MXPA06005478A - Derivados de pirrol. - Google Patents

Derivados de pirrol.

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MXPA06005478A
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Abstract

Los compuestos de la formula I (ver formula I) en donde X, Y, Z y Ar tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, son inhibidores de la Raf-quinasa y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE PIRROL Descripción de la invención Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las quinasas . La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I como inhibidores de las Raf-quinasas . La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares . La acción coordinada de las proteína quinasas y fosfatasas controla los grados de fosforilación y, por ende, la actividad de proteínas de interés específicas. Una de las funciones predominantes de la fosforilación de proteínas es la transducción de señales, donde las señales extracelulares son amplificadas y propagadas por una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, por ejemplo en la vía p21ras/raf . REF. : 172138 El gen p21ras se descubrió como un oncogén de los virus del sarcoma de rata de Harvey (H-Ras) y Kirsten (K-Ras) . En seres humanos, las mutaciones características en el gen celular ras (c-Ras) se han asociado con muchos tipos de cáncer diferentes . Se ha demostrado que estos alelos mutantes, que vuelven al Ras constitutivamente activo, tienen la capacidad para transformar células, tal como la línea de células de murinos NIH 3T3, en cultivo. El oncogén p21ras es un factor contribuyente importante del desarrollo y de la progresión de carcinomas sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los carcinomas humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cáncer Res., 49, 4682-9). En su forma normal, no mutada, la proteína Ras constituye un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83). Bioquímicamente, la proteína Ras es una proteína de unión al nucleótido guanina, y la alternancia entre una forma activada unida a GTP y una forma no activada unida a GDP está controlada estrictamente por la actividad GTPasa endógena de Ras y de otras proteínas reguladoras . El producto del gen Ras se une a trifosfato de guanina (GTP) y difosfato de guanina (GDP) e hidroliza GTP en GDP. El estado activo es la forma de Ras que está unida a GTP. En los mutantes Ras de las células cancerosas, la actividad GTPasa endógena está disminuida y, por ello, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a los efectores posteriores de la cascada, tal como la enzima Raf-quinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que contienen estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cáncer Biol., 5, 247-53). El proto-oncogén Ras requiere de un proto-oncogén C-Rafl funcionalmente intacto con el fin de transducir las señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por las tirosina quinasas receptoras y no receptoras en eucariontes superiores . La presencia de la proteína Ras activada es necesaria para la activación del proto-oncogén C-Rafl, pero actualmente están bien caracterizados los pasos bioquímicos por los cuales la proteína Ras activa la proteína Raf-1 (Ser/Thr) quinasa. Se ha demostrado que la inhibición del efecto de la Ras activa por inhibición de la vía de señales de la Raf-quinasa con la administración de anticuerpos desactivadores contra Raf-quinasa o mediante la coexpresión de Raf-quinasas negativas dominantes o MEK dominantes negativas (MAPKK) , el sustrato de la Raf-quinasa, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal; véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J. Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) y por una revisión: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279. De manera similar, se ha correlacionado la inhibición de la Raf-quinasa (con oligodesoxinucleótidos antisentido) in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una gran variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75); Geiger et al. (1997), Clin. Cáncer Res. 3(7): 1179-85; Lau et al. (2002), Antisense Nucí. Acid. Drug Dev. 12(1): 11-20; Me Phillips et al. (2001), Br. J. Cáncer 85 (11) : 1754-8) . Las proteína quinasas Raf específicas de serina y treonina son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular en numerosos sistemas celulares (Rapp, U. R., et al. (1988) en The oncogene handbook; T. Curran, E. P. Reddy, y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs. 213-253; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring harbor Sym.
Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, U. R. , et al. (1990) Inv.
Curr. Top. Microbiol. immunol. Potter y Melchers (eds.), Berlín, Springer-Verlag 166: 129-139). Se han caracterizado tres isozimas: C-Raf (Raf-1) (Bonner, T. I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015); A-Raf (Beck, T. W. , et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609) y B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). Estas enzimas difieren en cuanto a su expresión en distintos tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares examinados y las proteínas A- y B-Raf se expresan en los tejidos urogenitales y cerebrales, respectivamente (Storm, S. M. (1990) Oncogene 5: 345-351) . Los genes Raf son proto-oncogenes : pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas específicamente alteradas. Los cambios genéticos que conducen a la activación oncogénica generan una proteína quinasa constitutivamente activa por supresión de o interferencia con un dominio regulador negativo N-terminal de la proteína (heidecker, G. , et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512; Rapp, U. R. , et al. (1987) en Oncogenes y Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura,. M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed) . Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas oncogénicamente pero no de tipo salvaje de la proteína Raf preparada con vectores de expresión de Escherichia coli da como resultado una transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U. R. , et al. (1987) en Oncogenes y Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 3828-3833). Se ha identificado la activación de mutantes de B-Raf en un amplio rango de tipos de cáncer en seres humanos, por ejemplo cáncer de colon, de ovario, melanomas y sarcomas (Davies, H. , et al. (2002), Nature 417, 949-945. Publicado en línea el 9 de junio - de 2002, 10.1038/nature00766) . La mutación preponderante es una sola sustitución fosfomimética en el dominio de activación de la quinasa (V599E) , que conduce a una actividad quinasa constitutiva y a la transformación de las células NIH3T3. El proceso de angiogénesis comprende el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, en general, capilares a partir de una vasculatura preexistente. La angiogénesis se define porque comprende (i) la activación de células endoteliales; (ii) un aumento en la permeabilidad vascular; (iii) la subsiguiente disolución de la membrana basal y extravasación de componentes del plasma que conduce a la formación de una matriz extracelular provisoria de gel de fibrina; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de las células endoteliales movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) la formación de bucles capilares; y (vii) el depósito de la membrana basal y el reclutamiento de células perivasculares hacia los vasos recién formados . Una angiogénesis normal es activada durante el crecimiento de los tejidos, desde el desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego ingresa en un período de relativa quiescencia durante la edad adulta.
Una angiogénesis normal también es activada durante la cicatrización de heridas y en determinadas etapas del ciclo reproductor femenino. La angiogénesis inapropiada o patológica se ha asociado con numerosos estados de enfermedad, incluyendo diversas retinopatías; enfermedades isquémicas; aterosclerosis; trastornos inflamatorios crónicos; artritis reumatoidea y cáncer. El rol de la angiogénesis en los estados de enfermedad se describe, p.ej., en Fan et al., Trends in Pharmacol Sci. 16: 54-66; Shawver et al., DOT Vol. 2, N° 2, feb. de 1997; Folkmann, 1995, ?ature Medicine 1: 27-31. En el cáncer se ha demostrado que el crecimiento de tumores sólidos es dependiente de la angiogénesis (véase Folkmann, J., J. Nati. Cáncer Inst . , 1990, 82, 4-6). En consecuencia, la vía proangiogénica como meta constituye una estrategia ampliamente utilizada con el fin de proveer nuevos medios terapéuticos en estas áreas de gran necesidad de soluciones médicas . La proteína Raf está comprometida en los procesos angiogénicos. Los factores de crecimiento endoteliales (por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF o el factor de crecimiento de fibroblastos básico bFGF) activa las tirosina quinasas de los receptores (por ejemplo, VEGFR-2) y envía señales a través de la cascada de quinasas Ras/Raf/Mek/Erk y protegen a las células endoteliales de la apoptosis (Alavi et al. (2003), Science 301, 94-96; Hood, J. D., et al. (2002) Science 296, 2404; Mikula, M. , et al. (2001) EMBO J. 20, 1952; Hauser, M. , et ai. (2001) EMBO J. 20, 1940; Wojnowski et al. (1997) Nature Genet. 16, 293). La activación de VEGFR-2 por VEGF constituye un paso crítico en la vía de transducción de señales que inicia la angiogénesis de tumores. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para las células tumorales y también puede ser sensibilizada como respuesta a determinados estímulos . Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en donde la expresión de VEGF está sensibilizada tanto en los tejidos tumorales como en los tejidos asociados del huésped. El ligando del VEGF activa al VEGFR-2 por unión con el correspondiente sitio de unión extracelular del VEGF. Esto conduce a la dimerización del receptor de los VEGFR y a la autofosforilación de los residuos de tirosina en el dominio quinasa intracelular del VEGFR-2. La función del dominio quinasa es la de transferir un fosfato desde el ATP hacia los residuos de tirosina, proporcionando de esta manera sitios de unión para la señalización de las proteínas posteriores a VEGFR-2 que, por último, conduce al inicio de la angiogénesis (McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, N° 90001, 3-10, abril de 2000). Los ratones con una interrupción dirigida en el gen B-raf mueren debido a defectos vasculares que aparecen durante el desarrollo (Wojnowski, L. et al. 1997, Nature Genetics 16, págs. 293-296). Estos ratones muestran defectos en la formación del sistema vascular y en la angiogénesis de, por ejemplo, los grandes vasos sanguíneos y una mayor muerte apoptótica de células endoteliales diferenciadas. Por consiguiente, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina quinasa Raf-1 es un candidato del efector de los procesos posteriores de transducción de señales mitogénicas, dado que los oncogenes Raf resisten la detención del crecimiento resultante de un bloqueo de la actividad Ras celular debida ya sea a una mutación celular (células regresivas Ras) o a la microinyección de anticuerpos anti-Ras (Rapp, U. R. , et al. (1988) en The Oncogene handbook, T. Curran, E. P. Reddy y A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs. 213-253; Smith, M. R. , et al. (1986) Nature (Londres) 320: 540-543) . La función C-Raf es necesaria para la transformación con diversos oncogenes unidos a membrana y para la estimulación del crecimiento por mitógenos contenidos en sueros (Smith, M. R., et al. (1986) ?ature (Londres) 320: 540-543). La actividad de la proteína serina quinasa Raf-1 está regulada por mitógenos mediante fosforilación (Morrison, D. K. , et al. (1989) Cell 58: 648-657), que también efectúa la distribución subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold Spring harbor Sym. Quant .
Biol . 53 : 173-184. Los factores de crecimiento activadores de Raf-1 incluyen el factor de crecimiento derivado de trombocitos (PDGF) (Morrison, D. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859), el factor estimulante de colonias (Baccarini, M. , et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657), insulina (Blackshear, P. J. , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859), la interleuquina 2 (Turner, B. C, et al (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227) y la interleuquina 3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (Carroll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 19812-19817). El tratamiento de las células con mitógenos transloca la proteína serina quinasa Raf-1 activada de forma transitoria hacia el área perinuclear y el núcleo (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring harbor Sym. Quant . Biol. 53: 173-184). Las células que contienen una Raf activada presentan alteraciones en el patrón de expresión genética (heidecker, G. , et al. (1989) en Genes y signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Coiburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York, págs. 339-374), y los oncogenes Raf activan la transcripción a partir de promotores dependientes de Ap-I/PEA3 en ensayos de transfección transitoria (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K. , et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250). Existen al menos dos vías independientes para la activación de Raf-1 por mitógenos extracelulares : una vía incluye la proteína quinasa C (KC) y una segunda vía iniciada por las proteína tirosina quinasas (Blackshear, P. J. , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12131-12134; Kovacina, K. S., et al (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118; Morrison, D. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859; Siegel, J. N . , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 18472-18480; Turner, B. C. , et al. (1991) Proc. Nati . Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227). En cualquiera de los casos, la activación incluye la fosforilación de proteínas Raf-1. La fosforilación de Raf-1 puede ser una consecuencia de la cascada de quinasa amplificada por autofosforilación o puede deberse enteramente a una autofosforilación iniciada por la unión de un ligando activador putativo al dominio regulador de Raf-1, análogo a la activación de PKC por diacilglicerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312). Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células . Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína quinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina, y por este motivo las proteína quinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap . , 2000, 88, 229-279). Por ello, se busca la síntesis de pequeños compuestos que inhiban, regulen y/o modulen de manera específica la transducción de señales de las Raf-quinasas, constituyendo una finalidad de la presente invención.
Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia. En especial muestran propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. También se halló que los compuestos según la invención son inhibidores de la enzima Raf-quinasa. Dado que la enzima es un efector descendente de p21ras, los inhibidores son de utilidad en las composiciones farmacéuticas de uso en la medicina humana o veterinaria, cuando está indicada una inhibición de la vía raf-quinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de células cancerosas mediado por la Raf-quinasa. En particular, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de carcinomas sólidos en seres humanos o animales, por ejemplo, cáncer de murinos, dado que la progresión de estos tipos de cáncer depende de la cascada de transducción de señales de la proteína Ras y, por ello, es susceptible de un tratamiento que comprende la interrupción de la cascada, es decir, la inhibición de la Raf-quinasa. Por consiguiente, el compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales farmacéuticamente inocuas se administra en el tratamiento de enfermedades mediadas por la vía de la Raf-quinasa, en especial de cáncer, incluyendo los carcinomas sólidos tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon) , angiogénesis patológica y migración de células metastásicas . Además, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de inflamaciones crónicas dependientes de activación del complemento (Niculescu et al . (2002) immunol. Res., 24: 191-199) e inmunodeficiencia inducida por VIH-l (virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413), enfermedad infecciosa, virus de influenza A (Pleschka, S. et al. (2001), ?at. Cell. Biol., 3(3): 301-5) e infección por Heliobacter pylori (Wessler, S. et al. (2002), FASEB J. , 16(3): 417-9). Sorprendentemente, se halló que los compuestos de acuerdo con la invención son capaces de interactuar con vías de señalización, especialmente las vías de señalización descritas en la presente y, con preferencia, la vía de señalización de la Raf-quinasa. Los compuestos según la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayos como los descritos en la presente, p.ej., en ensayos a base de enzimas. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos de la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar.
Como se analiza en la presente, estas vías de señales son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de dichas vías de señales a través de la interacción con una o varias de dichas vías de señales. Por lo tanto, objeto de la presente invención son los compuestos según la invención que, de acuerdo con la invención, actúan como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de las vías de señalización descritas en la presente. Por lo tanto, un objeto preferido de la invención son los compuestos según la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores de la vía de Raf-quinasa. Con mayor preferencia, un objeto preferido de la invención son, en consecuencia, los compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de Raf-quinasa. Aún con mayor preferencia, otro objeto preferido de la invención son los compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores de una o varias Raf-quinasas seleccionadas del grupo integrado por A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. Un objeto de la invención especialmente preferido son compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de C-Raf-1.
Otro objeto de la presente invención consiste en el uso de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, con preferencia, los trastornos descritos en la presente que están causados, mediados y/o propagados por las Raf-quinasas y especialmente los trastornos que están causados, mediados y/o propagados por las Raf-quinasas, seleccionadas del grupo integrado por A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. Usualmente, los trastornos detallados en la presente se dividen en dos grupos: los trastornos hiperproliferativos y los no hiperproliferativos . En este contexto, psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia deben ser consideradas como trastornos no cancerosos, entre los cuales la artritis, la inflamación, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se consideran normalmente como trastornos no hiperproliferativos. En este contexto, el cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda deben considerarse trastornos cancerosos, todos los cuales son considerados trastornos hiperproliferativos. En especial, el crecimiento de células cancerosas y sobre todo el crecimiento de células cancerosas mediado por la Raf-quinasa es un trastorno objeto de la presente invención. Son objeto de la presente invención, en consecuencia, los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos, así como un procedimiento para el tratamiento de dichos trastornos, que comprende la administración de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo. Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo . Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar una enfermedad progresiva, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.
El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos . La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vi tro . Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vi tro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo. Para identificar una vía de transducción de señales y detectar interacciones entre diversas vías de señalización, los investigadores han generado modelos o sistemas de modelos adecuados, p.ej., modelos de cultivo de células (p.ej., Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (p.ej., White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para la determinación de etapas particulares en la cascada de transducción de señales, se pueden emplear compuestos que interfieran con la misma para modular la señal (p.ej., Stephens et al., Biochemical J. , 2000, 351, 95-105). Los compuestos acordes con la invención también pueden ser de utilidad como reactivos para examinar las vías de transducción de señales dependientes de quinasa en modelos con animales y/o de cultivo celular o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados en toda esta solicitud. La medición de -la actividad de quinasa constituye una técnica bien conocida por los especialistas en el arte. Los sistemas de pruebas genéricas para detectar la actividad de quinasa con distintos sustratos, por ejemplo histona (véase, por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, págs. 333-8) o proteínas mielínicas básicas, están descritos en la bibliografía (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992 J. Biol. Chem. 267, página 14535). Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de quinasas, p.ej., Walters et al., Nature Drug discovery 2003, 2; págs. 259-266. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido co o sustrato con ?ATP. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad en los métodos de ensayo (p.ej., Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) .
Otros métodos no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por ejemplo por quimioluminiscencia (por ejemplo, Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981) . Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes . Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, p.ej., lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico peri-anastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent, y similares.
Estado de la técnica Síntesis de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri o tetrasustituido con R1, X es -O-, -S-, -(CH2)n- r -C(=0)-, -CH(OH)-, -(CH2)nO-, - 0(CH2)n-. -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n-, - (CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- o -C(Hal)2-, Y es O, S, CH-N02, C(CN)2 o N-R4, Z es -Ar, -Ar-X-Ar, -CH2-Ar o -CH2-Ar-X-Ar, Het es un heterociclo aromático mono o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, R1 es A, ArY OR3, SR3, OAr' , SArY N(R3)2, NHArY Hal, N02, CN, (CH2)mCOOR3, (CH2)mCON(R3)2, COR3, S(0)mA, S(0)mArY NHCOA, NHCOArY NHS02A, NHS02Ar' , S02N(R3)2, -O- (CH2) p-NH2, -0-(CH2)p-NHA, -0-(CH2)p-NA2, -NH- (CH2) p-NH2, -NH-(CH2)p- NHA, -NH-(CH2)P-NA2, -NA- (CH2) p-NH2, -NA- (CH2) p-NHA, -NA- (CH2)P-NA2, -O-ÍCHsJn-Het1 o Het1, R3 es H, A o -(CH2)__Ar', R4 es H, CN, OH, A, (CH2)mAr', COR3, COAr' , S(0)mA o S(0)mAr', Ar' es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2)mC00H, (CH2)mCOOA, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHA, CHO, COA, S(0)„?A. S(0)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph o S02NH2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, Hal, CN, COOR, COOH, NH2, N02, OH u OA, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NH2, =NH, =N-OH, =N-OA y/o el oxígeno del carbonilo (=0), A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, m es 0, 1 o 2, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, p.ej., mono- o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por derivados de profármacos se entiende los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se escinden o liberan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, p.ej., en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor curación, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, una sintomatología, un estado patológico, una dolencia, un trastorno o efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También es objeto de la invención el uso de mezclas de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de dos compuestos estereoisoméricos . Son obj eto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde Y significa 0, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X y Ar tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L significa Cl, Br, I un grupo OH libre o reactivamente transformado de manera funcional, con un compuesto de la fórmula III Z-NH2 III, en donde Z tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , . y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales. Previa y posteriormente, los radicales X, Y, Z y Ar tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa. A significa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, l,2-o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere por ejemplo, trifluorometilo. A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo. A también significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Alquileno es, preferentemente, no ramificado y significa, con preferencia, metileno, etileno, propileno, butileno o pentileno. R1 significa preferentemente, por ejemplo, A, como por ejemplo metilo o etilo; Ar' , como por ejemplo fenilo, F-, Cl-o bromofenilo o tolilo; OR3, como por ejemplo hidroxi, metoxi o etoxi; SR3, como por ejemplo SCH3; OAr' , como por ejemplo fenoxi; SAr' , como por ejemplo S-fenilo; N(R3)2, como por ejemplo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino; NHAr' , como por ejemplo anilino; Hal, N02, CN, (CH2)mC00R3, como por ejemplo carboxi, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo o etoxicarboniletilo; (CH2) mCON (R3) 2, como por ejemplo aminocarbonilo, ?-metilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo o dimetilaminoetilo; COR3, como por ejemplo formilo, acetilo o propionilo; S(0)_A. como por ejemplo metiisulfonilo; S(0)m?r', como por ejemplo fenilsulfonilo; ?HCOA, como por ejemplo acetamino; ?HCOAr' , fenilcarbonilamino; ?HS02A, como por ejemplo metilsulfonilamino; ?HS0Ar' , como por ejemplo fenilsulfonilamino; S02?(R3)2, como por ejemplo dimetilaminosulfonilo; -0- (CH2)P-NH2, como por ejemplo 2amino-etoxi; -0- (CH2)P-NHA, como por ejemplo 2-metilamino-etoxi; -0- (CH2) P-NA2 , como por ejemplo 2-dimetilamino-etoxi; -?H-(CH2)P-NH2 , como por ejemplo 2-aminoetilamino; -?H- (CH2)P-?HA, como por ejemplo 2-metilamino-etilamino; -?H- (CH2)P-?A2, como por ejemplo 2-dimetilamino-etilamino; -?A- (CH2) P-NH2 , como por ejemplo (2-amino-etil) -metil-amino; -?A- (CH2) P-?HA, como por ejemplo (2-metilamino-etil) -metil-amino; -?A- (CH2) P-NA2 , como por ejemplo (2-dimetilamino-etil) -metil-amino; -O- (CH2) n-Het1, como por ejemplo 2- (pirrolidin-1-il) -etoxi, 2- (1-piperidin-l-il) -etoxi, 2- (morfolin-4-il) -etoxi, 2- (piperazin-1-il) -etoxi, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi, 2- (l-metil-piperidin-4-il) -etoxi, 2- (4-hidroxietil-piperazin-l-il) -etoxi o 2- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -etoxi ; o Het1, como por ejemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-piperidinilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxietil-piperazin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo . Ar significa preferentemente fenilo insustituido, también fenilo mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, ?H2, ?HA, ?A2, ?HPh, Hal, N02 , C?, (CH2)mC00H, (CH2)mC00A, (CH2)mC0?H2, (CH2)mCO?HA, CHO, COA, SÍOJp . S(0)mPh, ?HCOA, ?HCOPh, ?HS02A, NHS02Ph o S02NH2 , como por ejemplo o-, m- o p-tolilo, bifenilo, o-, m- o p-hidroxi-fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-mercapto-fenilo, o-, m- o p-fenoxi-fenilo, o-, m- o p-anilino, o-, m- o p-me-tilaminofenilo, o-, m- o p-fenilaminofenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-carboximetilfenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilmetilfenilo, o-, m- o p-aminocarbonilfenilo, o-, m- o p-metilaminocarbo-nilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, m- o p-metilcarbonilami-nofenilo, o-, m- o p-metilsulfonilaminofenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dime-toxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetami-dofenilo o 3-fluoro-4-metoxifenilo; además, con preferencia, sin tener en cuenta las sustituciones adicionales, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, l,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, A- , 5-, 6- o 7-benzo-pirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, A- , 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2,l,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo. Ar' significa preferentemente, por ejemplo, fenilo insustituido, también fenilo mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mC0OA, (CH2)mC0NH2, (CH2)mCONHA, CHO, COA, S O)^, S(0)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph o S02NH2 , como por ej emplo o- , m- o p-tolilo, bifenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxif enilo, o-, m- o p-mercapto-f enilo, o-, m- o p-f enoxif enilo, o-, m- o p-anilino, o-, m- o p-metilaminof enilo, o-, m- o p-f enilaminof enilo, o-, m- o p-f luorof enilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, trt- o p-bromofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-cianof enilo, o-, m- o p-carboxif enilo, o-, m- o p-carboximet ilf enilo, o-, m- o p-metoxicarbonilf enilo, o-, m-o p-metoxicarbonilmet ilf enilo, o-, m- o p-aminocarbonil fenilo, o-, m- o p-metilaminocarbonilf enilo, o-, m- o p-f ormilf enilo, o-, m- o p-acetilf enilo, o-, m- o p-metilsulfonilf enilo, o-, m- o p-metilcarbonilaminof enilo, o-, m- o p-metilsulfonilaminof enilo, o-, m- o p-aminosulfonilf enilo, también se prefieren 2, 3-, 2,4-, 2, 5-, 2, 6-, 3,4- o 3, 5-dif luorof enilo, 2,3-, 2,4-, 2, 5-, 2, 6-, 3,4- o 3,5-diclorof enilo, 2, 3-, 2,4-, 2 , 5-, 2, 6-, 3 ,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2,4- o 2, 5-dinitrofenilo, 2 , 5- o 3 , 4-dimetoxif enilo , 3-nitro-4-clorof enilo, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3 ,4-, 2,3, 5-, 2, 3, 6-, 2,4, 6- o 3 ,4, 5-triclorof enilo, 2,4, 6-trimetoxif enilo, 2-hidraxi-3 ,5-diclorof enilo, p-yodof enilo, 3, 6-dicloro-4-aminof enilo, 4 -fluoro-3 -clorofenilo, 2-f luoro-4-bromof enilo, 2 , 5-dif luoro-4-bromof enilo, 3-bromo-6-metoxif enilo, 3-cloro-6-me-toxif enilo , 3-cloro-4-acetamidof enilo o 3-f luoro-4-me-toxif enilo . Het significa, con preferencia, por ej emplo 2- o 3-fu-rilo, 2- o 3-tienilo, 1- , 2- o 3-pirrolilo , 1- , 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pi-rimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -A- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, A- , 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopi-razolilo, 2-, A- , 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, A- , 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren l,3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo. Como sustituyente R1 para Het se prefiere, en especial, metilaminocarbonilo . En otra forma de realización preferida, Het significa un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, prefiriéndose en especial piridilo.
Het1 insustituido significa, con preferencia, por ejemplo tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. Het1 significa, con preferencia especial, un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)nOH. Het1 significa, con preferencia muy especial, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-piperidinilo, l-metil-piperidin-4-ilo, 4-hidroxietil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidin-l-ilo o 3-oxo-morfolin-4-ilo. Y significa, con especial preferencia, 0. Z significa preferentemente Ar, con preferencia especial fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, -0- (CH2) P-NH2, -0- (CH2) P-NHA, -0- (CH2) P-NA2 , -?H-(CH2)P-?H2, -?H- (CH2)P-?HA, -?H-(CH2)P-??2, -?A- (CH2)p-?H_, -?A- (CH2)P-NHA, -?A-(GH2)p-?A2, -O- (CH2)I1-Het1, Het1 o Hal. En otra forma de realización, Z significa fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, -fenilen-X-Ar, por ejemplo fenilen-O-Het , -CH2-Ar o -CH2-fenilen-X-Ar, en donde Het significa, por ejemplo, piridilo insustituido o monosustituido con R1.
Hal significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial, F o Cl . Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces, como por ejemplo R1, pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí . Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas . En consecuencia, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula i, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ij que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde significan en la X es 0 o ~(CH2)n; en Ib Ar es Het o fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1; en le R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, (CH2)mCONH2, (CH2)mC0NHA, (CH2)mC0NA2, -0- (CH2)P-NH2, -0-(CH2)p- NHA, -0-(CH2)p-NA2, - NH- (CH2) p-NH2, -NH-(CH2)p- NHA, -NH-(CH2)P- NA2, -NA- (CH2) p-NH2 , -NA-(CH2)p- NHA, -NA-(CH2)P- NA2, -O- (CH2) n-Het1 o Het1; en Id Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o Síen le Y es 0; en ig z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, -0-(CH2)p-NH2, -0- (CH2) p-NHA, -0- (CH2)p-NA2, -NH-(CH2)P-NH2, -NH- (CH2) P-NHA, NH-(CH2)p-NA2, -NA-(CH2)p-NH2, -NA-(CH2)p- NHA, - NA-(CH2)p-NA2, -0-(CH2)n-Het1, Het1 o Hal; en Ih X es O, Ar es Het o fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, -0-(CH2)p- NH2, -0-(CH2)p-NHA, -0- (CH2) p-NA2 , -NH- (CH2)p- NH2, -NH-(CH2)P-NHA,- -NH- (CH2) p-NA2 , -NA-(CH2)P- NH2 , -NA- (CH2) P-NHA, -?A-(CH2)p- ?A2, (CH2)mC0?H2, (CH2)mC0?HA, (CH2) mC0?A2, - O- (CH2) n-Hetx o Het1, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de ?, O y/o S, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de ? y/u 0, que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)nOH, Y es 0, Z es -Ar, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 o 2, p es 1, 2, 3 o 4; X es 0, Ar es Het insustituido o mono, di o trisustituido con R1, R1 es (CH2)mCONH2, (CH2)mC0NHA o (CH2)mC0NA2, Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0 que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)n0H, Y es O, Z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, OH, OA, NH2, NHA, NA2 , -0- (CH2) p-?H2 , -0- (CH2) p-?HA, -O- (CH2) p-?A2 , -?H- (CH2) P-?H2 , -?H- (CH2) P-?HA, -?H- ( CH2 ) p-?A2 , -?A- (CH2) P-?H2 , -?A- (CH2) P-?HA, -?A- ( CH2 ) p-?A2 , -O- (CHaY-Het1, Het1 o Hal, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl , Br o I, m es 0, 1 o 2, p es 1 , 2 , 3 o 4 ; Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, X es -O- o -(CH2)n-, Y es O, Z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, -fenilen-X-Ar, -CH- Ar o -CH2-fenilen-X-Ar, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u 0 que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)n0H, R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, (CH2)mC0NH2, (CH2)mCONHA, (CH2)mCONA2, S OpA, -O- (CH2) P-NH2 , -0-(CH2)p-NHA, -0-(CH2)p-NA2, -NH- (CH2) p-NH2 , - NH-(CH2)p-NHA, -NH-(CH2)P-NA2, -NA- (CH2) p-NH2 , - NA-(CH2)P-NHA, -NA- (CH2) p-NA2, -O- (CH2) n-Hetx o Het1, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3 , m es 0, 1 o 2, p es 1, 2, 3 o 4; así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones . También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en si tu de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula II son nuevos, los de la fórmula III son conocidos en general . En los compuestos de la fórmula II, L significa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente transformado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o un arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) . Radicales de este tipo para activar el grupo carboxi en típicas reacciones de acilación, se describen en la bibliografía (por ejemplo en las obras estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) . Los esteres activados se forman convenientemente in si tu, por ejemplo, por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida. Con preferencia, se usan compuestos de la fórmula II, en donde L significa OH. La reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, en presencia de un medio de unión de ácidos, preferentemente una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, o un exceso del componente carboxi de la fórmula II. También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 15° y 90°, con preferencia especial entre 15° y 30°C. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por. otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional . Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, ?-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C?-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (Cx-C4) -sulfatos, p.ej. dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C?0-C?8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo ( _-C4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite . Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.
Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual . La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas acidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. También son objeto de la invención los compuestos intermediarios de la fórmula 1-1 en donde Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, X es -O-, -S-, -(CH2)n-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -(CH2)nO-, -0(CH2)n-, -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n, - (CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- o -C(Hal)2-, R es H o A, Het es un heterociclo aromático mono o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, R1 es A, ArY OR3, SR3, OArY SAr' , N(R3)2, NHArY Hal, N02, CN, (CH2)mCOOR3, (CH2)mCON (R3) 2, COR3, S(0)._A, S (O) „ :_.', NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar o S02N(R3)2, R3 es H, A o -(CH2)nAr'-, Ar' es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOA, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHA, CHO, COA, S(0)mA, S(0)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph o S02NH2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, Hal, CN, COOR, COOH, NH2, N02 , OH u OA, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, m es 0, 1 o 2, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Se prefieren compuestos de la fórmula I-la, en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula 1-1, pero en donde X es O, Ar es Het insustituido o mono, di o trisustituido con R1, R es H o A, R1 es (CH2)mCO?H2, (CH2)mC0?HA o (CH2)mCO?A2, Het es heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, p.ej., por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo P-ej. el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, p. ej . , ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, p.ej., agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente • con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas. La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, p.ej., por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, p.ej., ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, p. ej . , el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3 (6) , 318 (1986) . Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite . A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, p.ej., de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes . Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles . Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes. Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) - por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Además son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.
También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, p.ej., ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. Uso Como se analiza en la presente, las vías de señales son relevantes para diversos trastornos. Conforme a ello, a través de la interacción con una o varias de dichas vías de señalización, los derivados de pirrol son útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos dependientes de dichas vías de señales . Con preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención son moduladores de quinasas, y con mayor preferencia, son inhibidores de quinasas. De acuerdo con la invención, las quinasas incluyen, sin limitaciones, una o varias Raf-quinasas, una o varias Tie-quinasas, una o varias VEGFR-quinasas," una o varias PDGFR-quinasas, p38-quinasa y/o SAPK2alfa. Es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante . En este caso, se prefieren las Raf-quinasas . Los compuestos de la fórmula I son apropiados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por las Raf-quinasas, en donde la Raf-quinasa se selecciona del grupo compuesto por A-Raf, B-Raf y Raf-1. Se prefiere el uso para el tratamiento de enfermedades, preferentemente del grupo de las enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas. En este caso se trata de enfermedades cancerosas o no cancerosas . Las enfermedades no cancerosas se seleccionan del grupo compuesto por psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia. Las enfermedades cancerosas se seleccionan del grupo compuesto por tumores dermatológicos, tumores hematológicos, sarcomas, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de estómago, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, linfoma, cáncer de ovario, cáncer de útero y/o cáncer de próstata. Una modulación de la vía de Raf-quinasa juega un papel aún más importante en diversos tipos de cáncer, lo que demuestra una activación constitutiva de las vías de señalización dependientes de Raf-quinasa, tales como melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de encéfalo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer ginecológico, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, leucemia crónica y leucemia aguda, cáncer de vejiga, cáncer de hígado y/o cáncer de riñon. Una modulación de la vía de Raf-quinasa también juega un papel importante en enfermedades infecciosas, con preferencia las patologías infecciosas mencionadas con anterioridad/a continuación y, en especial, en infecciones por Helicobaster pylori durante una enfermedad por úlcera péptica. Una o varias de las vías de señalización mencionadas con anterioridad/a continuación y, en especial, la vía de VEGFR-quinasa juega un papel importante en la angiogénesis.
Conforme a ello, debido a las propiedades moduladoras o inhibidoras de quinasas de los compuestos de acuerdo con la invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de procesos o trastornos patológicos causados, mediados y/o propagados por angiogénesis, por ejemplo, al inducir anti-angiogénesis. Entre los procesos o trastornos patológicos causados, mediados y/o propagados por angiogénesis se incluyen, sin limitaciones, tumores, especialmente tumores sólidos, artritis, especialmente reumática o artritis reumatoidea, retinopatía diabética, psoriasis, restenosis; trastornos fibróticos; trastornos proliferativos de células mesangiales, neuropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de órganos trasplantados, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamación y enfermedades neurodegenerativas y, en especial, tumores sólidos, artritis reumatoidea, retinopatía diabética y psoriasis . Una modulación de la vía de señalización p38 juega un papel importante en diversos tipos de cáncer e incluso en diversos trastornos no cancerosos, tales como fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y/o angiogénesis, y, en especial, trastornos no cancerosos tales como artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y/o enfermedad de intestino irritable . Una modulación de la vía de señales PDGF juega un papel importante en diversos trastornos cancerosos e incluso en diversos trastornos no cancerosos, tales como artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y/o enfermedad de intestino irritable y, en especial, trastornos no cancerosos tales como fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y/o angiogénesis. Los presentes compuestos también son adecuados para combinarlos con agentes anticancerígenos conocidos. Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos , independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, p.ej . , tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-1 — benzopiran-3-il] f enil-2 , 2-dimetilo , 4,4' -dihidroxibenzof enon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación. La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda . Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5 -reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona . La expresión "moduladores de receptores de retinoides" se refiere a se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda . Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ej emplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553 , trans-N- (4 ' -hidroxifenil) retinami da y N-4-carboxifenilretinamida . "Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes , factores de necrosis tumoral , agentes intercalantes , inhibidores de mi ero tubulina' e inhibidores de la topoisomerasa . Entre los citotóxicos se cuentan, por ej emplo , tirapazimina, sertenef , caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino , oxaliplatino , temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trof osf amida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexif osf amida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, gluf osf amida, GPXIOO, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) latino (II) ] , diarizidiñlespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3'-tr rfolino-13-desoxo-10-hió-roxicart??nomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-ttetilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación. Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, p . ej . , paclitaxel , sulfato de vindesina, 3 ' , ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol , rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadoti-na, RPRX09881, BMS184476', vinflunina, criptoficina, 2,3,4, 5, 6-pentaf luoro-N- ('3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, ?,?- dimetil-L-valil-L-valil-?-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797. Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipro-pionil-3' , 4' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4,5-kl] acridin-2- (6H) propana-mina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3' ,4' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10,13 (9H,15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (?-isopropilami-no) etil] -(20S) camptotecina, B?P1350, B?PI1100, B?80915, B?80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2 ' -desoxi-etopósido, GL331, ?- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [?- [2- (dimetilamino) etil] -?-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil]-5,5a, 6, 8, 8a, 9- hexohidrofuro (3 ' ,4' : 6, 7) nafto (2 , 3-d) -l,3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-me-toxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5, 10-diona, 5-(3-amino- propilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6Hpirazolo [4,5,1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, ?- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3 hidroxi-7H-indeno [2 , l-c] quinolin-7-ona y dimesna. Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2 ' -desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3,4-diclorofenil)urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) ,4 (E)-tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] [1,4] tiazin-6-il- (S)-etil] 2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l,ll-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4, 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2' -cian-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis", como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53 , que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N° 6.069.134) . Ensayos Los ensayos se conocen de la bibliografía y pueden ser realizados con facilidad por el especialista (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res . 59: 189-197; Xin et al., J. Biol . Chem. 21 A : 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol . 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Nati . Cáncer Inst . 52: 413-427; Nicosia et al., In vi tro 18: 538-549). En general, debe considerarse a los compuestos de la invención como moduladores apropiados de la quinasa y, en especial, inhibidores apropiados de la quinasa de acuerdo con la invención si presentan un efecto o una actividad sobre una o varias quinasas, con preferencia sobre una o varias Raf-quinasas que está determinado preferentemente como valor de IC50, en el rango de 100 µmol o menos, con preferencia 10 µmol o menos, con mayor preferencia en el rango de 3 µmol o menos, con mayor preferencia aún en el rango de 1 µmol o menos y, con máxima preferencia, en el rango nanomolar. Se prefieren especialmente para usar de acuerdo con la invención los inhibidores de quinasa tal como se definen con anterioridad/con pos-terioridad, que presenten una actividad determinada como valor de IC50 sobre una o varias Raf-quinasas, incluyendo preferentemente A-Raf, B-Raf y c-Rafl o integrado por A-Raf, B-Raf y c-Rafl y, con mayor preferencia, incluyendo c-Rafl o integrado por c-Rafl, en el rango de 0,5 µmol o menos y especialmente en el rango de 0,1 µmol o menos. En muchos casos, es ventajoso un valor de IC50 en el límite inferior de los rangos dados y, en algunos casos, se desea que el valor de ICS0 sea lo más pequeño posible o que los valores de IC50 sean lo más pequeños posible, pero en general los valores de IC50 que están entre los límites superiores indicados con anterioridad y un límite inferior en el rango de 0,0001 µmol, 0,001 µmol, 0,01 µmol o incluso a más de 0,1 µmol son suficientes para que muestren la actividad farmacéutica deseada. Sin embargo, las actividades medidas pueden variar en función del respectivo sistema de ensayo o prueba elegidos . De modo alternativo, se puede demostrar con facilidad la ventajosa actividad biológica del compuesto de acuerdo con la invención en ensayos in vi tro, tales como los ensayos de proliferación in vi tro o los ensayos de crecimiento in vitro. Los ensayos in vi tro adecuados son conocidos en el arte, por ejemplo de la bibliografía citada en la presente y las referencias citadas en la bibliografía, o pueden llevarse a cabo tal como se describe más adelante, o se pueden desarrollar y/o llevar a cabo de una forma análoga. Como ejemplo de un ensayo de crecimiento in vi tro , se pueden usar líneas celulares tumorales humanas, por ejemplo, HCT116, DLD-1 o MiaPaCa, que contienen genes K-ras mutados, en ensayos estándar de proliferación, por ejemplo, para el desarrollo dependiente de anclaje sobre plástico, o el desarrollo independiente de anclaje sobre agar blando. Las líneas celulares tumorales humanas están disponibles en el comercio, por ejemplo, de ATCC (Rockville MD) , y se pueden cultivar de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, en RPMI con 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor y glutamina 200 mM . Los medios de cultivo celular, el suero bovino fetal y los aditivos están disponibles en el comercio, por ejemplo, de Invitrogen/Gibco/BRL (Karisruhe, Alemania) y/o QRH Biosciences (Lenexa, KS) . En un ensayo estándar de proliferación para desarrollo dependiente de anclaje se pueden sembrar 3 X 103 en placas de cultivo de tejido con 96 cavidades, y se dejan adherir, por ejemplo, durante toda la noche a 37 °C en un incubador con 5 % de C02. Los compuestos pueden titularse con medios por dilución seriada y se agregan a los cultivos celulares de las 96 cavidades . Se dej an de sarrol l ar las célul as , por ej empl o , durante 1 a 5 días, en general alimentadas con compuesto fresco que contiene los medios, aproximadamente al tiempo medio del período de desarrollo, por ejemplo, el día 3, si se dejan desarrollar las células durante 5 días. La proliferación puede controlarse mediante métodos conocidos en el estado de la técnica, tales como la medición de la actividad metabólica, p.ej . con un ensayo colorimétrico XTT estándar (Boehringer, Mannheim) medido mediante un lector estándar de placas por ELISA, a DO 490/560, por medición de la incorporación de ^-timidina en ADN después de un cultivo de 8 horas con 1 µCi de 3H-timidina, la cosecha de las células sobre esterillas de fibra de vidrio mediante un cosechador de células , y la medición de la incorporación de 3H-timidina por recuento de centelleo líquido , o mediante técnicas con tinción, tales como tinción con cristal violeta . Otros sistemas de ensayos celulares adecuados se conocen en el estado de la técnica . De modo alternativo , para el desarrollo celular independiente de anclaj e se pueden plaquear las células 1 x 103 a 3 x 103 en 0 , 4 % de Seaplaque-agarosa en medios completos RPMI , por superposición de una capa inferior que contiene sólo 0 , 64 % de agar en medios completos RPMI , por ej emplo , en placas de cultivo de tej ido de 24 cavidades . Se pueden agregar medios completos más diluciones seriadas de los compuestos a las cavidades , y incubar, por ej emplo a 37 ° C en un incubador con 5 % de C02 durante tiempo suficiente, por ejemplo 10-14 días, con preferencia con alimentación repetida de medios frescos que contienen el compuesto, en general con intervalos de 3-4 días . Se controla la formación de colonias y la masa celular total, y se pueden cuantificar el tamaño promedio de las colonias y la cantidad de colonias de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, mediante tecnología de captación de imágenes y software de análisis de imágenes, tales como Image Pro Plus o medios cibernéticos. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+ Ej emplo 1 Preparación de N-metilamida del ácido 4-{4- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-metil-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico (6) 1.1 Síntesis de perclorato de [2- (4-benciloxifenil) -3-dimetilamino-aliliden] -dimetil-amonio (1) A una mezcla de 6,7 ml de cloruro de fosforilo (73,1 mmol) en 30 ml de dimetilformamida se añaden 6 g de ácido (4-benciloxi-fenil) -acético bajo una atmósfera de gas de protección y se agita durante 4 horas a 70° C. Tras enfriar se filtra el solvente por succión, el residuo se mezcla con agua helada y se añaden 3,4 g de perclorato de sodio (24,4 mmol) disueltos en 20 ml de agua. La sustancia sólida producida se filtra y se lava con agua. Rendimiento: 9,9 g (98 %) de 1, cristales amarillos. 1.2 Síntesis de éster etílico del ácido 4- (4-benciloxifenil) -lH-pirrol-2-carboxílico (2) A una mezcla de 10 ml de una solución de etilato de sodio al 20 % en etanol (27, 4 mmol) y 2, 3 g (16, 4 mmol) de clorhidrato de éster etílico de glicina en 130 ml de etanol se añaden 4, 5 g de perclorato de [ 2- ( 4-benciloxi-f enil ) -3-dimetilamino-aliliden] -dimetil-amonio 1 ba j o una atmósfera de gas de protección y se calienta a refluj o durante 24 horas . Tras enfriar, se filtra el solvente por succión, se recoge el residuo en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Se obtiene el producto después de filtrar y destilar el solvente. Rendimiento: 3, 4 g (91 %) de 2, cristales marrones . 1. 3 Síntesis de éster etílico del ácido 4- ( 4-hidroxi-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico (3) Se mezclan 4,5 g (13,3 mmol) de éster etílico del ácido 4- (4-benciloxi-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico 2 en 90 ml de acetato de etilo con 1 g de catalizador (paladio sobre carbón activado al 5 %) y se hidrogena con 0,3 1 de H2. El solvente se filtra por succión y el producto se seca al vacío durante 1 hora a 50° C. Rendimiento: 2,8 g (91 %) de 3, cristales blancos. 1.4 Síntesis de éster etílico del ácido 4-[4-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-fenil]-lH-pirrol-2-carboxílico (4) Se mezclan bien 1,0 g (4,3 mmol) de éster etílico del ácido 4- (4-hidroxi-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico 3_ y 1,1 g (6,5 mmol) de N-metilamida del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico A y se calientan lentamente hasta 160° C. Al cabo de 48 horas a 160° C, la mezcla de reacción se mezcla con acetato de etilo después de enfriar hasta casi el punto de solidificación y se lava dos veces con hidróxido de sodio 2 N y agua. Después de secar la fase orgánica y destilar el solvente, se obtiene el producto bruto en forma de aceite marrón. Éste se purifica por cromatografía en columna de fases normal (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo) .
Rendimiento: 0,7 g (40 %) de 4, cristales amarillentos. 1.5 Síntesis de ácido 4- [4- (2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi) -fenil] -lH-pirrol-2-carboxílico (5) Se agitan 0, 6 g (1, 56 mmol) de éster etílico del ácido 4- [4- (2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi) -fenil] -lH-pirrol-2 -carboxílico 4 en 5 ml de hidróxido de sodio 2 N y 20 mi de etanol durante 16 horas a 60° C. Después de destilar el etanol, se extrae con acetato de etilo después de neutralizar con ácido clorhídrico concentrado y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y concentrar, se cristaliza el producto en metanol . Rendimiento : 0, 46 g ( 65 %) de 5, cristales amarillos . 1. 6 Síntesis de N-metilamida del ácido 4- { 4- [ 5- ( 4-cloro-3-t rif luorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2-carboxílico ( 6) Se disuelven 100 mg (0,3 mmol) de ácido 4- [4- (2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi) -fenil] -lH-pirrol-2 -carboxílico 5 en 3 mi de dimet ilf ormamida y se mezclan con 61 mg (0,3 mmol) de 5-amino-2-clorobenzotrif luoruro, 57 mg (0,3 mmol) de clorhidrato de N(-3-dimet ilaminopropil)-N' -etilcarbodiimida y 45,3 mg (0,3 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol . Se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de fases normal (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo) . Rendimiento: 25 mg (17 %) de 6, cristales amarillos. Tiempo de retención de HPLC tr [min] : 3 , 64 Condiciones: gradiente 3,5 min Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 [H20/acetonitrilo] H0 o acetonitrilo contiene 0,01 % de TFA Columna: Chromolith SpeedROD RP 18 e 50-4.6 De modo análogo se obtienen los compuestos que figuran a continuación N-metilamida del ácido 4-{3-[5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarba??roil)-lH-pi__rol-3-il]-fenoxi}-piric-_in-2-carbQXÍlico, tr 3,65; El m/z 515; N-metilamida del ácido 4- {4- [5- (3-cloro-4-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3,48; N-metilamida del ácido 4- {4- [5- (2-metoxi-5-trif luorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2 -carboxílico, tr 3 , 54 ; N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2 -carboxílico, tr 3 ,49; El m/z 461; ?-metilamida del ácido 4-{4- [5- (3-cloro-6-metoxi-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3 ,46; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (3-cloro-6-metoxi-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3,47; El m/z 477; ?-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2-metoxi-5-trif luorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2 -carboxílico, tr 3, 55; El m/z 510; ?-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2 , 5-dimetoxi-4-cloro-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3,46; El m/z 507; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (4-bromo-3-trifluorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3 , 70 ; El m/z 559; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (3-trif luorometil-f enilcarbamoil )-lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2-carboxílico, tr 3 , 50 ; El m/z 480 ; ?-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (4-ter . -butil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2-carboxílico, tr 3 , 67 ; El m/z 469 ; ?-metilamida del ácido 4- {3- [5- (3 , 4-dicloro-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2-carboxílico, tr 3,63; El m/z 481; N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (4-cloro-3-metil-6-metoxi-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico, tr 3,63; El m/z 491; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2 , 4-dimetoxi-5-trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3,69; El m/z 540; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2-dimetilamino-5~ trifluorometil-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 3,77; El m/z 524; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2- (2-metilamino-etoxi) -5-metil-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico, tr 2,65; El m/z 500; ?-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-metil-fenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, tr 2,45; El m/z 514; N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -5-metilfenilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico, tr 2,34; El m/z 527.
Ej emplo 2 , De modo análogo al Ejemplo 1 se obtienen los compuestos que figuran a continuación N- [4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 4- (3-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico N-metilamida del ácido 4-[4-({l-[4-(3-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-2-il] -metanoil} -amino) -fenoxi] -piridin-2-carboxílico N- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -amida del ácido 4- (3-trif luorometil-f enil) -lH-pirrol-2-carboxílico, N- [ 4- (piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 4- (4-f enoxi-f enil) -lH-pirrol-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4- [4- ( {1- [4- (4-cloro-f enil) -1H-pirrol-2-il] -metanoil} -amino) -fenoxi] -piridin-2-carboxílico, N- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -amida del ácido 4- (4-cloro-f enil) -lH-pirrol-2-carboxílico, N- (3-trifluorometil-fenil) -amida del ácido 4- (4-fenoxi-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico, N- (4-cloro-fenil) -amida del ácido 4- (4-fenoxi-fenil) -1H-pirrol-2-carboxílico, N- [4- (piridin-3-iloxi) -fenil] -amida del ácido 4- (4-metilsulfonil-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4-{4- [ ( {l- [4- (4-metilsulfonil-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanoil}-amino) -metil] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico, N-3- (piridin-4-iloxi) -bencilamida del ácido 4- (4-metilsulfonil-fenil) -lH-pirrol-2-carboxílico. Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante . Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri o tetrasustituido con R1, X es -O-, -S-, -(CH2)n- , -C(=0)-, -CH(OH)-, -(CH2)nO-, - 0(CH2)n-, -(CH2)nS~, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n-, - (CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- o -C(Hal)2-, Y es O, S, CH-N02, C(CN)2 o N-R4, Z es -Ar, -Ar-X-Ar, -CH2-Ar o -CH2-Ar-X-Ar, Het es un heterociclo aromático mono o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, R1 es A, Ar', OR3, SR3, OAr', SAr' , N(R3)2, NHArY Hal, N02, CN, (CH2)mCOOR3, (CH2)mCON(R3)2, COR3, SÍO)^, S(0)mAr', NHCOA, NHCOArY NHS02A, NHS02Ar' , S02N(R3)2, -O- (CH2) p-NH2, -0-(CH2)p-NHA, -0-(CH2)p-NA2, -NH- (CH2) p-NH2, -NH-(CH2)P- NHA, -NH-(CH2)P-NA2, -NA- (CH2) p-NH2, -NA- (CH2) p-NHA, -NA- (CH2)P-NA2, -0-(CH2)n-Het1 o Het1, R3 es H, A o -(CH2)nAr', R4 es H, CN, OH, A, (CH2)mAr', COR3, COAr' , S(0)BA O
  2. SÍOp ', Ar' es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2, NHPh, Hal, N02, CN, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOA, (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHA, CHO, COA, 6(0)^, S(0)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph o S02NH2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, Hal, CN, COOR, COOH, NH2, N02, OH u OA, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, CN, (CH2)n0H, (CH2)nHal,
  3. NH2, =NH, =N-0H, =N-0A y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3 , m es 0, l o 2, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 2 . Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque X es O o - (CH2)n-_ así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , en donde Ar es Het o fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
  4. 4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, (CH2)mC0NH2, (CH2)mC0NHA, (CH2)mCONA2, -0- (CH2) P-NH2, -0- (CH2) P-NHA, - 0-(CH2)p-NA2, -NH-(CH2)P-NH2, -NH- (CH2) p-NHA, -NH-(CH2)p- NA2, -NA-(CH2)p-NH2, -NA- (CH2) p-NHA, -NA- (CH2) p-NA2, -0- (CHaY-Het1 o Het1, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
  5. 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
  6. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Y es 0, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
  7. 7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Z es -Ar, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  8. 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque Z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, -0- (CH2)p-NH2, -0-(CH2)p-NHA, -0- (CH2) p-NA2, -NH-(CH2)P- NH2, -NH-(CH2)p- NHA, -NH- (CH2) p-NA2 , -?A- (CH2) p-?H2, -?A- (CH2)P-?HA, -?A- (CH2)P-?A2, -OYCHaY-Het1 o Het1 o Hal, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  9. 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque X es O, Ar es Het o fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, -0- (CH2)p-NH2, -0- CH2) P-NHA, -0- (CH2) p-?A2 , -?H- ( CH2 ) p-?H2 , -?H- ( CH2 ) p- NHA , - ?H- (CH2) P-?A2 , -?A- (CH2) P-?H2 , -?A- (CH2) p-NHA, -?A- (CH2) P- ?A2 , (CH2) mCO?H2 , (CH2) mC0?HA, (CH2) mCO?A2 , -O- (CH2) n-Het1 o Het1 , Het es heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de ?, 0 y/o S, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de ? y/u O que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)n0H, Y es O, Z es -Ar, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 'átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl , Br o I , m es 0 , 1 o 2 , p es 1, 2 , 3 o 4 , así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  10. 10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque X es O, Ar es Het insustituido o mono, di o trisustituido con R1, R1 es (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHA o (CH2)mCONA2, Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)„OH, Y es O, Z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, -0-(CH2)p- NH2, -0-(CH2)p-NHA, -O- (CH2) p-NA2, -NH- (CH2) p-NH2 , -NH- (CH2)P-NHA, -NH-(CH2)p-NA2, -NA- (CH2) p-NH2, -NA- (CH2)p- NHA, -NA-(CH2)P-NA2, -0- (CH2) n-Het1 o Het1 o Hal, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1- 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 o 2, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  11. 11. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, X es -O- o -(CH2)n-, Y es O, Z es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, -fenilen-X-Ar, -CH2-Ar o -CH2- fenilen-X-Ar, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, Het1 es un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 2 átomos de N y/u O que puede estar insustituido o monosustituido con A o (CH2)nOH, R1 es A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Hal, (CH2) mCONH2,
  12. (CH2)mCONHA, (CH2)mCONA2, SÍO)^, -O- (CH2) p-NH2, -0-(CH2)p- NHA, -0-(CH2)p-NA2, -NH- (CH2) p-NH2 , -NH- (CH2) p-NHA, -NH- (CH2)P-NA2, -NA-(CH2)p-NH2, -NA- (CH2) P-NHA, -NA- (CH2) P-NA2,
  13. -O-ÍCH n-Het1 o Het1, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1- átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, m es 0, 1 o 2, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus derivados , solvatos , sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 12 . Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque son seleccionados del grupo N-metilamida del ácido 4-{4- [5- (4-cloro-3-trifluo-rometil-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2-carboxí lico , N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (4-cloro-3-trifluorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2 -carboxílico, N-metilamida del ácido 4-{4- [5- (3-cloro-4-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxí lico, N-metilamida del ácido 4- {4- [5- (2-metoxi-5-trif luorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2-carboxílico , N-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (3-cloro-4-metil-f enilcarbamoil ) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi } -piridin-2-carboxí lico , N-metilamida del ácido 4- { 4- [5- (3-cloro-6-metoxi-fenil-carbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxí lico, N-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (3-cloro-6-metoxi-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi } -piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2-metoxi-5-trifluorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2 -carboxílico, ?-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2 , 5-dimetoxi-4-cloro-f e-nilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2 -carboxílico, N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (4-bromo-3-trifluorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (3-trif luorometil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi }-piridin-2-carboxí lico , N-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (4-ter . -butil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi } -piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4- {3- [5- (3 , 4-dicloro-f enilcarbamoil ) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2-carboxí lico, N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (4-cloro-3-metil-6-metoxi-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi}-piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4-{3- [5- (2,4-dimetoxi-5-trifluorometoxi-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -f enoxi}-piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2-dimetilamino-5-trifluorometil-f enil carbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2- (2-metilamino-etoxi) -5-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2 -carboxílico, N-metilamida del ácido 4- {3- [5- (2- (2-di?retilamino-etoxi) -5-metil-f enilcarbamoil) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi }-piridin-2 -carboxílico, N-metilamida del ácido 4- { 3- [5- (2- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -5-metilf enilcarbamoil ) -lH-pirrol-3-il] -fenoxi } -piridin-2-carboxí lico, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 13 . Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-10 , así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde Y significa 0, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X y Ar tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L significa Cl, Br, I un grupo OH libre o reactivamente transformado de manera funcional, con un compuesto de la fórmula III Z-NH2 III, en donde Z tiene el significado indicado en la reivindicación 1. y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
  14. 14. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes .
  15. 15. Uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante .
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde se trata de la Raf-quinasa.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 15 o 16 de compuestos de la fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que están causadas, mediadas y/o propagadas por las Raf-quinasas .
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la Raf-quinasa se selecciona del grupo compuesto por A-Raf, B-Raf y Raf-1.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo de las enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas.
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 17 o 19, en donde la enfermedad es cáncer.
  21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 17 o 19, en donde la enfermedad no es cancerosa.
  22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 17, 19 o 21, en donde las enfermedades no cancerosas se seleccionan del grupo compuesto por psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, infección por Helicobacter Pylori, Influenza A, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia.
  23. 23. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 17, 19 o 20, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo compuesto por el grupo integrado por melanoma, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.
  24. 24. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15-18, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo compuesto por artritis, restenosis; trastornos fibróticos; trastornos proliferativos de células mesangiales, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo al trasplante de órganos, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamaciones, tumores sólidos, artritis reumatoidea, neuropatía diabética y enfermedades neurodegenerativas.
  25. 25. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 15-18, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo compuesto por artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad del intestino inflamado, fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y trastornos angiogénicos.
  26. 26. Compuestos intermediarios de la fórmula 1-1 caracterizados porque Ar es fenilo, naftilo, bifenilo o Het insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con R1, X es -O-, -S-, -(CH2)n-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -(CH2)nO-, - 0(CH2)n-, -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n- , - (CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- o -C(Hal)2-, R es H o A, Het es un heterociclo aromático mono o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, R1 es A, ArY OR3, SR3, OAr' , SAr' , N(R3)2, NHAr' , Hal, N02, CN, (CH2)mC00R3, (CH2)mCON(R3)2, COR3, S(0)mA, S(0)._Ar', NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar' o S02N(R3)2, R3 es H, A o -(CH2)nAr'-, Ar' es fenilo insustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, ?A2, ?HPh, Hal, ?02, C?, (CH2)mCOOH, CH2)mCOOA, (CH2)mCO?H2, (CH2)mCO?HA, CHO, COA, SÍOJm . S(0)mPh, ?HCOA, ?HCOPh, NHS02A, ?HS02Ph o S02?H2, Ph es fenilo insustituido o mono, di o trisustituido con A, Hal, C?, COOR, COOH, ?H2, ?02, OH u OA, A es alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2 o 3, m es 0, 1 o 2, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  27. 27. Compuestos intermediarios de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque X es O, Ar es Het insustituido o mono, di o trisustituido con R1, R es H o A, R1 es (CH2)mCO?H2, (CH2)mCO?HA o (CH2)mCO?A2, Het es un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
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