MXPA06004058A

MXPA06004058A - Derivados de amino-alcanol.

Info

Publication number: MXPA06004058A
Application number: MXPA06004058A
Authority: MX
Inventors: Lukas Oberer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2006-06-28
Also published as: EP1675817B1; EP1675817A1; CA2539277C; CN101260050A; AU2004283844A1; US20080161410A1; AU2004283844B2; AU2009200915B2; EP3018121A1; JP2007509046A; US20130289127A1; HK1093061A1; GB0324210D0; ES2556930T3; PT1675817E; BRPI0415285A; CN1856464A; AU2009200915A1; CN100422139C; SI1675817T1

Abstract

Se dan a conocer compuestos de la formula (I) (ver formula (I)): en donde R1, R2, R5 y R6 son como se definen en las reivindicaciones; estos compuestos tienen propiedades farmacologicas interesantes.

Description

DERIVADOS DE AMINO-ALCANOL La presente invención se refiere a derivados de amino-alcanol y a su uso como productos farmacéuticos, a un proceso para preparar estos compuestos y a los compuestos intermediarios útiles en este proceso. Más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en donde: R-i es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es H ó alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; y R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, o un radical de la fórmula (a): en donde R3 es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono, y R4 es H ó alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, en forma libre o de sal .

Alquilo significa alquilo recto o ramificado. En una modalidad de la invención, R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono. En otra modalidad, RB es un radical de la fórmula (a). Cuando R5 ó R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia puede ser alquilo con hasta 14 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en donde Ri y/ o R3 en el radical de la fórmula (a) es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, etíleno. El radical de la fórmula (a) puede estar en orto, meta, ó para, de preferencia en meta u orto. R2 es de preferencia alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, o etilo, opcionalmente sustituido por halógeno. R2 puede estar en orto, meta, ó para, de preferencia en para. R6 es de preferencia un radical de la fórmula (a). R4 es de preferencia H , ó alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo octilo, o cionalmente sustituido por halógeno. R4 puede estar en orto, meta, ó para, de preferencia en para. Los compuestos particularmente preferidos son aquéllos de la fórmula II: en donde: n es un entero de 1 a 4, por ejemplo 2; m es un entero de 1 a 4, por ejemplo 2; R'2 es alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo octilo; y R'4 es H ó alquilo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo H u octilo; en forma libre o de sal.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición, por ejemplo, con ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético ó ácido clorhídrico. Los compuestos de la fórmula I y las sales de la presente invención abarcan las formas de hidrato y solvato. Un compuesto de la fórmula I se puede preparar mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula III: en donde R,, R2, Rs y R6 son como se definen en la fórmula I, y cada uno de R, R' , y R" es un grupo protector; y recuperar el compuesto result ante de la fórmula I en forma libre o de sal.

El proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, por ejemplo mediante hidrólisis catalizada por base o por ácido, por ejemplo como se describe en los ejemplos. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describen, por ejemplo, en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", T. W. Greene y colaboradores, John Wiley & Sons Inc., Segunda Edición 1991. De preferencia, cada grupo protector, por ejemplo, el grupo protector de amino R y/o uno o ambos de los grupos protectores de hidroxilo R" y R", es acilo, por ejemplo, un residuo Ry-CO- en donde Ry es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejem pío, acetilo. Cuando se requiera, el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre se puede convertir hasta la forma de sal deseada, o viceversa. Un compuesto de la fórmula III utilizado como material de partida, y en donde R6 es un radical de la fórmula (a), se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de la fórmula IV: en donde: R, R', R", Ri, R2, y 5 son como se definen anteriormente; R"4 tiene el significado de R o es -CO-alquilo de 1 a 19 átomos de carbono; y q es un entero de 0 a 6; empleando los métodos conocidos, por ejemplo, reducción con hidrógeno y un catalizador de paladio. El compuesto de la fórmula IV puede estar en la forma c/'s o trans. Un compuesto de la fórmula IV se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V: en donde R, R', R", R1, R2, y 5 son como definen anteriormente; y X es halógeno, por ejemplo, bromo; con un compuesto de la fórmula VI: en donde q y R"4 son como se definen anteriormente; por ejemplo, empleando métodos conocidos, por ejemplo mediante acoplamiento de Heck, por ejemplo, la reacción con Pd(P(C6H5)3)4 ó Pd(ll)-acetato/P(t-Bu)3. Los compuestos preferidos de las fórmulas V y VI son aquéllos que se pueden utilizar para producir un compuesto de la fórmula II, es decir, los compuestos de la fórmula V en donde R-, es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 está en la posición para y es igual a R'2) como se define en la fórmula II, y los compuestos de la fórmula VI en donde R4 está en la posición para y es igual a R'4 como se define en la fórmula II, estando el radical de la fórmula (a) de preferencia en la posición meta u orto. Un compuesto de la fórmula V se puede preparar mediante la halogenación, por ejemplo, la bromación con un agente bromador, por ejemplo HBr, Br2 ó N-bromo-succinimida, de un compuesto de la fórmula VII: en donde R, R', R", Ri, R2, y R5 son como se definen anteriormente. Los isómeros de los compuestos de la fórmula V formados mediante este proceso, en donde el átomo de halógeno se une al anillo de benceno en posiciones alternativas, se pueden separar mediante procedimientos con encionales, por ejemplo, cromatografía en columna. De preferencia la bromación con N-bromo-succinimida se lleva a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos de las fórmulas III a V son intermediarios útiles en la producción de los compuestos de las fórmulas I y II, y también forman parte de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas VI y VII son conocidos o se pueden producir de acuerdo con los procedimientos conocidos.

Ejemplo: 2-amino-2-(2-{4-oct¡l-3-[2-(4-octil-fen¡I)-et¡l]-fenil}-etil)-propano-1 ,3-diol (1) y 2 -am i n o -2-(2-{4-oct¡ I -2-[2-(4-octil-fenil)-et¡l]-fenil}-et¡l)-propano-1,3-diol (2) a) Se agregan 400 mililitros de ácido acético a 30 gramos de 2-a cet oxi-m et i I-2 -a cet i l-a m i n o-4- (4-o ct i I -f en i I) -butil-éster del ácido acético. A esta solución incolora se le agregan, a temperatura ambiente, 24.6 gramos de N-bromo-succinimida y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente y en la oscuridad durante un mes. Después de eso, se agrega 1 litro de cloruro de metileno y la mezcla se lava con agua. La fase orgánica se evapora a sequedad, produciendo un residuo cristalino color café, el cual comprende una mezcla de dos isómeros de bromo en donde Br está en orto o en para: Los dos isómeros resultantes se separan mediante cromatografía en columna sobre Chiralpak-AD utilizando una mezcla de 100:5 por volumen/volumen de hexano normal/ propanol como eluyente. b1) Se disuelven 6 gramos de 2-acetoxi-metil-2-acetil-amino-4-(3-bromo-4-octil-fenil)-butil-éster del ácido acético, 0.87 gramos de acetato de sodio, 3.08 gramos de 4-o cta n o i I- 1 -vi n i l-be n cen o , y 2.06 gramos de tetraquis-(trifenil-fosfina)-Pd en 120 mililitros de dimetil-formamida y la mezcla se calienta a 150°C durante dos horas. Se agregan 0.52 gramos adicionales de tetraquis-(trifenil-fosfina)-Pd y la mezcla se calienta adicionalmente a 150°C durante dos horas. La mezcla negra se concentra a sequedad. Se agregan 10 mililitros de a ce t o n i t ri I o , la mezcla se filtra sobre Celiflok y se vuelve a concentrar. El aceite color café resultante se disuelve con 50 mililitros de acetonitrilo y se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con acetonitrilo, produciendo el 2-acetoxi-metil-2-acetil-amino-4-{4-octil-2-[3- (4-octil-fenil)-vin¡l]-fenil}-butil-éster del ácido acético. b2) Se disuelven 22.5 gramos de 2-acetoxi-metil-2-acetil-am¡no-4-(2-bromo-4-octil-fenil)-butil-éster del ácido acético, 1.21 gramos de acetato de sodio, 4.25 gramos de 4-octanoil- -vinil-benceno y 277 miligramos de acetato de Pd en 200 mililitros de d i m et i I -f orm a m i d a y la mezcla se calienta a 150°C. Después de la adición de 1.2 mililitros de tri-terbutil-fosfina, la mezcla se agita durante 2 horas a 150°C. Cuando se termina la reacción, se agregan 5 mililitros de agua. El residuo negro se concentra a sequedad y se trata como se da a conocer anteriormente en b1). El 2-acetoxi-metil-2-acetil-amino-4-{4-octil-2-[2-(4-octil-fenil)-vin¡l]-fenil}-butil-éster del ácido acético se purifica mediante cromatografía en columna utilizando acetonitrilo como el uyente. d) Se disuelven 2.01 gramos del compuesto de b1) en 200 mililitros de etanol, se agregan 5 x 400 miligramos de Pd/C y la mezcla se hidrogena con H2 hasta completarla. Luego la mezcla se filtra y se concentra a sequedad. c2) Se disuelven 2.28 gramos del compuesto de b2) en 200 mililitros de etanol, se agregan 4 x 285 miligramos de Pd/C y la mezcla se hidrogena con H2 hasta completarla. Luego la mezcla se filtra y se concentra a sequedad. d1) Se disuelven 1.68 gramos del compuesto de c2) en 15 mililitros de metanol y se calientan a 50°C. Allí se agrega una mezcla de 4.25 mililitros de agua y 1.0 mililitros de NaOH. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 70°C. La mezcla se extrae con 3.1 litros de cloruro de metileno y 2.1 litros de agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, produciendo el compuesto 1 del título, el cual se purifica mediante cromatografía en columna utilizando hexano/isopropanol, 70/30, como eluyente. d2) Se disuelven 2.35 gramos del compuesto de c1) en 20 mililitros de metanol y se calientan a 50°C. Allí se agrega una mezcla de 6 mililitros de agua y 1.46 mililitros de NaOH. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 70°C. La mezcla se extrae con 3.1 litros de cloruro de metileno y 2.1 litros de agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, produciendo el compuesto 2 del título, el cual se purifica mediante cromatografía en columna utilizando h exa n o/e t a n o I (70/30 ? 80/20) como eluyente. Los datos de R N están en línea con los dos compuestos del título. Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo agonismo de los receptores S1P, por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo, y por consiguiente, se indican para terapia.

A. Afinidad de enlace de los agonistas del receptor S1P con los receptores S1P humanos individuales Transfección transitoria de receptores S1P humanos en células HEK293 Se clonan los receptores S1P y las proteínas G¡, en cantidades iguales de 4 ADNcs para el receptor de EDG, se mezclan G¡-a, G¡-p, y G¡-y y se utilizan para transfectar monocapas de células HEK293 empleando el método de precipitado con fosfato de calcio (M. Wigler y colaboradores, Cell. 1977; 11; 223 y D.S. Im y colaboradores, Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Brevemente, se agrega una mezcla de ADN que contiene 25 microgramos de ADN y se agrega CaCI 0.25M a Na2HP04 2m regulado por HEPES. Las monocapas sub-confluentes de células HEK293 se envenenan con cloroquina 25mM, y el precipitado de ADN se aplica entonces a las células. Después de 4 horas, las monocapas se lavan con suero regulado con fosfato y el medio realimentado (medio esencial modificado por Dulbecco al 90 por ciento, 1:1, ( D M E M ) : F- 12 + suero de bovino fetal al 10 por ciento). Las células se cosechan 48 a 72 horas después de la adición del ADN mediante raspado en regulador de HME (en mM: HEPES 20, MgCI2 5, EDTA 1, pH de 7.4) conteniendo sacarosa al 10 por ciento sobre hielo, y se desbarata utilizando un homogeneizador Dounce. Después de la centrifugación a 800 x g, el sobrenadante se diluye con HME sin sacarosa y se centrifuga a 100,000 x g durante 1 hora. El gránulo resultante se vuelve a homogeneizar y centrifugar una segunda hora a 100,000 x g. El gránulo de membrana crudo se vuelve a suspender en HME con sacarosa, se saca en alícuotas, y se congela instantáneamente mediante inmersión en nitrógeno líquido. Las membranas se almacenan a 70°C. La concentración de proteína se determina espectroscópicamente mediante ensayo de proteína de B ra df o rd .

Ensayo de enlace de GTPyS utilizando preparaciones de membrana de receptor S1P/HEK293 Los experimentos de enlace de GTPyS se llevan a cabo como se describe en D.S. Im y colaboradores, Mol. Pharm acol . 2000; 57:753. Se mide el enlace de GTPyS mediado por ligando a las proteínas G en regulador de enlace de GTP (en mM: HEPES 50, NaCI 100, MgCI2 10, pH de 7.5), utilizando 25 microgramos de una preparación de membrana a partir de células HEK293 transitoriamente transfectadas. El ligando se agrega a las membranas en la presencia de GDP 10 µ? y [35S]GTPyS 0.1 nM (1200 Ci/milimol), y se incuba a 30° C durante 30 minutos. El GTPyS enlazado se separa del no enlazado utilizando el cosechador Brandel (Gaithersburg, MD) y se cuenta con un contador de cint ilación de líquidos.

B. In vivo: Consumo de Linfocitos en Sangre Un compuesto de la fórmula I o el vehículo se administra oralmente mediante intubación a ratas. Se obtiene sangre de la cola para el monitoreo hematologico en el día - 1 para dar los valores individuales de la línea base, y a las 2 , 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I consumen los linfocitos de sangre periférica cuando se administran en una dosis de 0.03 a 3 miligramos/ kilogramo. Los compuestos de la fórmula I, por consiguiente, son útiles como agonistas o antagonistas del receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1P) para: a) el tratamiento y la prevención del rechazo al trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, trasplantes de piel o córnea, y la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como ocurre en ocasiones en seguida del trasplante de médula ósea; en particular en el tratamiento de rechazo agudo o crónico de alo- y xeno-injerto, o en el trasplante de células productoras de insulina, por ejemplo células de islotes pancreáticos; b) el tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes o de condiciones inflamatorias, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I ó II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis/conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del riñon, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosi s , osteoartritris, dermatitis irritante por contacto, y otras dermatitis eczematosas, dermatitis soborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntivitís, miocarditis ó hepatitis. Para los usos anteriores la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/ kilogramo de peso del cuerpo. Una dosificación diaria indicada en mamíferos superiores, por ejemplo, en seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a 2000 miligramos, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en forma retardada. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula, tópicamente o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante la mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos,' a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica anteriormente.

Estas sales se pueden preparar de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos en regímenes de inmunomodulación, u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo-injerto, o trastornos inflamatorios o auto inmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con inhibidores de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281 , ASM 981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapam icina, CCI779, ABT578, ó AP23573, etc.; corticosteroides, ciclo-fosfamida; azatiopreno; metotrexato; otro agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; m icof enolato-mofetil ; 15-desoxiespergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, C D 2 , CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB ó sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4, o un muíante del mismo, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un muíante del mismo, unida a una secuencia de proteína diferente de CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629), o un muíante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonisfas de Selectina, y antagonistas de VLA-4. Cuando un compuesto de la fórmula I se administra en conjunto con otro agente i n m u n o m o d u I ad o r o antiinflamatorio, las dosificaciones del agente inmunomodulador o anti-inflamatorio coadministrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, de la condición que se vaya a tratar, etc. Por consiguiente la presente invención proporciona: 1. Un método para el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplante de órganos o tejidos, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune o condición Inflamatoria, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, para utilizarse como un producto farmacéutico. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento, por ejemplo, en un método como se da a conocer anteriormente. 6. Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula I y (b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco adecuada para la prevención o el tratamiento de una condición descrita anteriormente. 7. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de (a) un compuesto de la fórmula I y (b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco adecuada para la prevención o el tratamiento de una condición descrita anteriormente.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I en donde: Ri es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno; R 5 es H ó alquilo de 1 a 20 átomos de carbono; y Rs es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, o un radical de la fórmula (a): en donde R3 es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono, y R4 es H ó alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, en forma libre o de sal . 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la fórmula II: n es un entero de 1 a 4; m es un entero de 2 a 4; R'2 es alquilo de 6 a 14 átomos de carbono; y R' es H ó alquilo de 6 a 14 átomos de carbono; en forma libre o de sal. 3. Un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula III: en donde R-i, R2, Rs y e son como se definen en la reivindicación 1, y cada uno de R, R', y R" es un grupo protector; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal. 4. Un compuesto de la fórmula en donde R-i, R2, Rs y son como se definen en la reivindicación 1, y cada uno de R, R', y R" es un grupo protector, en forma libre o de sal. compuesto de la fórmula en donde R, ' , R", R1 f R2, R"4, y R5 son como definen en las reivindicaciones 1 a 4, y q es un entero de 0 6, en forma libre o de sal. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como un producto farmacéutico. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el rechazo de trasplante de órganos o tejidos, o una enfermedad autoinmune o condición inflamatoria. 9. Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la rei indicación 1 ó 2, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (b) una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco adecuada para la prevención o el tratamiento de rechazo a trasplante de órganos o tejidos, o una enfermedad autoinmune o condición inflamatoria. 10. Un método para prevenir o tratar el rechazo de trasplante de órganos o tejidos, o una enfermedad autoinmune o condición inflamatoria, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.