MXPA06004135A - Preparacion liquida que contiene tobramicina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una solución inhalable acuosa estéril con la sustancia activa tobramicina. La preparación presenta un alto contenido de sustancia activa (aproximadamente 80 a 120 mg/ml de tobramicina) y un adyuvanteácido, y un bajo contenido de sal común (máximo aproximadamente 2 mg/ml). Puede inyectarse o administrarse en forma de aerosol por ejemplo con nebulizadores comunes. Es adecuada para la aplicación en combinación con modernos nebulizadores de membrana vibratoria adecuados y permite la aplicación de una dosis terapéuticaúnica en mucho menos de 10 minutos.

Description

PREPARACIÓN LIQUIDA QUE CONTIENE TOBRAMICINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención de refiere a preparaciones líquidas que contienen el antibiótico tobramicina y que como preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas por medio de inyección o como aerosol de forma pulmonar o nasal. Se refiere además a equipos farmacéuticos que contienen dos componentes a partir de los cuales pueden producirse preparaciones líquidas para administrar tobramicina. Además se refiere al uso de las preparaciones en productos farmacéuticos, que con la ayuda de un nebulizador pueden ser aplicadas pulmonar o nasalmente y utilizarse para el tratamiento de la fibrosis quística u otras enfermedades infecciosas de las vías respiratorias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tobramicina es un antibiótico a inoglucósido con la denominación química O-3-amino-3-desoxi-a-D-glucopiranosil ( 1?4 ) -O- [2 , 6-diamino-2,3, 6-tridesoxi-a-D-ribo-hexopiranosil- (1?6) ] -2-desoxiesteptamina, que puede usarse tanto sistémica como también localmente para el tratamiento de infecciones graves. El tratamiento sistémico se realiza por medio de inyección o infusión; está indicada en el caso de infecciones grabes con una serie de bacterias Gram negativas sensibles a la tobramicina, en especial en casos de septicemias, infecciones de las vías respiratorias inferiores, del sistema urogenital, infecciones intra- abdominales, infecciones de piel, mucosas y huesos, osteomielitis, artritis supurante, endocarditis bacteriana, meningitis Gram negativa, así como infecciones en caso de pacientes inmunocomprometidos . En el caso de las infecciones graves de las vías respiratorias puede la tobramicina administrarse por inhalación. Así en Alemania por ejemplo se encuentra disponible como medicamento listo para su uso con el nombre TOBI (firma Chiron) , el cual contiene a la tobramicina en forma de una solución acuosa libre de antíoxidantes, la cual puede ser inhalada como aerosol. En esta forma es adecuada la substancia activa para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias inferiores con Pseudomonas aeruginosa en pacientes con mucoviscidosis o fibrosis quística. Otros campos de aplicación, que se encuentran en la etapa de las pruebas clínicas son entre otras las terapias de infecciones bacterianas en el caso de broncoestasis y en el caso de pacientes en respiradores así como en el caso de tuberculosis.

La mucoviscidosis (o fibrosis quística) es una de las enfermedades metabólicas congénitas más frecuentes . Es un síndrome multiorgánico hereditario recesivo autosó ico, producido por una carencia de CFTR (regulador de la transmembrana de fibrosis quística) , una proteína reguladora del transporte de cloruro a través de la membrana celular, con un aumento consecutivo de la viscosidad de las secreciones corporales. El defecto enzimático está localizado en el cromosoma 7. El defecto genético afecta en especial a las glándulas exócrinas con la consecuencia de que en muchos órganos se forma una mucosa viscosa, que por así decirlo obstruye los pulmones, las glándulas salivales y las vías biliares. Aproximadamente el 90 por ciento de los problemas se refieren a los órganos respiratorios. Frecuentemente se forma una infección pulmonar crónica, cuando la espesa mucosa evita la eliminación de bacterias. Sobretodo las Pseudomonas aueruginosa tienden a colonizar los pulmones de los pacientes con mucoviscidosis. Presentándose un tipo de círculo vicioso: con el crecimiento y la multiplicación de las bacterias aumenta la secreción de mucosidades y con esto la infección y la inflamación de las vías respiratorias, y con esto es más difícil el proporcionar oxígeno a las vías respiratorias . En muchos de los pacientes con mucoviscidosis la inflamación crónica de los pulmones conduce a una destrucción escalonada del tejido pulmonar y a fuertes problemas de respiración, que es la causa por la cual muere el 90% de los pacientes . En el caso del tratamiento de pacientes con mucoviscidosis con la sustancia activa tobramicina hoy en día se utiliza sobretodo el medicamento listo para usarse llamado TOBI . Contrariamente a las preparaciones inyectables de tobramicina, TOBI no contiene adyuvantes estabilizantes de antioxidantes, los cuales durante la inhalación pueden provocar accesos de tos o asma. TOBI se atomiza y aspira con la ayuda de un nebulizador. Dependiendo del principio constructivo y el tipo de aparato que sea el nebulizador se obtienen resultados muy diferentes. Así depende la eficiencia de la administración pulmonar en especial de los tamaños de partícula obtenidos del aerosol, que dependiendo del aparato pueden ser muy diferentes . Para la terapia con TOBI el fabricante farmacéutico Chiron recomienda como especialmente adecuado al nebulizador de boquilla PARÍ LC PLUS™ en combinación con el compresor Pari Master™ (ambos de la empresa PARÍ) . En la literatura se describen preparaciones de tobramicina para la inhalación. El documento de patente US 5,508,269 describe una formulación con aproximadamente 200 a 400 mg de tobramicina en un volumen de aproximadamente 5 ml . Como ayudante isotónico se utiliza sal común en un contenido de aproximadamente 0.225%, y el valor del pH de la preparación se ajusta a un valor de aproximadamente 5.5 a 6.5. Para utilizarse la preparación debe nebulízarse con un nebulizador de boquillas o por ultrasonido formando un aerosol con un tamaño de partículas de 1 a 5 µm. El documento de patente 6, 083, 922 describe preparaciones bastante similares de la sustancia activa tobramicina, que también pueden usarse sobretodo para el tratamiento de infecciones con Mycoba cteri um tuberculosis . Deben administrarse aproximadamente 80 a 300 mg del ingrediente activo como dosis individual en un volumen de aproximadamente 3 a 5 ml . El valor del pH debe ajustarse a aproximadamente 5.5 a 7.0, y para la isotonificación se utiliza otra vez sal común.

También la formulación de tobramicina descrita en el escrito de patente US 6,387,886 tiene una composición muy similar. Contiene aproximadamente 250 a 350 mg de la sustancia activa en 5ml de una solución de sal común, cuyo valor de pH ha sido ajustado otra vez a aproximadamente 5.5 a 6.5. Proponiéndose su uso para la terapia de la bronquitis crónica provocada por bacterias sensibles a la tobramicina . El documento de patente WO 03/004005 describe una preparación con un contenido de tobramicina de 75 mg/ml y un contenido de sal común de 0.45%. Contrariamente a los documentos antes citados aquí se requiere un valor de pH entre 4.0 y 5.5. Como otra característica se indica una presión osmótica en el rango de 250 a 450 mOsmol/1. En la forma de realización preferida la preparación tiene un valor de pH de 5.2 y una presión osmótica de 280 a 350 mOsmol/1. Todas esas preparaciones de tobramicina muestran en la práctica diversas desventajas. Por un lado su tolerabilidad no es especialmente satisfactoria. Esto es provocado sobretodo por la propia sustancia activa y se agrava por el estado delicado de las vías respiratorias de los pacientes con mucoviscidosis. Además los pacientes requieren mucho tiempo para la inhalación de una dosis única de la sustancia activa (lo más común actualmente es la inhalación dos veces por día de 300 mg de tobramicina en 5 ml de líquido) , que en el caso de los nebulizadores de boquillas habituales asciende a aproximadamente 15 a 20 minutos dependiendo del aparato. Esto puede ser un verdadero problema para pacientes graves. Otra desventaja de las preparaciones actuales es que muchos pacientes experimentan un mal sabor de boca, que naturalmente es causado por la sustancia activa esto es por aquellas gotitas de aerosol, que se precipitan en la zona de la boca y la garganta y que subsecuente mezcladas con la salida pueden llegar a las papilas gustativas de la lengua. Este es el destino de una cantidad importante de las gotitas de aerosol aspiradas . Para cuando menos reducir el problema de los prolongados periodos de inhalación y de las molestias resultantes para los pacientes, el documento de patente WO 02/094217 propone el uso de soluciones de tobramicina más concentradas, que en dosis únicas pueden ser inhaladas más rápidamente debido al volumen reducido. El volumen de aplicación debe reducirse a un máximo de 4 ml, y mejor a no más de 3.5 ml . Para esto la concentración del ingrediente activo debe aumentarse hasta aproximadamente 200 mg/ml, de tal forma que se obtengan tiempos de inhalación menores a 10 minutos. En especial se prefiere una concentración de sustancia activa de 90 a 120 mg/ml y un tiempo de inhalación menor a aproximadamente 6 minutos . Esto debe lograrse en especial porque en vez de los nebulizadores convencionales deben utilizarse modernos aparatos con una producción de aerosol especialmente alta. Se recomiendan por ejemplo compresores más potentes, que pueden conectarse a los nebulizadores de boquilla comunes, o nebulizadores piezoeléctricos, que debido a su principio de funcionamiento presentan una potencia mayor. Además el documento en la descripción en general muy extensa de los ejemplos de realización solo describe una única preparación que presenta un contenido de sustancia activa mayor a 60 mg/ml, esto es una preparación con 420 mg de tobramicina en 3.5 ml, correspondiendo a una concentración de sustancia activa de 120 mg/ml. Esa preparación contiene simultáneamente un adyuvante no descrito a detalle para ajustar el valor del pH a 6.0 +0.5 así como 0.225% de sal común. Además se muestra que esa preparación no puede aplicarse eficientemente con los medios seleccionados que han sido optimizados para tiempos de inhalación cortos . En un estudio clínico la cantidad de sustancia activa detectada en el plasma y en la saliva no era mayor a la encontrada después de la inhalación de 300 mg de tobramicina en forma del preparado comercial TOBI . Así ciertamente en comparación con TOBI (300 mg) pudo reducirse el tiempo de inhalación de 18.1 a 9.7 minutos, pero esto solo perjudicando la biodisponibilidad. Una desventaja de las preparaciones hasta ahora conocidas de trobramicina para inhalación es que no se presenta una tolerabilidad óptima en el tracto respiratorio. En comparación con la aplicación de una solución placebo nebulizada, después de la inhalación de TOBI o preparaciones de tobramicina experimentales conocidas, frecuentemente se observaron reacciones como tos e irritación de las vías respiratorias . Además hasta ahora no se ha aclarado completamente si se trata de un efecto puro de la sustancia activa, que no puede ser modificado, o si también la combinación de determinados adyuvantes contribuye a la falta de tolerancia o si esta combinación puede servir para reducir esa falta de tolerancia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto existe la necesidad de preparaciones de tobramicina para la inhalación eficiente, adecuada para el paciente, efectiva y tolerable. En especial existe la necesidad de preparaciones de esta sustancia activa, las cuales puedan ser administradas de forma rápida y eficiente con inhaladores eficientes y que además sean fácilmente tolerables, y que no presenten las desventajas de las preparaciones conocidas. La tarea de la invención es producir esas preparaciones mejoradas . La tarea se resuelve por medio de las producciones de preparaciones de acuerdo con la reivindicación 1. Otras soluciones al problema se desprenden de las otras reivindicaciones y de la siguiente descripción. Las preparaciones pueden mejorar la terapia pulmonar con antibióticos de los pacientes con mucoviscidosis; pueden sin embargo utilizarse también como soluciones inyectables o para el tratamiento local de infecciones en las vías respiratorias superiores . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE I-A INVENCIÓN Se reivindica una preparación líquida estéril en forma de una solución acuosa para ser inyectada o inhalada, que por ml contiene aproximadamente 80 a 120 mg de tobramicina, además un adyuvante ácido y un contenido de cloruro de sodio de un máximo de aproximadamente 2 mg/ml . Como solución acuosa se entiende aquí una solución o una solución coloidal, cuyos solvente consiste completa o mayoritariamente de agua. Estéril significa que si en lo que respecta a su esterilidad cumple con los requisitos de la farmacopea europea (Pharm. eur.) . Tobramicina es la sustancia O-3-amino- 3-desoxi-a-D-glucopiranosil (l-4 ) -O- [2, 6-diamino- 2,3, 6-tridesoxi-a-D-ribo-hexopiranosil- (1?6) ] —2- desoxiesteptamina incluyendo sales, complejos, conjugados y derivados. El contenido indicado de aproximadamente 80 a 120 mg/ml se refiere sin embargo a la base tobramicina. Aquí debe tomarse en cuenta que en la práctica se presentan naturalmente ligeras variaciones del contenido nominal, que son absolutamente habituales y tolerables . Así por ejemplo en una preparación con un contenido nominal de 80 mg/ml un contenido real de 78.5 mg/l puede encontrarse dentro de la especificación del producto. Correspondientemente se incluye en el sentido de la invención, una variación farmacéuticamente tolerable de con un contenido de sustancia activa en el rango de 80 a 120 mg/ml. El adyuvante ácido es un ácido o una sal acida fisiológicamente inobjetable, con el cual se ajusta el valor de pH de la preparación. De acuerdo con la invención no se incluye cloruro de sodio o solo en un contenido máximo de aproximadamente 2 mg/ml, aplicándose aquí la misma tolerancia que para el caso de la sustancia activa. Se encontró que las preparaciones formuladas de acuerdo con la reivindicación 1 son principalmente adecuadas para poder ser atomizadas con nebulizadores habituales. Los aerosoles pueden inhalarse de una manera fácil y eficiente. En especial según las características opcionales que se describen a continuación, pueden obtenerse mejores terapias adecuadas a los pacientes con infecciones pulmonares en el caso de mucoviscidosis. Para lograr el objetivo de obtener una dosis cómoda, segura y eficiente de tobramicina, deben observarse diferentes parámetros de influencia, de los cuales algunos corresponden a la técnica usada para la receta. Un parámetro determinante es el contenido de la sustancia activa en la solución de inhalación. El producto comercial TOBI con 300 mg/5 ml presenta un contenido de claramente menor de sustancia activa que lo que se indica en la presente invención. Debido al bajo contenido es poco posible el aplicar la solución por inhalación TOBI en un tiempo de inhalación reducido. Aunque sería deseable un tiempo de inhalación de cuando mucho aproximadamente 6 a 8 minutos, y más especialmente sería deseable un tiempo de inhalación de cuando mucho aproximadamente 4-5 minutos, para lograr un alto cumplimiento de los pacientes, para la inhalación de 5 ml de solución TOBI en combinación con el nebulizador recomendado de acuerdo con la información de uso, se requieren cuando menos 15-20 minutos. Aun cuando no se utilice el aparato recomendado y se utilice un nebulizador más potente, no pueden obtenerse tiempos de inhalación menores, ya que debido a la baja concentración de ingrediente activo debe nebulizarse una cantidad relativamente grande de líquido. Sorprendentemente se ha determinado ahora que la concentración de ingrediente activo no puede seleccionarse deliberadamente alta dentro del límite de solubilidad de la susta cia activa, sino que no debe rebasar 120 mg/ml. Así se ha mostrado que con un contenido creciente de tobrmaicina, ciertamente puede mantenerse la tensión superficial de la solución en el rango deseado de aproximadamente 70-76 nM/m, lo que aumenta claramente la viscosidad dinámica importante para la nebulización e influye negativamente sobre la nebulización. Así las soluciones acuosas de tobramicina con un pH de 6 . 0 a 6.5 presentan una viscosidad aproximadamente 50% mayor (aprox. 2.9 mPa.s) con un contenido de sustancia de 180 mg/ml frente a una solución con 100 mg/ml (aprox. 1.8 mPa.s) . Las soluciones comparables con 120 mg/ml de tobramicina presentan una viscosidad de aproximadamente 2.1 mPa . s y pueden nebulizarse de una forma casi tan eficiente como las soluciones con 100 mg/ml. Las preparaciones de la invención tienen bajo condiciones normales una viscosidad de aproximadamente 1.4 a 2.3 mPa.s, y preferentemente una viscosidad en el rango de aproximadamente 1.6 a 2.0 mPas . Lo más preferido es una viscosidad de aproximadamente 1.8 mPa . s . Una influencia especial sobre la tolerabilidad local de la preparación la tienen la selección y la cantidad del agente isotonificante . La sal común contenida en el producto comercial TOBI es utilizada o recomendada en casi todas las preparaciones descritas en la literatura, así por ejemplo en el documento WO 03/004005, en donde se utilizan 0.45% (p/v) de cloruro de sodio, y en el documento WO02/094217 se utilizan preferentemente 0.225% (g/v) . Debido las pruebas de inhalación de realizadas por el inventor, se descubrió sin embargo que un contenido de sal común lo más bajo posible de entre aproximadamente 0.0 y 0.2% (p/v) es más tolerable y es más compatible con los otros componentes obligatorio u opcionales de la receta. En las realizaciones preferidas de la invención la sal común está contenida en un contenido menor a 0.2% (p/v), en espacial con un contenido de 0.17% (g/v) . Otras modalidades no contienen sal, con lo cual se omiten también las cantidades de agua farmacéutica que corresponden a las cantidades de cloruro de sodio. En otra realización como agente de isotonificación en la preparación está contenida una sal neutral, que no es sal común sino por ejemplo sulfato de sodio o fosfato de sodio. En este caso son más preferidas otras sales que las sales de sodio. Así por ejemplo se conocen determinadas sales de calcio y magnesio, que pueden tener un efecto positivo sobre la inhalación de las soluciones de substancia activa. Posiblemente porque las irritaciones locales son contrarrestadas por la aplicación y ejercen un efecto broncodilatador, que actualmente son postuladas en la literatura clínica (por ejemplo R. Hughes et al., lancet. 2003; 361 (9375) : 2114-7), y(o porque inhiben la adhesión de gérmenes a los proteoglicanos de las mucosas del tracto respiratorio de tal forma que apoyan indirectamente una eliminación mucociliar como mecanismo de defensa natural contra el promotor (K.W. Tsang et al., Eur. Resp. 2003, 21, 932-938). Especialmente preferido es el sulfato de magnesio, que posee una excelente tolerabilidad pulmonar y que puede ser inhalado sin objeciones, así como el cloruro de calcio (1-10 rtiMol) . En el caso de que el efecto antes mencionado deba ser forzado, puede considerarse el uso de heparina o fitohemoaglutinina, naturalmente esas substancias no pueden contribuir a la osmolaridad de la misma forma descrita para las sales minerales . Alternativamente a las sales minerales neutrales, pueden como agentes isotónicos también utilizarse adyuvantes orgánicos fisiológicamente inobjetables. En especial son adecuadas las sustancias solubles en agua con una masa molar relativamente reducida, por ejemplo una masa molar menor a 300, o mejor aún menor a 200, y con una actividad osmótica correspondientemente alta.

Ejemplos de esos tipos de adyuvantes son los azúcares en los alcoholes de azúcares, en especial manitol y sorbitol . La cantidad utilizada de los agentes isotónicos seleccionados debe determinarse de tal forma que considerando el contenido de tobramicina y del adyuvante ácido así como eventualmente de los otros adyuvantes contenidos en la preparación se obtiene una osmolaridad de aproximadamente 150 a 350 mOsmol/1. El adyuvante ácido en la preparación tiene varias finalidades simultáneas. Por un lado se ajuste el valor del pH en un rango fisiológicamente bien tolerado (la solución de base de tobramícina reacciona ligeramente alcalina, lo cual es desventajoso para la inhalación) . En el sentido de la tolerabilidad la preparación por el contrario debe ajustarse a un pH de aproximadamente 5.0 a 7.0, preferentemente a un h de 5.5 a 6.5. Por el otro lado el valor de pH en los rangos mencionados de 5.0 a 7.0 o 5.5 a 6.5 es especialmente ventajoso en vista de las propiedades fisiológicas y químicas de la preparación, en especial en referencia a la estabilidad química de la sustancia activa contenida. Es deseable un compromiso entre una estabilidad especialmente alta y una tolerancia todavía aceptable, podría eventualmente también seleccionarse un valor de pH en el rango ácido de hasta aproximadamente un pH de 4.0. El uso de adyuvantes ácidos condujo a que la sustancia activa tobramicina en la preparación se encuentra cuando menos parcialmente en forma de sal . Adyuvantes para reducir el valor pH especialmente adecuados son los ácidos minerales fuertes en especial el ácido sulfúrico y el ácido clorhídrico. Además entran en consideración los ácidos orgánicos o inorgánicos con una fuerza media así como sales ácidos, por ejemplo ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, lisina, metionina, hidrofosfatos ácidos con sodio o potasio, ácido láctico etc. Los más preferidos son sin embargo el ácido sulfúrico y el ácido clorhídrico. Opcionalmente la preparación puede contener como adyuvante una sustancia activa en la superficie. En las preparaciones farmacéuticas líquidas se utilizan tensoactivos (surfactantes), para estabilizar las partículas sólidas o líquidas, para solubilizar de forma coloidal una sustancia activa que en su mayoría es bastante insoluble, por ejemplo para formar miscelios, o en forma de la llamada microemulsión . Los tensoactivos pueden ser adecuados para ajustar una tensión superficial determinada, que es muy importante para una nebulización óptima y reproducible . En una forma de realización preferida la preparación de acuerdo con la invención bajo condiciones normales, esto es bajo la temperatura ambiente y bajo la presión normal presenta una tensión superficial de aproximadamente 70 a 76 mN/m. En otra realización la preparación tiene una tensión superficial de aproximadamente 72 mN/m. Esas tensiones superficiales permiten una nebulización eficiente con una alta fracción de gotitas que acceden a los pulmones con un diámetro de cuando máximo 5 µm con la ayuda de un nebulizador común. Que también pueden obtenerse sin la adición de tensoactivos . Si la preparación debe adaptarse al uso de ciertos tipos de nebulizadores, la tensión superficial puede reducirse a valores por debajo de aproximadamente 70 mN/m o hasta a valores por debajo de aproximadamente 55 mN/m a la temperatura ambiente. Por el contrario no debe excederse una tensión superficial de aproximadamente 30-35 mN/m aún cuando se agreguen tensoactivos . La tensión superficial reducida por los tensoactivos puede contribuir a mejorar la distribución del aerosol en los pulmones, lo que otra vez puede tener una influencia positiva sobre la efectividad de la aplicación. La adición de substancias tensoactivas puede tener un efecto ventajoso que fue determinado sorprendentemente por los inventores: puede mejorarse la calidad sensorial, esto es en especial el sabor de la preparación durante la inhalación, por medio de tensoactivos adecuados . Como tensoactivos entran en consideración aquellos que pueden ser utilizados farmacéuticamente y que son adecuados para la aplicación pulmonar. Ejemplos de esos tensoactivos son Tweens® (en especial Tween® 80) , tiloxapol, vitamina E TPGS y fosfolípidos como por ejemplo lecitinas hidratadas . Las cantidades utilizadas se rigen de acuerdo con el efecto deseado: cuando sobretodo se pretende una mejor distribución en los pulmones, entran en consideración sobre todo Teewn® 80 y los fosfolípidos en concentraciones relativamente bajas de aproximadamente 0.01 a 0.1% (p/v) . Si además debe enmascararse el sabor de la sustancia activa. Se refiere el uso de concentraciones algo mayores, como por ejemplo de aproximadamente 0.2 a 2% (p/v) .

Especialmente se prefiere la combinación de tiloxapol y un fosfolípido como fosfatidilcolina de dimiristoilo (DMPC) , la concentración de tiloxapol debe ser de aproximadamente 0.5 a 1.5% (p/v), preferentemente aproximadamente 1.0% (g/v), y la de DMPC o de un fosfolípido comparable a aproximadamente 0.2 a 1.0% (g/v) especialmente se prefiere de aproximadamente 0.5% (g/v) . Sorprendentemente tal combinación de tensoactivos de ninguna forma conduce a una mayor, sino más bien a una menor disolución de irritaciones en el tracto respiratorio o de broncoconstricciones . Las combinaciones de tiloxapol y un fosfolípido, en especial de DMPC, en relación con la sustancia activa tobramicina son también en especial preferidas también desde el punto de vista galénicos. Así tiloxapol individualmente solo es limitadamente compatible con la sustancia activa, esto es dentro del rango de concentración deseado del tiloxapol y la tobramicina se presentan precipitaciones. La incompatibilidad puede por el contrario reducirse o eliminarse por completo con DMPC. También la densidad de las preparaciones, dependiendo de las preparaciones, dependiendo del tipo y la configuración del nebulizador, puede influir sobre la eficiencia de la nebulización. Deben encontrarse entre aproximadamente 1.0 y 1.2 g/ml, preferentemente entre 1.05 y 1.1 g/ml por ejemplo a 1.07 g/ml. La producción de la preparación de acuerdo con la invención puede realizarse de tal forma que bajo condiciones asépticas en una cantidad predeterminada de agua inyectable se disuelven secuencialmente el adyuvante ácido, la sustancia activa y el agente isotónico. Dependiendo de que tensoactivo deba utilizarse, después de su adición debe realizarse una etapa de homogeneización. En una forma de realización preferida abarca el proceso de producción el enfriamiento de la solución durante o un poco antes de la disolución de la sustancia activa en la fase acuosa. Por medio de esa medida puede la sustancia activa adicionalmente estabilizarse y protegerse de la degradación. Por razones de estabilidad puede reconocerse también el uso de una atmósfera de gas de protección. Preferentemente se realiza el relleno aséptico en recipientes para dosis individuales o múltiples. Los empaques primarios son por ejemplo frascos de polipropileno o polietileno (recipientes de PP/PE) y empaques de burbuja de copolímero de cicloolefina (blister de COC) . Los recipientes de plástico troquelado como los frascos de PP o PE pueden moldearse, rellenarse y troquelarse por ejemplo ventajosamente con el procedimiento de relleno por soplado de troqueles en un proceso integrado. Los recipientes así producidos son en especial adecuados para productos líquidos con un volumen a partir de aproximadamente 0.2 ml . De forma especialmente adecuada pueden moldearse con un tapón que puede retirarse por medio de torción o flexión.

El orificio así formado a través del cual puede extraerse el contenido líquido puede estar conformado de tal forma que se adecúa a una conexión tipo Luer o a una conexión de cierre tipo Luer. Entonces el orificio puede estar conformado redondo y presentar un diámetro que corresponda al diámetro externo de una conexión Luer macho. De esta manera puede conectarse una jeringa habitual con una conexión Leur al recipiente, por ejemplo para extraer el contenido del recipiente y transferirlo a un nebulizador, o para mezclar el contenido del recipiente con el contenido de la jeringa y subsecuentemente introducir la mezcla en un nebulizador. Como otra alternativa puede preverse que el recipiente de plástico esté conformado de tal forma que después de la separación del elemento de cierre pueda conectarse a la pieza de conexión provista para la introducción de líquido a un nebulizador adaptado, con lo cual es posible llenar directamente el depósito del inhalador con la preparación . Los recipientes de plástico de ese tipo son además ventajosos porque pueden proveerse fácilmente con acuñamientos . Así por un lado omitirse el uso de etiquetas de papel, lo que es deseable para evitar las migraciones de los componentes del pegamento, del papel o de la tinta de impresión a la preparación. Por otro lado con ese acuñado puede ponerse a disposición de los pacientes débiles visuales, información importante. El acuñado puede contener diferentes informaciones, por ejemplo el nombre de la carga, la fecha de caducidad, la denominación del producto, indicaciones de uso o también marcas de volumen o dosificación - en especial para pacientes pediátricos para los cuales frecuentemente es deseable una dosificación flexible de acuerdo con la edad y el tamaño corporal, una pluralidad de marcas de volumen puede servir para facilitar la extracción de las dosis deseadas sin otros medios auxiliares, con lo cual se reduce el riesgo de errores durante la dosificación. En otra modalidad de la invención de la invención se producen equipos farmacéuticos que contienen dos componentes líquidos o alternativamente un componente sólido y un componente líquido en empaques primarios separados dentro de un empaque secundario conjunto, estando los componentes determinados entre sí de tal manera que por medio de la combinación y mezcla de los mismos puede producirse una preparación de tobramicina lista para usarse de acuerdo con la invención como se ha descrito ante. Conteniendo los componentes líquidos o uno de los componentes líquidos un solvente o eventualmente otros adyuvantes, mientras que los componentes sólidos (o el otro componente líquido) contiene a la sustancia activa (tobramicina) en forma concentrada y estabilizada. Esos equipos pueden presentar la ventaja de una estabilidad farmacéutica y una capacidad de almacenamiento especialmente elevadas y por lo tanto son muy fáciles de manejar por los pacientes . Alternativamente los equipos pueden estar concebidos de tal forma que pueden ser transformados en la preparación lista para ser usada por personal médico o farmacéutico capacitado (por ejemplo en la farmacia de un hospital) .

En otra variante de la invención se proveen recipientes para varias dosis, que contienen una preparación como la antes descrita y además están conformados de tal manera que permiten la extracción aséptica de un única dosis . El recipiente para varias dosis puede al igual que un frasco o botella de infusión puede ser un recipiente de vidrio o plástico con un tapón hecho de elastómero perforable con una cánula, o puede tratarse de un recipiente de construcción compleja con un dispositivo de dosificación y de extracción. Una de las ventajas especiales de los recipientes de varias dosis en relación con las preparaciones de tobramicina, es la flexibilidad que permite sin problemas un ajuste individual de las dosis, sin que tengan que desecharse cantidades importantes de la preparación, como es el caso en los recipientes para una sola dosis después de que es abierto. En los hospitales y sanatorios pueden los pacientes de esa manera recibir el tratamiento por medio de ajustes de dosis individuales de una manera eficiente y potencialmente económica. Igualmente pueden tomarse en cuenta los requisitos especiales de las terapias de los pacientes individuales . Para atomizar la preparación puede utilizarse básicamente cualquier nebulizador útil para la terapia. Los nebulizadores de boquilla antiguos son tan adecuados como los modernos nebulizadores de ultrasonido piezoeléctricos, sin embargo presentan desventajas con respecto al tiempo de inhalación. La ventaja de los nebulizadores de boquillas es que presentan un amplio grado de distribución y son de construcción relativamente barata. Muchos pacientes ya son expertos en el manejo de nebulizadores de boquillas. Algunos nebulizadores de boquillas de las recientes generaciones (por ejemplo PARÍ LC PLUS™ y PARÍ LC STAR™) utilizan mecanismos, con los cuales la nebulización se ajusta al ritmo respiratorio del paciente, de tal forma que una gran parte del aerosol producido también está disponible para la inhalación. Sin embargo para la atomización de la preparación con la ayuda de un nebulizador piezoeléctrico moderno, en especial con el nebulizador del tipo eFlow™ de la marca PARÍ. La ventaja especial para los pacientes con el uso de ese aparato (o de un aparato similar) es los tiempos de inhalación considerablemente cortos en comparación con los métodos alternativos. El aparato atomizan solo un gran cantidad de líquido por unidad de tiempo, también produce un aerosol cualitativamente valioso con una alta fracción de gotitas de aerosol pequeñas que llegan a los pulmones. Para el éxito decisivo es la disponibilidad confiable y adecuada de la sustancia activa a los pulmones . Adecuado para los pacientes es el efecto en un periodo de tiempo corto. Los pacientes prefieren los tiempos de inhalación más cortos posibles, y los tiempos de inhalación mayores a aproximadamente 6-8 minutos pueden influir negativamente sobre el cumplimiento. En especial es poco deseables son los tiempos de inhalación mayores a aproximadamente 10 minutos . Por el contrario esos tiempos de inhalación menores a aproximadamente 5-6 minutos son deseables desde el punto de vista del paciente. En la terapia actual con tobramicina se nebuliza el preparado TOB, que contiene 300 mg de tobramicina en 5 ml de solución acuosa, con un nebulizador de boquillas recomendado en las informaciones de uso, el PARÍ LC PLUS®, necesitando en la práctica un tiempo mayor de aproximadamente 15-20 minutos. Aquí la fracción que accede a los pulmones de las gotitas de aerosol con un diámetro menor a 5 µm es de aproximadamente el 60% del aerosol producido (medido por medio de difracción láser con un Mastersizer X, Malver) . Extrayendo todas las pérdidas de sustancia activa, que pueden presentarse en el nebulizador debido a la expiración de los pacientes y por medio de la deposición del aerosol en la zona superior del tracto respiratorio, puede partirse de la suposición de que solo aproximadamente 60-80 mg de tobramicina llega a los pulmones del paciente (Respirable Dose, RD) . Por el contrario en el caso de una preparación de acuerdo con la invención en combinación con un nebulizador piezoeléctrico se obtienen mayores tasas de disparo. Esto se presenta en especial en la nebulización con el nebulizador de membrana vibratoria del tipo eFlow™ que simultáneamente produce grandes fracciones de gotitas de aerosol que llegan a los pulmones, de hecho aproximadamente 75%. Además las pérdidas provocadas por la construcción dentro del aparato son menores que en el caso del nebulizador de boquillas. Como consecuencia de esto la nebulización contiene una menor cantidad de sustancia activa para poner a disposición la misma dosis de sustancia activa en los pulmones . Así con la ayuda de los datos obtenidos in vitro puede partirse de que una preparación de acuerdo con la invención con solo 200 mg de tobramicina en 2 ml de solución de inhalación después de la nebulización con el aparato eFlow™ conduce a una disponibilidad de aproximadamente 70-80 mg de sustancia activa en los pulmones (dosis respirable, RD) , que entonces sería bioequivalente a la terapia habitual con 5 1 de TOBI 300 mg . Una ventaja especial para los pacientes se basa sobretodo en los tiempos cortos que son necesarios para la atomización y la inhalación de los 2ml de preparación de acuerdo con el aparato eFlow™: en una serie de pruebas in vitro se presenta esto en el transcurso de aproximadamente 3-4 minutos, en la práctica se requieren aproximadamente 4-5 minutos, en cualquier caso menos, de 6 minutos, lo que representa una considerable diferencia con la terapia actual. Por lo tanto de acuerdo con la invención es preferido el formular a la preparación en lo que respecta a sus parámetros farmacéuticos y en especial fisicoquímicos de una manera que se ajuste de la manera más óptima de la nebulización con un nebulizador piezoeléctrico o un nebulizador de membrana vibratoria como el eFlow™, de tal forma que los pacientes puedan experimentar un aprovechamiento especialmente alto con un tiempo de inhalación lo más reducido posible.

En otra realización se ajusta la preparación a la aplicación en forma de aerosol para el tratamiento de las vías respiratorias superiores. También aquí existe la posibilidad de dar terapia a las infecciones con gérmenes sensibles a la tobramicina. En especial la terapia con aerosol llega a las mucosas de los orificios nasales, la boca, pero también a los orificios laterales, y superiores de la mandíbula. Las mucosas de la boca y la nariz son las que son alcanzadas más fácilmente por el aerosol. Ya los atomizadores mecánicos, como los que frecuentemente se usan para los rocíos nasales u orales, pueden utilizarse en este caso. Los nebulizadores de boquillas, ultrasonido o piezoeléctricos adaptados especialmente pueden por el contrario proporcionar una mejor humectación de las mucosas de la boca y la nariz con la preparación atomizada . Más complicada es la aplicación eficiente de un aerosol en los espacios huecos menos ventilados del tracto respiratorio superior. Por otro lado precisamente los orificios secundarios de la sien y de la nariz son los más propensos a las infecciones. Normalmente se busca tratar esas infecciones con expectorantes y desinflamatorios de las mucosas, lo que no siempre es exitoso. Los casos más graves son tratados adicionalmente por medio de terapia sistémica con antibióticos, que sin embargo no es bien tolerada por todos los pacientes . La inhalación nasal más sencilla de una preparación de sustancia activa en aerosol la conduce ciertamente cerca de los orificios secundarios sin embargo la corriente de aerosol pasa principalmente por los orificios (ostias) de los orificios secundarios, sin que entre en los orificios secundarios una cantidad importante del aerosol. Desde hace poco tiempo sin embargo existen nebulizadores de boquilla especialmente adaptados, con los cuales pueden alcanzarse los orificios secundarios esencialmente mejor que hasta ahora. Esos nebulizadores poseen por un lado una pieza nasal para desviar la corriente de aerosol en la nariz. En el caso de que solo se utilice un orificio nasal para la inhalación del aerosol, el otro debe cerrarse por medio de un dispositivo adecuado. Además estos nebulizadores están caracterizados porque producen un aerosol con una presión en pulsos. Las ondas de presión en pulsos producen una ventilación más intensiva de los orificios secundarios, de tal forma que un aerosol inhalado simultáneamente puede distribuirse mejor en esos espacios huecos. Ejemplos de dispositivos nebulizadores correspondientes son descritos en el escrito de patente DE 102 39 321 B3. En las modalidades preferidas la preparación de la invención se utiliza para la producción de un medicamento para la aplicación con la ayuda de los dispositivos allí descritos para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, en especial con un aparto del tipo PARI-Sinus . Ejemplos Los siguientes ejemplos de realización sirven para mostrar algunas posibilidades de conformaciones seleccionadas de la invención. Ejemplo 1: Preparación de una solución de inhalación tobramicina con un contenido de 100 mg/ml Como materiales de partida se utilizan 11.08 g de tobramicina, 5.41 g de ácido sulfúrico (96%), 0.2 g de cloruro de sodio y 90.95 g de agua para fines de inyección. Todas las etapas se realizan bajo condiciones asépticas y bajo una gasificación de nitrógeno. Primero se agrega el ácido sulfúrico al agua. A continuación se agregan secuencialmente el cloruro de sodio y la sustancia activa. La mezcla se agita hasta que por medio de control visual se determine que todos los componente sólidos se han disueltos. Así se obtienen aproximadamente 100 ml de una solución que presenta un valor de pH de aproximadamente 6.0, una osmolaridad de aproximadamente 0.22 Osmol/1, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1.9 mPas y una tensión superficial de aproximadamente 71 mN/m. La solución se filtra estéril y se introduce en botellas de infusión con un volumen de 100 ml . La botella se cierra herméticamente con un tapón elastomérico perforable el cual se asegura con una tapa de aluminio. Ejemplo 2: Nebulización de una solución de inhalación de tobramicina La solución producida en el ejemplo 1 se extrae asépticamente con una cánula estéril y una jeringa desechable de 2 ml y se introduce en el recipiente de _ depósito de un nebulizador piezoeléctrico del tipo eFlow™ (PARÍ) . Para producir el aerosol se opera el aparato de acuerdo con las indicaciones de uso. El aerosol se examinó por medio de difracción láser (Malvern MasterSizer X) y en un percutor de cascada se verifica el acceso a los pulmones. Para la nebulización se requirieron 3.2 minutos. La fracción de las partículas de hasta 5µm medida por difracción láser, fue del 75% la fracción de hasta 5 µm determinada con el percutor de cascada ascendió a 77%. Ejemplo 3 : Producción de una solución para la inhalación de tobramicina con un contenido de tensoactivos Como los materiales de partida se utilizan .88 g de tobramicina, 5.41 g de ácido sulfúrico (96%), 0.2 g de cloruro de sodio, 0.1 g de Tween® 80 y 90.95 g agua para inyección. Todas las etapas se realizan bajo condiciones asépticas y bajo una gasificación de nitrógeno. Primero se agrega el ácido sulfúrico al agua. A continuación se agrega la tobramicina a la temperatura ambiente y se disuelve. En esa solución se agregan cloruro de sodio y Tween®.

La mezcla se agita, hasta que se forme una solución transparente. Se obtienen aproximadamente 100 ml de una solución que tiene un valor pH de aproximadamente 6.2 y una osmolaridad de aproximadamente 0.22 Osmol/1, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1.9 mPa.s y una tensión superficial de aproximadamente 43 nN/m. La solución se filtra estéril y se introduce de forma aséptica en recipientes de polipropileno para dosis individuales de 2 ml . Ejemplo 4 : Producción de una solución para la inhalación de tobramicina con un contenido de dos tensoactivos Como los materiales de partida se utilizan 10.88 g de tobramicina, 5.41 g de ácido sulfúrico (96%), 0.2 g de cloruro de sodio, 0.45 g DMPC, 0.91 g de Tiloxapol y 89.59 g agua para inyección. Primero se dispersan DMPC y tiloxapol en agua. Esta mezcla se homogeneiza a una alta presión de 1500 kg/cm2, hasta que se forme una solución opalescente. A continuación se agregan ácido sulfúrico y la sustancia activa, con lo cual primero se presenta una precipitación, que sin embargo después de 24 horas de agitación a la temperatura ambiente ya no se observa sino que la solución es otra vez es opalescente. Finalmente se agrega cloruro de sodio, la solución se filtra estéril y se introduce en recipientes para dosis individuales. La solución tiene un pH de aproximadamente 6.2, una tensión superficial de aproximadamente 36.5 mN/m, una viscosidad dinámica de aproximadamente 2.07 Pa.s y una osmolaridad de 0.23 Osmol/1. Ejemplo 5: , Producción de una solución para la inhalación de tobramicina con adición de CaCl2 Como los materiales de partida se utilizan .88 g de tobramicina, 5.41 g de ácido sulfúrico (96%), 0.2 g de cloruro de sodio, 0.07 g de cloruro de calcio y 90.95 g de agua para inyección. Primero se agrega el ácido sulfúrico al agua. A continuación se agregan secuencialmente la sustancia activa y luego el cloruro de sodio con untamente con el cloruro de calcio. La mezcla se agita hasta que por medio de control visual se determine que todos los componente sólidos se han disueltos. Aquí primero se presenta una precipitación, que sin embargo después de 12 horas de agitación ya no se observa. La solución se filtra estéril y se introduce en recipientes para dosis individuales . La solución tiene un pH de aproximadamente 6.02, una tensión superficial de aproximadamente 70.2 mN/m, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1.807 mPa.s y una osmolaridad de 0.24 Osmol/kg. Ejemplo 65 : Producción de una solución para la inhalación de tobramicina con adición de MgSQ Como los materiales de partida se utilizan 10.88 g de tobramicina, 5.41 g de ácido sulfúrico (96%), 0.2 g de cloruro de sodio, 0.12 g de heptahidrato de sulfato de magnesio y 90.95 g de agua para inyección. La producción se realiza de manera análoga al ejemplo 5. La solución se filtra estéril y se introduce en recipientes para dosis individuales. La solución tiene un pH de aproximadamente 6.1, una tensión superficial de aproximadamente 69.82 mN/m, una viscosidad dinámica de aproximadamente 1.86 mPa.s y una osmolaridad de 0.24 Osmol/kg. Ejemplo 7: Nebulación de una solución inhalable de tobramicina con un nebulizador de membrana vibratoria y caracterización del aerosol en un percutor de cascada y un simulador respiratorio De una solución de tobramicina preparada de una manera análoga 1 ejemplo 1 se toman 1.4 ml y se nebulizan con un nebulizador piezoeléctrico (nebulizador de membrana vibratoria) del tipo eFlow™ (PARÍ GmbH) y el aerosol se caracteriza en un percutor de cascada tipo de Anderson (ACI) y un estimulador de la aspiración del tipo PARÍ COMPÁS™ (15 aspiraciones/min, 500 ml de volumen respiratorio, proporción de inspiración: expiración 1:1) y se compara con la nebulización de una solución de tobramicina comercial (TOBI™ 300, 5 ml ) en un nebulizador del tipo PARÍ LC PLUS®. Se acuerdo con esto se determinó la distribución geométrica del tamaño de las gotitas por medio de espectroscopia de correlación de fotones (PCS) con un Malvern MasterSizerX. Los resultados se resumen en la tabla 1.

Tabla 1 Solución inhalable De acuerdo con el ejemplo 6 (1.4 TOBI 300 mg (5.0 ml) Inhalador ml) PARÍ LC PLUS® PARÍ eFlow™ Valor medio SD (n=3) Valor medio SD (n=3) MMD (PCS) [µm] a 20 l/min 3.89 0.10 3.90 0.05 GSD [µm] 1.50 0.01 2.02 0.02 FPF [%<5µM] 73.8 2.1 64.4 0.6 TOR [ g/min] 521.2 45.7 465.3 13.3 MMD (ACI) [µm] a 28.3 l/min 3.89 0.140 3.39 0.12 GSD [µm] 1.4850 0.041 2.15 0.01 FPF [%<5µM] 71.58 0.51 71.1 0.1 DD [mg] 95.3 1.78 112.9 4.10 Pérdida de sustancia activa en el 12.0 0.90 133.2 8.87 nebulizador [mg] Pérdida de sustancia activa 26.4 2.91 52.3 4.52 durante la nebulización [mg] Duración de la nebulización [min] 3.0 0.22 15.3 1.50 DD [% de la dosis] 68.9 1.26 37.2 1.36 Pérdida de sustancia activa en el 8.7 0.65 43.9 2.59 nebulizador [% de la dosis] Pérdida de sustancia activa 19.0 2.10 17.3 1.49 durante la nebulización [% de la dosis] Balance [% de la dosis] 96.6 0.68 98.4 0.67 Tabla 1 (continuación) RD [% de DD<5 µm] 70.3 2.52 72.7 3.10 RD [% de la dosis <5 µm] 50.8 1.82 24.0 1.03 DDR [mg/(min] 31.4 2.27 7.4 0.78 DDR [% de la dosis/min] 22.7 1.65 2.5 0.26 RDDR G<5 µm/min] 23.1 1.13 4.8 0.50 ABREVIATURAS USADAS MMD: Diámetro medio de masa (mass median diameter) GSD: Desviación estándar geométrica (geo etric standard deviation) FPF: Fracción de particular > 5 µm (fracción de partícula fina) TOR: Tasa de producción de aerosol (total output rate) MMAD: Diámetro aerodinámico de peso medio DD: Dosis suministrada (delivered dose) RD: Dosis inhalable (repsorable dosis) DDR: Tasa de suministro de la sustancia activa (drug delivery rate) RDDR: asa de suministro de la sustancia activa inhalable (respirable drug delivery rate)

Claims (24)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una preparación estéril líquida en forma de una solución acuosa para la aplicación en forma de solución inyectable o aerosol que contiene aproximadamente 80 mg/ml a 120 mg/ml de tobramicina, y un adyuvante ácido, caracterizada porque contiene cuando máximo 2 mg/ml de cloruro de sodio.
2. 2. La preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque está libre de cloruro de sodio.
3. 3. La preparación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene cuando menos un agente isotonificante continuamente neutral .
4. 4. La preparación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente isotonificante es una sal de magnesio, una sal de calcio, un azúcar o un alcohol de azúcar.
5. 5. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta un valor pH de 5.5 a 6.5.
6. 6. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el adyuvante ácido es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico .
7. 7. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene cuando menos un adyuvante tensoactivo.
8. 8. La preparación de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el adyuvante tensoactivo es un fosfolípido.
9. 9. La preparación de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque como otro adyuvante tensoactivo contiene tiloxapol .
10. 10. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque a la temperatura ambiente presenta una viscosidad dinámica de aproximadamente 1.6 a 2.0 mPa.s y una osmolaridad de aproximadamente 200 a 300 mOsmol/1.
11. 11. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque su osmolaridad es de aproximadamente 230 a 280 mOsmol/1.
12. 12. La preparación de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se encuentra en forma de una dosis individual medida dentro de un empaque primario .
13. 13. La preparación de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque el empaque primario está formado por un recipiente de plástico, el cual incluye un elemento de cierre desprendible.
14. 14. La preparación de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque en el recipiente de plástico al retirar el elemento de cierre se forma un orificio, cuyo diámetro corresponde aproximadamente al diámetro interior de una conexión Luer hembra.
15. 15. La preparación de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, caracterizada porque el recipiente de plástico después de retirar el elemento de cierre puede conectar con una pieza de conexión de un nebulizador provisto para la alimentación de líquido.
16. 16. La preparación de acuerdo con la reivindicación 13 o 15, caracterizada porque el recipiente de plástico está provisto con un acuñamiento, el cual representa la designación del producto, el código de la carga, la fecha de caducidad y/o una marca de volumen de dosis.
17. 17. Un equipo para la preparación de una preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene (a) un componente que contiene una sustancia activa líquida o sólida y (b) un componente líquido libre de sustancia activa.
18. 18. El uso de una preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 o un equipo de acuerdo con la reivindicación 17 para producir un medicamento para la inyección intravenosa, intra-arterial, subcutánea o intramuscular.
19. 19. El uso de una preparación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 o un equipo de acuerdo con la reivindicación 17 para producir un medicamento para la aplicación en forma de un aerosol .
20. 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 20 para la aplicación pulmonar con la ayuda de un nebulizador de boquillas, ultrasonido o piezoeléctrico .
21. 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el cual el nebulizador piezoeléctrico es un aparato del tipo eFlow™ de la empresa PARÍ.
22. 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para la aplicación nasal con la ayuda de un atomizador mecánico o de un nebulizador de boquillas, ultrasonido o piezoeléctrico.
23. 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, para la aplicación en las mucosas de los orificios secundarios y/o frontales de la nariz.
24. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22 para la aplicación con la ayuda de un nebulizador de boquillas que presenta una pieza nasal para la introducción del aerosol en uno o ambos de los orificios nasales de un paciente, y cuyo flujo de aerosol presenta variaciones de presión pulsantes.