccionar en presencia de una base B1 con un compuesto (III) para dar el compuesto (IV);