MXPA06010968A - Derivados de imidazol - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X y X'tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de las tirosina quinasas, en especial de la TIE-2, y de las Raf-quinasas, y se pueden utilizar, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL Descripción de la invención Es objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las quinasas . En particular, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de tirosina quinasas, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por las tirosina quinasas tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis, oftalmopatías , tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, REF:175216 cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos . En el caso de las tirosina quinasas se trata de una clase de enzimas con 400 miembros por lo menos que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (gamma-fosfato) a radicales de tirosina en sustratos de proteínas. Se supone que a las quinasas se les adjudica un papel esencial en la transducción de señales en diversas funciones celulares a través de la fosforilación del sustrato. A pesar de que los mecanismos precisos de la transducción de señales todavía no son claros, se demostró -que las tirosina quinasas representan importantes factores en la proliferación celular,- la carcinogénesis y la diferenciación celular. Las tirosina quinasas pueden subdividirse en tirosina quinasas de receptores y tirosina quinasas citosólicas. Las tirosina quinasas de receptores presentan una parte extracelular, una parte transmembranosa y una parte intracelular, mientras que las tirosina quinasas citosólicas existen exclusivamente de modo intracelular (véanse Reviews de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992)). Las tirosina quinasas de receptores están compuestas por una cantidad de receptores transmembrana con diferente eficacia biológica. De esta manera, se identificaron aproximadamente 20 subfamilias distintas de tirosina quinasas de receptores . Una subfamilia de tirosina quinasas que lleva la denominación subfamilia HER, está compuesta por EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia de receptores se cuentan el factor de crecimiento epitelial, TGF- a, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. La subfamilia de la insulina, entre las que se cuentan INS-R, IGF-IR e IR-R, representa otra subfamilia de estas tirosina quinasas de receptores . La subfamilia PDGF contiene el receptor PDGF-a y -ß, CSFIR, c-kit y FLK-II . Además, está la familia FLK que está compuesta por el receptor del dominio de inserción de quinasas (KDR) , la quinasa hepática fetal 1 (FLK-1) , la quinasa hepática fetal 4 (FLK-4) y la fms-tirosina quinasa 1 (flt-1) . Las familias PDGF y FLK se tratan conjuntamente debido a las similitudes existentes entre ambos grupos. Para una discusión precisa acerca de las tirosina quinasas de receptores, véase el trabajo de Plowman et al., DN & P7 ( 6 ) : 334-339, 1994, que se adopta en la presente por referencia. A las RTKs (tirosina quinasas de receptores) también pertenecen TIE2 y sus ligandos angiopoyetina 1 y 2. Entretanto se hallan cada vez más homólogos de estos ligandos,. cuyo efecto en particular aún no pudo comprobarse claramente. Como homólogo de TIE2 se conoce TIEl . Las TIE RTKs se expresan selectivamente en células endoteliales y tienen su función en procesos de la angiogénesis y maduración de los vasos sanguíneos. De esta manera pueden ser una finalidad valiosa especialmente en enfermedades del sistema vascular y en patologías en las cuales se utilizan o se transforman los vasos. Además del impedimento de la neovascularización y la maduración, la estimulación de neoformación vascular también puede ser una finalidad valiosa para los principios activos . Se hace referencia a trabajos de síntesis acerca de la angiogénesis, el desarrollo tumoral y la transmisión de señales de quinasas de G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 F. Bussolino et al. TIBS 22, 251-256 (1997) G. Bergers & L. E. Benjamín Nature Rev Cáncer 3, 401-410 (2003) P. Blume-Jensen & Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. Invest. 110, 1615-1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) Pueden extraerse ejemplos de inhibidores de quinasas, que se ensayan ya en la terapia del cáncer, de L. K. Shawyer et al. Cáncer Cell 1, 117-123 (2002) y D. Fabbro & C. García- Echeverría Current Opin. Drug Discovery & Development 5, 701- 712 (2002). Las tirosina quinasas citosólicas están compuestas asimismo de un sinnúmero de subfamilias, entre ellas Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas subfamilias se sigue subdividiendo en distintos receptores. De esta forma, por ejemplo la subfamilia Src representa una de las mayores subfamilias. Ella contiene Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. La subfamilia de enzimas Src se relacionó con la oncogénesis . Para una discusión más precisa acerca de las tirosina quinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), que se adopta en la presente como referencia. Tanto las tirosina quinasas de receptores como también las tirosina quinasas citosólicas participan en las vías de transmisión de señales de la célula que llevan a diferentes estados patológicos, entre ellos cáncer, psoriasis y reacciones hiperinmunes . Se propuso que las distintas tirosina quinasas de receptores, así como los factores de crecimiento que se unen a ellas desempeñan un papel importante en la angiogénesis, a pesar de que algunas podrían favorecer indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol . 129: 895-898, 1995) . Una de estas tirosina quinasas de receptores es la quinasa hepática fetal 1, también denominada FLK-1. El análogo humano de la FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa KDR, también conocido con el nombre receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular o VEGFR-2, porque se une con gran afinidad al VEGF. Finalmente, la versión en ratón de este receptor también se denominó NYK (Oelrichs et - al . , Oncogene 8(1): 11-15, 1993). VEGF y KDR representan un par ligando-receptor que desempeña un papel esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y la formación y desarrollo de vasos sanguíneos, denominados vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis se caracteriza por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) excesiva. El VEGF está compuesto en realidad por una familia de ligandos (Klagsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996) . El VEGF une el receptor transmembrana de las tirosina quinasas KDR de gran afinidad y la fms-tirosina quinasa 1 afín, también conocida como Flt-1 o receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (VEGFR-1) . Se desprende de ensayos de cultivos celulares y knockout genéticos que cada receptor contribuye con distintos aspectos de la angiogénesis . El KDR origina la función mitogénica del VEGF, mientras que el Flt-1 parece modular las funciones no mitogénicas como ser las relacionadas con la adhesión celular.

Por ello, una inhibición del KDR modula el nivel de la actividad mitogénica del VEGF. En efecto, se demostró que el crecimiento tumoral es influido por la acción antiangiogénica de los antagonistas de los receptores del V?GF (Kim et al . , Nature 362, págs. 841-844, 1993). Se identificaron tres receptores de PTK (proteína tirosina quinasas) para VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4) . VEGFR-2 es de especial interés. Por este motivo, los tumores sólidos pueden ser tratados con inhibidores de las tirosina quinasas, ya que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para sustentar su crecimiento. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, el carcinoma urogenital, el carcinoma del sistema linfático, el carcinoma de estómago, el carcinoma de laringe y el carcinoma de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinomas en los que se observa una sobreexpresión o activación de los oncogenes activantes de Raf (por ejemplo, K-ras, erb-B) . Entre estos carcinomas se cuentan el carcinoma de páncreas y el carcinoma de mama. Por este motivo, los inhibidores de estas tirosina quinasas son apropiados para la prevención y el tratamiento de enfermedades proliferativas - causadas por estas enzimas . La actividad angiogénica del VEGF no está restringida a tumores. El VEGF es responsable de la actividad angiogénica producida en una retinopatía diabética en o cerca de la retina. Este crecimiento vascular en la retina conduce a una capacidad visual debilitada y finalmente a una pérdida de la visión. Los niveles de ARNm y proteína del VEGF en el ojo se incrementan por dolencias como oclusión venosa de la retina en los primates así como un reducido nivel de p0 en el ratón, que llevan a una neoformación vascular. Los anticuerpos anti- VEGF monoclonales inyectados por vía intraocular o inmunoconjugados de receptores VEGF inhiben la neoformación vascular en el ojo tanto en los primates como en el modelo de roedores. Independientemente del motivo de la inducción del VEGF en la retinopatía diabética en el ser humano, la inhibición del VEGF en el ojo sirve para el tratamiento de esta enfermedad. La expresión del VEGF también está muy incrementada en las regiones hipóxicas de tumores animales y humanos, además de zonas de necrosis. El VEGF también se regula hacia arriba por medio de la expresión de los oncogenes ras, raf, src y mutante p53 (que son todos importantes en el combate del cáncer) . Los anticuerpos anti-VEGF monoclonales inhiben en el ratón desnudo el crecimiento de tumores humanos . A pesar de que las mismas células tumorales en los cultivos también expresan VEGF, los anticuerpos no reducen su velocidad de división celular. De esta manera, el V?GF proveniente de tumores no actúa como factor mitogénico autocrino. Por ello, el VEGF contribuye in vivo con el crecimiento del tumor promoviendo la angiogénesis por medio de su actividad mitogénica y quimiotáxica de células endoteliales vasculares paracrinas . Estos anticuerpos monoclonales inhiben también el crecimiento de carcinomas de colon humano típicamente menos vascularizados en ratones sin timo y reducen la cantidad de tumores generados por células inoculadas . La expresión de una construcción que se une con el VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo del receptor KDR de ratón reducido para la eliminación de los dominios citoplasmáticos de tirosina quinasa, pero conservando un ancla de membrana, en virus detiene prácticamente el crecimiento de un glioblastoma trasplantable en el ratón, probablemente debido al mecanismo negativo dominante de la formación de heterodímeros con receptores de VEGF endoteliales transmembrana. Las células madre embrionarias que crecen usualmente en el ratón desnudo en forma de tumores sólidos, no forman tumores comprobables en el knock-out de todos los dos alelos de VEGF. De estos datos se desprende el papel del VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 participa en la angiogénesis patológica, y estos receptores son apropiados para el tratamiento de enfermedades, en las cuales la angiogénesis constituye una parte de la patología general, por ejemplo, inflamación, vascularización diabética de la retina, así como diversas formas de cáncer, ya que se sabe que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, págs. 1-8, 1991). En el caso de la angiopoyetina 1 (Angl) , un ligando para la tirosina quinasa del receptor específica del endotelio TIE- 2, se trata de un nuevo factor angiogénico (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); patente US Na 5.521.073; 5.879.672; 5.877.020 y 6.030.831). El acrónimo TIE es "tirosina quinasa con dominios de homología Ig y EGF" . TIE se usa para identificar una clase de tirosina quinasas de receptores que se expresan exclusivamente en células endoteliales vasculares y células hematopoyéticas tempranas . Las quinasas de receptores TIE se caracterizan típicamente por la existencia de un dominio similar a EGF y un dominio similar a la inmunoglobulina (IG) , compuesto por unidades de plegado extracelular que están estabilizadas por enlaces de puentes de disulfuro entre las cadenas (Partanen et al. Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172). Contrariamente al VEGF, que ejerce su función durante los estadios tempranos en el desarrollo vascular, Angl y su recetor TIE-2 actúan durante los estadios tardíos en el desarrollo vascular, es decir durante la transformación vascular (transformación se refiere a la formación de un lumen vascular) y maduración (Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, K. G. , Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri et al., Cell 87, 1171-1180 (1996)).

Conforme a ello, se esperaría que una inhibición de la TIE-2 interrumpiera la transformación y maduración de un nuevo sistema vascular iniciado por angiogénesis y así el proceso angiogénico. Por otra parte, una inhibición en el sitio de unión del dominio de quinasas de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los restos de tirosina y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis. Por ello puede suponerse que la inhibición de TIE-2 y/o VEGFR-2 impediría la angiogénesis tumoral, sirviendo para demorar o eliminar completamente el crecimiento del tumor.. Conforme a ello-, se podría poner a disposición un tratamiento del cáncer y otras enfermedades acompañadas de una angiogénesis inapropiada. La presente invención se refiere a procedimientos para regular, modular o inhibir la TIE-2 para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad no regulada o alterada de TIE-2. En especial, los compuestos según la invención también pueden aplicarse en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Por otra parte, los compuestos según la invención pueden usarse para poner a disposición ciertos efectos aditivos o sinérgicos existentes en quimioterapias de cáncer, y/o pueden utilizarse para restaurar la eficacia de determinadas quimioterapias e irradiaciones existentes para casos de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para aislar e investigar la actividad o la expresión de TIE-2.

Por otra parte, son especialmente apropiados' para usar en procedimientos diagnósticos en enfermedades relacionadas cori la actividad no regulada o alterada de la TIE-2. La presente invención se refiere también a procedimientos para regular, modular o inhibir VEGFR-2 para la prevención y/o el- tratamiento de enfermedades relaciones con la actividad no regulada o alterada de VEGFR-2. La presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I como inhibidores de las Raf-quinasas . La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares . La acción coordinada tanto de las proteína quinasas como de las fosfatasas controla los grados de fosforilación y, por ende, la actividad de proteínas de interés específicas . Una de las funciones predominantes de la fosforilación de proteínas es la transducción de señales, donde las señales extracelulares son amplificadas y propagadas por una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, por ejemplo en la vía p21ras/raf . El gen p21ras se descubrió como un oncogén de los virus del sarcoma de rata de Harvey (H-Ras) y Kirsten (K-Ras) . En seres humanos, las mutaciones características en el gen celular ras (c-Ras) se han asociado con muchos tipos de cáncer diferentes. Se ha demostrado que estos alelos mutantes, que vuelven al Ras constitutivamente activo, tienen la capacidad para transformar células, tal como la línea de células de murinos NIH 3T3 , en cultivo. El oncogén p21ras es' un factor contribuyente importante del desarrollo y de la progresión de carcinomas sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los carcinomas humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165- 74; Bos. (1989) Cáncer Res., 49, 4682-9). En su forma normal, no mutada, la proteína Ras constituye un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83). Bioquímicamente, la proteína Ras es una proteína de unión al nucleótido guanina, y la alternancia entre una forma activada unida a GTP y una forma no activada unida a GDP está controlada estrictamente por la actividad GTPasa endógena de Ras y de otras proteínas reguladoras . El producto del gen Ras se une a trifosfato de guanina (GTP) y difosfato de guanina (GDP) e hidroliza GTP en GDP. El estado activo es la forma de Ras que está unida a GTP. En los mutantes Ras de las células cancerosas, la actividad GTPasa endógena está disminuida y, por ello, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a los efectores posteriores de la cascada, tal como la enzima Raf-quinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que contienen estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cáncer Biol., 5, 247-53). El proto-oncogén Ras requiere de un proto-oncogén C-Rafl funcionalmente intacto con el fin de transducir las señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por las tirosina quinasas receptoras y no receptoras en eucariontes superiores . La presencia de la proteína Ras activada es necesaria para la activación del proto-oncogén C-Rafl,- pero actualmente están bien caracterizados los pasos bioquímicos por los cuales la proteína Ras activa la proteína Raf-1 (Ser/Thr) quinasa. Se ha demostrado que la inhibición del efecto de la Ras activa por inhibición de la vía de señales de la Raf-quinasa con la administración de anticuerpos desactivadores contra Raf-quinasa o mediante la coexpresión de Raf-quinasas negativas dominantes o MEK dominantes negativas (MAPKK) , el sustrato de la Raf-quinasa, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal; véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J. Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) y por una revisión: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279. De manera similar, se ha correlacionado la inhibición de la Raf-quinasa (con oligodesoxinucleótidos antisentido) in vi tro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una gran variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75) . Las proteína . quinasas Raf específicas de serina y treonina son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular en numerosos sistemas celulares (Rapp, U. R. , et al. (1988) en The oncogene Handbook; T. Curran, E. P. Reddy, y A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs. 213-253; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, U. R. , et al. (1990) Inv. Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter y Melchers (eds.), Berlín, Springer-Verlag 166: 129-139). Se han caracterizado tres isozimas : C-Raf (Raf-1) (Bonner, T. I.,' et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015); A-Raf (Beck, T. W. , et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609) y B-Raf (Qkawa, S., et al . (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775) . Estas enzimas difieren en cuanto a su expresión en distintos tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares examinados y las proteínas A- y B-Raf se expresan en los tejidos urogenitales y cerebrales, respectivamente (Storm, S. M. (1990) Oncogene 5: 345-351) . Los genes Raf son proto-oncogenes : pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas específicamente alteradas . Los cambios genéticos que conducen a la activación oncogénica generan una proteína quinasa constitutivamente activa por supresión de o interferencia con un dominio regulador negativo N-terminal de la proteína (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512; Rapp, U. R. , et al. (1987) en Oncogenes and Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed) . Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas oncogenicamenté pero no de tipo salvaje de la proteína Raf preparada con vectores de expresión de Escherichia coli da como resultado una transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U. R. , et al. (1987) en Oncogenes and Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 3828-3833). Por consiguiente, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina quinasa Raf-1 es un candidato del efector de los procesos posteriores de transducción de señales mitogénicas, dado que los oncogenes Raf resisten la detención del crecimiento resultante de un bloqueo de la actividad Ras celular debida ya sea a una mutación celular (células regresivas Ras) o a la microinyección de anticuerpos anti-Ras (Rapp, U. R. , et al. (1988) en The Oncogene Handbook, T. Curran, E. P. Reddy y A. Skalka (ed. ) , Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs. 213-253; Smith, M. R. , et al. (1986) Nature (Londres) 320: 540-543) . La función C-Raf es necesaria para la transformación con diversos oncogenes unidos a membrana y para la estimulación del crecimiento por mitógenos contenidos en sueros (Smith, M. R., et al. (1986) Nature (Londres) 320: 540-543). La actividad de la proteína serina quinasa Raf-1 está regulada por mitógenos mediante fosforilación (Morrison, D. K. , et al. (1989) Cell 58: 648-657), que también efectúa la distribución subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184. Los factores de crecimiento activadores de Raf-1 incluyen el factor de crecimiento derivado de trombocitos (PDGF) (Morrison, D. K., et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859), el factor estimulante de colonias (Baccarini, M. , et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657), insulina (Blackshear, P. J. , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118) , el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859), la interleuquina 2 (Turner, B. C, et al (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227) y la interleuquina 3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (Carroll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 19812-19817). El tratamiento de las células con mitógenos transloca la proteína serina quinasa Raf-1 activada de forma transitoria hacia el área perinuclear y el núcleo (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184). Las células que contienen una Raf activada presentan alteraciones en el patrón de expresión genética (Heidecker, G. , et al. (1989) en Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed. ) , Marcel Dekker, Inc., Nueva York, págs. 339- 374) , y los oncogenes Raf activan la transcripción a partir de promotores dependientes de Ap-I/PEA3 en ensayos de transfección transitoria (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K. , et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al . (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250) . Existen al menos dos vías independientes para la activación de Raf-1 por mitógenos extracelulares: una vía incluye la proteína quinasa C (KC) y una segunda vía iniciada por las proteína tirosina quinasas (Blackshear, P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12131-12134; Kovacina, K. S., et al (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118; Morrison, D. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859; Siegel, J. N. , et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 18472-18480; Turner, B. C, et al . (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227) . En cualquiera de los casos, la activación incluye la fosforilación de proteínas Raf-1. ' La fosforilación de Raf-1 puede ser una consecuencia de la cascada de quinasa amplificada por autofosforilación o puede deberse enteramente a una autofosforilación iniciada por la unión de un ligando activador putativo al dominio regulador de Raf-1, análogo a la activación de PKC por diacilglicerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312). Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación dé las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están- reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteína quinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina, y por este motivo las proteína quinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran • parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). Se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o las Raf-quinasas, siendo un objeto de la presente invención. Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia. En especial muestran propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. También se halló que los compuestos según la invención son inhibidores de la enzima Raf-quinasa. Dado que la enzima es un efector descendente de p21ras, los inhibidores son de utilidad en las composiciones farmacéuticas de uso en la medicina humana o veterinaria, cuando está indicada una inhibición de la vía raf-quinasa, por ejemplo en el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de células cancerosas mediado por la Raf-quinasa. En particular, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de carcinomas sólidos en seres humanos y animales, por ejemplo cáncer de murinos, dado que la progresión de estos tipos de cáncer depende de la cascada de transducción de señales de la proteína Ras y, por ello, es susceptible de un tratamiento que comprende la interrupción de la cascada, es decir la inhibición de la Raf-quinasa. Por consiguiente, el compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales farmacéuticamente inocuas se administra en el tratamiento de enfermedades mediadas por la vía de la Raf-quinasa, en especial de cáncer, incluyendo los carcinomas sólidos tales como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma velloso de colon) , angiogénesis patológica y migración de células metastásicas . Además, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de inflamaciones crónicas dependientes de activación del complemento (Niculescu et al. (2002) Immunol . Res., 24: 191-199) e inmunodeficiencia inducida por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413). Sorprendentemente, se halló que los compuestos de acuerdo con la invención son capaces de interactuar con vías de señalización, especialmente las vías de señalización descritas en la presente y, con preferencia, la vía de señalización de la Raf-quinasa. Los compuestos según la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayos como los descritos en la presente, por ejemplo, en ensayos a base de enzimas. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos de la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar. Como se analizó en la presente, estas vías de señales son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de dichas vías de señales a través de la interacción con una o varias de dichas vías de señales. Por lo tanto, objeto de la presente invención son los compuestos según la invención que, de acuerdo con la invención, actúan como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de las vías de señalización descritas en la presente. Por lo tanto, un objeto preferido de la invención son los compuestos según la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de la vía de Raf-quinasa. Objeto preferido de la invención son, en consecuencia, los compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de Raf-quinasa. Otro objeto más preferido de la invención son los compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de una o varias Raf-quinasas seleccionadas del grupo integrado por A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. Un objeto de la invención especialmente preferido son compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia como inhibidores de C-Raf-1. Otro objeto de la presente invención consiste en el uso de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, con preferencia de los trastornos descritos en la presente que están causados, mediados y/o propagados por las Raf-quinasas y especialmente los trastornos que están causados, mediados y/o propagados por las Raf-quinasas, seleccionadas del grupo integrado por A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. Usualmente, los trastornos detallados en la presente se dividen en dos grupos: los trastornos hiperproliferativos y los no hiperproliferativos. En este contexto, psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia deben ser consideradas como trastornos no cancerosos, entre los cuales la artritis, la inflamación, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se consideran normalmente como trastornos no hiperproliferativos. En este contexto, el cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda deben considerarse trastornos cancerosos, todos los cuales son considerados trastornos hiperproliferativos . En especial, el crecimiento de células cancerosas y sobre todo el crecimiento de células cancerosas mediado por la Raf-quinasa es un trastorno objeto de la presente invención. Son objeto de la presente invención, en consecuencia, los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos y el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos, así como un procedimiento para el tratamiento de dichos trastornos, que comprende la administración de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo. Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo . Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente . El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos . La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vi tro . Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto, según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vi tro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo. Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión . de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al.', Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J. , 2000, 351, 95-105) . Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de quinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud. La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las quinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos- González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol., Chem. 267, página 14535) .- Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de quinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg et al., J. of ' Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ?ATP. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) . Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J., inmediatamente antes de la publicación, manuscrito BJ20020786) . Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas . Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico peri-anastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent, y similares. Los compuestos según la invención también son apropiados como inhibidores de la p38-quinasa.

En el documento WO 02/85859 se describen otras heteroarilureas que inhiben la p38-quinasa. Las ureas benzocondensadas para el tratamiento del síndrome de Beh?et y de uveítis están descritas en el documento WO 2003032989. Se divulgan compuestos de carbamato y oxamida como inhibidores del factor de necrosis tumoral para el tratamiento de asma, mal de Alzheimer y dolores en el documento WO 200296876. Del documento WO 200104115 se conocen las ureas sustituidas con arilo y heteroarilo, que ae pueden utilizar como inhibidores de la citoquinina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes . En el documento WO 200055139 se describen otras ureas sustituidas con arilo y heteroarilo que se pueden utilizar como inhibidores de la citoquinina para el tratamiento de osteoartritis o colitis ulcerosa. Ureas sustituidas heterocíclicamente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias están descritas en el documento WO 00/43384. Del documento EP 0 286 979 se conocen ureas sustituidas con arilo y heteroarilo • que se pueden utilizar como agentes antiarritmia. En el documento WO 200006550 se describen ureas sustituidas con fenilo como inhibidores de la peroxidasa de lípidos. Madsen et al. divulgan en el documento WO 03/000245 compuestos arilo y heteroarilo para el tratamiento de por ejemplo rinitis alérgica, aterosclerosis, asma o cáncer. Derivados de urea sustituidos con arilo y heteroarilo se describen en el documento WO 00/76515 como antagonistas del receptor IL-8. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, alquenilo, alquinilo, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, COOH, COOA, -OHet, -0- alquilen-Het, -O-alquilen-NR^R11 o CONR10R1:L, dos radicales adyacentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, R5 - también significan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2- CH2-0-, Rs, R7 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN, R8 significa CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, R9 significa H o A, R10, R11 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H o A, Het significa un heterociclo monocíclico o bicíclico - saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, bi o trisustituido con Hal, A, OA, COOA, CN y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, X, X' significan cada uno, de modo independiente entre sí, NH o están ausentes, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómefos de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos . Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61- 67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no' recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal . También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Los compuestos según la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas . Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención corresponden al marco de la invención y constituyen otro aspecto de la invención. Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde X, X' significan NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) para preparar los compuestos de la fórmula I, en donde X, X' significan NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado de carbamato intermediario que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula II, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde R8 significa CN, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, R10, R11 significan H, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y X' tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI R8-CH (NH2 ) -CN VI en donde R8 significa CN, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, y con un compuesto de la fórmula VII CR9(OA')s VII en donde R9 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y A' significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, o d) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde X está ausente y X' significa NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente de manera reactiva, o e) se convierte un compuesto de la fórmula I, en donde R10, R11 significan H, por alquilación en un compuesto de la fórmula I, en donde R10, R11 significan A, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales . Previa y posteriormente, los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X y X' tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa.

A significa alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa, preferentemente, metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter- butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3- dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1- etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo. A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoretilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo . A también significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa, preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. A' significa preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo . Alquileno está preferentemente no ramificado y significa, con preferencia, metileno, etileno, propileno, butileno o pentileno . En una forma de realización preferida, R1, R2, R3, R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2 , Hal, CN, -OHet, -O-alquilen-Het u -O- al uilen-NR8R9. En una forma de realización de particular preferencia, R1, R2, R3, R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, Hal, O-alquilen-Het u -O-alquilen- NR^R11. R1, R2, R3, R4, R5 significan preferentemente, en cada caso de modo independiente entre sí, por ejemplo H; A, como por ejemplo metilo o etilo; OH, OA, como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o trifluorometoxi; N02, NH2, NHA, como por ejemplo metilamino; NA2, - como por ejemplo dimetilamino o dietilamino; Hal,. CN, COOA, como por ejemplo metoxicarbonilo o ter.-butiloxicarbonilo; -OHet, como por ejemplo l-(ter.-butiloxicarbonil) -piperidin-4-il-oxi o piperidin-4-il-oxi; -O-alquilen-Het, como por ejemplo 2- (piperidin-1-il) -etoxi o 2- (morfolin-4-il) -etoxi; -0-alquilen-NR8R9, como por ejemplo 2-amino-etoxi, 2- (dimetilamino) -etoxi, 2- (dietilamino) -etoxi o 2- (N,N-etilmetilamino) -etoxi; o C0NR8R9, como por ejemplo aminocarbonilo . R5 y R7 significan, con preferencia, H. R8 significa, con preferencia, CONH2 o CN. R10 y R11 significan, con preferencia, H. Het significa, con preferencia, un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, bi o trisustituido con Hal, A, OA, COOA, CN o el oxígeno del carbonilo (=0) . Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het significa, por ejemplo, 2-- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5- ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4- oxadiazol—3- o. -5-ilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-pi-ridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4- , 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxa-zolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinozolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-be-nzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1, 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados.

Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro- 2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2, 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5- furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 ,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4— o - 5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3 , -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5- ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, - 4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, 3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metHendíoxifenilo, 2,3-etilen-dioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3 , - (difluorome-tilendioxi) fenilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2, 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2, 3-dihidro-2-oxo-furanilo. En otra forma preferida de realización, Het significa un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que está insustituido o que puede estar monosustítuido con COOA. El heterociclo monocíclico saturado significa en la presente, con preferencia especial, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo. Het significa, con preferencia muy especial, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo o 2-, 3- o 4-morfolinilo, en donde Het puede estar sustituido con COOA. Hal significa, preferentemente, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl . Alquenilo es preferentemente vinilo, 1- o 2-propenilo, 1- butenilo, isobutenilo, sec. -butenilo, también se prefieren 1- pentenilo, iso-pentenilo o 1-hexenilo. Alquinilo es preferentemente etinilo, propin-1-ilo, también butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo o ' pentin-3-ilo. Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes entre sí . Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas . En consecuencia, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ih que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la X está ausente o significa NH, X' significa NH; en Ib R1, R2, R3 R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -0- alquilen-Het u -0-alquilen-NR8R9; en le Het significa un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que está insustituido o que puede estar monosustituido con COOA; en Id R6, R7 significan H; in le R8 significa C0NH2 o CN; in If X está ausente o significa NH, XX'' significa NH, significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -O- alquilen-Het u -O-alquilen-NR10R1:L, Het significa un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que está insustituido o que puede estar monosustituido con COOA, R6, R7 significan H, R8 significa CONH2 o CN, en Ig X está ausente o significa NH, X' significa NH, R1, R2, R3 R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -O- alquilen-Het u -O-alquilen-NR^R11, Rs, R7 significan H, R8 significa CONH2 o CN, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo insustituido o monosustituido con COOA, en Ih X, X' son cada uno, de modo independiente entre sí, NH o están ausentes, R1, R2, R3, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, Hal, O-alquilen-Het u - O-alquilen-NR10R1:L , R6, R7 significan H, RB significa CONH2 o CN, R9 significa H o A, R , R significan cada uno, de modo independiente entre sí, H o A, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo insustituido o monosustituido con COOA, A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus derivados, sales, solvatps y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones . También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I, en la que X y X' significan NH, se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.

Los compuestos de la fórmula II y los de la fórmula III son conocidos en general . La reacción. se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, en presencia de una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 150°, normalmente entre 15° y 90°, con preferencia especial entre 15fi y 30°C. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona 0 butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados . Los compuestos de la fórmula I, en la que X y X' significan NH, también se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula IV con un derivado de cloroformiato, por ejemplo 4- nitrofenilcloroformiato, en un carbamato intermediario, y luego haciéndolo reaccionar con compuestos de la fórmula II. La reacción se lleva a cabo por lo general en un solvente inerte, en presencia de un medio de unión a ácidos, preferentemente un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. También es apropiada la adición de una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, N,N'-dimetilendiamina, • piridina o quinolina. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 1502, normalmente entre 2O2 y 130a, con preferencia especial entre 60a y 90°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol ó etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados . Los compuestos de partida de la fórmula IV son conocidos por lo general . Los compuestos de la fórmula I, en donde R8 significa CN, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, R10, R11 significan H, también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de la fórmula .V con compuestos de la fórmula VI y compuestos de la fórmula VII.

Los compuestos de la fórmula V, VI y VII son conocidos por lo general . La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte, tal como se indicó con anterioridad. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 150a, normalmente entre 20° y 130a, con preferencia especial entre 60a y 90°. Con preferencia, se pueden seguir obteniendo compuestos de la fórmula I, en la que X está ausente y X' significa NH, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula VIII. Los compuestos de la fórmula VIH son conocidos en general . En los compuestos de la fórmula VII, L significa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente transformado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o un arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi) . Radicales de este tipo para activar el grupo carboxi en típicas reacciones de acilación, se describen en la bibliografía (por ejemplo en las obras estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) .

Los esteres activados se forman convenientemente in si tu, por ejemplo, por adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida. Con preferencia, se usan compuestos de la fórmula VIII, en donde L significa OH. La reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, en presencia de un medio de unión de ácidos, preferentemente una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o'- quinolina, o un exceso del componente carboxi de la fórmula VIH . También puede ser ventajosa la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, de sodio, de calcio o de cesio. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0a y aproximadamente 70°C . Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, los mencionados con anterioridad. La alquilación de un grupo amino libre se produce bajo las condiciones usuales de la química orgánica (por ejemplo, tal como se describe en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Sales farmacéuticas y otras formas . Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir . de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, etilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-nafta-lensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas , se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina) , diciciohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) - metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo,-dialquil (C1-C4) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C?0-C?8) , p. ej . cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo.

Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres . Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual . Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas acidas libres pertinentes . Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de es e tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis . Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo . Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo la vía- subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, p. ej . , ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta- lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación- o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o rio transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis . Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico . Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las - formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas muítilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos . Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos . En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxi antes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes . Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes. Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y .el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse .que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Además son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso. También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. Uso Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las tirosina quinasas . Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y otros) . La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis. Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatía, como ser vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares . El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también recae dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares. También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad originada por las tirosina quinasas o una dolencia originada por las tirosina quinasas en un mamífero, en donde en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo. La presente invención también comprende el uso- de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana. Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopatías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención. La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina quinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina quinasas . Las tirosina quinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, así como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina quinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares), así como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares) . Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer. Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis tumoral e influyen así sobre el crecimiento de tumores (J. Rak et al. Cáncer Research, 55: 4575-4580, 1995). Las propiedades inhibidoras de la angiogénesis de los presentes compuestos de la fórmula I también son apropiadas para el tratamiento de determinadas formas de ceguera que están relacionadas con la neoformación vascular en la retina. Los compuestos de la fórmula I también son apropiados para el tratamiento de determinadas osteopatías como osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, que también se conocen bajo el nombre de osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol . 28, págs. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, vol. 5, Na 6, págs. 623-628, junio de 1999). Dado que el VEGF estimula por el KDR/Flk-1 expresado en los osteoclastos maduros directamente la resorción ósea osteoclástica (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), los presentes compuestos también son apropiados para el tratamiento y la prevención de dolencias que están relacionadas con la resorción ósea como osteoporosis y enfermedad de Paget. Pueden utilizarse los compuestos, ya que reducen los edemas cerebrales, las lesiones en los tejidos y las lesiones por reperfusión originadas por isquemia, también para la disminución o la prevención de lesiones en los tejidos que aparecen después de eventos isquémicos cerebrales como derrame cerebral (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin . Invest . 104: 1613-1620 (1999)). De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante. En este caso, se prefieren las quinasas seleccionadas del grupo de las tirosina quinasas y las Raf-quinasas . Preferentemente, en el caso de las tirosina quinasas se trata de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR. Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina quinasas por los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. Se prefiere en especial el uso para preparar un medicamento para el tratamiento de . enfermedades que son afectadas por la inhibición de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR por medio de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1. Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido. El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y/o tumor de pulmón. El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. También es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad en la que participa la angiogénesis. En el caso de la enfermedad se trata preferentemente de una oftalmopatía. También es objeto de la invención el uso para el tratamiento de vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad y/o enfermedades inflamatorias . La enfermedad inflamatoria está seleccionada, con preferencia, del grupo de artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad. También es objeto de la invención el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento de osteopatías, en donde la osteopatía proviene del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo. Los compuestos de la fórmula I son apropiados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas, mediadas, y/o propagadas por las Raf-quinasas, en donde la Raf-quinasa se selecciona del grupo compuesto por A- Raf, B-Raf y Raf-1. Se prefiere el uso para el tratamiento de enfermedades, preferentemente del grupo de enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas . En este caso se trata de enfermedades cancerosas o no cancerosas . Las enfermedades no cancerosas están seleccionadas del grupo compuesto por psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia. Las enfermedades cancerosas están seleccionadas del grupo compuesto por cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda. Los compuestos de la fórmula I también pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan para la dolencia tratada en virtud de su correspondiente idoneidad. De esta manera, por ejemplo en caso de trastornos óseos serían favorables combinaciones que contienen bisfosfonatos de acción antirresortiva como alendronato y risedronato, bloqueantes de integrina (tal como se definen más abajo) , como antagonistas avß3 , estrógenos conjugados usados en la terapia hormonal como Prempro®, Premarin® y Endometrion®; moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERMs) como raloxifeno, droloxifeno, CP-336,156 (Pfizer) y lasofoxifeno, inhibidor de catepsina K e inhibidores de bomba de protones ATP. Los presentes compuestos también son adecuados para combinarlos con agentes anticancerígenos conocidos. Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes : moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) . La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos . que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3- il] fenil-2, 2-dimetilo, 4, 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4- dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación. La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. La expresión "moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4' -hidroxifenil) retina ida y N-4-carboxifenilretinamida. "Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimina, sertenef, .caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina,. tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromiciña, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin(cloro)platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 ,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032) , lo cual no debe representar una limitación. Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro- 4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auris-tatina, ce adotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil- N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797. Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipro-pionil-3 ' , 4 ' -O-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N,N- dimetil-5-nitropirazolo [3,4, 5-kl]acridin-2- (6H)propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo[de]pirano[3 ' , 4' :b, 7] indolizino [1, 2b]quinolin-10,13 (9H,15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilami-no) etil]- (20S) camptotecina, BNP1350, BNPIHOO, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-di-metilamino-2 '-desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4, 3-b] carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dime-toxifenil]-5,5a,6,8,8a,9- hexohidrofuro (3 ' ,4' : 6, 7.) nafto (2,3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino]ben-zo [g] isoquinolin-5, 10-diona, 5-(3-amino- propilamino) -7, 10- dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil)-6Hpirazolo [4,5,1- de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9- oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) - etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] - 3-hidroxi-7H-indeno[2, l-c]quinolin-7-ona y dimesna. Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2 '-desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrobenzofuril) sulfonil] -N'- (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino[5, -b] [1, 4] tiazin-6-il- (S) -etil] 2, 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1, 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4, 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2 '-cian-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D- arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2- carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis", como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53 , que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US Na 6.069.134). Además, es objeto de la invención el uso de los compuestos de la fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la enfermedad está caracterizada por una angiogénesis alterada. En el caso de la enfermedad se trata preferentemente de enfermedades cancerosas . La angiogénesis alterada resulta preferentemente de una actividad alterada de VEGFR-1, VEGFR-2 y/o VEGFR-3. Por ello, también se prefiere el uso de los compuestos según la invención para preparar un medicamento para la inhibición de la actividad de VEGFR-2. Ensayos Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se verificaron en los ensayos descritos a continuación y se encontró que presentan un efecto inhibidor de las quinasas . En la bibliografía se conocen otros ensayos y podrían ser realizados con facilidad por el especialista (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res . 59: 189-197; Xin et al., J. Biol . Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol . 38: 237-248; Gimbrone et al., J". Nati . Cáncer Inst . 52: 413-427; ?icosia et al., In vi tro 18: 538-549). Ensayo de las quinasas del receptor VEGF Se determina la actividad de la quinasa del receptor del VEGF al introducir fosfato radiomarcado en un sustrato de ácido poliglutámico / tirosina (pEY) 4:1. El producto pEY fosforilado se retiene en una membrana filtrante y la introducción del fosfato radiomarcado se determina cuantitativamente mediante conteo por centelleo . Materiales Quinasa del receptor VEGF Los dominios intracelulares de las tirosina quinasas del KDR humano (Terman, B. I. et al . Oncogene (1991) vol. 6, págs. 1677-1683) y Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) vol. 5, págs. 519-524) se clonaron como proteínas de fusión de genes (GST) de glutatión-S-transferasa. Ello se realizó mediante la clonación del dominio citoplasmático de la quinasa KDR como fusión conforme al marco de lectura en el extremo carboxi del gen GST. Las proteínas de fusión del dominio de quinasas GST recombinantes solubles se expresaron en células de insectos (Invitrogen) de Spodoptera frugiperda (Sf21) utilizando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2t, Pharmingen) .

Buffer de lisis 50 mM tris pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,5% tritón X-100, 10% glicerina, cada 10 mg/ml de leupeptina, pepstatina y aprotinina, así como fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos de Sigma) . Buffer de lavado 50 mM tris pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,05% tritón X-100, 10% glicerina, cada 10 mg/ml de leupeptina, pepstatina y aprotinina, - así como fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. Buffer de diálisis 50 M tris pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,05% tritón X-100, 50% glicerina, cada 10 mg/ml de leupeptina, pepstatina y aprotinina, así como fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. 10 x buffer de reacción 200 mM tris, pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl2 50 M, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovino [bovine serum albumin = BSA] (Sigma) . Buffer de dilución de enzimas 50 mM tris, pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, 10% glicerina, 100 mg/ml de BSA. 10 x sustrato 750 mg/ml de ácido poli (glutámico/tirosina; 4:1) (Sigma) Solución de detención 30% ácido tricloroacético, pirofosfato de sodio 0,2 M (ambos de Fisher) . Solución de lavado 15% ácido tricloroacético, pirofosfato de sodio 0,2 M. Placas de filtrado Millipore- #MAFC NOB, GF/C placa de fibra de vidrio de 96 cavidades . Procedimiento A - purificación de proteínas 1. Las células Sf21 se infectaron con el virus recombinante con una m.o.i. (multiplicidad de la infección) de 5 partículas de virus/célula y se cultivaron durante 48 horas a 27° C. 2. Todos los pasos se realizaron a 4° C. Las células infectadas se recolectaron mediante centrifugación a lOOOxg y se sometieron a lisis durante 30 minutos a 4° C con 1/10 volumen de buffer de lisis y a continuación se centrifugaron durante 1 hora a lOO.OOOxg. El sobrenadante se pasó luego por una columna de glutatión-sefarosa equilibrada con buffer de lisis (Pharmacia) y se lavó con 5 volúmenes del mismo buffer y a continuación con 5 volúmenes de buffer de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con buffer de lavado/10 mM glutatión reducido (Sigma) y se dializó contra buffer de diálisis. Procedimiento B - Ensayo de quinasas de receptores de VEGF 1. Mezclar el ensayo con 5 µl de sustancia de inhibición o control con DMSO al 50%. 2. Mezclar con 35 µl de la mezcla de reacción que contiene 5 µl de lOx buffer de reacción, 5 µl 25 mM ATP/10 µCi[33P]ATP (Amersham) y 5 µl de lOx sustrato. 3. Iniciar la reacción con el agregado de 10 µl de KDR (25 nM) en buffer de dilución de enzimas. 4. Mezclar e incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente. 5. Interrumpir la reacción mediante el agregado de 50 µl de solución de detención. 6. Incubar durante 15 minutos a 4° C. 7. Transferir la alícuota de 90 µl a la placa filtrante. 8. Filtrar con succión y lavar 3 veces con solución de lavado . 9. Agregar 30 µl del cóctel de centelleo, cerrar la placa y realizar el conteo en un contador de centelleo tipo Wallac Microbeta. Ensayo de mitogénesis en células endoteliales de vena de cordón umbilical humano La expresión de receptores de VEGF, que median las reacciones mitogénicas al factor de crecimiento, se limita en su mayor parte a células endoteliales vasculares . Las células endoteliales de vena de cordón umbilical humano cultivadas (HUVECs) proliferan como reacción al tratamiento con VEGF y pueden usarse como sistema de ensayo para la determinación cuantitativa del efecto de los inhibidores de la quinasa KDR sobre la estimulación del VEGF. En el ensayo descrito se someten a tratamiento capas individuales de células HUVECs en reposo 2 horas antes del agregado de VEGF o "basic fibroblast growth factor" (bFGF) con el constituyente o el compuesto del ensayo. La reacción mitogénica a VEGF o bFGF se determina mediante la medición de la incorporación de [3H] timidina en el ADN celular. Materiales HUVECs Las HUVECs congeladas como productos aislados de cultivo primario se obtienen en Clonetics Corp. Las células se obtienen en el medio de crecimiento del endotelio (Endotelial Growth Médium = EGM; Clonetics) y se utilizan en el 3er - 7a pasaje para los ensayos de mitogénesis. Placas de cultivo Placas de cultivo de tejidos NUNCLON de 96 cavidades de poliestireno (NONC #167008) . Medio de ensayo Medio Eagle modificado con Dulbecco con 1 g/ml de glucosa (DMEM con bajo contenido de glucosa; Mediatech) más 10% (v/v) de suero bovino fetal (Clonetics) . Compuestos de ensayo Con las soluciones madre de trabajo de los compuestos de ensayo se realiza una dilución en serie con 100% - de dimetiisulfóxido (DMSO) hasta que sus concentraciones son 400 veces más elevadas que la concentración final deseada. Las últimas diluciones (concentración lx) se preparan inmediatamente antes de agregarlas a las células con el medio de ensayo . lOx factores de crecimiento Soluciones del VEGF 165 humano (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan con el medio de ensayo. lOx [3H] -timidina Se diluye [metil-3H] -timidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) con medio de DMEM cori bajo contenido de glucosa a 80 µCi/ml. Medio de lavado celular Solución salina balanceada de Hank (Mediatech) con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (Boehringer-Mannheim) . Solución de lisis celular NaOH 1 N, 2% (p/v) de Na2C03. Procedimiento 1 Las capas individuales de células HUVEC mantenidas en EGM se recolectan mediante tratamiento con tripsina y se revacunan en una densidad de 4000 células por 100 µl de medio de ensayo por recipiente en placas de 96 cavidades. El crecimiento de las células se detiene 24 horas a 37° C en una atmósfera húmeda que contiene 5% de C02. Procedimiento 2 El medio de detención del crecimiento se reemplaza con 100 µl de medio de ensayo, que contiene el constituyente (0,25% [v/v] de DMSO) o la concentración final del compuesto de ensayo deseada. Todas las determinaciones se realizan repitiendo tres veces. Luego se incuban las células durante 2 horas a 37° C/5% de C02, de modo que los compuestos de ensayo pueden penetrar en las células . Procedimiento 3 Al cabo de un pretratamiento de 2 horas, las células se estimulan mediante el agregado de 10 µl de medio de ensayo, lOx solución de VEGF o lOx solución de bFGF por recipiente. Las células se incuban a 37° C/5% de C02. Procedimiento 4 Al cabo de 24 horas en presencia de los factores de crecimiento, se mezcla con lOx [3H] -timidina (10 µl/cavidad). Procedimiento 5 Tres días después del mezclado con [3H] -timidina se filtra el medio con succión y las células se lavan dos veces con medio de lavado celular (40.0 µl/cavidad, luego 200 µl/cavidad) . Las células lavadas, adherentes se solubilizan luego mediante el agregado de solución de lisis celular (100 µl/cavidad) y el calentamiento durante 30 minutos a 37° C. Los productos lisados celulares se traspasan a tubitos de 7 ml de vidrio para centelleo, que contienen 150 µl de agua. Se mezcla con el cóctel de centelleo (5 ml/tubito) , y se determina la radiactividad asociada a las células mediante espectroscopia de centelleo de líquidos . De acuerdo con estos ensayos, los compuestos de la fórmula I representan inhibidores de VEGF y por lo tanto son adecuados para inhibir la angiogénesis, como en el tratamiento de oftalmopatías, por ejemplo, retinopatía diabética, y para el tratamiento de carcinomas, por ejemplo, tumores sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por el VEGF de células endoteliales vasculares humanas cultivadas con valores de HK50 de 0,01-5,0 µM. Estos compuestos, en comparación con las tirosina quinasas afines (por ejemplo, FGFR1, así como la familia Src; para la relación entre las Src-quinasas y las VEGFR-quinasas, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, vol. 4, págs. 915-924, diciembre de 1999) también son selectivos. Los ensayos de TIE-2 pueden realizarse, por ejemplo, de modo análogo a los métodos indicados en el documento WO 02/44156. El ensayo determina la actividad inhibidora de las sustancias a estudiar durante la fosforilación del sustrato de poli (Glu, Tyr) mediante la quinasa Tie-2 en presencia de 33P-ATP radiactivo. El sustrato fosforilado se une durante el tiempo de incubación a la superficie de una placa de microtitulación "flashplate" . Después de retirar la mezcla de reacción, se lava varias veces y luego se mide la radiactividad en la superficie de la placa de microtitulación.

Un efecto inhibidor de las sustancias a medir tiene como consecuencia una menor radiactividad en comparación con una reacción enzimática sin intervenciones . Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final-a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M* FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+. Ejemplo 1 La preparación de l-[4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-1-il) -fenil] -3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea ("Al") se lleva a cabo de modo análogo al esquema que figura a continuación: 1.1 Preparación de 1- [4- (ter.-butiloxicarbonil-amino) -fenil] - 3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea Se disuelven 0,597 g de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina en 10 ml de diclorometano, se añaden 0,665 g de 4-nitrofenilcloroformiato y luego se añaden gota a gota 0,27 ml de piridina. Todo se agita durante 3,5 h a temperatura ambiente. Luego se agregan 0,625 g de N-Boc-fenilendiamina, se enjuagan con 10 ml de diclorometano y se añaden gota a gota 1.02 ml de N-etildiisopropilamina. La solución oscura translúcida se agita durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra por succión y se lava bien con CH2C12 y luego con éter de petróleo. Se obtienen 610 mg de una sustancia sólida de color blanco; HPLC-MS [M+H] + 426. 1.2 Preparación de 1- (4-amino-fenil)-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea Se mezclan 0,61 g del compuesto antes descrito con 14 ml de HCl 2 M en dioxano. Se produce una solución casi translúcida. Al cabo de aproximadamente 20 min se produce un precipitado. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra por succión y se lava con éter de petróleo. Se obtienen 500 mg del compuesto deseado. 1.3 Preparación de 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol- 1-il) -fenil] -3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea Se reúnen 0,139 g de 2-aminocianoacetamida con 20 ml de acetonitrilo y 0,25 ml de trietilortoformiato y se calienta a reflujo durante 2 h. La solución translúcida se enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con 0,571 g del compuesto preparado en el punto 1.2 y se mezcla con 0,21 ml de trietilamina. Durante la noche se hierve a reflujo. El solvente se elimina y se obtienen 0,91 g del producto bruto. El residuo se cristaliza en CH2C1 y un poco de MeOH y se vuelve a lavar con éter de petróleo. Se obtienen finalmente 510 mg del compuesto deseado "Al"; APCI-MS (M+H)+ 435. Todos los compuestos detallados a continuación se sintetizan de forma análoga. En caso de necesidad, se realiza una purificación con cromatografía flash o HPLC preparativa. Las condiciones para ello son: Columna: RP 18 (7 µm) Lichrosorb 250 x 25 Eluyente: A: 98 H20, 2 CH3CN, 0,1% TFA B: 10 H20, 90 CH3CN, 0,1% TFA UV: 225 nm Flujo: 10 ml/min Después de purificar con HPLC preparativa, se obtienen los compuestos por lo general en forma de sales de TFA. Ejemplo 2 De modo análogo se obtienen los siguientes compuestos 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea, APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea, APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(6-fluoro-3-metil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 369; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-metil-lH-imidazol-l-il)~ fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 436; l-[4-(5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea, APCI-MS (M+H)+ 439; 1- [ - (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(3-trifluorometil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 405; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(3-metil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 351; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 415; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (5-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-etil-lH-imidazol-l-il) - fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-ter . -butil-lH-imidazol-1- il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-dimetilamino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil]-3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-ammo-4-cian-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, l-[4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- [6- (2-dimetilammo-etoxi) -3-trifluorometil-fenil] -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-{6- [2- (morfolin-4-il) -etoxi] -3-trifluorometil-fenil}-urea, amida del ácido 5-amino-l-[4- (2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -lH-imidazol-4-carboxílico amida del ácido 5-amino-l- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenilcarbamoil) -fenil] -lH-imidazol-4-carboxílico Ejemplo 3 La preparación de la amida del ácido 5-amino-l-[4- (2- fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -lH-imidazol-4- carboxílico se produce de acuerdo con el siguiente esquema: 1. Se reúnen 1,60 g de N-Boc-1, 4-fenilendiamina con 100 ml de DMF y 1,97 g de yoduro de 2-cloro-l-metil-piridinio y se calientan durante 2 h a 50° C. Se produce una solución translúcida de color marrón amarillento que se mezcla con 1,76 g de ácido 2-fluoro-5- (trifluorometil) -benzoico y 13 ml de N-etildiisopropilamina.

Todo se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se hace rotar hasta formar un residuo. El aceite que queda se mezcla con 70 ml de acetato de etilo y 70 ml de agua. La fase acuosa se vuelve a extraer con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se extraen con 100 ml de solución saturada de NaCl . Se seca con Na2S04, luego se filtra y se concentra. Se obtienen 2,64 g de éster ter-butílico del ácido [4- (2- fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -carbámico . La sustancia se purifica con cromatografía flash en CH2Cl2/MeOH 97:3 (fracciones de 30 ml) . Se obtienen 0,54 g de producto -purificado. Se disuelven 0,54 g del producto anteriormente descrito en 25 ml de HCl 2 M/dioxano. Todo se agita durante la noche a temperatura ambiente. El material producido se filtra por succión,- se lava con éter de petróleo y se seca al aire. Se obtienen 0,3 g de N- (4-amino-fenil) -2-fluoro-5trifluorometilbenzamida. Se reúnen 0,089 g de 2-aminocianoacetamida con 20 ml de acetonitrilo y 0,18 ml de trietilortoformiato y se calientan durante 2 h a reflujo. La solución clara se enfría hasta temperatura ambiente. Se añaden 0,3 g de la benzamida antes descrita y 0,15 ml de trietilamina y se deja hervir a reflujo durante la noche. Se enfría hasta temperatura ambiente y se rota hasta formar un residuo. Se obtienen 0,49 g del material crudo. Este material crudo se purifica con ayuda de HPLC preparativa : Columna: RP 18 (7 µm) Lichrosorb 250 x 25 (Art. N2 151494).

Eluyente: A = 98 H20, 2 CH3CN + 0,1% TFA B = 10 H20, 90 CH3CN + 0,1% TFA UV: 225 nm; 1 rango Flujo: 10 ml/min (1 fracción = 1 minuto) Gradiente: 0 min 25% de B 5 min 25% de B 50 min 90% de B 70 min 95% de B Se reúnen las fracciones deseadas, se concentran y se liofilizan. Se obtienen 58 mg del compuesto deseado APCI-MS [M + H+] : 408. Ej emplo 4 De modo análogo al Ejemplo 1 y posterior reacción de los compuestos libres de aminoimidazol con cantidades equivalentes de ácido se obtienen las siguientes formas salinas 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-metil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 369; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 435; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(3-trifluorometil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; ' APCI-MS (M+H)+ 405; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-( 6-fluoro-3~trifluorometil-fenil) -urea, metansulfonato; APCI- S (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, canfersulfonato; APCI- S (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(6-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea, citrato; APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, sulfato; APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil]-3- (5-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 423; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-metil-lH-imidazol-l-il) - fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, p- toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 437; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (3-ter .-butil-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 393; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (3-trifluorometoxi-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 421; 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-metil-lH-imidazol-l-il) - fenil] -3- (3-trifluorometoxi-fenil) -urea, p-toluensulfonato; APCI-MS (M+H)+ 435. Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril . Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo . Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (38)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la. invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, alquenilo, alquinilo, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, COOH, COOA, -OHet, -O-al uilen-Het, -O-alquilen-NR10R1:L o CONR10R1:L, dos radicales adyacentes seleccionados de R1, R2, R3, R4, R5 también significan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0- CH2-CH2-0-, R6; R7 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, Hal, OH, OA o CN, R8 Significa CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA o CONA2,
3. R9 significa H o A, R10, R11 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H o A, Het significa un heterociclo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede estar insustituido o mono, bi o trisustituido con Hal, A, OA, COOA, CN y/o el oxígeno del carbonilo (=0) , A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, X, X' significan cada uno, de modo independiente entre sí, NH o están ausentes, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . .2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X está ausente o significa NH, X' significa NH, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros dé utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí,
4. H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -0- alquilen-Het u -O-alquilen-NR10R1:L, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het significa un heterociclo- saturado monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que está insustituido o que puede estar monosustituido con COOA, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
5. 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R6, R7 significan H, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
6. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R8 significa CONH2 o CN, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
7. 7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque X está ausente o significa NH, X' significa NH, R1, R2, R3, R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -0- alquilen-Het u -O-alquilen-NR10R1:L, Het significa un heterociclo saturado monocíclico con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que está insustituido o que puede estar monosustituido con COOA, R6, R7 significan H, R8 significa C0NH2 o CN, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
8. 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque X está ausente o significa NH, X' significa NH, R1, R2, R3, R4, R? significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, N02, NH2, NHA, NA2, Hal, CN, -OHet, -0- alquilen-Het u -O-alquilen-NR^R11, R6, R7 significan H, R8 significa CONH2 o CN, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo insustituido o monosustituido con COOA, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
9. 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque X, X' significan cada uno, de modo independiente entre sí, NH o están ausentes, R , R , , R4, R5 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, OH, OA, Hal, O-al uilen-Het u - O-alquilen-NR^R11, R6, R7 significan H, R8 significa CONH2 o CN, R9 significan H o A, R10, R11 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H o A, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo insustituido o monosustituido con COOA, A significa alquilo con 1 a 10 átomos de C, en donde también 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o cloro, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo 1- [4-{5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea, 1- (4-{5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(6-fluoro-3-metil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-metil~lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(3-metil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3-(4-cloro-6-metoxi-3-metil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (5-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-etil-lH-imidazol-l-il) - fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, l-[4- (5-amino-4-aminocarbonil-2-ter . -butil-lH-imidazol-1- il) -fenil] -3- (6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-dimetilamino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) - fenil] -3- ( 6-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-cian-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- (6- fluoro-3-trifluorometil-fenil) -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- [6- (2-dimetilamino-etoxi) -3-trifluorometil-fenil] -urea, 1- [4- (5-amino-4-aminocarbonil-lH-imidazol-l-il) -fenil] -3- {6- [2- (morfolin-4-il) -etoxi] -3-trifluorometil-fenil}-urea, amida del ácido 5-amino-l- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] ~lH-imidazol-4-carboxílico, amida del ácido 5-amino-l- [4- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenilcarbamoil) -fenil] -lH-imidazol-4-carboxílico, amida del ácido 5-amino-l-[4- (2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -fenil] -lH-imidazol-4-carboxílico, así como sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
11. 11. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-10, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque a) para preparar compuestos de- la fórmula I, en donde X, X' significan NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) para preparar los compuestos de la fórmula I, en donde X, X' significan NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato en un derivado de carbamato intermediario que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula II, o c) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde R8 significa CN, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, R10, R11 significa H, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y X' tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI R8-CH (NH2) -CN VI en donde R8 significa CN, COOA, CONH2, CONHA o CONA2, y con un compuesto de la fórmula VII CR9(OA')3 VII en donde R9 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y A' significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, o d) para preparar compuestos de la fórmula I, en donde X está ausente y X' significa NH, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula VIII en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado funcionalmente de manera reactiva, o e) se convierte un compuesto de la fórmula I, en donde R10, R11 significan H, por alquilación en un compuesto de la fórmula I, en donde R10, R11 significan A, y/o se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales .
12. 12. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes .
13. 13. Uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante.
14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13 , en donde las quinasas están seleccionadas del grupo de las tirosina quinasas y las Raf-quinasas .
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde en el caso de las tirosina quinasas se trata de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR.
16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 14 de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, así como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina quinasas a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR a través de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17, en donde la enfermedad a ser tratada es un tumor sólido .
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en .donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
21. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
22. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17, en donde la enfermedad a ser tratada es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17 para el tratamiento de una enfermedad en la que participa la angiogénesis .
25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde en el caso de la enfermedad se trata de una oftalmopatía.
26. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17 para el tratamiento de vascularización retiniana, retinopatía diabética, degeneración - macular asociada a la edad y/o enfermedades inflamatorias .
27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la enfermedad inflamatoria proviene del grupo de artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad. -
28. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17 para el tratamiento de osteopatías, en donde la osteopatía proviene del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.
29. 29. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis .
30. 30. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula i en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores- de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis .
31. 31. Uso de conformidad con la reivindicación 16 o 17, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades basadas en una actividad de TIE-2 alterada, en donde se administra una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento.
32. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 13 o 14 de compuestos de la fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por las Raf-quinasas .
33. 33. Uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde la Raf-quinasa se selecciona del grupo compuesto por A-Raf, B-Raf y Raf-1.
34. 34. Uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo de las enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas .
35. 35. Uso de conformidad con la reivindicación 32 o 34, en donde la enfermedad es cáncer.
36. 36. Uso de conformidad con la reivindicación 32 o 34, en donde la enfermedad no es cancerosa.
37. 37. Uso de conformidad con la reivindicación 32, 34 o 36, en donde las enfermedades no cancerosas se seleccionan del grupo compuesto por psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia.
38. 38. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 32, 34 o 35, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo compuesto por cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda.