MXPA06004053A - Composiciones para controlar parasitos que comprenden una combinacion de abamectina e ivermectina - Google Patents

Abstract

Una composición de acción prolongada para controlar los parásitos dentro de y en animales, la cual comprende en un vehículo de liberación lenta una combinación de ivermectina y abamectina, donde el porcentaje total p/v de ivermectina y abamectina es igual a o excede 3%p/v y la concentración de ivermectina es mayor que la concentración de abamectina.

Description

"COMPOSICIONES PARA CONTROLAR PARÁSITOS QUE COMPRENDEN UNA COMBINACIÓN DE ABAMECTINA E IVERMECTINA" CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones de larga duración para controlar parásitos, que comprenden una combinación de ¡vermectina y abamectina en un vehículo de liberación lenta, el uso de tales composiciones en la preparación de un medicamento para controlar parásitos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las avermectinas son compuestos antihelmínticos, que pertenecen a la clase de lactonas macrocíclicas. Las avermectinas se aislan a partir de productos de fermentación de Streptomyces avemitilís y la ivermectina es un compuesto que es un compuesto químico semisintético formado por la modificación de la avermectina. La estructura básica de las avermectinas es un anillo de lactona integrado por 16 miembros al cual se anexan tres grupos substitutos principales: un grupo hexahidrobenzofurano, un grupo disacárido (en C-13) y un grupo espiroquético (C-17 a C-28). La serie de compuestos de avermectina, que incluye ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina y selamectina, son potentes agentes antihelmínticos y antiparasíticos contra los parásitos internos y externos (endectocidas). Las avermectinas producidas naturalmente se describen en US-A- 4,310,519 para Albers Schonberg et al. , y los compuestos de 22,23- dihidro-avermectina se describen en Chabala et al, US-A-4, 1 99,569. Los endoparásitos ocasionan enfermedades endémicas descubiertas en muchos animales. Los endoparásitos más frecuentemente encontrados son el grupo de gusanos referidos como nemátodos. Los nemátodos se encuentran en el tracto intestinal, corazón, pulmones, vasos sanguíneos y otros tejidos corporales de animales y son la principal causa de anemia, pérdida de peso y desnutrición en animales infectados. Los nemátodos más comúnmente encontrados como agentes infecciosos de rumiantes incluyen Haemonchus y Ostertagia generalmente encontrados en el abomaso; Cooperia, Trichostrongylus y Nematodirus generalmente encontrados en el tracto intestinal, y Dictyocaulus encontrados en los pulmones. Los ectoparásitos que comúnmente infectan los animales de sangre caliente son artrópodos tales como garrapatas (por ejemplo, Boophilus microplus), acáridos, piojos, pulgas, mosca azul, y larvas dípteras emigrantes tales como Hypoderma sp. en el ganado. El tratamiento de animales para evitar la plaga por alguno de los parásitos anteriormente mencionados, o para reducir o controlar la proliferación de estos parásitos en animales es consecuentemente importante. Por ahora, ha surgido el problema de que algunos parásitos desarrollan una resistencia a drogas como la ivermectina. La resistencia ocurre cuando una cepa de parásitos es capaz de tolerar dosis de un ingrediente activo que sea eficaz contra otras poblaciones de parásitos de la misma especie. Esta característica es heredable. Después del uso de lactonas macrocíclicas durante casi dos décadas en el ganado en Brasil, se publicaron los primeros reportes en parásitos resistentes en el ganado. En 2001 , en el Estado de Río Grande do Sul, Martins & Furlong observaron una baja eficacia de doramectina, ivermectina y moxidectina contra una cepa de Boophilus microplus. En 2001 , en el Estado de Santa Catarina, Souza et al. probaron la eficacia del antihelmíntico bovino en 7 granjas (conteo de huevos). La resistencia a la ivermectina se detectó en 4 de ellas (3 para Cooperia y 1 para Haemonchus). Pruebas in vitro demostraron la resistencia de H . placei y C. punctata a la ivermectina en el Estado de Sao Paulo. La resistencia a Cooperia y Haemonchus también se mostró en otras pruebas (CARDOSO, et al. , 2002). Los endoparásitos del género Cooperia y Hamenonchus mostraron resistencia a la ivermectina en bovinos en 1 1 granjas de 12 evaluadas en el Estado de Sao Paulo (SOUTELLO et al. , 2003). Estas pruebas demostraron que el problema de parásitos bovinos resistentes a las avermectinas, particularmente a la ivermectina, pudiese pronto volverse tan serio como lo es en la especie ovina. El descubrimiento de novedosos anti-parasíticos con cualidades iguales o mejores que las de las lactosas macrocíclicas parece ser una realidad distante en la industria farmacéutica veterinaria. Por lo tanto, los grupos químicos disponibles hoy en día deben utilizarse de manera racional, con una vista para alcanzar altos porcentajes de eficacia contra parásitos y que retrasan la ocurrencia de cepas resistentes (GEARY & THOMPSON, 2003). Las avermectinas tienen modos de acción similares. Sin embargo, pequeñas diferencias en sus estructuras afectan su eficiencia terapéutica. Cuando los parásitos resistentes a la ivermectina normalmente son vulnerables a la abamectina, la abamectina tiene la desventaja de que no puede utilizarse a concentraciones más altas dado que es tóxica a concentraciones más altas. Sin embargo, el uso de concentraciones bajas de abamectina tiene la desventaja de que las formulaciones basadas en abamectina solamente son de corta duración. Se han descrito muchos conceptos diferentes de la liberación prolongada de las composiciones farmacéuticas en animales, por ejemplo, el uso de formas solubles en agua o complejos de ingredientes activos, el uso de liposomas, formulaciones de microesferas y lipoesferas, formulaciones poliméricas, formulaciones basadas en aceite, formulaciones de gel, etc. Algunas de ellas se han propuesto para su uso con compuestos endo y/o ectoparasíticos. Se han sugerido algunas formulaciones de aceite en la técnica anterior para formulaciones de acción prolongada, por ejemplo, oleato etílico o formulaciones de aceite de sésamo. Se ha mencionado una combinación de ¡vermectina y abamectina para uso antiparasítico en bovinos en la Solicitud de Patente Brasileña No. Pl 0104761 -2, que se presentó el 8 de Agosto de 2001 y se publicó el 12 de Agosto de 2003. Este documento no describe ninguna cantidad específica ni la relación de los compuestos de la combinación que le permite a la composición liberar ivermectina y avermectina de modo que muestren el efecto deseado aún en parásitos que son resistentes a algunos compuestos de lactona macrocíclica. Por lo tanto, sería deseable tener una composición de acción prolongada disponible que permita la liberación de una cantidad efectiva de la combinación específica de ivermectina y avermectina en un periodo de tiempo prolongado que sea adecuada para controlar los parásitos que muestran resistencia a algunos compuestos de lactona macrocíclicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que la combinación de ivermectina y abamectina en rangos de concentración definidos en un vehículo de acción prolongada que comprende aceite de ricino da como resultado tal composición de espectro amplio con una actividad de acción prolongada. La presente invención se refiere a una composición de acción prolongada para controlar los parásitos dentro de y en animales, la cual comprende en un vehículo de liberación lenta una combinación de ivermectina y abamectina, caracterizada porque el porcentaje total de p/v de ivermectina y abamectina es igual a o excede el 3% en p/v y la concentración de ivermectina es mayor que la concentración de abamectina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona una composición para controlar los endo- y ectoparásitos dentro de y en animales, la cual comprende un ingrediente activo, una cantidad efectiva de una combinación de ivermectina y abamectina en las siguientes concentraciones, 1 .75-5% p/v de ¡vermectina, 0.5-2% p/v de abamectina, comprendiendo además la invención 30-60% p/v de aceite de ricino, una cantidad adecuada de solvente para los ingredientes activos, opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, y hasta 1 00% v/v de un diluyente. Por "p/v" se entiende peso/volumen, es decir "1 % p/v" significa 1 g en 100 mi de la composición, "v/v" significa volumen por volumen, y 1 % v/v significa 1 mi, en un total de 100 mi. Se obtuvieron buenos resultaos con una composición que comprende ivermectina al 2.25% y abamectina al 1 .25%, alcanzando conjuntamente una concentración total de 3.5% p/v de ingrediente activo. Cuando se utiliza alcohol bencílico como solvente en una composición que comprende 2.25% p/v de ¡vermectina y 1 .25% p/v de abamectina. Preferentemente, la composición comprende un vehículo de acción prolongada que emplea aceite de ricino. El aceite de ricino (aceite de ricino, oleum ricino, ricinóleo, tangantangan) es un triglicérido de ácidos grasos. La composición de ácido graso es de aproximadamente ácido ricinoléico (87%); ácido oléico (7%), ácido linoléico (3%); ácido palmítico (2%); ácido esteárico(1 %) y cantidades residuales de ácido esteárico de dihidroxia. El aceite de ricino es el aceite fijo obtenido por la expresión fría de las semillas de Ricinos communis Linné (Fam. Euphobiaceae). (Row R C et al: Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos), Londres, Pharmaceutical Press, GB, página 104-105). La concentración de aceite de ricino en las composiciones de acuerdo con la invención se encuentra entre 30 y 60% p/v. Al aumentar o disminuir la cantidad de aceite de ricino en la formulación se ajusta la viscosidad de la formulación y se ejerce influencia sobre un efecto de liberación lenta. Por ejemplo, al aumentar la concentración de aceite de ricino, se incrementa la viscosidad y disminuye la tasa a la cual se liberan los ingredientes activos del depósito. Se obtuvieron buenos resultados con concentraciones de aceite de ricino de 50.4% p/v (52.5 mi de un total de 100 mi) y 33.6% p/v (35 mi de un total de 1 00 mi). Como se muestra en un estudio farmacocinético en el ejemplo 4 y 5, aunque tanto el aceite de sésamo como el de ricino son vehículos de acción prolongada, la formulación basada en aceite de ricino proporciona un mejor perfil de acción prolongada de una formulación basada en lactona macrocíclica. Cada aceite mejoró un patrón diferente de liberación de ¡vermectina y abamectina que es posible para verificar por los valores Tmax y t1 /2, que son 229.70h y 261 .70 h para la formulación que utiliza aceite de ricino y 63.43h y 1 97.87h para la formulación que utiliza aceite de sésamo. Estos resultados sugieren que la formulación de aceite de ricino tiene una persistencia más larga en comparación con la formulación de aceite de sésamo que afecta la eficacia residual del producto contra parásitos. Las composiciones novedosas de acuerdo con la invención han probado ser de acción prolongada y de buena eficacia contra parásitos internos y externos, especialmente en bovinos. Las composiciones novedosas de acuerdo con la invención dan como resultado una formulación única que controla parásitos resistentes a la ivermectina y la doramectina, como, Cooperia y Haemonchus. Vale la pena mencionar que estas dos especies de nemátodos representan aproximadamente 90% de los parásitos encontrados en el ganado brasileño. El diluyente preferentemente es un aceite vegetal. El aceite vegetal utilizado en la formulación puede ser cualquier aceite vegetal adecuado de grado farmacéutico, tal como aceite de soya, aceite de sésamo, aceite de olivo, aceite de girasol y/o aceite de maíz. Tales aceites vegetales pueden utilizarse solos o en combinaciones. Preferentemente, se utiliza aceite de maíz y/o aceite de olivo, sea solos o en combinación. Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden un solvente para el ingrediente activo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, alcohol bencílico, o triglicéridos de ácido caprílico/cáprico. La cantidad de solvente utilizado debe ajustarse para corresponder con la cantidad de ingredientes activos presentes en la composición. Preferentemente, el solvente es alcohol bencílico. La concentración de alcohol bencílico es preferentemente 7.3% p/v.

Un experimento realizado en ganado demostró que la asociación ¡vermectina+abamectina (3.5%) mostró una mayor eficacia anti-helm íntica, en comparación con una alta concentración (3.15%) de formulación comercial de ivermectina, contra cuatro especies de endoparásitos: Haemonchus placei, Cooperia punctata, C. spatulata y Trichuris discolor. Ambas formulaciones mostraron una eficacia al 100% contra las demás cuatro especies el 14° DPT (Day Post Treatment - día después del tratamiento) en los 18 huéspedes bovinos, divididos en tres grupos de seis animales cada uno que fueron sometidos a la necropsia. Se identificaron ocho especies de nemátodos. Además, pueden añadirse ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como un antioxidante. Un antioxidante que es particularmente útil en aceites vegetales es el acetato de tocoferol, pero también pueden utilizarse otros antioxidantes adecuados conocidos en la materia. Las composiciones de la invención pueden utilizarse para la preparación de un medicamento para controlar parásitos dentro de y en animales huésped, particularmente en bovinos. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse en formulaciones inyectables. La composición de la invención puede suministrarse al animal por inyección, preferentemente subcutáneamente, por ejemplo, en el cuello. Las formulaciones de aceite de la invención formarán un depósito subyacente a la piel dando como resultado una liberación lenta de los ingredientes activos. La cantidad de la composición inyectada a un animal objetivo depende del peso corporal del animal. Se obtuvieron buenos resultados cuando se administró 1 mi de una composición por 50 kg de peso corporal. Cuando se utiliza una composición que comprende 2.25%) p/v de ivermectina y 1 .25% p/v de abamectina, esto da como resultado 450 microgramos/kg de peso corporal para la ivermectina y 250 microgramos/kg de peso corporal para la abamectina. Alternativamente, la composición de acuerdo con la invención puede utilizarse en formulaciones para verter, es decir, los agentes activos parasíticos pueden aplicarse por una aplicación localizada a la superficie exterior de un animal, donde el ingrediente activo migra para proteger toda la superficie externa del animal. Por aplicación "localizada" se entiende que el ingrediente activo se aplica solamente a una porción menor de la superficie exterior del animal, generalmente como una línea o punto en la espalda de los animales. Para tal formulación para verter puede añadirse un solvente no acuoso como agente dispersor a la composición de acuerdo con la invención con objeto de ayudar a dispersar los ingredientes activos de manera que alcance a todos los parásitos del animal y controlen el nivel de penetración cutánea. Los agentes dispersores adecuados son, por ejemplo, Crodamol® CAP y Crodamol PMP de Croda Chemicals Europe, East Yorkshire, Reino Unido que es un emoliente soluble en aceite que comprende esteres de ácido graso, producidos por la esterificación directa de ácidos grasos naturales y alcoholes. Convenientemente, las formulaciones para verter incluyen normalmente un agente de coloración para permitirle al usuario monitorear visualmente la aplicación de la composición al animal. La naturaleza del agente colorante no es importante y una amplia variedad de tintes y pigmentos adecuados son conocidos por el experto en la materia. Una formulación para verter adecuada se describe en el Ejemplo 3.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 ; Método para producir la formulación 1 FORMULACIÓN 1 IVERMECTINA 2.25g ABAMECTINA 1 .25g ALCOHOL BENCÍLICO 7.0mL ACEITE DE RICINO 52.5mL ACETATO DE TOCOFEROL 0.05g ACEITE DE MAÍZ hasta 1 00mL Método para elaborar la formulación 1 : En un recipiente adecuado provisto con agitador y un sistema de burbujeo de nitrógeno, añada abamectina, ivemectina y alcohol bencílico. Caliente hasta 50°C bajo agitación y agite hasta que ocurra la solubilización de los ingredientes activos. Añada aceite de ricino y mezcle durante 30-60 minutos bajo calentamiento (50°C). Apague el calentamiento y disminuya la temperatura hasta 30-40°C.

Después, añada tocoferol de acetato y aceite de maíz y mezcle hasta obtener una solución homogénea (aproximadamente 60-90 minutos). Filtre la solución mediante un cartucho de filtro adecuado y esterilizado en un cartucho 0.22 m para obtener una solución estéril.

Método alternativo para elaborar la formulación 1 : PARTE 1 : En un recipiente adecuado provisto con agitador y un sistema de burbujeo de nitrógeno, añada abamectina, ivemectina y alcohol bencílico. Caliente hasta 50°C bajo agitación y agite hasta que ocurra la solubilización de los ingredientes activos. PARTE 2: En otro recipiente añada aceite de ricino, caliente hasta 50°C bajo agitación. Transfiera la parte 1 a la parte 2 y mezcle durante 30-60 minutos y después apague el calentamiento y disminuya la temperatura hasta 30-40°C. Después, añada tocoferol de acetato y aceite de maíz y mezcle hasta obtener una solución homogénea (aproximadamente 60-90 minutos). Filtre la solución mediante el cartucho de filtro adecuado y esterilizado en el cartucho 0.22 m para obtener una solución estéril.

EJEMPLOS EJEMPLO 2; Método para producir la formulación 2 FORMULACIÓN 2 IVERMECTINA 2.25g ABAMECTINA 1 .25g ALCOHOL BENCÍLICO 7.0mL ACEITE DE RICINO 35mL ACETATO DE TOCOFEROL 0.05g ACEITE DE MAÍZ 35mL ACEITE DE OLIVA hasta 1 00 mL PARTE 1 : En un recipiente adecuado provisto con agitador y un sistema de burbujeo de nitrógeno, añada abamectina, ivemectina y alcohol bencílico. Caliente hasta 50°C bajo agitación y agite hasta que ocurra la solubilización de los ingredientes activos. PARTE 2: En otro recipiente añada aceite de ricino y aceite de maíz, y mezcle durante 30 minutos a 50°C. Transfiera la parte 1 a la parte 2 y mezcle durante 30-60 minutos y después apague el calentamiento y disminuya la temperatura hasta 30-40°C. Después, añada tocoferol de acetato y aceite de maíz y mezcle hasta obtener una solución homogénea (aproximadamente un minuto). Filtre la solución mediante el cartucho de filtro adecuado y esterilizado en el cartucho 0.22 m para obtener una solución estéril.

EJEMPLO 3: Formulación para verter IVERMECTINA ABAMECTINA Vehículo: ALCOHOL BENCÍLICO, TRIGLICÉRI DOS DE ÁCIDO CÁPCICO/CAPRÍLICO, ISOPROPILALCOHOL, ACEITE DE RICINO EJEMPLO 4: Comparación de las concentraciones de plasma de ivermectina después de la administración en diferentes veh ículos de acción prolongada por administración se a ganado Material y Métodos: Se evaluó el perfil farmacocinético de una formulación de ivermectina al 1 % que comprende aceite de ricino al 35% (v/v) en este estudio por una comparación paralela con una formulación de ivermectina al 1 % en aceite de sésamo al 72.2% (p/p). Las formulaciones se administraron en una sola dosis subcutánea (se) en el cuello del ganado. Las muestras sanguíneas se recogieron por venopunción yugular los días 0, 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 5, 7, 1 0, 15, 20, 30 y 40 después de la administración de droga. La concentración de ivermectina en las muestras de plasma se determinó por HPLC. Resultados: La Figura 1 muestra las concentraciones de ¡vermectina de plasma bovino (animales individuales en ng/mL) después de la administración se individual de las formulaciones. Los resultados obtenidos demuestran que el aceite de ricino con base en la formulación de acción prolongada mantuvo niveles sanguíneos terapéuticos durante 40 días en comparación con los 20 días para la formulación basada en aceite de sésamo.

EJEMPLO 5: Comparación de concentraciones de plasma de Abamectina después de la administración en diferentes vehículos de acción prolongada por administración se al ganado Material y Métodos: Se evaluó el perfil farmacocinético de una formulación de abamectina al 1 % que comprende aceite de ricino al 35% (v/v) en este estudio por una comparación paralela con una formulación de abamectina al 1 % en aceite de sésamo al 72.2% (p/v). Las formulaciones se administraron en una sola dosis subcutánea (se) en el cuello del ganado. Las muestras sanguíneas se recogieron por venopunción yugular los días 0, 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, y 40 después de la administración de droga. La concentración de ivermectina en las muestras sanguíneas se determinó por HPLC. Resultados: La Figura 2 muestra las concentraciones de abamectina de plasma bovino (animales individuales en ng/mL) después de una sola administración de se de las formulaciones. Los resultados obtenidos muestran que la formulación de acción prolongada de aceite de ricino mantuvo los niveles sanguíneos terapéuticos durante 30 días en comparación con los 15 días para la formulación con base en aceite de sésamo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición de acción prolongada para controlar parásitos dentro de y en animales, ia cual comprende en un vehículo de liberación lenta una combinación de ivermectina y abamectina, donde el porcentaje total p/v de ivermectina y abamectina es igual a o excede 3% p/v y la concentración de ¡vermectina es superior a la concentración de abamectina.

2. La composición según la reivindicación 1 , donde el vehículo de liberación lenta comprende 30 a 60% p/v de aceite de ricino, un solvente y hasta 100% v/v de un diluyente.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende 1 .75-5% p/v de ivermectina y 0.5-2% p/v de abamectina.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende 2.25% de ivermectina y 1 .25% de abamectina.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el diluyente es un aceite vegetal.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el aceite vegetal se selecciona a partir de aceite de maíz o aceite de olivo o una combinación de aceite de maíz y aceite de olivo.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el solvente es alcohol bencílico.

8. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para controlar parásitos dentro de y en animales huéspedes.

9. Uso según la reivindicación 8, donde la composición se administra al animal huésped por inyección o vertiéndose.

10. Uso según la reivindicación 8 o 9, donde el animal huésped es bovino.