MXPA06003110A - Uso de inhibidores de chk1 para controlar la proliferacion celular. - Google Patents

Uso de inhibidores de chk1 para controlar la proliferacion celular.

Info

Publication number
MXPA06003110A
MXPA06003110A MXPA06003110A MXPA06003110A MXPA06003110A MX PA06003110 A MXPA06003110 A MX PA06003110A MX PA06003110 A MXPA06003110 A MX PA06003110A MX PA06003110 A MXPA06003110 A MX PA06003110A MX PA06003110 A MXPA06003110 A MX PA06003110A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
groups
unsubstituted
alkyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MXPA06003110A
Other languages
English (en)
Inventor
Margaret Weidner
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of MXPA06003110A publication Critical patent/MXPA06003110A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos mejorados para inhibir la proliferacion celular aberrante que implican la programacion de la administracion de activadores de Chk1 (por ejemplo agentes quimioterapeuticos) e inhibidores de Chk1. Se administra por lo menos un activador de Chk1 a una dosis y durante un tiempo suficiente para inducir la sincronizacion sustancial de la detencion del ciclo celular en celulas en proliferacion. Despues de lograr la sincronizacion de fase sustancial, se administra por lo menos un inhibidor de Chk1 para abrogar la detencion del ciclo celular e inducir muerte celular terapeutica. La invencion es util con cualquier activador de Chk1 y cualquier inhibidor de Chk1, y encuentra aplicacion en el tratamiento o prevencion de proliferacion celular aberrante cancerosa y no cancerosa.

Description

USO DE INHIBIDORES DE CHKl PARA CONTROLAR LA PROLIFERACIÓN CELULAR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para inhibir la proliferación celular aberrante que implican los agentes quimioterapéuticos y los inhibidores de Chkl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un objetivo importante en el cuidado de la salud es desarrollar y hacer disponibles fármacos y combinaciones de fármaco más seguras y más efectivas para el tratamiento de células que proliferan en forma aberrante, tal como para tratamiento de cáncer. La mayoría de terapias antiproliferación (incluyendo quimioterapia y radiación) actúan alterando procesos vitales tales como el metabolismo de ADN, síntesis de ADN, transcripción de ADN, y función de husillo de los microtúbulos, o perturbando la integridad estructural cromosómica mediante introducción de lesiones al ADN. Sin embargo, estos procesos afectan tanto a las células con proliferación normal como aquellas que proliferan en forma aberrante (por ejemplo, tumor) . Debido a que el mantenimiento de la integridad del ADN es esencial para la viabilidad celular en células normales, los fármacos anti-cáncer tienen el índice terapéutico más bajo (es decir, la proporción más alta de daño a las células normales así como a las células de tumor) de cualquier clase de fármacos. El trabajo reciente se ha enfocado en maneras para incrementar el índice terapéutico de agentes terapéuticos contra cáncer y otros agentes antiproliferación celular. En este sentido, han recibido atención los mecanismos celulares, conocidos como puntos de comprobación (checkpoints) del ciclo celular. Las células individuales crean una copia exacta de sus cromosomas y después segregan cada copia en dos células mediante un proceso llamado mitosis. Las células tienen mecanismos de detección, denominados puntos de comprobación del ciclo celular, para mantener el orden de estos pasos y para asegurar que cada paso se ejecute con una fidelidad elevada. [Hartwell efe al., Science, 246:629-634 (1989); Weinert et al., Genes and Devlopment, 8:652 (1994)]. Cuando las células detectan daño al ADN inducido por un agente quimioterapéutico o por radiación, los puntos de comprobación del ciclo celular detienen el ciclo celular, permitiendo un tiempo para que las células reparen el daño al ADN, con frecuencia hasta un punto suficiente para continuar la proliferación y evitar la muerte celular.
Por ejemplo, el agente quimioterapéutico gemcitabina, un análogo de nucleósido, se incorpora dentro del ADN que se está sintetizando ocasionando la síntesis inapropiada e induciendo la detención del ciclo celular. Si las células no pueden superar esta detención del ciclo celular, las células mueren. Sin embargo, parece ser que algunos cánceres han generado un mecanismo para superar esta detención del ciclo celular. Estas células de tumor resistentes simplemente se acumulan en la fase S mientras que se administra el agente quimioterapéutico, y tan pronto como el fármaco se retira, reparan el daño al ADN y avanzan a través del resto del ciclo celular (Shi et al., Cáncer Res. 61:1065-1072. 2001). Por lo tanto, se espera que la inhibición de los puntos de comprobación de daño al ADN sensibilice las células que proliferan de manera aberrante hacia los agentes que dañan el ADN. A su vez se espera que dicha sensibilización incremente el índice terapéutico de dichos agentes quimioterapéuticos o de la radiación. Por lo tanto, Keegan et al., (PCT/US02/06452, cuyos contenidos se incorporan en la presente invención para referencia) , han descrito ciertos compuestos de molécula pequeña que inhiben de manera selectiva la cinasa de Chkl y su uso para inhibir Chkl. El ciclo celular es conservado estructural y funcionalmente en su proceso y modo de regulación básicos a través de todas las especies eucariotas. El ciclo celular mitótico (somático) consiste de cuatro fases, la fase Gl (espacio) , la fase S (síntesis) , la fase G2 (espacio) , y la fase M (mitosis) . Las fases Gl, S, y G2 son conocidas colectivamente como la interfase del ciclo celular. Durante la fase Gl, las actividades de biosíntesis de la célula avanzan a una velocidad elevada. La fase S comienza cuando inicia la síntesis del ADN y termina cuando el contenido de ADN del núcleo de la célula se ha replicado y se forman dos conjuntos idénticos de cromosomas. La célula entra después a la fase G2 la cual continúa hasta que comienza la mitosis. En la mitosis, los cromosomas se aparean y separan y se forman dos nuevos núcleos, y se presenta la citocinesis en la cual la célula por sí misma se divide en dos células hijas de las cuales cada una recibe un núcleo que contiene uno de los dos conjuntos de cromosomas. La citocinesis termina la fase M y marca el inicio de la interfase del siguiente ciclo celular. La secuencia en la cual proceden los eventos en el ciclo celular es regulada estrictamente de modo tal que el inicio de un evento del ciclo celular depende de la finalización del evento del ciclo celular previo. Esto permite la fidelidad en la duplicación y segregación del material genético desde una generación de células somáticas hacia la siguiente. Se ha reportado que los puntos de comprobación del ciclo celular comprenden por lo menos tres clases distintas de polipéptidos los cuales actúan en forma secuencial en respuesta a las señales del ciclo celular o a los defectos en los mecanismos cromosómicos (Carr, A. M. , Science, 271: 314-315 (1996). La primera clase es una familia de proteínas que detectan o perciben el daño al ADN o las anormalidades en el ciclo celular. Estos detectores incluyen Atm y Atr. La segunda clase de polipéptidos amplifica y transmite la señal detectada por el detector y es ejemplificada por Rad53 [Alen et al. Genes Dev. 8:2416-2488 (1994)] y Chkl. Una tercera clase de polipéptidos incluye los efectores del ciclo celular tales como p53 que median una respuesta celular, por ejemplo, detención de mitosis y apoptosis. Mucho del entendimiento actual de la función de los puntos de comprobación del ciclo celular se ha obtenido a partir del estudio de lineas celulares derivadas de tumor. En muchos casos, las células de tumor han perdido puntos de comprobación de ciclo celular importantes (Hart ell et al., Science 266:1821-28, 1994). Se ha reportado que un paso clave en la evolución de las células hacia un estado neoplásico es la adquisición de mutaciones que inactiva las rutas de punto de comprobación de ciclo celular, tales como aquellas que implican a p53 (Weinberg, R. A. Cell 81:323-330,1995; Levine, A. J. Cell 88:3234-331, 1997) . La pérdida de estos puntos de comprobación del ciclo celular da como resultado la replicación de células de tumor a pesar del daño al ADN. El tejido no canceroso, el cual tiene intactos los puntos de comprobación del ciclo celular, típicamente está aislado de la disrupción temporal de una ruta de un sólo punto de comprobación. Sin embargo, las células de tumor tienen defectos en las rutas que controlan el avance del ciclo celular de modo tal que la perturbación de puntos de comprobación adicionales las hace particularmente sensibles a los agentes que dañan el ADN. Por ejemplo, las células de tumor que contienen al mutante p53 son defectuosas tanto en el punto de comprobación de daño al ADN en Gl como en la capacidad para mantener al punto de comprobación de daño al ADN en G2 (Bunz et al.r Science, 282: 1497-501, 1998). Se espera que los inhibidores del punto de comprobación que eligen como blanco la iniciación del punto de comprobación en G2 o el punto de comprobación de la fase S inhabiliten también la capacidad de estas células de tumor para reparar el daño al ADN y, por lo tanto, son candidatos para incrementar el Indice terapéutico tanto de la radiación como de la quimioterapia sistémica (Gesner, T., Abstract at SRI Conference: Protein Phosphorylation and Drug Discovery World Summit. Marzo de 2003) .
En presencia de daño al ADN o cualquier bloqueo a la replicación del ADN, las proteínas de punto de comprobación Atm y Atr inician una ruta de transducción de señal que conduce a la detención del ciclo celular. Se ha demostrado que Atm juega un papel en un punto de comprobación de daño al ADN en respuesta a la radiación ionizante (IR) . Atr es estimulada por agentes que ocasionan rompimientos en el ADN de cadena doble, rompimientos en el ADN de cadena sencilla, y agentes que bloquean al ADN de la radiación. Chkl es una proteína cinasa que se encuentra corriente abajo a partir de Atm y/o Atr en la ruta de transducción de señal del punto de comprobación de daño al ADN. (Sánchez et al., Science, 277:1497-1501, 1997; patente E.U.A. No. 6,218,109). En células de mamífero, Chkl se fosforila en respuesta a agentes que ocasionan daño al ADN incluyendo radiación ionizante (IR) , luz ultravioleta (UV) , e hidroxiurea (Sánchez et al., supra; Lui et al., Genes Dev., 14:1448-1459, 2000). La fosforilación y activación de Chkl en células de mamífero es dependiente de Atm (Chen et al., Oncogene, 18:249-256, 1999) y de Atr (Lui et al., supra) . Asimismo, se ha demostrado que Chkl fosforila a ambos productos génicos, weel (O'Connell et al., EMBO J., 16:545-554, 1997) y Pdsl (Sánchez et al., Science, 286:1166-1171, 1999) de los cuales se sabe que son importantes en el control del ciclo celular. Estos estudios demuestran que C kl de mamífero desempeña una función en el punto de comprobación de daño al ADN dependiente de Atm que conduce a la detención en la fase S. Recientemente se ha elucidado una participación para Chkl en la fase S de las células de mamífero (Feijoo et al., J. Cell Biol., 154:913-923, 2001; Zhao et al., PNAS USA, 99:14795-800, 2002; Xiao et al., J Biol Chem. , 278 (24) :21767-21773, 2003; Sorensen et al., Cáncer Cell, 3(3):247-58, 2003) que hace resaltar el papel de Chkl en el monitoreo de la integridad de la síntesis de ADN. Chkl induce una detención de la fase S fosforilando a Cdc25A, la cual regula a ciclina-A/cdk2 (Xiao et al., supra y Sorensen et al., supra). Chkl también induce una detención en G2 mediante fosforilación e inactivación de Cdc25C, la fosfatasa de especificidad doble que normalmente des-fosforila a ciclina-B/cdc2 (también conocido como Cdkl) a medida que las células avanzan a la mitosis (Fernery et al., Science, 277:1495-7, 1997; Sánchez et al., supra; Matsuoka et al., Science. 282:1893-1897, 1998; y Blasina et al., Curr. Biol., 9:1-10, 1999). En ambos casos, la regulación de la actividad de Cdk induce una detención del ciclo celular para evitar que las células entren a la mitosis en presencia de daño al ADN o ADN sin replicar. Las clases adicionales de inhibidores de punto de comprobación del ciclo celular inhiben el ciclo celular ya sea en la fase Gl o en la fase G2/M. El compuesto UCN-01, o 7-hidroxiestaurosporina, un derivado de estaurosporina, se aisló originalmente como un inhibidor de cinasa no especifico, y se descubrió que tiene su efecto primario sobre la proteina cinasa C, pero recientemente se ha descubierto que inhibe la actividad de Chkl y abroga el punto de comprobación del ciclo celular en G2 (Shi et al., supra) . Por lo tanto, UCN-01 es un inhibidor de Chkl no selectivo. Como resultado, UCN-01 es tóxico para las células a dosis elevadas. A dosis bajas, este inhibe de manera no especifica muchas cinasas celulares y también inhibe el punto de comprobación en Gl (Tenzer y Pruschy, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 3:35-46, 2003). UCN-01 se ha utilizado en conjunto con terapias quimioterapéuticas, tales como irradiación, y con el agente anti-cáncer camptotecina (Tenzer y Pruschy, supra) , y gemcitabina (Shi et al., supra) con éxito limitado. Además, se ha utilizado a UCN-01 para potenciar los efectos de reparación de no apareamientos (MMR por sus siglas en inglés) de ADN inducida por temozolomida (T Z) en células de glioblastoma (Hirose et al., Cáncer Res., 61:5843-5849, 2001) . En la clínica, UCN-01 no es un agente quimioterapéutico tan efectivo como alguna vez se esperó, quizá debido a una falla en el programa de tratamiento y a una ausencia de identificación de objetivos moleculares clave particulares (Grant y Roberts, Drug Resistance Updates, 6:15-26, 2003). Por lo tanto, Mack et al. reportan potenciación dependiente del ciclo celular de cisplatina por parte de UCN-01 en la linea cultivada de carcinoma de pulmón de célula no pequeña, pero no identifican con especificidad el punto o puntos de comprobación claves elegidos como blanco por UCN-01. (Mack et al., Cáncer Chemother Pharmacol., 51 (4) : 337-348, 2003). Existen muchas otras estrategias para sensibilizar las células de tumor al tratamiento con agentes quimioterapéuticos que afectan el ciclo celular. Por ejemplo, la administración de 2-aminopurina abroga los mecanismos de punto de comprobación del ciclo celular múltiples, tales como la detención en Gl inducida por mimosina o la detención en fase S inducida por hidroxiurea, lo que permite que la celular avance hacia y a través de la mitosis (Andreassen et al., Proc Nati Acad Sci U S A., 86:2272-2276, 1992) . La cafeína, una metilxantina, también se ha utilizado para incrementar la citotoxicidad de agentes que dañan al ADN, tales como cisplatina y radiación ionizante, mediando el avance a través del punto de comprobación en G2 e induciendo por lo tanto muerte celular. (Braceyet al., Clin Cáncer Res., 3:1371-1381, 1997) . Sin embargo, la dosis de cafeína utilizada para lograr la abrogación del ciclo celular excede los niveles clínicamente aceptables y no es una opción terapéutica viable. De manera adicional, se han utilizado nucleótidos antisentido para la cinasa de Chkl para incrementar la sensibilidad hacia el inhibidor de topoisomerasa BNP1350 (Yin et ai., Biochem. Biophys . Res. Commun. , 295:435-44, 2002) , pero demuestran los problemas típicamente asociados con el tratamiento de antisentido y la terapia de genes. Por lo tanto, se espera que los tratamientos que modulen los mecanismos moleculares subyacentes del avance del ciclo celular y de resistencia contra el daño al ADN potencien la aniquilación de célula de tumor e incrementen el índice terapéutico de las terapias existentes . Se espera que la inhibición de puntos de comprobación de daño al ADN adicionales mediante inhibidores de Chkl potencie dichos tratamientos sensibilizando en forma selectiva las células que proliferan de manera anormal hacia los agentes que dañan el ADN. Sin embargo, el grado de sensibilización o potenciación selectiva no es tan efectivo como se esperaba en estos métodos. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de desarrollar un régimen terapéutico que elija como blanco de manera más específica puntos de comprobación del ciclo celular particulares en células que se dividen de manera aberrante, brindando de esta manera terapias más adecuadas, más rápidas y más seguras a los pacientes con enfermedades proliferativas . La presente invención soluciona esta necesidad.
SUMARIO DE IA INVENCION La presente invención provee un método para controlar la proliferación celular aberrante. El método comprende poner en contacto una población de células que comprende células que proliferan de manera aberrante con por lo menos un activador de Chkl en una cantidad y durante un tiempo suficiente para sincronizar sustancialmente la detención del ciclo celular entre las células que proliferan en forma aberrante. Después de lograr la sincronización sustancial de la detención del ciclo celular en dicha población, la población de células se pone en contacto por lo menos con un inhibidor de Chkl en una cantidad y durante un tiempo suficiente para abrogar sustancialmente la detención del ciclo celular. En una modalidad, la presente invención provee un método para sensibilizar una población de células que proliferan de manera aberrante hacia los efectos de por lo menos un activador de Chkl. En otra modalidad, la presente invención provee un método para incrementar el Indice terapéutico de por lo menos un activador de Chkl en el tratamiento de por lo menos una enfermedad, condición, o trastorno asociado con, mediado por, u ocasionado por proliferación celular aberrante. La presente invención también comprende artículos de fabricación. Dichos artículos comprenden por lo menos un inhibidor de Chkl, opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéutico, y por lo menos un marbete que describa un método de uso del inhibidor de Chkl de conformidad con la invención. Dichos artículos de fabricación también pueden comprender opcionalmente por lo menos un activador de Chkl.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 describe los efectos del inhibidor de Chkl sobre células HeLa. La figura 1A muestra los efectos de la radiación ionizante y del inhibidor de Chkl sobre la actividad de Ciclina-B/cdc2 cinasa y la inducción de mitosis. Actividad se muestra como un porcentaje con relación a las células tratadas con nocodazol (noc) . La figura IB muestra los efectos del inhibidor de Chkl sobre el avance del ciclo celular de HeLa como se muestra mediante experimentos de índice mitótico. La actividad se basa en la actividad de Ciclina-B/cdc2 cinasa. La figura 2 describe los efectos del inhibidor de Chkl sobre células de carcinoma de colon HT29. La figura 2A muestra el por ciento de células en fase S después de tratamiento con camptotecina . La figura 2B muestra los efectos de camptotecina e inhibidor de Chkl sobre células HT2 como se muestra mediante experimentos de Índice mitótico. La figura 2C muestra el por ciento de células HT29 en mitosis después del tratamiento con cualquiera de Ara-C, afidicolina o fludarabina e inhibidor de Chkl. La figura 3 es un análisis Western blot que muestra el estado de fosforilación de Chkl después del tratamiento con gemcitabina de células HT29. La figura 4 es un análisis Western blot que muestra el estado de fosforilación de serina 296 de Chkl después del tratamiento de células HT29 con gemcitabina sola o gemcitabina más inhibidor de Chkl.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención también reclama el uso de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de Chkl en la fabricación de un medicamento para la inhibición o prevención de proliferación celular aberrante, o para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, condición, o trastorno en un individuo caracterizada o mediada por proliferación celular aberrante.
"Proliferación celular aberrante" quiere decir proliferación celular que se desvia del curso normal, apropiado, o esperado. Por ejemplo, proliferación celular aberrante puede incluir proliferación inapropiada de células cuyo ADN u otros componentes celulares se han dañado o están defectuosos. Proliferación celular aberrante puede incluir proliferación celular cuyas características están asociadas con una enfermedad, condición, o trastorno ocasionado por, mediado por, o que resulta de niveles inadecuadamente altos de división celular, niveles inadecuadamente bajos de apoptosis, o ambos. Dichas enfermedades, condiciones, o trastornos se pueden caracterizar, por ejemplo, por proliferación anormal local individual o múltiple de células, grupos de células o te ido(s), ya sean cancerosos o no cancerosos, benignos o malignos, descritos con mayor detalle más adelante. "Controlar" la proliferación celular aberrante abarca inhibir y evitar la proliferación celular aberrante en cualquiera de los contextos in vivo o ex vivo como se describe en la presente invención. "Inhibir la proliferación celular aberrante" significa desacelerar o detener la velocidad a la cual proliferan las células que proliferan de manera aberrante. Esto puede ser el resultado ya sea de una velocidad reducida de replicación, una velocidad incrementada de muerte celular, o ambas. La muerte celular se puede presentar mediante cualquier mecanismo, incluyendo apoptosis y catástrofe mitótica. El uso de la presente invención puede dar como resultado la regresión parcial o completa de células que proliferan de manera aberrante, es decir, la desaparición parcial o completa de dichas células de la población celular. Por lo tanto, por ejemplo, cuando la población de células que proliferan de manera aberrante son células de tumor, el método de la invención se puede utilizar para desacelerar la velocidad de crecimiento del tumor, reducir el tamaño o número de tumores, o para inducir la regresión parcial o completa del tumor. "Prevenir la proliferación celular aberrante" significa que la presente invención se puede utilizar en forma profiláctica para evitar o inhibir la proliferación celular aberrante antes que ésta se presente, o para prevenir o inhibir la recurrencia de la misma. Por lo tanto, en todas las modalidades, la invención se puede utilizar in vivo o ex vivo en casos en los que se haya identificado proliferación celular no aberrante o en casos en los que esté sucediendo la proliferación celular no aberrante, pero también en casos en los que se sospecha o se espera la proliferación celular aberrante, respectivamente. Asimismo, la invención también se puede utilizar en todas sus modalidades en donde la proliferación celular aberrante ha sido tratada previamente para prevenir o inhibir la recurrencia de la misma. En estas modalidades y en modalidades relacionadas, la "población de células que comprende células que proliferan de manera aberrante" se puede referir a cualquier población de células en la cual se ha identificado o está sucediendo proliferación celular no aberrante, pero también en casos en los que se sospecha o se espera proliferación celular aberrante, respectivamente, y/o cualquier población de células previamente tratada respecto a proliferación celular aberrante para evitar o inhibir la recurrencia de la misma. "Activador de Chkl" significa cualquier agente, ya sea conocido actualmente o que se descubra posteriormente, ya sea de origen natural o sintético, que tenga una capacidad para activar la cinasa de Chkl en forma suficiente para inducir una detención del ciclo celular. Un agente se puede identificar como un activador de Chkl para los propósitos de esta invención utilizando métodos conocidos en la técnica. En un método no limitativo, se mide el estado de fosforilación de Chkl como una indicación de la activación de Chkl. Por ejemplo, se ha demostrado que la fosforilación de las serinas 317 y 345 de Chkl se correlaciona con la activación de Chkl después de tratamiento con agentes que se sabe activan a Chkl, como se describe en el ejemplo 12 posteriormente en la presente invención. Los activadores de Chkl incluyen aquellos que pueden detener el ciclo celular en una fase especifica del ciclo celular, cuya fase se puede referir en la presente invención como la "fase objetivo" para dicho activador. Las fases objetivo incluyen cualquiera de las fases del ciclo celular excepto mitosis. Por lo tanto, en algunas modalidades, el activador de Chkl induce la detención del ciclo celular en la fase Gl. En algunas otras modalidades, el activador de Chkl induce la detención del ciclo celular en la fase S. En algunas otras modalidades, el activador de Chkl induce la detención del ciclo celular en la fase G2. En la presente invención se puede utilizar cualquier agente quimioterapéutico, conocido o que se descubra posteriormente, que pueda funcionar como un activador de Chkl. En la presente invención se puede utilizar cualquier agente radioterapéutico, conocido o que se descubra posteriormente, que pueda funcionar como un activador de Chkl. La selección de un activador de Chkl está dentro del nivel de habilidad del experto en la técnica. Los factores utilizados en la selección dependen, por ejemplo, de la condición que esta siendo tratada, el tipo de célula de las células que proliferan en forma aberrante elegidas como objetivo, ya sea que dichas células se expongan al activador de Chkl in vivo o ex vivo, el estado de salud del receptor, y otros factores que son conocidos por los expertos en la técnica. Los activadores de Chkl disponibles se pueden adaptar para uso en el control de cualquier tipo de célula que prolifere en forma aberrante o en las condiciones enumeradas en la presente invención. Por ejemplo, cuando el método se utiliza para tratar células que proliferan en forma aberrante no cancerosas, típicamente se utilizan niveles más bajos que cuando se tratan células que proliferan en forma aberrante cancerosas. Por ejemplo, se pueden utilizar niveles de radiación, por ejemplo, radiación ultravioleta (UV) , y/o niveles bajos de agentes quimioterapéuticos apropiados (por ejemplo, metotrexato) en el control de células que proliferan en forma aberrante de conformidad con la invención. los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden servir como activadores de Chkl incluyen, pero no se limitan a, Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, y clorambucil) ; nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNÜ) , lomustina (CCNü) , y semustina (metil-CCNU) ) ; etileniminas y metil-melaminas (por ejemplo, trietilenmelamina (TEM) , trietilen-tiofosforamida (tiotepa) , y hexametiImelamina (HMM, altretamina) ) ; alquil-sulfonatos (por ejemplo, busulfan) ; y triazinas (por ejemplo, dacabazina (DTIC) ) ; Antimetabolitos, tales como análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato, trimetrexato, y pemetrexed (antifolato multi-dirigido) ) ; análogos de pirimidina (tales como 5-fluorouracilo (5-FU) , fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosina-arabinósido (AraC, citarabina) , 5-azacitidina, y 2, 2' -difluoro-desoxicitidina) ; que análogos de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina) , eritrohidroxinoniladenina (EHNA) , fosfato de fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA) ) ; Inhibidores de topoisomerasa tipo I tales como camptotecina (CPT), topotecano, e irinotecano; Algunos productos naturales, tales como epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido) ; y alcaloides de Vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorelbina) ; Antibióticos anti-tumor tales como actinomicina D, doxorubicina, y bleomicina; Algunos agentes para radio-sensibilización tales como 5-bromodesoziuridina, 5-iododesoxiuridina, y bromodesoxicitidina; Complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina, y oxaliplatina; Ureas sustituidas, tales como hidroxiurea; y Derivados de metilhidrazina tales como N-metilhidrazina (MIH) y procarbazina. Los ejemplos de activadores de Chkl radio-terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, radiación ionizante, tal como radiación de rayos X, luz ultravioleta y mezclas de los mismos. En el método de la invención se utiliza por lo menos un activador de Chkl. Si se utiliza más de un activador de Chkl, los activadores de Chkl se pueden administrar en forma conjunta o administrar en momentos separados según lo determine el experto en la técnica. Los activadores de Chkl se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos o radio-terapéuticos que puedan o no funcionar como activadores de Chkl. Los agentes radio-terapéuticos se pueden utilizar en conjunto con agentes para radio-sensibilización y/o foto-sensibilizadores, como los conocidos en la técnica. Cualquiera de los agentes anteriores se puede utilizar en conjunto con otros agentes activos e inactivos, tales como aquellos que pueden reducir los efectos secundarios. Los tratamientos de combinación son bien conocidos en la técnica o pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica. Los ejemplos no limitativos de agentes quimioterapéuticos, agentes radio-terapéuticos y otros agentes activos y auxiliares se muestran en la tabla 1.
TABLA 1 Agentes alquilantes Productos naturales Mostazas nitrogenadas Fármacos anti-mitóticos Mecloretamina Ciclofosfamida Ifosfamida Taxanos Melfalan Paclitaxel Clorambucil alcaloides de Vinca Vinblastina (VLB) Nitrosoureas Vincristina Carmustina (BCNU) Vinorelbina Lomustina (CCNU) Taxotere® (docetaxel) Semustina (metil-CCNU) Estramustina Fosfato de estramustina Etilenimina/metil-melamina Trietilen melamina (TEM) Epipodofilotoxinas Trietilen-tiofosforamida Etopósido (tiotepa) Tenipósido Hexametilmelamina (HMM, altretamina) Antibióticos Actinomicina D Alquil-sulfonatos Daunomicina (rubidomicina) Busulfan Doxorubicina (adriamicina) Mitoxantroneidarubicina Triazinas Bleomicina Dacarbazina (DTIC) Esplicamicina (mitramicina) Mitomicina C Antime aboli os Dactinomicina Análogos de ácido fólico Afidicolina Metotrexato Trimetrexato Enzimas Pemetrexed L-asparaginasa (antifolato multi-dirigi L-arginasa Análogos de pirimidina Radio-sensibilizadores 5-fluorouracilo Mettronidazol Fluorodesoxiuridina Misonidazol Gemcitabina Desmetilmisonidazol Citosina-arabinósido Pimonidazol (AraC, citarabina) Etanidazol 5-azacitidina Nimorazol 2,2' -difluorodesoxi-citidina RSU 1069 E09 Análogos de purina RB 6145 6-mercaptopurina SR4233 6-tio guanina Nicotinamida Azatioprina 5-bromodeoziuridina TABLA 1 (cont.) 2' -desoxicoformicina 5-yododesoxiuridina (peritostatina) bromodesoxicitidina Eritro idroxinonil-adenina (EHNA) Fosfato de fludarabina 2-clorodesoxiadenosina Complejos de coordinación de (cladribina, 2-CdA) platino Cisplatina Inhibidores de topoisomerasa Carboplatina tipo I Oxaliplatina Camptotecina Antracendiona Topotecano Mitoxantrona Irinotecano Urea sustituida Modificadores de la respuesta Hidroxiurea biológica G-CSF Derivados de metilhidrazina G -CSF N-metilhidrazina (MIH) Procarbazina Agentes de diferenciación Derivados de ácido retinóico Supresores adrenocorticales Mitotano {?,?'-???) Hormonas y antagonistas Ainoglutetimida Adrenocorticosteroides/ antagonistas Citocinas Prednisona y equivalentes Interferón ( , ß, ?) Dexametasona Interleucina-2 Ainoglutetimida Fotosensibilizadores Progestinas Derivados de hematoporfirina Caproato de hidroxiprogesterona Photofrin® Acetato de medroxxprogesterona Derivados de benzoporfirina Acetato de megestrol Wpe6 Etioporfirina de estaño (SnET2) Estrógenos Feobórido-a Dietilestilbestrol Bacterioclorofila-a Etinil estradiol/equivalentes Naftalocianinas Ftalocianinas Anti-estrógeno Ftalocianinas de zinc Tamoxifeno Radiación Andróqenos Rayos X Propionato de testosterona Luz ultravioleta Fluoximesterona/equivalentes Radiación gamma Luz visible Anti-andrógenos Radiación infrarroja Flutamida Radiación de micro-ondas Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina Leuprólido Anti-andrógenos no esteroidales flutamida "Inhibidor de Chkl" significa cualquier agente, ya sea que se conozca o que se descubra posteriormente, de origen natural o sintético, que pueda abrogar por lo menos parcialmente la actividad de punto de comprobación de ciclo celular de Chkl. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, compuestos de molécula pequeña, agentes biológicos, y agentes antisentido. La abrogación del punto de comprobación de ciclo celular se logra cuando el mecanismo o mecanismos de punto de comprobación celular es o son superados lo suficiente para permitir que una célula- pase de la fase del ciclo celular en la cual ésta es detenida por el activador de Chkl hacia la siguiente fase en el ciclo celular o para permitir que una célula pase directamente a muerte celular. Sin desear estar limitado a la teoría, se cree que la abrogación del punto de comprobación de ciclo celular permite que las células acarreen el daño o imperfecciones, incluyendo el daño inducido por el activador de Chkl que de alguna otra manera pudo haber sido reparado, hacia las fases del ciclo celular subsiguientes, con lo cual se induce o promueve la muerte celular. La muerte celular se puede presentar mediante cualquier mecanismo, incluyendo apoptosis y catástrofe mitótica. En una modalidad, el activador de Chkl y el inhibidor de Chkl influyen cada uno en la misma fase objetivo, en la que el activador de Chkl detiene las células en la fase objetivo, y el inhibidor de Chkl abroga dicha detención. Si se utiliza más de un inhibidor de Chkl, los inhibidores de Chkl se pueden administrar conjuntamente o administrar en momentos separados según sea determinado por el médico encargado o el técnico de laboratorio. Una manera para evaluar la actividad de inhibidor de Chkl es evaluando la actividad de Chkl, como se describe en el ejemplo 13 más adelante. Los inhibidores de Chkl útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos o reclamados en las siguientes publicaciones, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente invención para referencia: Compuestos de urea sustituidos con arilo y heteroarilo descritos en cualquiera de las siguientes solicitudes de patente co-pendientes , mancomunadas: solicitud de patente E.U.A. No. 10/087,715 (miembro de la familia de patentes de la Publicación internacional de patente No.: WO 2002/070494), solicitudes de patente provisional E.U.A. Nos.: 60/583,080, 60/585,292, y 60/602,968; compuestos de diaril-urea (descritos en el documento US20040014765) ; publicación de patente E.U.A. No. US2003/199511; publicación de patente E.U.A. No. 2004/0014765; WO03/101444; Metilxantinas y compuestos relacionados (descritos en Fan et al., Cáncer Res. 55:1649-54. 1995); Ureidotifenos (descritos en la publicación internacional de patente No. WO 03/029241 y WO 03/028731); N-pirrolopiridinil-carboxamidas (descritos en la publicación internacional de patente No. WO 03/028724); oligonucleótidos de Chkl antisentido (descritos en la publicación internacional de patente No. WO01/57206 y patente E.Ü.A. 6,211,164); antagonistas del receptor de Chkl (descritos en la publicación internacional de patente No. WO00/16781) ; derivados heteroaromáticos de carboxamida (descritos en la publicación internacional de patente No. WO03/037886) ; Aminotiofenos (descritos en la publicación internacional de patente No. WO03/029242) ; (Indazolil)-bencimidazoles (descritos en la publicación internacional de patente No. WO03/004488 ) ; Bencimidazol-quinolinonas (descritos en la publicación de patente E.Ü.A. No. 20040092535 y WO04/018419) , Heterocíclico-hidroxi-imino-fluorenos (descritos en la publicación internacional de patente No. WO02/16326) ; derivados que contienen esqueleto de Scytonemano (scytonemina) (descritos en la patente E.Ü.A. No. 6,495,586); Heteroarilbenzamidas (descritos en la publicación internacional de patente No. WO01/53274) ; compuestos de indazol (descritos en la publicación internacional de patente No. WO01/53268); Indolacarbazoles (descritos en Tenzer et al., supra) ; derivados de Cromano (descritos en la publicación internacional de patente No.
WO02/070515) ; Paulonas (descritas en Schultz, et al., J. ed. Chem., Vol : 2909-2919.1999) ; indenopirazoles (descritos en la publicación internacional de patente No W099/17769) ; Flavonas (descritas en Sedlacek et al., Int J. Oncol. 9:1143-1168. 1996); derivados peptidicos del bucle de péptido de serina treonina cinasas (descritos en la publicación internacional de patente No. WO98/53050) ; Oxindoles (descritos en la publicación internacional de patente No. WO03/051838) ; Diazepinoindolonas (descritas en la publicación internacional de patente No. WO 2004/063198) ; Pirimidinas (descritas en la publicación internacional de patente No. WO 2004/048343) ; compuestos de urea (descritos en la publicación internacional de patente No. WO 2004/014876); y pirrolocarbazoles, benzofuroisoindoles , y azaciclopentafluorenos (descritos en la publicación internacional de patente No. WO 2003/091255) .
I . Compuestos de diarilurea descritos en el documento WO02070494, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual XI es cero, -0-, ~S-, -CH2-, o -N(R1)-; X2 es -0-, -S-, o -N(R1)-; Y es 0 ó S; o =Y representa dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono común; W se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y alquilo de C13 sustituido con un grupo heteroarilo o arilo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, arilo, y heteroarilo; en la cual dichos grupos arilo de W y Z están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes representados por R2, dichos grupos heteroarilo de W y Z están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes representados por R5, y dichos grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo de W están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes representados por R6; Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, 0CF3, N02, CN, NC, N(R3)2, 0R3, C02R3, C(0)N(R3)2, C(0)R3, N(R1)C0R3, (Rl) C (0) 0R3, N (R3 ) C (0) 0R3, (R3) C (0) -alquilen (Cl-3) -C (0) R3, (R3) C (0) -alquilen (Cl-3) -C(0)0R3, N (R3) C (O) -alquilen (Cl-3) -0R3, N(R3)C(0)-alquilen (Cl-3) -NHC (0) -0R3, (R3) C (0) -alquilen (Cl-3) -S02NR3, alquilen (Cl-3) -0R3, y SR3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R4, alquilo de Cl-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3) -heteroarilo, alquile (Cl-3) -heterociclo-alquilo de C3-8, alquilen (Cl-3) -S02-arilo, alquilen (Cl-3 ) -N(R4)2 opcionalmente sustituido, 0CF3, alquilen (Cl-3) -N(R4)3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH (alquilen (Cl-3) -N(R4)2)2, o dos grupos R3 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen (Cl-3) -arilo, y S02-alquilo de Cl-6, o dos grupos R4 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cl-6, arilo, N(R3)2, 0R3, halógeno, N3, CN, alquilen (Cl-3) -arilo, alquile (Cl-3) -N (R3) 2, C(0)R3, y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Cl-6; y sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. ii) Un compuesto de la fórmula: en la cual XI es cero, -O-, S-, -CH2-, o -N(Rl)-; X2 es -O-, -S-, o -N(R1)-; Y es O ó S; o =Y representa dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono común; V7 se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y alquilo de C13 sustituido con un grupo heteroarilo o arilo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, arilo, y heteroarilo; en la cual dichos grupos arilo de W y Z están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes representados por R2, dichos grupos heteroarilo de W y Z están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes representados por R5, y dichos grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo de están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes representados por R6; Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, OCF3, N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R3, C(0)N(R3)2, C(0)R3, N(R1)C0R3, N (Rl) C (O) OR3, (R3) C (O) OR3, (R3) C (O) -alquilen (Cl-3) -C (0) R3, (R3) C (O) -alquilen (Cl-3) -C(0)OR3, N(R3)C (O) -alquile (Cl-3) -OR3, N(R3)C(0)-alquilen (Cl-3) -NHC(0)-0R3, N (R3 ) C (0) -alquilen (Cl-3) -S02NR3, alquilen (Cl-3) -0R3, y SR3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R4, alquilo de Cl-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Cl-3 ) -arilo, alquilen (Cl-3) -heteroarilo, alquilen (Cl-3 ) -heterocicloalquilo de C3-8, alquilen (Cl-3) -S02-arilo, alquilen (Cl-3) -N(R4)2 opcionalmente sustituido, 0CF3, alquilen (Cl-3) -N(R4)3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH (alquilen (Cl-3) -N(R4)2)2, o dos grupos R3 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen (Cl-3) -arilo, y S02-alquilo de Cl-6, o dos grupos R4 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cl-6, arilo, N(R3)2, OR3, halógeno, N3, CN, alquilen (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3) - (R3) 2, C(0)R3, y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Cl-6; y sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos . iii ) Un compuesto de la fórmula: en la cual Y' es 0 o S; W se selecciona a partir del grupo que consiste de opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo de Cl-6, arilo, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(0)R7, alquilen (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3 ) - (R12 ) 2 , alquilen halógeno; Zr se selecciona a partir del grupo que consiste en las cuales: Q' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, 0R7, SR7, y N(R7)2, con la condición que Q' es hidrógeno únicamente cuando por lo menos uno de J' , K' , 1/ , y M' sea N, 0, o S; J' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR8, NR8, 0, y S; K' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR9, NR9, 0, y S; 1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CRIO, N 10, 0, y S; ' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR11, NR11, 0, y S, con la condición que Z sea diferente de una piridona; en los cuales: R7, de manera independiente, se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-ß, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R12, alquilo de Cl-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R12)2, y S02R12, alquilen (Cl-3) -arilo, alquile (Cl-3) -heteroarilo, alquilen (Cl-3) -heterocicloalquilo de C3-8, alquilen (Cl-3) -S02-arilo, alquilen (Cl-3) -N (R12) 2 opcionalmente sustituido, 0CF3, alquilen (Cl-3) - (R12) 3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH (alquile (Cl-3)-N(R12) 2) 2, o dos grupos R7 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R8, R9, y RIO se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de nulo, hidro, halógeno, alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, OCF3, N02, CN, NC, N(R7)2, OR, C02R7, C(0)N(R7)2, C(0)R7, N(R13)C0R7, N (R13) C (O) OR7 , N(R7)C(0)OR7, N(R7)C(0)-alquilen(Cl-3)-C(0)R7, N(R7)C(0)-alquilen (Cl-3) -C (O) OR7 , N (R7 ) C (O) -alquilen (Cl-3 ) -OR7 , N (R7) C (O) -alquilen (Cl-3) -NHC (O) OR7, (R7) C (O) -alquilen (Cl-3)-S02NR7, CF3, alquilen (Cl-3 ) - (R12 ) -S02-arilo, alquile (Cl-3) -N (R12) -S02-heteroarilo, alquilen (Cl-3) -0-alquilen (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3) - (R12 ) -alquilen (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3) -N (R12) -alquilen (Cl-3) -heteroarilo, alquilen (Cl-3) -N (R12) C (0) R7, alquilen (Cl-3) -N (R12) C (0) -alquilen (Cl-3) -0R2, alquilen (Cl-3 ) - (R12 ) C (0) -arilo, alquilen (Cl-3) -N (R12 ) C (O) -alquilen (Cl-3) -N (R12) 2, alquilen (Cl-3) - (R12) C (O) -heteroarilo, alquilen (Cl-3) -0R7, y SR7, en los cuales R7 es como se definió anteriormente; Rll se selecciona a partir del grupo que consiste de nulo, hidro, alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido, y halógeno; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquile (Cl-3) -arilo, y S02-alquilo de Cl-6, o dos grupos R12 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cl-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, y arilo; con la condición que cuando Q' sea hidro u 0CH3, por lo menos uno de R8, R9, y RIO es diferente de hidro, CH3, OCH3, y halógeno, y sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. iv) Un compuesto de la fórmula: en la cual R27 y R28 son en la cual R29 es v) Un compuesto de la fórmula: (II) en la cual Y' es 0 ó S; W se selecciona a partir del grupo que consiste de opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo de Cl-6, arilo, N(R7)2, OR7, N3, CN, C(0)R7, alquile (Cl-3) -arilo, alquilen (Cl-3) - (R12) 2, alquilen y halógeno; Z' se selecciona a partir del grupo que consiste en las cuales Q' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, OR7, SR7, y (N(R)2, con la condición que Q' sea hidrógeno únicamente cuando por lo menos uno de J', K' , 1/ , y ' sea N, O, o S; J' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR8, NR8, O, y S; K' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR9, NR9, O, y S; 1/ se selecciona a partir del grupo que consiste de CR10, NR10, O, y S M' se selecciona a partir del grupo que consiste de CR11, NR11, O, y S, con la condición que Z sea diferente de una piridona; en los cuales: R7, de manera independiente, se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6/ cicloalquilo, arilo, heteroarilo, SO2R12, alquilo de C3.-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R12)2, y S02R12, alquilen (C1-3) -arilo, alquilen (C1-3) -heteroarilo, alquilen (C1-3) -heterocicloalquilo de C3-8, alquilen (Ci-3)-S02-arilo, alquilen (C1-3) -N (R12) 2 opcionalmente sustituido, OCF3, alquilen {Ci_3) -N (R12) 3+, heterocicloalquilo de C3-s, y CH (alquilen (Ci_3) -N (R12) 2) 2, o dos grupos R7 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R8, R9, y R10 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de nulo, hidro, halógeno, alquilo de C-6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, OCF3, N02, CN, NC, N(R7)2, OR7, C02R7, C(0)N(R7)2, C(0)R7, N(R1 )COR7, N (R13) C (0) OR7, N (R7) C (0) OR7, N(R7)C(0) -alquilen (C1_3)-C(0)R7, N (R7) C (O) -alquilen (Ci_3) - C(0)0R7, N (R7) C (0) -alquilen (Ci_3) -OR7, N (R7) C (0) alquilen (Ci_ 3)-NHC(0)0R7, N(R7)C(0) -alquilen (Ci-3)-S02NR7, alquilen (Ci-3) -OR7, y SR7, en los cuales R7 es como se definió anteriormente; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de nulo, hidro, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, y halógeno; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen (C1-3) -arilo, y S02-alquilo de Cx-er o dos grupos R12 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y R13 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-6, y arilo; con la condición que cuando Q' sea hidro u OCH3, por lo menos uno de R8, R9, y R10 es diferente de hidro, CH3, 0CH3, y halógeno, y sales, profármacos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
II . Compuestos de urea descritos en el documento US20040014765, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: Xi-X3 son de manera independiente CH o N, con la condición que X3.-X3 no sean todos N; X es CH o N; Z es O, S, o N-CN; El anillo A está sustituido opcionalmente en cualquier carbono sustituible con R4; R1 es -T-N¾, -V-T-NH2, -T-NHRX, -V-T-NHR55 T es una cadena de alquilideno de Ci_6 recta o ramificada que está opcionalmente interrumpida con -O-, -S-, -N (R5) - , -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -S02N(R5)-, ó -N(R5)S02-, en el cual la cadena de alquilideno o una porción de la misma es opcionalmente parte de un sistema de anillo de 3-6 miembros; V es -O-, -S-, -N (R5) -, -SCO)-, -SO2-, -C(0)-f -OC(O)-, -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -S02N(R5)-, ó -N(R5)S02-; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con -N(R8)2, -C(=0)R, -C02R, o S02R, o R2 y R3 tomados junto con sus átomos intermedios forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, -0R, -SR, -CN, -N02, -N(R5)2, -N(R5)C(0)R, -N(R5)C02R, -N (R5) C (0) N (R5) 2, -C(0)N(R5)2, -C(0)R5, -0C(0)N(R5)2, -C02R, -S02R, -S(0)R, -S02N(R5)2, -N(R5)S02R, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de Ci-8, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, o dos grupos R4 orto, tomados junto con los átomos de carbono orto a los cuales estos están unidos, forman un fenilo, piridilo o heterociclilo de cinco o seis miembros sustituido fusionado al anillo A; cada R5 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alifático de Ci_6, -C02R, -S02R, o -C(0)R, o dos grupos R5 en el mismo nitrógeno tomados junto con el nitrógeno forman un anillo heteroarilo o heterociclo de 5-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, 0, ó S; cada R8 es de manera independiente un alquilo de Ci_3 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, un heterociclo de 5-7 miembros que contiene nitrógeno; El anillo D está opcionalmente sustituido con alifático o halogenoalifático de C1-4, -0R7, -SR7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7, -CN, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) (alquilo de Ci_2) , o -N(R7)2 y está fusionado opcionalmente a un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo ciclohexilo opcionalmente sustituido; cada R7 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un alifático de C1-.3 opcionalmente sustituido o -N(R7)2 es un heterociclilo que contiene nitrógeno; cada R se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquil-butilo; y Rx es alquilo de Ci-Ce. ii) Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: X es CR1; X1-X3 son CH; Z es O; El anillo A está sustituido opcionalmente en cualquier carbono sustituible con R ; R1 es V-T-R6; T es una cadena de alquilideno de C2-4; V es -0-; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; cada R4 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, -0R, -SR, -CN, -N02, -N(R5)2, -N(R)C(0)R, -N(R5)C02R, -N(R5)C(0)N(R5)2, -C(0)N(R5)2, -0C (0) N (R5) 2, -C02R, -S02R, -S(0)R, -S02N(R5)2, -N(R5)S02R, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de Ci-s, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, o dos grupos R4 orto, tomados junto con los átomos de carbono orto a los cuales estos están unidos, forman un fenilo, piridilo o heterociclilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo A; cada R8 es de manera independiente un alquilo de C1-3 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, un heterociclo de 5-7 miembros que contiene nitrógeno; Y1-4 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de CH o nitrógeno, con la condición que el anillo B tenga no más de tres átomos de nitrógeno y Yi y Y2 no sean ambos N, dicho anillo B está opcionalmente sustituido con alifático o halogenoalifático de C1-4, OR7, -SR7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7, -CN, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) (alquilo de Ci_2) , ó -N(R7)2 cada R7 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un alifático de C1-3 opcionalmente sustituido o -N(R7)2 es un heterociclilo que contiene nitrógeno; y cada R es hidrógeno.
III . Compuestos inhibidores de Chkl descritos en el documento US20040092535, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: y un tautomero, una sal farmacéuticamente aceptable, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o mezclas de los mismos, en la cual: A, B, C, y D se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; 1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) - (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilalquilo) , -C02H, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (-0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -E02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2-NH2, grupos -S (-0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2~aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N(H)-C(-0)-NH2, grupos -N(H)-C(-0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)- (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-O) -NH2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) - (S (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C- (-0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) % sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-OJIA (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(-0)-0-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquxnilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (O) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2_alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2-NH2, grupos -S(-0)2-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C ( -0) -N (alquilo ) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos; R5 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -SH, , grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2- H2, grupos -S (-0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2 grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R5 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2/ ~CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2-NH2, grupos -S(-0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(~0)2-N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -? (-O) 2-N (alquil) - (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2~ (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -0Hr grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(arilo)2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) z sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-O)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-O)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) % sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) - (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-O)-N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -CO2H, grupos -C (-0) -O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (-0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, y -NH2, o R9 y R10 se unen entre si para formar uno o más anillos, teniendo cada uno 5, 6, o 7 miembros de anillo; y R10 es -H, o R9 y R10 se unen entre si para formar uno o más anillos, teniendo cada uno 5, 6, o 7 miembros de anillo .
Un compuesto de la fórmula: y un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o mezclas de los mismos, en la cual: A, B, C, y D se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; W, X, Y, y Z se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y por lo menos uno de W, X, Y, y Z es un nitrógeno; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, - O2, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C (-0) -NH2, grupos -C(-O)-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-O)-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2/ grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (-O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R1 puede estar ausente si es nitrógeno; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -NH2, -C02H, -OH, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2~alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) - eterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C (-0) (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (-O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -alquilo, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -? (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -N(H)-C(-0)-NH2, grupos - (H) -C (-0) N (H) - (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, - (alquil) -C (-0) -NH2, grupos -N (alquil) -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -N (alquil) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; o 2 y R3 se pueden unir entre si para formar un grupo cíclico cuando X y Y son ambos carbono; o R2 puede estar ausente si X es nitrógeno; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -CO2H, -CN, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (cicloalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-O) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-NH2, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -N02, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H)-C(-0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, - (H) -C (-0) -NH2, grupos -N (H) -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, - (alquil) -C(-O) -NH2, grupos -N (alquil) -C (-0) -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos - (alquil) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 se pueden unir entre si para formar un grupo cíclico cuando X y Y son ambos carbono; o R3 puede estar ausente si Y es nitrógeno; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, - O2, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-N¾, grupos -S (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R4 puede estar ausente si Z es nitrógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) ~N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C ( -O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos - (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R5 puede estar ausente si ? es nitrógeno; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, - 02, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S(-O)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-O)-N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -N (alquil) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 puede estar ausente si B es nitrógeno; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -Cl, -F, -Br, -OH, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2~heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S(-0)- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-N¾, grupos -C (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -O-alquilo sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-S(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -N (alquil) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, -CN, -N02, -OH, -SH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-O) -alquilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)-NH2, grupos -S (-0) - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -N- (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-NH2, grupos -C(-0)-N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -N (H) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos alquilo de cadena recta y ramificada sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o R9 y R10 se unen entre si para formar un anillo que tiene 5, 6, ó 7 miembros de anillo; y R10 es -H, o R9 y R10 se unen entre si para formar un anillo que tiene 5, 6, ó 7 miembros de anillo. iii) Un compuesto de la fórmula: en la cual, A, B, C, y D se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono y nitrógeno; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos - (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -(heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2-NH2, grupos -S (-0) 2-N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (alquil) -(arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2- (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2~ N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2~N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2- (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -N¾, grupos -N(H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos , grupos -N (H) -S ( -0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-O) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -N(H)-C(-0)-NH2, grupos -N (H) -C (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C{-0)- (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)- (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(-0)-N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -N¾ sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) - (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil ) -C (-0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -C (-0) -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-0)-N¾, grupos -C (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) % sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N-(alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (heterociclilalguilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquil) -(heterociclilalguilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C (-0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -O-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (-0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; R5 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos; o R5 puede estar ausente si A es nitrógeno; o R8 puede estar ausente si D es nitrógeno; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -SH, grupos -S-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, -S(-0)2-NH2, grupos -S(-0)2- (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2-N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2-N(H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-O) 2-N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S(-0)2- (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -S (-0) 2-N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -N (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -C (-0) -heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (alquil) -S (-0) 2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (alquil) -S (-0) 2-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-O)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-O)-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(-O)-NH2, grupos -C (-0) -N (H) (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (alquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (alquil) (arilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (arilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N(H) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (alquil) (aralquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (aralquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) -N (H) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-OJIA (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (heterociclilo) 2 sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (H) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-N (alquil) (heterociclilalquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (-0) - (heterociclilalquilo) 2 sustituidos y no sustituidos, -C02H, grupos -C(-0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(-0)-0-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (-0) -O-heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos; o Rs puede estar ausente si B es nitrógeno; o R7 puede estar ausente si C es nitrógeno; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, y -N¾, o R9 y R10 se unen entre si para formar uno o más anillos, teniendo cada uno 5, 6, ó 7 miembros de anillo; y R10 es -H, o R9 y R10 se unen entre si para formar uno o más anillos, teniendo cada uno 5, 6, ó 7 miembros de anillo.
IV. Compuestos de diazepinoindolona descritos en la publicación internacional de patente WO2004063198, incluyendo : i) Un compuesto de la fórmula: en la cual: X es =0 ó =S; A es ^R1- o =N-; el grupo -Y-Z- tiene la fórmula -0-CH2- o -N=CH-; R1 es: (a) alquilo de Ci-C8; (b) -C(=0)-R5; (c) -C (=0) -NR6R7; o (d) R35, o R36, alquenilo de C2-C8, o alquinilo de C2-C8 {en los cuales cada uno de dichos alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8 no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de F, Cl, OH, -NH2, R40, y R42}; R2 es (a) H, OH, o alquilo de Ca-C8; (b) -C(=0)-R8; (c) -(C=S)-R9 o -(C=S)-NR10R11; o R3 es (a) alquilo de Ci-C8; (b) -C(=0)-R12; (c) -C(=0)-NR13R14; (d) -NR15-C(=0)-R16; (e) -NR17-S02R18; (f) -NR19-SOn-NR20R21 {en el cual n es 1 ó 2}; (g) -NR22- (C=S) -R23 o -NR22- (C=S) -NR23R24; (h) R36, alquenilo de C2-C8, o alquinilo de C2-C8 {en los cuales cada uno de dichos R3, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8 no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de - (C=0) -0-alquilo de Ci-C8, -0- (C=0) -alquilo de Ci-CB, - (C=0) -alquilo (i) R37, -NH2, -NH(alquenilo de C2-C8) , -NH (alquinilo de C2-C8) , -N (alquil (¾-¾) ) (alquenilo de C2-C8) , o -N (alquil (Ci-C8) ) (alquinilo de C2-C8) {en los cuales cada uno de dichos R25 alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8 no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de R40, R41, y R42}; o (j) R38; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, Br, Cl, y alquilo de Ci-C8; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8/ alquil (Ca-C8) -O-, y R36; Cada uno de R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, y R36 R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, -N¾, R36, y R37; Cada uno de R9, R10 y R11 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Ce, y R36; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, OH, alquilo de Ci-C8, alquil (Ci-C8) -0-, y R36; R13 es H o alquilo de Ci-CB; R14 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, -CH2- (C=0) -0-alquilo de Ci-C8, y R36; R15 es H o alquilo de Ci-C8; R16 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, -NH2, R36, y R37; en los cuales cada uno de dichos R15 y R16 alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8 no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de R40, R41, y R42; R17 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, y R36; R18 es alquilo de Ci-C8 o R36; R19, R20r y R21 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Ca, y R36; R22 , R23 y R24 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, y R36; R25 es H o alquilo de Ca-C8; R26 se selecciona a partir del grupo que consiste de -C (=0) -O-C (CH3) 3, alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-C10, arilo de 06-0??, y heteroarilo de Ci-C10; o R25 y R26 se pueden tomar opcionalmente junto con el nitrógeno al cual estos están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros; R27 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C3.0, heterociclilo de C2-Cio/ arilo de C6-Ci0, y heteroarilo de Ci-Ci0; R28 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-Cio, arilo de C6-Cio, y heteroarilo de C1-C10; R29 es H o alquilo de Ci-C8; R30 es alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-Cio, arilo de C6-Ci0, o heteroarilo de C1-C10; o R29 y R30 se pueden tomar opcionalmente junto con el nitrógeno al cual estos están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros; R31 es H o alquilo de Ci-C8; R32 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cs, cicloalquilo de C3-C10 heterociclilo de C2-C10 arilo de C6-C10, y heteroarilo de Ci-Ci0; o R31 y R32 se pueden tomar opcionalmente junto con el nitrógeno al cual estos están unidos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 miembros; R33 es alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-C10, arilo de C6-Cio, o heteroarilo de C1-C10; R34 es alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3—CIQ, heterociclilo de C2-C10, o heteroarilo de C1-C10; Cada R35 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Ir CM, OH, N02, -NH2, -NH-C (=0) -0-C (CH3) 3, y CF3; Cada R36 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-C10, arilo de C6-Cio, y heteroarilo de C1-C10; Cada R37 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de: (c) -NR25R2S; y (d) R 7-0-; R38 es R28-SOn-; en el cual n es O, 1, ó 2 cuando -SOn- está unido a R28 a través de un átomo de carbono de R28, o en el cual n es 1 ó 2 cuando -S0n- está unido a R28 a través de un átomo de nitrógeno del anillo de R28; R39 es R29R30N-SOn-; en el cual n es 1 ó 2; en los cuales cada uno de dicho alquilo de Ci-Cs, cada vez que éste se presente en cualquiera de dichos R1(a)-(d), R (a)-(d), R3(a)-(j), R4, R37, R38, o R39, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquenilo de C2-C8, R40, R41, y R42; en los cuales cada uno de dichos cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-Cio, arilo de C6-C10, o heteroarilo de C1-C10, cada vez que estos se presenten en dichos R36, R37, R38, o R39, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R40; R40 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8 R41, R42, y R43; Cada R41 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, -N¾, -NH-C(=0)-0-C(CH3)3, COOH, -C (=0) alquilo de Cx-C6r -C(=0) -0-alquilo de Ci-C8, -NH-S02-alquilo de Ci-C8, -NH-S02~ arilo de C6-C10, y CF3; Cada R42 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-C10, arilo de C5-Ci0, y heteroarilo de C1-C10; Cada R43 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de: (c) -NR31R32; (d) R33-0-; y (c) R3 -SOn-; en el cual n es 0, 1, ó 2 cuando -SOn- está unido a R34 a través de un átomo de carbono de R34; o en el cual n es 1 ó 2 cuando -SOn- está unido a R34 a través de un átomo de nitrógeno de anillo de R34; en los cuales cada uno de dichos alquilo de Ci-Cs, donde quiera que éste se presente en cualquiera de R40, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de R44 y R45; en los cuales cada uno de dichos cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo de C2-C10, arilo de C6-C10 o heteroarilo de C1-C10, cada vez que éste se presente en cualquiera de dichos R42 o R43, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de R47 que se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-Cs, R44, y cada R44 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2 , -NH2, -CF3, -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NH-OH, -C (=NH) -NH-O-alquilo de Ci-C8, - (C=0) -O-alquilo de Ci-Cs, -0- (C=0) -alquilo de Ci-C8, - (C=0) -alquilo de Ci-Ca, -(C=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de Ca-C8, - (C=0) -N< [alquilo de Ci-C8]2, -NH-(C=0)-alquilo de Ci-C8/ R37, y R38; Cada R45 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C10 , heterociclilo de C2-C10 , arilo de C6-Ci0 , y heteroarilo de C1-C10 en los cuales cada uno de dichos alquilo de Ci-C8 cada vez que éste se presente en cualquiera de dichos R44 o R45f de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de R46 y R47; en los cuales cada uno de dichos cicloalquilo de C3-C10 , heterociclilo de C2-Ci0, arilo de C6-Ci0, o heteroarilo de Ci-Cxo, cada vez que éste se presente en cualquiera de dichos R43 o R44, de manera independiente, no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-Ca, R46 y R47; Cada R46 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CN, OH, N02, -C(=NH)-NH2, -C (=NH) -NH-OH, -C (=NH) -NH-O-alquilo de Ci-C8, - (C=0) -alquilo de Ci-C8, -O- (C=0) -alquilo de Cj-Cs, -(C=0)-alquilo de Cr-C8, -(C=0)-N¾, - (C=0) -NH-alquilo de Ci-C8, -(C=0)-N< [alquilo de Ci-C8]2, -NH- (C=0) -alquilo de Ci-C8, -C(=NH)-N¾, -C (=NH) -NH-OH, -C (=NH) -NH-O-alquilo de Ci-CB, - (C=0) -O-alquilo de Ci-C8, -O- (C=0) -alquilo de Ci-C8, - (C=0) -alquilo de Cx-Cs, -(C=0)-NH2, - (C=0) -NH-alquilo de CX-CB, - (C=0) -N> [alquilo de Ci-C8]2, -NH- (C=0) -alquilo de Ci-C8, R37, y R38; y Cada R47 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C10; heterociclilo de C2-Ci0f arilo de C6-C10, y heteroarilo de C1-C10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
V) Compuestos de pirimidina descritos en la publicación internacional de patente O2004048343, incluyendo : i) Un compuesto de la fórmula: en la cual A o B en cada caso, de manera independiente uno del otro, representa ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, arilo o el grupo -N02, -NH2, -NR3R4, -alquil (Ci-6) -NR3R4, -N (hidroxialquilo de Ci-6)2, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7- (CO) -NR8R9, -NR7- (CS) -NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -CONH-alquil (Ci-6) -COOH, -S02-CH3, 4-bromo-l-metil-lH-pirazolo-3-ilo o representa alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con halógeno, hidroxi, ciano o con el grupo -COOR5, -CONR8R9, -NH2, -NH-S02-CH3, -NR8R9, -NH-(CO)-R5, -NR7-(CO)-NR8R9, -SO2-NHR3, -0-(CO)-R5 u -O- (CO) -alquil (Ci_6) -R5 X representa un átomo de oxigeno o el grupo -NH-o -NR3R4; R1 representa hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, alquilo de ??-d, ciano o el grupo -COOH, -COO-iso-propilo, -NO2, -NH-(CO)-(C¾)2-COOH o -NH-(CO)-(C¾)2-COO-alquilo de C1-6, en el cual el alquilo de C -6 puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con halógeno; R2 representa hidrógeno o el grupo -NH- (CO) -arilo o alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo, anillo heterocicloalquilo de C3-6, el cual puede estar opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno, o sustituido con el grupo -NR8R9, -NH- (CO) -NR8R9, -NH- (CO) -S-alquilo de Ci_6, -NH-(CS)-NR8R9 , -NH- (CO)0-CH2-fenilo, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, - (CO) -NH-NH2r -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2/ - (CO) -NH-alquil (Ci_6) -COOH, en los cuales el arilo o el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ci_6, -N¾, -NH- (CO) -CH2-NH2, -N02, - (CO) -C (C¾) -C2H5, -COOR6, -COOC(CH3)3/ o representa alquinilo de C3; R3 o R4 en cada caso, de manera independiente uno del otro, representa hidrógeno o alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con hidroxi, fenilo o hidroxifenilo, o R3 y R4 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de C3_6 que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más átomos de oxigeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido por uno o más grupos - (CO) - en el anillo y/u opcionalmente puede contener uno o más posibles dobles enlaces en el anillo, con lo cual el anillo heterocicloalquilo de C3_6 puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, alquil (Ci-6) -COOH o alquil (Ci_6) -NH2; R5 representa hidrógeno, alquilo de Ci_5 alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6/ anillo cicloalquilo de C3-6, arilo, heteroarilo, el grupo -(C0) -NH2 o anillo heterocicloalquilo de C3-6 que puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de nitrógeno y/u oxigeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y/u opcionalmente puede contener uno o más posibles dobles enlaces en el anillo y alquilo de C1-6, alquenilo de z-ß, anillo cicloalquilo de C3-6, anillo heterocicloalquilo de C3_6 definidos anteriormente, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, anillo cicloalquilo de C3-6 / anillo heterocicloalquilo de C3-6 definidos anteriormente, arilo, heteroarilo o con el grupo NRaR9, -NO2 , -NR-(CO)-R5, -NH (CO) -alquil (Ci_6) -NH- (CO) -alquilo de C!_6, -NR7- (CO) -NR8R9, -CO-CH3, -COOH-, CO-NR8R9, -S02-arilo, -SH, -S-alquilo de Ci-5, -S02-NR8R9, en los cuales arilo por si mismo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ci_5 o alcoxi de C1-6; R6 representa alquilo de C1-6, alquenilo de C o fenilo, en el cual alquilo de Ci_6 puede estar sustituido opcionalmente con anillo heterocicloalquilo de C3-6 que puede estar opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno y/u oxigeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y/u opcionalmente puede contener uno o más posibles dobles enlaces en el anillo; R7 representa hidrógeno o alquilo de Cxsf R8 o R9 en cada caso, de manera independiente uno del otro, representan hidrógeno, alquilo de Ci_6r alquenilo de C2-6/ cicloalquilo de ^-er arilo o heteroarilo o el grupo R10, en los cuales alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con halógeno, heteroarilo, hidroxi, alcoxi de C1-6, hidroxi-alcoxi de Ci_6 o el grupo -COOH, -NO2, -NR8R9, -N (alquilo de Ci_6)2 o con un anillo heterocicloalquilo de C3-S el cual puede estar opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de nitrógeno y/u oxigeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y/u opcionalmente puede contener uno o más posibles dobles enlaces en el anillo, o R8 y R9 juntos forman un anillo heterocicloalquilo de C3-6 que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente puede estar interrumpido con uno o más átomos de oxigeno y/o azufre y/o puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- en el anillo y/u opcionalmente puede contener uno o más posibles dobles enlaces en el anillo, en el cual el anillo heterocicloalquilo de C3_6 puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios, en la misma forma o de manera diferente con hidroxi o el grupo -NR8R9, -NH(CO)-R5, hidroxi-alquilo de Ci-g o -COOH; y R10 representa -S02-arilo, -S02-heteroarilo o -S02-NH2 o -S02-alquilo de Ci_6, en los cuales el arilo puede estar sustituido con -alquilo de Ci_6, con las siguientes condiciones: en las que cuando X representa -NR3R4 entonces R2 no representa un sustituyente, en las que cuando A y B representan hidrógeno, X representa -NH- y R2 representa alquilo de Ci_6, entonces R1 representa -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2) 2-COOH o -NH- (CO) -CH (NH2) - (CH2)2-COOC2H5; en las que cuando ? representa -(CO)-OC2H5 o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa oxigeno, R1 representa halógeno, entonces R2 representa alquinilo de c3; en las que cuando A representa -(CO)-OC2¾ o hidroxi, B representa hidrógeno, X representa -NH-, R1 representa -N02, entonces R2 representa alquinilo de C3; en las que cuando A representa -(C0)-0CH3, entonces X representa oxígeno, R1 representa halógeno, R2 representa alquinilo de C3 y B representa -N¾, -NHC2H4OH, -N (C2H4OH) 2, -NH- (CO) -CH2-O (CO) C¾, en las que cuando A representa (CO)-OCH3 entonces X representa -NH-, R1 representa halógeno, R2 representa -C2H4-imidazolilo y B representa - H2; en las que cuando A representa -NHSO2CH3, entonces X representa -NH-, R1 representa halógeno, R2 representa -C2H4-imidazolilo; en las que cuando Rl representa -COO-iso-propilo, entonces X representa -NH, R2 representa alquinilo de C3 y A o B de manera independiente uno del otro representan el grupo -NO2 o -NH- (CO) -CF3; en las que cuando R1 representa halógeno, X representa -NH, B representa hidrógeno, y R2 representa alquilo de Ci_6 sustituido con -NH2, entonces A representa -NH- (CO) -cicloalquil (C6) -NH2; en las que cuando R1 representa halógeno, X representa -NH, B representa -S-CH3 y R2 representa imidazolilo, entonces ? representa el grupo así como todos los isótopos, diastereómeros, enantiómeros , solvatos, polimorfos o sales farmacéuticas aceptables relacionadas de los mismos.
VI . Compuestos de diaril-urea como los descritos en la publicación internacional de patente WO2004014876, incluyendo: i) ün compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual X es -N- o -CH-; Rx se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, e hidroxialquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, amino, ciano, halógeno, y nitro; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilalquilo, ciano, nitro, -C02R5, -COR5, y -SR5; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de - (CHR6) m0R7, y - (CH2) nNR8R9; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, y (cicloalquil) alquilo; Rs se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y heteroarilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, aril-carbonilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroaril-alquilo, (heterociclil) alcoxialquilo, (heterociclil) -alquilo, e hidroxialquilo; Rs y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, aminoalquilo, arilalquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) -alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, hetero-arilalquilo, (heterociclil) alquilo, e hidroxialquilo; m es 0-6; con la condición que cuando R7 sea hidrógeno m es diferente de 0; y n es 0-6; con la condición que cuando R8 y R9 sean ambos hidrógeno, n sea diferente de 0.
VII . Compuestos de diaril-urea como los descritos en la publicación internacional de patente WO2003101444, incluyendo : i) Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: X1-X3 son de manera independiente CH o N, con la condición que X1-X3 no sean todos N; X es CH o N; Z es O, S, o N-CN; el anillo ? está sustituido opcionalmente con R4 en cualquier carbono sustituible; R1 es -T-NH2 , -V-T-NH2 , -T-NHRX, -V-T-NHRX; T es una cadena alquilideno de Ci_5 recta o ramificada que está opcionalmente interrumpida con -O-, -S-, -N(R5)-, ~S(0)-, -SO2-, -C(0)-, -OC(O)-, -N(R5)C(0)-f -C(0)N(R5)-, -S02N(R5)-, o -N(R5 ) S02~ , en el cual la cadena de alquilideno o una porción de la misma es opcionalmente parte de un sistema de anillo de 3-6 miembros; V es -O-, -S-, -N(R5)-, -S(O)-, -SO2- , -C(O)-, -OC(O)-, -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -S02N(R5)-, o -N(R5)S02-; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de ¾-6 opcionalmente sustituido con -N(R8)2, -C(=0)R, -CO2R, o SO2R, o R2 y R3 tomados junto con sus átomos intermedios forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; cada R4 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, -0R, -SR, -CN, -N02, -N(R5)2, -N(R5)C(0)R, -N(R5)C02R, -N (R5) C (O) N (R5) 2, -C(0)N(R5)2, -C(0)R5, -OC(0)N(R5)2, -C02R, -S02R, -S(0)R, -S02N(R5)2, -N(R5)S02R, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de Ci-8, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, o dos grupos R4 orto, tomados junto con los átomos de carbono orto a los cuales estos están unidos, forman un fenilo, piridilo o heterociclilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo ?; cada R5 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alifático de Ci_6, -C02R, -S02R, o -C(0)R, o dos R5 en el mismo nitrógeno tomados junto con el nitrógeno forman un anillo heteroarilo o heterociclo de 5-8 miembros que tiene 1-4 eteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, o S; cada R8 es de manera independiente un alquilo de C1-.3 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, un heterociclo de 5-7 miembros que contiene nitrógeno; El anillo D está opcionalmente sustituido con alifático o halogenoalifático de Ci_4, -OR7, -SR7, -C(0)R7, -C02R7, -S02R7, -CN, -C(0)N(R7)2, -N(R )C (O) (alquilo de Ci_2) , o -N(R7)2 y está fusionado opcionalmente a un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo ciclohexilo opcionalmente sustituido; cada R7 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un alifático de Ci_3 opcionalmente sustituido o -N(R7)2 es un heterociclilo que contiene nitrógeno; cada R se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de Ci_6, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquil-butilo; y Rx es alquilo de Ci-Cs- ün compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: X es CR1; X1-X3 son CH; Z es 0; El anillo A está sustituido opcionalmente en cualquier carbono sustituible con R4; R1 es V-T-R6; T es una cadena alquilideno de C2-4; V es -O-; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; cada R4 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, -OR, -SR, -CN, -N02, -N(R5)2, -N{R5)C(0)R, -N(R5)C02R, -N (R5) C (O) N (R5) 2, -C(0)N(R5)2, -OC(0)N(R5)2, -C02R, -S02R, -S(0)R, -S02N(R5)2, -N(R5)S02R, o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona a partir de alifático de Ci-8, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, o dos grupos R4 orto, tomados junto con los átomos de carbono orto a los cuales estos están unidos, forman un fenilo, piridilo o heterociclilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo A; cada R5 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alifático de Ci_6, C02R, -S02R, o -C(0)R, o dos R5 en el mismo nitrógeno tomados junto con el nitrógeno forman un anillo heteroarilo o heterociclo de 5-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O, o S; R6-NH2; Cada R8 es de manera independiente un alquilo de Ci-3 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual éstos están unidos, un heterociclo de 5-7 miembros que contiene nitrógeno; G es ?a-4 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de CH o nitrógeno, con la condición que el anillo B tenga no más de tres átomos de nitrógeno y Yi y Y2 no sean ambos N, dicho anillo B está opcionalmente sustituido con alifático o halogenoalifático de C1-.4, -OR7, -SR7, -C(0)R7, -C02R7, -SO2R7, -CN, -C(0)N(R7)2, -N(R7)C (O) (alquilo de Ci_2) , o -N(R7)2; cada R7 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno o un alifático de C1-3 opcionalmente sustituido o -N(R7)2 es un heterociclilo que contiene nitrógeno; y cada R es hidrógeno; VIII. Compuestos de pirrolocarbazol como los descritos en la publicación internacional de patente W02003091255, incluyendo: i) Un compuesto de la formula en la cual cada línea punteada representa un enlace opcional; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, NR5R6 o un anillo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con hasta cinco sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo, nitro, ciano, C(0)R3, OR3, S(0)mR3, NR3R4, OC(0)R3, NR3(C0)0R4, CH2NR3R4, CH2OR3, COOR3, CONR3R4, NR3COR4, S02NR3R4, CONHS02R3, NR3S(0)mR4, NHCONR3R4, NR3CONHR4; o un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes que se seleccionan a partir de, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo, nitro, ciano, C(0)R3, OR3, S(0)mR3, NR3R4, OC(0)R3, NR3(CO)OR4, CH2NR3R4, CH2OR3 COOR3, C0NR3R4, NR3C0R4, S02NR3R4, CONHS02R3, NR3S(0)mR4, NHCONR3R4, NR3CONHR4; o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes que se seleccionan a partir de, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo, nitro, ciano, C(0)R3, OR3, S(0)mR3, NR3R4, OC(0)R3, NR3(C0)0R4, CH2NR3R4, CH20R3, COOR3, C0NR3R4, NR3COR4, S02NR3R4, C0NHS02R3, NR3S (O) mRNHCONR3R4 , NR3CONHR4; m es 0-2; X es hidrógeno o halógeno; Y1 es O, S(0)m, o NR10; R9 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR3C(0)R4, NHCONR3R4, (C=NR3) NHR4 , NH (C=NR3) NHR4, NH (C=NH) NR3R4, NH(C=0)OR3, NR5RS, (CR5R6)r-Z; r es 0-6; R2, R7, R8 y R10 en cada caso se seleccionan de manera independiente a partir de ( (CR5R6) nT) a (CR^R12) b) -Z en el cual la suma de n, a y b es en cada caso menor de 10; T puede estar ausente, o, cuando está presente, en cada caso se selecciona de manera independiente a partir de O, CONR3, CONHS02, S(0)m, NR3, NR3-0, 0-S(0)ra, S(0)m-0, NR3-S(0)2, o S(0)2-NR3; n es en cada caso de manera independiente 0-6; "a" es en cada caso de manera independiente 0-6; b es en cada caso de manera independiente 0-6; Z se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, nitro, hidroxi, C(0)R3, CONHS02R3, OR3, S(0)mR3, OS02R3, NR3R4, C02R3, CONR3R4, NR3C0R4, S02NR3R4, OPO (OR3) (OR4) , CH=CR3R4, CCR3, (C=NR3) NHR4, NH(C=NR3)NHR4, NH (C=NH) NR3R4, en los cuales el grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido hasta con cuatro grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, alquilo, hidroxilo, nitro, ciano, OR3, S(0)mR3, NR3R , OC(0)R3, NR3(C0)0R4, C(0)R3, COOR3, C0NR3R4, NR3C0R4, S02NR3R4, CONHS02R3, NR3S(0)mR4, CH2NR3R4, CH2OR3, NHCONR3R4, NR3C0NHR4; R5, R6, R11 y R12 en cada caso se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, C¾NR3R4, CH2OR3, C(0)R3, OR3, S(0)mR3, NR3R4, COOR3, CONRR4, S02NR3R4, NHCONR3R4, NR3CONHR4; en los cuales el grupo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido hasta con cuatro grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, alquilo, hidroxilo, nitro, ciano, OR3, S(0)mR3, NR3R4, OC(0)R3, NR3(CO)OR4, C(0)R3, COOR3, CONR3R4, NR3COR4, S02NR3R4, CONHSO2R3, NR3S(0)mR4, NHCONR3R4, NR3CONHR4 R5, R6, R11 y R12 junto con el átomo de carbono al cual estos están unidos pueden formar un grupo carbonxlo; o junto con el átomo de carbono o heteroátomo al cual estos están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo o heterociclilo, dicho grupo carbonilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sustituido hasta con cuatro grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, halogenoalquilo, alquilo, nitro, ciano. OR3, S(0)mR3, NR3R4, OC(0)R3, NR3(C0)0R4, C(0)R3, COOR3, CONR3R4, NR3C0R4, NR3C0R4, S02NR3R4, CONHSO2R3, NR3S(0)mR4r NHCONR3R4, NR3CONHR4; R3, R4 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo o un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido que se selecciona a partir de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en los cuales dicho alquilo, o un grupo sustituido puede estar sustituido con hasta 4 grupos que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, carboxi, COOH, CON¾, NHCOCH3, N(CH3)2, NHCH3, tiometilo, tioetilo, SOCH3, S02CH3; R3 y R4 junto con el átomo de carbono o heteroátomo al cual estos están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo o heterociclilo sustituido con hasta cuatro grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, formilo, carboxi, acetilo, CH2NH2, CH2OH , COOH, CONHz, NHCOCH3 , N(CH3 ) 2 , tiometilo, tioetilo, SOCH3 , SO2CH3 , alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquinilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno al cual estos están unidos pueden formar un anillo heterociclico que contiene 3-8 miembros, de cuyos miembros hasta cuatro de ellos son opcionalmente grupos carbonilo o heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de, oxigeno, azufre, S(0), S(0)2, y nitrógeno, en el cual el grupo carbociclico no está sustituido o está sustituido con hasta cuatro grupos que se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquinilamino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino .
IX. Ureidotiofenos como los descritos en la publicación internacional de patente WO2003/029241, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual: Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Cx-2, XH, XCH3, alquil (Ca_2) -XH, alquil (Ci-2) -XC¾, C(0)NH2, C(0)NHC¾, y C (O) -alquilo de Ci_2; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O, Sr y NH; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C(0)R5, C02R5, C(0)NHR5, C (O) NHC (=NH) R5, C(0)NHC(=NH)NR5R6, C (O) NHC (O) Rs , C (O) NHC (O) NR5R6, S02R5, S(0)R5, S03R5, y P03R5R6; R5 y R6, de manera independiente, se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-10 , alcanoilo de C1-10 , alquenilo de 2-101 alquinilo de C2-i0 f cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de Cose alquilheterociclilo de C0-6/ y alquilheteroarilo de C0-6r o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de C1-6 o (CH2) 0-3-arilo de modo tal que cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición; R3 es H o halógeno; R4 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más .del grupo A y en cualquier posició ; A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-10 , alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2-ior alquinilo de C2-10 / cicloalquilo de C3_ao, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-6 r alquilheteroarilo de C0-6r C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7R8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8, NR7CON (0) R7R8, NR7CONR7R8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7f S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, S03R7, P03R7R8, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci-10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de C0-e, alquilheterociclilo de C0_5, alquilheteroarilo de C0-6, (CH2) 0-6-heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición; Y es un anión orgánico o inorgánico; D se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-i0, alcanoilo de Ci_ao, alquenilo de C2_10, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de CQ-6, alquilheteroarilo de C0-6c C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONRR8R9Y, C02R7, C(0)SR7; C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7R8R9Y, NR7C0R7, NR7CONR7R8, NR7CON (O) R7R8, NR7CONR7R8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S{0)2CF3, S02NR7Ra, S03R7, P03R7R8, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci-!o, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2-i0, cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de 00-.6, alquilheteroarilo de (CH2) 0-6~heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo E y en cualquier posición; R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10Í cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-ß alquilheterociclilo de Co-s, y alquilheteroarilo de C0-6r o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o (C¾) 0-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido con uno o más del grupo E y en cualquier posición; E se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci_10, alquenilo de C2-10/ alquinilo de C2-10/ cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-6r alquilheteroarilo de CQS, C(=NH)R10, COR10, CONR10ORU, CON (0) R10R11, CONR10R11R12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10R1:L, N (O) R10R1:L, NR10R11R'L2y, NR10COR10, NR10CONR10R1:L , NR10CON (0) R10R11/ NR10CONR10R11R12Y, NR10CO2R10, NR10C (0) SR10, R10SO2 10, NR10SO2NR10R11, nitro, OR10, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SO2NR10R11, S03R10, PO3R10R1:L, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co alquilheterociclilo de Co-6, alquilheteroarilo de Co-6 pueden estar sustituidos con uno o más de C(=NH)R10, COR10, CONR^R11, CON (0) R10R , CONR10RUR12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10R1:L, N(0)R10Ru, NR10R1:LR12Y, NR10COR10, NR10CONR10R11, NR10CON(O)R10Ru, NR10CONR10R'L1R12Y, NR10CO2R10, NR10C (0) SR10, NR10SO2R10, NR10SO2NR10Ri:L, nitro, OR10, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SO2NR10R1:L, SO3R10, PO3R10Ru, o halógeno, y en cualquier posición; R10, R11, y R12 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_10, alcanoilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-IO cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-6, y alquilheteroarilo de C0-6, o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos completan un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de C%-6 ó (CH2) 0-3-arilo; o una sal inorgánica u orgánica, ásteres, u otro profármaco farmacéuticamente aceptable. ii) Un compuesto de la fórmula: en la cual : Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci_2, XH, XC¾, alquil (Ci_2) -XH, alquil (Ci_2) -XCH3, C(0)NH2, C(0)NHCH3, y C(0) -alquilo de Ci_2, con la condición que cuando Rl sea H, R2 no es CONH2, o con la condición que cuando Rl sea alquilo de Ci-2, R2 no es CONH2; siendo la sustitución preferida H o C¾; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C(0)R5, C02R5, C(0)NHR5, C (O) NHC (=NH) R5, C(0)NHC(=NH)NR5R6, C (O) NHC (O) R5, C (O) NHC (O) NR5R6, S02R5, S(0)R5, S03R5, y P03R5Rs; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de CQ-Q, alquilheterociclilo de CQS, y alquilheteroarilo de C0-s, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos pueden formar opciónaInvente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Cxs o (CH2) 0-3-arilo, de modo tal que cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición; R3 es H o halógeno; siendo H la sustitución preferida; R4 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición, con la condición que cuando R2 sea C02R5 o CONH2 , R4 no es fenilo, o con la condición que cuando Rl sea H, R4 no es 4-piridilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cx-10, alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0_6, alquilheterociclilo de C0-6, alquilheteroarilo de C0-6, C(=NH)R7, COR7, CONRR8, CON(0)RR8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0) SR7 , C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7R8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8, NR7CON (0) R7R8, NR7CONR7R8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0) SR7 , NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7 , S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, SO3R7 , P03R7R9, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci_10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0-e, alquilheterociclilo de Co-?, alquilheteroarilo de C0-6, (CH2) 0-6-heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición; Y es un anión orgánico o inorgánico; D se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C 10, alcanoilo de C1-10, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3-ior alquilarilo de C0-6 , alquilheterociclilo de Co-6, alquilheteroarilo de C0-6, C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7R8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8, NR7C0N (O) R7R8 , NR7CONRR8R9Y, NR7C02R7, NRC(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, SO3R7, P03R7R% y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de C0-6 , alquilheterociclilo de C0-6 , alquilheteroarilo de C0-6 , (CH2) 0-6_heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo E y en cualquier posición; R7 R8J y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_i0, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2-107 alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de Co-6 y alquilheteroarilo de Co-6, o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de ??-e o (CH2) ?-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido con uno o más del grupo E y en cualquier posición; E se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de Co-6/ alquilheteroarilo de Co-6/ C(=NH)R10, COR10, CONR^R11, CON (O) R10R11, CONR10R1:LR12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10R1:L, N (O) R10Rn, NR10RUR12Y, NR10COR10, NR10CONR10R1:L, NR10CON (O) R^R11, NR10CONR10R11R:L2y, NR10CO2R10, NR10C (O) SR10, NR10SO2R10, NR10SO2NR10R1:L nitro, OR10, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S (O) 2NR10Rn, SO3R10, P03R10R1:L, y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2_10, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6/ alquilheterociclilo de QS, alquilheteroarilo de Co-6 pueden estar sustituidos con uno o más de C(=NH)R10r COR10, CONR10R1:L, CON (0) R10R11, CONR10R11R12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R1Q, ciano, trifluorometilo, NR^R11, N(0)R10Rn, NR10R11R'L2Y, NR10COR10, N 10CONR10R11# NR10CON (0) R10R1:L, NR10CONR10R1:LR12Y, NR10CO2R10, NR10C (0) SR10, NR10SO2R10, NR1DSO2NR10R:L1, nitro, OR10, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SO2NR10R1:L, S03R10, PO^R11, o halógeno, y en cualquier posición; R10, R11, y R12 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_io alcanoilo de Ci-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-i0f cicloalquilo de C3-i0, alquilarilo de Co-6 alquilheterociclilo de Co-6 y alquilheteroarilo de Co-6/ o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos completan un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de C1-6 o (CH2) 0-3-arilo; o una sal inorgánica u orgánica, ésteres, u otro profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
X. Compuestos de ureidotiofeno como los descritos en la publicación internacional de patente WO2003028731, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual: Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-2, XH, XCH3, alquil (Ci-2) -XH, alquil (Ci-2) -XCH3, C(0)NH2, C(0)NHCH3, y C (O) -alquilo de Ci_2; X se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C(0)R5, C02R5, C(0)NHR5, C (O) NHC (=NH) R5, C(0)NHC(=NH)NR5R6, C (O) NHC (O) R5, C (O) NHC (O) NR5RS, S02R5, S(0)R5, S03R5, y P03R5R6; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2-io/ cicloalquilo de C3-10/ alquilarilo de <Z0-e, alquilheterociclilo de C0-6, y alquilheteroarilo de C0-6r o R5 y Rs, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, o 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o ( CH2 ) o-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición; R3 es H o halógeno; R4 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición;. A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cuo, alcanoilo de C1-10 , alquenilo de C2-10 Í alquinilo de C2-ior cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de o-?, alquilheteroarilo de C0-5, C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONRR8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7R8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8, NR7CON (O) R7R8, NRCONRR8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, SO3R7, P03RR8, y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10 , alcanoilo de ??- ?, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-ior cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de Co-6r alquilheterociclilo de O-Q, alquilheteroarilo de C0-6, (CH2) 0-6-heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición; Y es un anión orgánico o inorgánico; D se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2-10 , alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0-6/ alquilheterociclilo de Co-6r alquilheteroarilo de C0-6, C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NRR8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8 , NR7CON (0) R7R8, NR7CONRR8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S(0)2NR7R8, SO3R7 , P03R7R8, y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10 , alcanoilo de C1-10 , alquenilo de C2-xor alquinilo de C2-i0, cicloalquilo de 03-??, alquilarilo de CQ-S, alquilheterociclilo de C0-6r alquilheteroarilo de CQ_6, (CH2) 0-6-heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más del grupo E y en cualquier posición; R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 , alcanoilo de C1-10 , alquenilo de C2-io, alquinilo de de C2-io, cicloalquilo de C3_10, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-e, y alquilheteroarilo de C0-6/ o R7 y R8, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene opcionaluiente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o (CH2) 0-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo E y en cualquier posición; E se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci_10, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-ior cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de o-6r alquxlheterociclilo de C0-6r alquilheteroarilo de C0-6» C(=NH)R10, COR10, CONR10R , CON (0) R10RU, CONR10RUR12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10R , N(O)R10Ru, NRioRiiRi2Y^ NR10COR10, NR10CONR10R , NR10CON (O) R10RU, NR10CONR10RnR12Y, NR10CO2R10, NR10C (O) SR10, R10SO2 10, R^SOs R^R11, nitro, OR10, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SOa R^R11, SO3R10, PO3R10R1:L, y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2-i0f alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6r alquilheterociclilo de o-er alquilheteroarilo de CQ-6 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más de C(=NH)R10, COR10, CONR10Ri:l, CON(O)R10R , CONR10R1:LR12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10RU, N(O)R10Rxl, NR10R1:lR12Y, NR10COR10, NR^CONR^R11, NR10CON (0) R10R , NR10CONR10R1:LR12Y, NR10CO2R10r NR10C (O) SR10, NR10SO2R10, NR10SO2NR10R:L:L, nitro, OR10, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SO2NR10R1:L, S03R10, PO3R10R1:L, o halógeno, y en cualquier posición; R10, R11, y R12 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alcanoilo de ? -ic, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2_io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de CQ-Q, alquilheterociclilo de C0-5, y alquilheteroarilo de C0-5R o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de C1-6 o (CH2) o-3-arilo; o una sal inorgánica u orgánica, ésteres, u otro profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Un compuesto de la fórmula: en la cual: Rl se selecciona a partir del grupo que consiste de ¾ alquilo de C3.-2, XH, XCH3, alquil (d_2) -XH, alquil (Ci_2) -XCH3, C(0)N¾, C(0)NHCH3, y C(0) -alquilo de Ci_2, con la condición que cuando Rl sea H, R2 no es CO H2/ o con la condición que cuando Rl sea alquilo de Ci_2, R2 no es CONH2; siendo H o CH3 la sustitución preferida; X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0, S, y NH; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C(0)R5, C02R5, C(0)NHR5, C (0) NHC (=NH) R5, C(0)NHC(=NH)NR5R5, C (0) NHC (0) R5, C (0) NHC (0) NR5R6, S02R5, S(0)R5, SO3R5, y P03R5R6; R5 y Rs se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2-10 alquinilo de C2_io, cicloalquilo de 3_10, alquilarilo de C0-6 alquilheterociclilo de Co-6 y alquilheteroarilo de Co-6/ o R5 y R6, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de C1-6 o (CH2) 0-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición; R3 es H o halógeno; siendo H la sustitución preferida; R4 es a-rilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición, con la condición que cuando Rl sea CH3 y R2 sea CO2R5, R4 no es fenilo, o con la condición que cuando Rl sea H, R4 no es 4-piridilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-6/- alquilheteroarilo de 0-6r C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)RR8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8, N(0)R7R8, NR7RER9Y, NR7COR7, NR7C0NR7R8, NR7CON (O) R7R8, NR7CONR7R8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, SO3R7, P03R7R8, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci_io, alcanoilo de C1-10, alquenilo de C2_io, alquinilo de C_io, cicloalquilo de C3_10, alquilarilo de Co-s, alquilheterociclilo de Co-6r alquilheteroarilo de C0-6, (CH2) 0-6_heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición; Y es un anión orgánico o inorgánico; D se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-?, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-ß? alquilheterociclilo de Co-6f alquilheteroarilo de Co-6r C(=NH)R7, COR7, CONR7R8, CON(0)R7R8, CONR7R8R9Y, C02R7, C(0)SR7, C(S)R7, ciano, trifluorometilo, NR7R8 , N(0)RR8, NR7R8R9Y, NR7COR7, NR7CONR7R8, NR7CON (O) R7R8, NR7CONR7R8R9Y, NR7C02R7, NR7C(0)SR7, NR7S02R7, NR7S02NR7R8, nitro, OR7, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR7R8, S03R7, P03R7R8, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_io/ alquilarilo de Co-6r alquilheterociclilo de o-6r alquilheteroarilo de CQS, (CH2) o-6~heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo E y en cualquier posición; R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2_io, alquinilo de C2_io, cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de Co-6r alquilheterociclilo de C0-6 y alquilheteroarilo de C0-6, o R7 y R8, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o (CH2) 0-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo E y en cualquier posición; E se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci_io, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de C0-6 alquilheterociclilo de C0-6, alquilheteroarilo de C0-6/ C(=NH)R10, COR10, CONR10RU, CON(O)R10Ru, CONR10R1:LR12Y, CO2R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10R11 , N(O)R10Ru, NR10R1:LR12Y, NR10COR10, NR10CONR10R11, NR10CON(O)R10Ru, NR10CON 10RuR12Yf NR10CO2R10, NR10C (O) SR10, NR10SO2R10, NR10SO2NR10R11, nitro, OR10, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(O)Ra0, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SOa R^R11, SO3R10, PO3R10R1:L, y halógeno, en los cuales alquilo de C1-10, alcanoilo de Ci_10, alquenilo de C2-i0, alquinilo de C2-io, cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de Co-e alquilheterociclilo de C0-6, alquilheteroarilo de Co-s puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de C(=N'H)R10, COR10, CONR10R1:L, CON (O) R10R , CONR10R1:LR12Y, C02R10, C(0)SR10, C(S)R10, ciano, trifluorometilo, NR10Rn, N(O)R10R1:L, NR10R11R12Y, NR10COR10, NR10CONR10R1:L, NR10CON(O)R10Rn, NR10CONR10R1:LR12Y, NR10CO2R10, NR10C(O)SR10, NR10SO2R10, NR^SOzNR^R11, nitro, OR10, 0CF3, ariloxi, heteroariloxi, SR10, S(0)R10, S(0)2R10, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, SO2NR10R , SO3R10, PO3R10RU, o halógeno, y en cualquier posición; R10, R11, y R12 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-ior alcanoilo de Ci_io, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10A cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de Co-ß, y alquilheteroarilo de Co-6'' o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos, forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o (CH2) 0-3-arilo; o una sal inorgánica u orgánica, ásteres, u otro profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
XI . Compuestos heterociclicos como los descritos en la publicación de patente E.U.A. 2003199511, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual X se selecciona a partir del grupo que consiste de C(R8) y N; en la cual R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, y aitiido; X' se selecciona a partir del grupo que consiste de C y N; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de C y N; Y' se selecciona a partir del grupo que consiste de C(R9) y N; en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y -L2-L3 (R3) (R6) ; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de C y N; con la condición que 0, 1, ó 2 de X, X' , Y, ?' , y Z sean N; L1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -NR5, alquenilo, alquinilo, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R)5-, -N(R5)S(0}2-, -C(R12)2-, -C(R12)2N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; en los cuales cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a R1 y con su extremo derecho unido al anillo aromático; L2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(R12)2-, -S-, -N (R5) - , -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilideno y alquileno, en el cual el alquilideno y el alquileno están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alcoxi, amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 de manera independiente están ausentes o se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, arilalquinilo, ciano, cianoalquenilo, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxialquilo, y nitro; o R2 y L1, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; o R4 y L2r junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; con la condición que cuando L3 sea alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R3 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquilamino, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; con la condición que cuando L1 y L2 sean enlaces, por lo menos uno de R3 y R6 es diferente de hidrógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarilsulfonilo; R7 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cianoalquenilo, y -L2-L3 (R3) (R6) ; o R7 y L1, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; y Cada R12 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, amino, arilo, ciano, halógeno, heteroarilo, heterociclo, y nitro .
Un compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual L1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -0-, -N(R5)-, alquenilo, alquinilo, -N(R5)C(0)-, y -C(0)N(R5)-; L2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -0-, -N(R5)-, -N(R5)C(0)-, y -C (O) N (R5) -; L3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilideno, y alquileno, en los cuales el alquilideno y el alquileno están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de amino, ciano, e hidroxi; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, amino, ciano, cianoalquenilo, halógeno, hidroxialquilo, y heteroarilo; en los cuales el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste de furilo, pirazinilo, tiazolilo, y tienilo; o R2 y L1, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de dihidropirrolilo, pirazolilo, y fenilo; o R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de dihidropirrolilo, fenilo, piridinilo, y pirrolilo; en los cuales el anillo puede estar sustituido opcionalmente con oxo; con la condición que cuando L3 sea alquilideno, R4 y L2, junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos, forman un anillo que se selecciona a partir del grupo que consiste de dihidropirrolilo, fenilo, piridinilo, y pirrolilo; en los cuales el anillo puede estar sustituido opcionalmente con oxo; R3 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, arilalquiltio, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalcoxi, heteroariloxi, y heterociclo; con la condición que cuando L1 y L2 sean enlaces, por lo menos uno de R3 y Rs es diferente de hidrógeno; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, y heteroarxlsulfonilo; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de C(R8) y N; en el cual R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, carboxi, ciano, y halógeno .
Un compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual L1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, 0 , N(R5) , alquenilo, alquinilo, y — (R5)C(0)—-; L2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, O , N(R5) , N(R5)C(0) , y —C(0)N(R5) ; L3 es alquileno, en el cual el alquileno está sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de amino e hidroxi; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heterociclo; R2 y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R3 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilalcoxi, y heteroarilo; con la condición que cuando L1 y L2 sean enlaces, por lo menos uno de R3 y R6 es diferente de hidrógeno; y R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.
XII . Compuestos heterociclicos como los descritos en la publicación de patente E.Ü.A. US2003162785, incluyendo : i) Un compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual X se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRX-; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRy-; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRZ-; con la condición que por lo menos uno de Y y Z sea diferente de -N-; uno de Rx, RY, Rz, y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heterociclo y los otros son hidrógeno; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclo y arilo; con la condición que cuando R2 sea heterociclo el heterociclo es diferente de imidazolilo.
XIII. Compuestos de N-pirrolopiridinilo como los descritos en la publicación internacional de patente O03028724, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual: R1 es arilo o heteroarilo, en el cual arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo A y en cualquier posición con la excepción de que R no sea 3,4-diclorofenilo, A se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci_i0, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-iof cicloalquilo de C3_i0, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de o-e, alquil eteroarilo de CQS, C(=NH)R3, COR3, CONR3R4, CON(0)R3R4, C02R3, C(0)SR3, C(S)R3, ciano, trifluorometilo, NR3R4, N(0)R3R4, NR3COR4, NR3CONR4R5, NR3CON(0)R4R5, NR3C02R3, NR3C(0)SR3, NR3S02R3, nitro, OR3, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR3, S(0)R3, S(0)2R3, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR3R4, SO3R3, P03R3R4, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci_io, alcanoilo de C1-10, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-i0, alquilarilo de C0-5, alquilheterociclilo de C0-5, C0-5,)-, alquilheteroarilo, (CH2) 0-5-heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo B y en cualquier posición; B se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-3.0, alcanoilo de Ci-ic alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de C0-5, alquilheterociclilo de C0-5, alquilheteroarilo de C0-6, C(=NH)R3, COR3, CONR3R4, CON(0)R3R4, C02R3, C (O) SR3, C(S)R3, ciano, trifluorometilo, NRR4, N(0)R3R4, NR3COR4, NR3CONR4R5, NRCON(0)R4R5, NR3C02R3, NR3C(0)SR3, NR3S02R3, nitro, OR3, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR3, S(0)R3, S(0)2R3, SCF3, S(0)CF3, S(0)2CF3, S02NR3R4, S03R3, P03R3R4, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci-io, alcanoilo de Ci-io, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2-10 / cicloalquilo de C3_io, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de C0-6, alquilheteroarilo de Co-6r (C¾) o-6~heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo C y en cualquier posición; R3, R4, y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-10 , alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2-10 / alquinilo de -wr cicloalquilo de 03-10 , alquilarilo de Cos, alquilheterociclilo de CQ-Í, y alquilheteroarilo de C0-6; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci_6 o (C¾) 0-3-arilo, en los cuales cualquiera de los anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno o más del grupo C y en cualquier posición; C se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-10 , alcanoilo de C1-10 , alquenilo de <Z2-w, alquinilo de C2_i0, cicloalquilo de C3-10 , alquilarilo de Co-6, alquilheterociclilo de C0-6Í alquilheteroarilo de C0-e, C(=NH)R6, COR6, CONR6R7, CON(0)R6R7, C02R6, 0(0) SR6, C(S)R6, ciano, trifluorometilo, NR6R7, N(0)R6R7, NR6CORs, NRsCONR7R8, NR6C0N(O)R7R8, NR6C02R6, NR6C(0)SR6, NR6S02Rs, nitro, OR6, OCF3, ariloxi, heteroariloxi, SR6, S(0)R6, S(0)2 6, SCF3, SOCF3, S(0)2CF3, S02NR5R7, SO3R6, P03R6R7, y halógeno, en los cuales alquilo de Ci-ß, alcanoilo de Ci_8, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, cicloalquilo de C3-s, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de Co-6, alquilheteroarilo de C0-6 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más de C(=NH)R6, COR6, CONR6R7, CON(0)R6R7, C02R6, C (0) SRS, C(S)R6, ciano, trifluorometilo, NR6R7, N(0)R6R7, NR6COR6, NRsC0NRR8, NR6CON (0)RR8, NR6C0NR6RR8Y, NR6C02R6, NR6C(0)SR6, NR6S02Rs, nitro, OR5, ariloxi, heteroariloxi, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, S02NR6R7, SO3R6, P03R6R7, o halógeno, y en cualquier posición; R6, R7, y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-10, alcanoilo de Ci_i0, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2_io, cicloalquilo de C3-10, alquilarilo de C0-6, alquilheterociclilo de C0-6, alquilheteroarilo de C0-6 o R7 y R8 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno, alquilo de Ci-6 o (CH2) 0-3-arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3_6, OR9, NR10R , fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolinilo, tiazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, en los cuales alquilo y alquenilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición y en los cuales fenilo puede estar opcionalmente sustituido en las posiciones 3-, 4-, y 5- con uno a tres del grupo E y en los cuales piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolinilo, tiazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo F y en cualquier posición, en los que la sustitución preferida es n-propilo o piridilo o pirazolinilo, siendo 3-piridilo la sustitución más preferida R9 es hidrógeno o alquilo de -5r en los cuales cualquiera de los grupos anteriores están sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición, con la excepción de que R9 no sea ter-butilo; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-8 y cicloalquilo de C3-6, en los cuales cualquiera de los grupos anteriores están sustituidos opcionalmente con uno o más del grupo D y en cualquier posición; R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos pueden formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno o alquilo de Ci-6; D se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-8 , cicloalquilo de C3-.6, OR12, OC(0)NR12R13, NR14S02R12R13, NR14C (0) OR12, NR14C (0) NR12R13, halógeno, ciano, trifluorometilo, SR12, S(0)R12, S02R12, SO3R12, S02NR12R13 , C(0)SR12, CONR12R13 y PO3R12; R12, R13, R14 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-3, alcanoilo de C2-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, y cicloalquilo de C3-5; o R12 y R13 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno o alquilo de Cxs! E se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci_4, o R15 y NR15R16, con la excepción de que R2 no sea 3, -dimetoxifenilo o 3-metoxifenilo, F se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Cis, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-6, OR12, OC(0)NR12R13, NR12R13, NR14S02R12R13, NR14C (0) OR12, NR14C (0)NR1R13, halógeno, ciano, trifluorometilo, SR12, S(0)R12, S02R12, SO3R12, S02NR12R13, C(0)SR12, CONR12R13 y P03R12; R15 y R16 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-3, alcanoilo de C2-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, y cicloalquilo de C3-5; o R15 y R16 tomados junto con el nitrógeno al cual estos están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene de manera opcional, 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre, oxigeno, o nitrógeno, sustituido con hidrógeno o alquilo de C1-3.
IX. Compuestos de indazolilo como los descritos en la publicación de patente internacional WO03004488, incluyendo : i) : un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamerrte aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, y -Br; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -C=N, -NO2, -C02H, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)N(H)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de ~H, -F, -Cl, -Br, y grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos; R4 es -H; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquil- eterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no · sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquiland.no sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) - (alquilo) sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; R9 es -H; y R10 es -H, y además en los cuales por lo menos uno de R1, R2, R3, R5, R6, R7 o R8 no es -H. ii) Un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -C=N, grupos -C (=0) -O-alquilo, OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S02~arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-CF3, grupos - (H) -S02-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -C=N, -NO2, -CO2H, -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos - (H) - (SO2) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -OCH2O- de manera tal que R2 y R3 definen un anillo fusionado de 5 miembros que incluye 2 átomos de oxigeno; R3 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C=N, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi saturados sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-(S02)-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N(H)-(SC>2)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - {SO2) -CF3, grupos - (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R4 es -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S02-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -SC>2-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-CF3, grupos -N (H) -S02-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) ( eterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos; grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, incluyendo grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R5 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo), y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; R9 es -H; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, y además en los cuales por lo menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7 o R8 no es H. iii) ün compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -SC>2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02~arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -SO2-CF3, grupos -N(H)-SC>2-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil ) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CsN, -N02, -C02H, -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos , grupos -N (H) C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -CF3, grupos -N (H) - (SO2) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N-(alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -0CH20- de manera tal que R2 y R3 definan un anillo fusionado de 5 miembros que incluya 2 átomos de oxígeno ; R3 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C=N, -N02, -C02H, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-O-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N-(alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo; R4 se selecciona a partir de -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -S02~arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-CF3f grupos -N(H)-S02-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CO2H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CO2H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquil eterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; R9 es -H; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, y además en los cuales por lo menos uno de Z2 o Z3 es C y por lo menos uno de R6 o R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de -Br, -CO2H, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos. iv) Un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal armacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -C=N, grupos -C (=0) -O-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C {-0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02~arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-CF3, grupos -N(H)-S02-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -C=N, -NO2, -C02H, -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos - (H) - (SO2) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil ) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -0CH20- de manera tal que R2 y R3 definan un anillo fusionado de 5 miembros que incluya 2 átomos de oxigeno; R3 se selecciona a partir de -F,.-C1, -Br, -CF3, -C=N, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos eterocicliloxi saturados sustituidos y ¦ no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos -N (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, y - (H) C (=0) (H) -arilo sustituido y no sustituido; R4 es -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -O-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02~arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-CF3, grupos -N (H) -S02-neterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) ( eterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N-(alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos . y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de ~H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H).-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; Rs es -H; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos. v) Un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -N02, -C==N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -SC>2-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -S02-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -SO2-CF3, grupos -N (H) -S02-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil ) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -F, -Cl, -Br, -C=N, -N02, -C02H, -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N ( H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N ( H ) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N ( H ) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H ) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - ( SO2 ) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - ( SO2 ) -CF3, grupos - (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, y grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -OCH2O- de manera tal que R2 y R3 definan un anillo fusionado de 5 miembros que incluya 2 átomos de oxigeno; R3 se selecciona a partir de -H , -F, -Cl, -Br, -CF3, -C=N, -NO2 , -C02H, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupo ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R4 es -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -O-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos - (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)- (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-ir- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil ) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil ) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CO2H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CO2H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterocxclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; R9 es -H-;-y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos. vi) Un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) -(heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -C=N, -N02, -CO2H, -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -CF3, grupos - (H) - (SO2) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -0CH20 de manera tal que R2 y R3 definan un anillo fusionado de 5 miembros que incluya 2 átomos de oxígeno; R3 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C=N, -NO2, -C02H, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupo ariloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) -(heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R4 es -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos - (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CO2H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alguilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterocicliclo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z4 es N; R9 es -H; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, y además en la cual por lo menos uno de Z2 o Z3 es C y por lo menos uno de R6 o R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de grupos heterociclilo sustituidos con piperidinilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperidinilo sustituidos con heterociclilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperidinilo sustituidos con hidroximetilo, sustituidos y no sustituidos; grupos pirrolid nilo sustituidos con dimetilaminoalquilo; grupos piperazinilo sustituidos con 3-alquilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos con 3,5-dialquilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos con N-hidroxialquilo, sustituidos y no sustituidos; grupos 1, -diazacicloheptilo sustituidos y no sustituidos; grupos l-aza-4-oxacicloheptano sustituidos y no sustituidos; grupos N-etilpiperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos N-isopropilpiperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos N-sec-butilpiperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos con ?-2-piridilo sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos con ?-3-piridilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos con ?-4-piridilo, sustituidos y no sustituidos; grupos N (H) -C¾-piridilo sustituidos y no sustituidos; grupos imidazolilo sustituidos y no sustituidos; grupos morfolinilo sustituidos con 3-alquilo, sustituidos y no sustituidos; grupos morfolinilo sustituidos con 3, 5-dialquilo, sustituidos y no sustituidos; grupos pirrolidinilo sustituidos con dialquilamino; grupos pirrolidinilo sustituidos tanto con grupos dialquilamino como con grupos alquilo; grupos piperidinilo sustituidos con 4-hidroxi, sustituidos y no sustituidos; grupos piperidinilo sustituidos con 4-arilo, sustituidos y no sustituidos; grupos piperidinilo sustituidos con 4-hidroxi-4-fenilo, sustituidos y no sustituidos; grupos ciclohexilpiperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos ciclopentil-piperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos diazabicicloalcano sustituidos con N-alquilor sustituidos y no sustituidos; grupos - (CH3) (N-alquil- (4-piperidinilo) ) sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos también sustituidos con un grupo -C (=0) -alquilo unido a uno de los átomos de N del grupo piperazinilo, grupos -N (H) CH2CH2CH2-imidazolilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2CH2-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2CH2-morfolinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2CH2-piperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2CH2-piperidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos - (H) CH2CH2CH2-piridilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2-imidazolilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N(H)CH2CH2-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos - (H) CH2CH2-morfolinilo sustituidos y no sustituidos ; grupos -N (H) CH2CH2-piperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -N (H) CH2CH2-piperidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos - (H) CH2CH2-piridilo sustituidos y no sustituidos; grupos ciclobutilpiperazinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OCH2-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OCH2CH2-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OCH2CH2CH2-pirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos también sustituidos con un grupo -(¾0(=0)-0-alquilo unido a uno de los átomos de N del grupo piperazinilo, grupos piperazinilo sustituidos y no sustituidos también sustituidos con un grupo -C (=0) -0-alquilo unido a uno de los átomos de N del grupo piperazinilo, grupos hidroxipirrolidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos hidroxipiperidinilo sustituidos y no sustituidos; grupos -0CH2-piridilo sustituidos y no sustituidos; grupos piperidinilamino sustituidos y no sustituidos; grupos piridiloxi sustituidos y no sustituidos con un grupo -C(=0)-N(H) (alquilo) unido a un átomo de carbono del anillo piridina del grupo piridiloxi, y grupos piridiloxi sustituidos y no sustituidos con un grupo -C (=0) - (alquilo) 2 unido a un átomo de carbono del anillo piridina del grupo piridiloxi. vii) Un compuesto que tiene la siguiente estructura, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero: en la cual Z1, Z2, Z3, y Z4 se seleccionan de manera independiente a partir de C o N; R1 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) - (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil ) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) -(heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no. sustituidos, grupos -alquil-N (alquil) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N-(alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N ( H ) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R2 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -C=N, -NO2 , -CO2H , -OH, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) 0-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)0-heteroarilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N ( H ) C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - ( SO2 ) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - ( SO2 ) -CF3, grupos -N (H) - ( SO2 ) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, heterocicliloxi sustituido y no sustituido, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) ( eterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil ) -C(=0)-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos; grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos eterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -.alquil-N- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R2 y R3 son un grupo de la fórmula -OCH2O- de manera tal que R2 y R3 definan un anillo fusionado de 5 miembros que incluya 2 átomos de oxigeno; R3 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C=N, -NO2, -C02H, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-0-alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -alquilo sustituidos y no sustituidos,, grupos -N (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) - (S02) -CF3, grupos -N(H)-(S02)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) -N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) - (heterociclilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -alquil-N (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R4 es -H, -F, -Br, -Cl, -N02, -C=N, grupos -C (=0) -0-alquilo, -OH, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (SO2) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos - (H) - (S02) -CF3, grupos - (H) - (S02) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N(H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=0)-N (H) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (alquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (aril) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (arilalquil) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclilalquilo) -aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N- (alquil) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C(=0) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -alquil- (H) -C (=0) -alquil-arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -alquil-N (H) -C (=0) -alquil-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; R5 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R5 está ausente si Z1 es N; R6 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterocicliclo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) N (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C (=0) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R6 está ausente si Z2 es N; R7 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -C02H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos arilalcoxi sustituidos y no sustituidos, y grupos alcoxialcoxi sustituidos y no sustituidos; grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos heterociclilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilheterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilheterocicliclo sustituidos y no sustituidos, y grupos cicloalquilheterociclilo sustituidos y no sustituidos; grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos incluyendo grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquil) (heterociclil) -amino sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilamino sustituidos y no sustituidos; grupos -C (=0) (H) -alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -arilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) (H) -heterociclilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=0)-heterociclilo sustituidos y no sustituidos; o R7 está ausente si Z3 es N; R8 se selecciona a partir de -H, -F, -Cl, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos y no sustituidos, o R8 está ausente si Z3 es N; R9 es -H; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de -H, y grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, y además en la cual se cumple por lo menos uno de los siguientes: (i) R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de grupos -N¾ sustituidos, y grupos pirrolidinilalquilamino sustituidos y no sustituidos; (ii) R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de grupos tiazolilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos pirrolidinilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos aminoalquilamino sustituidos y no sustituidos; o (iii) R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de grupos tiazolilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos bencimidazolilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos imidazolilalquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos furanilalquilamino sustituidos y no sustituidos, y grupos arilalquilamino sustituidos y no sustituidos .
XV. Compuestos de indazol como los descritos en la publicación internacional de patente WQ01053268, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual Ri, es hidrógeno o un grupo alquilo arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituidos no sustituidos, o en la cual R4 es H o alquilo inferior, y X es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituidos o no sustituidos; y R.2 es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituidos o no sustituidos, o en la cual R es H o alquilo inferior, y X es un grupo arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituidos o no sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; o un profármaco o metabolito farmacéutico activo del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco o metabolito del mismo.
Un compuesto de la fórmula: en la cual Ri, es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido o en los cuales cada R4 es de manera individual H o alquil inferior, y X es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido; y R' es un grupo amino, nitro, alquenilo, alquilo, arilo heteroarilo, carbociclo, no sustituido en los cuales los grupos R4 son de manera independiente H o alquilo inferior, y X se selecciona a partir de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco o metabolito del mismo.
XVI . Antagonistas del receptor de Chkl como los descritos en la publicación internacional de patente WO00/016781, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual X representa N, S u OH y R1, R2, R3, y R4 representan de manera independiente alquilo de x-e, OH, ó SH ó H.
XVII. Compuestos de carboxamida heteroaromáticos como los descritos en la publicación internacional de patente WO03/037886, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual A es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -N(R3)2, -CON(R3)2, -COOR3, -NR3COR3, S(0)mR3, -S02N(R3)2, -NR3S02R3, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, arilo sustituido o no sustituido, y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en la cual dicho sustituyente (s) se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R4)2, -CON(R4)2, -COOR4, -NRCOR4, S (O) mR4-S02N (R4) 2, -NR4S02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: arilo sustituido o no sustituido, y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en la cual dicho sustituyente (s) se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R )2, -CON(R4)2, -C00R4, -NR4COR4, S(0)mR4, -S02N(R4)2, -NRS02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo; R1 y R2 opcionalmente se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R3)2, -CON(R3)2, -COOR3, -NR3COR3, SÍO^R3, -S02N(R )2, -NR3S02R3, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, arilo sustituido o no sustituido, y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en la cual dicho sustituyente (s ) se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R4)2, -CON(R4)2, -COOR4, -NR4COR4, S(0)mR4, -S02N(R)2, -NRS02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno o alquilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno o alquilo; m es un número entero 0, 1, o 2; e isómeros, tautómeros, vehículos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . ii) Un compuesto de la fórmula: en la cual, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -N(R3)2, -CON(R3)2, -COOR3, -NR3COR3, S(0)mR3, -S02N(R3)2, -NR3S02R3, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, arilo sustituido o no sustituido, y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en la cual dicho sustituyente ( s) se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R4)2, -CON(R4)2, -COOR4, -NRCOR4, S(0)mR4, -S02N(R)2, -NR4S02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: arilo sustituido o no sustituido, y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en la cual dicho sustituyente (s ) se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R4)2, -CON(R4)2, -C00R4, -NRCOR4, S(0)raR4, -S02N(R4)2, -NR4S02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo; R1 y R2 opcionalmente se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R3)2, -CON(R3)2, -COOR3, a partir del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, -N(R4)2, -CON(R4)2, -COOR4, -NR4COR4, S(0)mR4, -S02N(R)2, -NR4S02R4, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, aminoalquilo, y arilo. R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno o alquilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno o alquilo; m es un número entero 0, 1, o 2; e isómeros, tautómeros, vehículos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
XVIII . Compuestos de aminotiofeno como los descritos en la publicación internacional de patente WO03/029242, incluyendo: i) ün compuesto de la fórmula: en la cual, Ri es CONH2, o S02NH2; R2 es NR5R6; R3 es H, o halógeno; R4 es arilo, o heteroarilo; R5 es H, o alquilo con la condición que cuando Rx sea CONH2, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, CO-alquilo, S02-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-heteroarilo, CSNH2, CSNH-alquilo, CSNH-arilo, CSNH-heteroarilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, y S02NH-heteroarilo; Cuando Ri, sea S02NH2, R6 es CONH; y cuando Ri sea CONH, R2 no es NHCONH2; y_ sales, hidratos y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
XIX. Compuestos de heterocíclico-hidroxi-imino-fluoreno como los descritos en la publicación internacional de patente WO0216326, incluyendo: i) ün compuesto de la fórmula: en la cual : R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, o un alquilo de Ci-Cs, alcoxi de Ci-Ce, arilo, heteroarilo, acilo, tioalquilo, sulfonilo, o sulfoxilo sustituidos o no sustituidos; y X es C-Y o N, en el cual Y es hidrógeno, halógeno, NH2, O2, o un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, acilo, sulfonilo, sulfóxido, o tioarilo sustituidos o no sustituidos; o un profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o metabolito. en la cual: R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, halógeno, o un alquilo de Ci-Ca, alcoxi de CI~CB, arilo, heteroarilo, acilo, tioalquilo, sulfonilo, o sulfoxilo sustituido o no sustituido; y W es O ó S; o un profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o metabolito.
XX. Compuestos que contienen esqueleto de escitonemano (scytoneman) como los descritos en la patente E.U.A. No. 6,495,586, incluyendo: ün compuesto de la fórmula en la cual R1 y R2 son de manera independiente H un grupo alquilo que tiene hasta 5 átomos de carbono, -C0- (CH2)n-CH3 en el cual n = 0 a 16.
XXI . Compuestos de heteroarilbenzamida como los descritos en la publicación internacional de patente WO0153274, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: en la cual: R es una porción representada por la fórmula en la cual Z se selecciona a partir del grupo que consiste de CH y NH, y Q es una porción tal que R1 es un heteroarilo monociclico o bicíclico sustituido o no sustituido el cual tiene por lo menos dos átomos de carbono en el sistema de anillo heteroarilo; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, O, S, y NH; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de C¾, O, y S, con la condición que por lo menos uno de X y Y sea C¾, o que X y Y junto con el enlace que se encuentra entre los mismos formen un ciclopropilo ; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, halógeno, trifluorometilo, y ciano; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de en la cual R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, 0-R7, NR8R9, alquilo de Ci-Cs, y heterocicloalquilo monociclico, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo sustituido y no sustituido, O-R7, C(0)R7, NR8R9, alquilo de C2-C8, y heterocicloalquilo monociclico, en los cuales R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo sustituido y no sustituido, R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo sustituido y no sustituido, y R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido y no sustituido; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto de la fórmula: en la cual: X se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, O, y S Y se selecciona a partir del grupo que consiste de C¾ y S, con la condición que por lo menos uno de X y Y sea CH2; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, flúor, y cloro; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de en los cuales R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo sustituidos y no sustituidos; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquenilo, arilo, heteroarilo sustituidos y no sustituidos, y HNR9, en el cual R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. iii) Un compuesto de la fórmula: en la cual: X se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, O, S, y NH; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, O, y S, con la condición que por lo menos uno de X y Y sea C¾, o que X y Y junto con el enlace que se encuentra entre los mismos formen un ciclopropilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, halógeno, trifluorometilo, y ciano; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de en los cuales R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, O-R7, NR8R9, alquilo de Ci-Cs, y heterocicloalquilo monociclico, R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo sustituidos y no sustituidos, O-R7, C(0)R7, NR8R9, alquilo de C2-C8, y heterocicloalquilo monocyclic, en los cuales R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo sustituidos y no sustituidos, R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituidos y no sustituidos, y R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
XXII. Compuestos de cromano como los descritos en la publicación internacional de patente WO0207Q515, incluyendo : i) ün compuesto de la fórmula: en la cual Ri es un grupo cicloalquilo de C3-C5 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de C1-C6 recto o ramificado o con un grupo aril-alquilo de Cx-C6; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce o alquenilo de C2-C4 recto o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-C6, amino o alquilamino de Ca-C6; R3f R« y R5 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o alquilo de C1-C6 recto o ramificado, alcoxi de Ci-C6 o alquilamino de Ci-Cs; Re y R7 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, ureido, guanidilo, pirrolidinilo sustituido opcionalmente con grupos oxo, alquilo de Ci-Ce recto o ramificado sustituido opcionalmente con grupos hidroxilo o amino, alcoxi de Ci~Cs recto o ramificado, arilo o arilcarbonilo sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, amino, grupos alquilo de C -Ce o alcoxi de Ci~Ce rectos o ramificados, o un grupo que se selecciona a partir de alquilcarbonilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo o arilalquiloxi en los cuales alquilo representa alquilo de Ci~C6 recto o ramificado; X es un átomo de oxigeno o azufre o representa un grupo -N(Rs)- en el cual Rg es hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 o alquenilo de C2-C4 recto o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, alcoxi de i-Cg o alquilamino de ¾-05; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; con la condición que el compuesto sea diferente de N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -2- [2- ( -metoxifenil) -4-oxo-4H-cromen-6-il ] acetamida; XXIII. Compuestos de Oxindol como los descritos en la publicación internacional de patente WO03051838, incluyendo: i) Un compuesto de la fórmula: o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la cual X se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRX-; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRY-; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de -N- y -CRZ-; con la condición que por lo menos uno de Y y Z sea diferente de -N-; uno de Rx, RY, Rz, y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heterociclo y los otros son hidrógeno; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de heterociclo y arilo; con la condición que cuando R2 sea heterociclo el heterociclo es diferente de imidazolilo.
XXIV. Compuestos de diarilurea son descritos en la solicitud de patente provisional E.U.A. 60/583,080, incluyendo : i) Un compuesto de la fórmula: en la cual X1 es cero, -0-, -S-, -CH2-, o -N (R1) - ; X2 es -0-, -S-, o -N (R1) - ; Y es 0 ó S; o =Y representa dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono común; se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo o arilo, en el cual dicho grupo arilo W está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes representados por R2, dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes representados por R5, y dichos grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo de Ci-e R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-67 alquinilo de C2-e, y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, halógeno, alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido, alquenilo de C2_6, OCF3r N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R3, C(0)-N(R3)2, C(0)R3, NCR^COR3, N (R1) C (0) OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) -C (0) R3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) - C(0)OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) -OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci-6)-NHC(0)OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci-6) -S02NR3, alquilen (Ci_6) -OR3, y SR3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de idro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R4, halógeno, alquilo de Ci_6 sustituido con uno o m s de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Ci_6) -arilo, alquilen (Ci_6) -heteroarilo, alquilen (Ci_6) -heterocicloalquilo de C3-8, alquilen (Ci-6) -S02-arilo, alquilen (Ci-6) -N (R4) 2 opcionalmente sustituido, OCF3, alquilen (Ci_6) -N (R4) 3+, heterocicloalquilo de C3-3, y CH-alquilen (Ci_6-N (R4) 2) 2, o dos grupos R3 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de nulo, hidro, alquilo de 0?_6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilenearilo de Ci-ß, y S02-alquilo de Ci_6, o dos grupos R4 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-ß, alquinilo de C2_6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R3)2, N(R1)C(0)R3, N(R1)C02R3, OR3, halógeno, N3, CN, alquilenarilo de C1-6, alquilen (C1-6) -N(R3)2, C(0)R3, C(0)OR3, C(0)N(R3)2/ CF3, y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci-?, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R4, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Ci_6) -arilo, alquilen (Ci_6) -heteroarilo, alquilen (Ci_6) -heterocicloalquilo de C3_8, alquilen (Ci_6) -S02-arilo, alquilen (Ci_6) -N (R4) 2 opcionalmente sustituido, OCF3, alquilen (C1-6) -N (R4) 3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH- (alquilen (Ci_6) -N (R4) 2 ) 2; R7 y R8, de manera independiente, se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidro, OR3, alquilo de Ci_6, halógeno, N(R3)2, C(0)N(R3)2, alquilen (Ci_3) -arilo, CN, N02, C(0)OR11, C(0)Ri:L, y SR11; R9 es -CsC-R10 o -CF3, o un grupo R8 y un grupo R9 se toman junto con los carbonos a los cuales estos están unidos para formar un sistema de anillo alifático o aromático carbociclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de 0, NR4, y S; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Cx_6, arilo, alquilen (Ci_6) -arilo, heteroarilo, y alquilen (Ci_6) -heteroarilo; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6Í arilo, alquilen (Cx-3) -arilo, cicloalquilo de C3-8, y alquilen (C1-6) -cicloalquilo de C3-8; n es 1 ó 2; o una sal, o profármaco, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto que se selecciona a partir de 1- [5-etinil-2- (l-metil-piperidin-3-il-metoxi) -fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; 1- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-etinil-fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; 1- [5-etinil-2- (piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; 1- [3- (l-metil-piperidin-3-il-metoxi) -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; 1- [3- (l-metil-piperidin-2-il-metoxi) -5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; (S) -1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- [2- (piperidin-3-il-metoxi) -5-trifluorometil-fenil] -urea; (R) -1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- [2- (piperidin-3-il-metoxi) -5-trifluorometil-fenil] -urea; 1- [2- (l-metil-piperidin-4-xloxi) -5-trifluorometil-fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; (5-metil-pirazin-2-il) -3- [2- (piperidin-3 metoxi) -5-trifluorometil-fenil] -urea; 1- [2- (l-metil-piperidin-3-il-metoxi) -5-trifluoro-metil-fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; 1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- [7- (piridin-3-il-metoxi) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il] -urea; 1- [7- (2-dimetilamino-etoxi) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea; y 1- [3- (2-dimetilamino-etoxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea.
XXV. Compuestos de diarilurea como los descritos en la solicitud de patente provisional E.Ü.A. 60/585,292, incluyendo : en la cual X1 es cero, -O-, -S-, -C¾-, o -NÍR1)-; X2 es -O-, -S-, o -N (R1) -; Y es O ó S; o =Y representa dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono común; W se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo o arilo, en el cual dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes representados por R2, dicho grupo heteroarilo W está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes representados por R5, y dichos grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo W están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes alquilo de Ci-e; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de xs, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, halógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, OCF3, N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R3, C(0)N(R3)2, C(0)R3, NCR1} COR3, N (R1) C (O) OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci-e) -C (O) R3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) - C(0)OR3, N(R1)C (O) -alquilen (Ci-s)-OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_ 6)-NHC(0)OR3, N(R1)C (O) -alquilen (Ci_6) -S02NR3, alquilen (Ci-6) -OR3, y SR3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, halógeno, alquilo de ??-?, alquenilo de C2-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C02R4, S02R4, alquilo de Cx-<¡ sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Ci-ß) -arilo, alquilen (Ci-e) -heteroarilo, alquilen (Ci_6) -heterocicloalquilo de C3-8, alquilen (Ci_6) -S02-arilo, alquilen (Ci_s) -N (R4) 2 opcionalmente sustituido, OCF3, alquilen (Ci_6) -N (R4) 3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH (alquilen (Ci-6) -N (R4) 2) 2/· o dos grupos R3 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_s, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen (Ci-6) -arilo, y S02-alquilo de Ci_6, o dos grupos R4 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de ??-ß, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R3)2, OR3, halógeno, N3, CN, alquilen (Ci_6) -arilo, alquilen (Ci_6)-N(R3) 2, C(0)R3, C(O)0R3, C(0)N(R3)2, N(R1)C(0)R3, N (R1) C (O) OR3, CF3, y alquilen R6 es -C=C-R7 o heteroarilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, arilo, alquilen (?_ß) -arilo, heteroarilo, alquilen (Ci-6) -heteroarilo, y alcoxi; R8, R9, y R10, de manera independiente, se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2_6, OCF3, CF3, N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R3, C(0)N(R3)2, C(0)R3, ÍR^COR3, N (R1) C (0) OR3, N (R8) C (0) OR3, N (Rx)C(0) -alquilen (C^-C (O) R3, N (R1) C (0) -alquilen (C1-3) - C(0)0R3, N(R1)C(0) -alquilen (CX-3) -OR3, N (R1) C (O) -alquilen (CX-3)-NHC(0)OR3, N(R1)C(0) -alquilen (Ci-3)-S02NR3, alquilen (Ca_3) -OR3, y SR3; y una sal, o profármaco, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto que se selecciona a partir de: l-(5-metil-pirazin-2-il) -3- (5-metil-2-piridin-3-il-etinil-fenil) -urea, 1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- ( 5-metil-2-piridin-3-il-fenil) -urea, 1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- (5-metil-2-piridin-4-il-fenil) -urea, 1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- (2-oxazol-5-il-fenil) -urea, 1- (5-metil-pirazin-2-il) -3- (5-metil-2-tiazol-2-il-fenil) -urea, 1- [2- ( -dimetilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-fenil] -3- (5-metil-pirazin-2-il) -urea, y mezclas de los mismos.
XXVI . Compuestos de diarilurea son descritos en la solicitud de patente provisional E.Ü.A. 60/602,968, incluyendo: i) ün compuesto de la fórmula: en la cual X1 es cero, -O-, -?-, -CH2-, o -N (R1) -; X2 es -O-, -S-, o -N (R1) - ; Y es O ó S; o =Y representa dos átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono común; W se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo o arilo, en el cual (a) dicho grupo arilo o heteroarilo del grupo está sustituido con por lo menos uno de CF3 y heteroarilo, (b) dicho grupo arilo del grupo W está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes representados por R2, y (c) dicho grupo heteroarilo del grupo W está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes representados por R5; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-s r alquinilo de C2-6r Y arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de heteroarilo, halógeno, alquilo de Cs opcionalmente sustituido, alquenilo de C2_5, OCF3, N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R3, C(0)N(R3)2, C(0)R3, N^COR3, N (R1) C (0) OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) -C (O) R3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_5) - C(0)0R3, N (R1)C{0) -alquilen (Ci-6) -OR3, N (R1) C (0) -alquilen (Ci-S)-NHC(0)0R3, N(R1)C(0) -alquilen (Ci_6)-S02NR3, alquilen (Cx-s) -OR3, y SR3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, halógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, C02R4, S02R4, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Ci-6) -arilo, alquilen (Ci_6) -heteroarilo, alquilen (Ci_6) -heterocicloalquilo de C3_s, alquilen (Ci_6) -S02-arilo, alquilen (Ci-.6) -N (R4) 2 opcionalmente sustituido, 0CF3, alquilen (Ci-s) -N (R4) 3+, heterocicloalquilo de C3_8, y CH (alquilen (Ci-e) -N (R4) 2) 2, o dos grupos R3 se toman juntos para formar un anillo alifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci-e, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilen (Ci-d) -arilo, y S02-alquilo de Ci_6, o dos grupos R4 se toman juntos para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, N(R3)2, OR3, halógeno, N3, CN, alquilen (d-e) -arilo, alquilen (Ci_s)-N(R3) 2, C(0)R3, C(O)0R3, C(0)N(R3)2, fR^CÍOjR3, NÍR^CÍOJOR3, CF3 y R6 se selecciona a partir del grupo que consiste de OR11, -C=C-R7, y heteroarilo; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci-s, arilo, alquilen (Ci_s) -arilo, heteroarilo, alquilen (Ci-6) -heteroarilo, y alcoxi; R8, R9, y R10, de manera independiente, se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidro, halógeno, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, OCF3, CF3, N02, CN, NC, N(R3)2, OR3, C02R, C(0)N(R3)2, C(0)R3, N(R1)COR3, N (R1) C (O) OR3, N (R8) C (O) OR3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) -C (O) R3, N (R1) C (O) -alquilen (Ci_6) -C (O) OR3, N (R1) C (O) -alquilen (d-3) -OR3, N (R^C (O) -alquilen (Ci_6)-NHC (O) OR3, NÍR^CfO)-alquilen(Ci_6) -S02NR3, alquilen (Ci_6) -OR3, y SR3; R11 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidro, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6/ cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, S02R4, alquilo de C1-6 sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilo, heteroarilo, N(R4)2, y S02R4, alquilen (Ci_6) -arilo, alquilen (C1-6) -heteroarilo, alquilen (Ci-6) -heterocicloalquilo de C3--8, alquilen (Ci-S) -S02-arilo, alquilen (C1-6) -N (R4) 2 opcionalmente sustituido, OCF3, alquilen (Ci_s) -N (R4) 3+, heterocicloalquilo de C3-8, y CH (alquilen (Ci-6) -N (R4) 2) 2 ! y una sal, o profármaco, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto que se selecciona a partir de: ?? Es posible comparar la selectividad o especificidad de un inhibidor de Chkl para Chkl contra otras cinasas de interés mediante pruebas bioquímicas (acelulares) para establecer la CI50 (definida más adelante) para Chkl, como se describe en alguna otra parte en la presente invención. Por lo tanto, los inhibidores de Chkl selectivos pueden tener una CI50 para inhibición de Chkl que para la inhibición de otras cinasas de interés. En algunas modalidades, los inhibidores de Chkl no funcionan como un agente de quimioterapia cuando se administran solos. Por el contrario, un inhibidor de Chkl puede actuar como un agente de quimioterapia debido a su capacidad para inhibir proteína cinasas o enzimas adicionales que son requeridas para el crecimiento celular. Esto puede dar como resultado efectos celulares adicionales que conducen a efectos secundarios y/o un índice terapéutico reducido. En algunas modalidades, los inhibidores de Chkl útiles de conformidad con la invención poseen por lo menos una selectividad de 20 veces para inhibir a Chkl con respecto a las siguientes proteínas cinasas: proteína cinasa A, proteína cinasa C, cdc2 y pp60v-src. En otras modalidades, los inhibidores de Chkl como los indicados anteriormente presentan por lo menos selectividad de 75 veces para inhibir Chkl con respecto a las siguientes proteínas cinasas: proteína cinasa A, proteína cinasa C, cdc2 y pp60v-src. Incluso en otras modalidades, los inhibidores de Chkl indicados anteriormente de preferencia demuestran selectividad de por lo menos 75 veces contra proteína cinasa A, proteína cinasa C, cdc2, pp60v-src y proteína cinasa B/Akt-1, p38MapK, ERK1, p70S6K, cdc2, cdk2, chk2 y la tirosina cinasa abl . "Veces de selectividad" es un cociente de la CI50 del inhibidor de Chkl para la cinasa de comparación dividida entre la CI50 del inhibidor de Chkl para Chkl. Los agentes activos (por ejemplo, activador de Chkl y/o inhibidor de Chkl) se emplean en cantidades efectivas para lograr su propósito pretendido. Tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad efectiva para inhibir el desarrollo de, o para aliviar los síntomas existentes de, la condición del individuo que está siendo tratado. "Dosis efectiva para inhibir" significa una cantidad efectiva para inhibir o evitar la proliferación de una población de células que proliferan en forma aberrante, in vivo o ex vivo. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar utilizando procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico, el cual se expresa como el cociente de DL50 a DE50. Se prefieren compuestos que exhiben índices terapéuticos altos (es decir, una dosis tóxica que es sustancialmente más alta que la dosis efectiva) . La inhibición de la cinasa de punto de comprobación típicamente se mide utilizando una prueba de dosis-respuesta en la cual se pone un contacto un sistema de prueba sensible con un compuesto de interés a lo largo de un intervalo de concentraciones, incluyendo concentraciones a las cuales no se observa efecto o se observa un efecto mínimo, a través de concentraciones más altas a las cuales se observa efecto parcial, hasta concentraciones de saturación en las cuales se observa el efecto máximo. Teóricamente, dichas pruebas del efecto de dosis-respuesta de los compuestos inhibidores se pueden expresar como una curva sigmoidal que expresa un grado de inhibición como una función de la concentración. Teóricamente, la curva también pasa través de un punto en el cual la concentración es suficiente para reducir la actividad de la enzima del punto de comprobación hasta un nivel que es el 50% de aquel de la diferencia entre la actividad enzimática mínima y máxima en la prueba. Esta concent ación se define como la concentración inhibidora (50%) o valor de CI50. La determinación de los valores de CI50 de preferencia se efectúa utilizando técnicas de pruebas bioquímicas (acelulares) convencionales o técnicas de pruebas basadas en célula tales como aquellas ilustradas en la presente invención. Las comparaciones de la eficacia de inhibidores con frecuencia se proveen con referencia a valores de CI50 comparativos, en los cuales una CI50 más alta indica que el compuesto de prueba es menos potente, y una CI50 más baja indica que el compuesto es más potente, que un compuesto de referencia. De conformidad con la invención se pueden utilizar compuestos de inhibidor de Chkl que demuestran valores de CI50 menores de 1000 nM aproximadamente, o menores de 250 nM aproximadamente, o menores de 100 nM aproximadamente, o menores de 50 nM aproximadamente, o menores de 20 nM aproximadamente, o menores de 1 nM aproximadamente, cuando se miden utilizando la prueba de dosis-respuesta. Los datos obtenidos en dichas pruebas de dosis-respuesta se pueden utilizar como un factor para formular un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosis de dichos compuestos de preferencia se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación, y la via de administración utilizada . La formulación exacta, la via de administración, y la dosis son elegidas por el médico particular en vista de la condición del paciente. Se puede ajusfar la cantidad y el intervalo de la dosis de manera individual para proveer niveles plasmáticos del compuesto activo que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. Sin embargo, en general, las dosis utilizadas para tratamiento de humano adulto típicamente están en el intervalo de 0.001 mg/kg hasta 1000 mg/kg por dia aproximadamente, en un intervalo de 0.1 mg/kg aproximadamente hasta 500 mg/kg por dosis aproximadamente . La presente invención se puede aplicar a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, tal como dentro de un animal o humano. En este contexto, la invención se puede utilizar en forma terapéutica en un individuo para desacelerar o detener la proliferación de células que se dividen de manera aberrante. La invención también se puede utilizar como una medida profiláctica para evitar la aparición o recurrencia de proliferación celular aberrante o la manifestación de síntomas asociados con la misma. Otros usos in vivo para los cuales la invención puede ser terapéutica o preventiva se describen en la presente invención, o serán evidentes para el experto en la técnica. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones de célula ex vivo incluyen cultivos celulares in vitro y muestras biológicas tales como muestras de fluido o tejidos provenientes de humanos o animales. Dichas muestras se pueden obtener utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico de ejemplo incluyen sangre, fluido cerebro-espinal, orina, saliva. Las muestras de tejido de ejemplo incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la invención se puede utilizar para una variedad de propósitos, incluyendo terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la invención se puede utilizar ex vivo para determinar el programa óptimo y/o dosificación de administración de un activador de Chkl e inhibidor de Chkl para una indicación, tipo celular, paciente, y otros parámetros determinados. La información recolectada a partir de dicho uso se puede utilizar para propósitos experimentales o en la clínica para establecer el protocolo para tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los cuales la invención puede ser adecuada se describen más adelante o serán evidentes para los expertos en la técnica. Los activadores de Chkl útiles en la invención incrementan el porcentaje de células en su fase objetivo del ciclo celular somático (definido más adelante) . A manera de antecedente, las células en el ciclo celular somático típicamente se ciclan en forma asincrona. Estas son una población dinámica que comprende células en varias fases del ciclo celular. El porcentaje de células en cualquier fase dada en el ciclo celular depende de varios factores, incluyendo, por ejemplo, el tipo celular, el entorno y la velocidad del ciclo. Los activadores de Chkl cambian estas proporciones, incrementando el porcentaje de células en la fase objetivo para el activador. Este cambio en el porcentaje puede ser referido en la presente invención como "sincronización", "detención", o "apilamiento" en la fase obj etivo . Como se indicó anteriormente, la "fase objetivo" de un ciclo celular significa la fase en la cuál un activador de Chkl ocasiona que se incremente un porcentaje de células. Activadores de Chkl diferentes pueden tener fases objetivo diferentes. Por ejemplo, se ha demostrado que la radiación ionizante incrementa el porcentaje de algunas células en la fase G2. Por lo tanto, la fase G2 puede ser referida en la presente invención como la fase objetivo para la radiación ionizante para por lo menos algunos tipos celulares. Se ha demostrado que los agentes quimioterapéuticos taxol y nocodazol incrementan cada uno el porcentaje de células en la fase M. Por lo tanto, la fase M puede ser referida como la fase objetivo para taxol o nocodazol. La gemcitabina y niveles bajos de camptotecina incrementan cada una el porcentaje de células en la fase S. Por lo tanto, se puede decir que la fase S es la fase objetivo para cada uno de estos agentes quimioterapéuticos. En la presente invención se puede utilizar cualquier activador de Chkl que tenga cualquier fase objetivo. Los expertos en la técnica pueden medir la proporción de células en fases diferentes del ciclo celular utilizando cualquiera de una variedad de técnicas. Por ejemplo, se puede utilizar un colorante de unión a ADN fluorescente, yoduro de propidio, para distinguir células en fases diferentes del ciclo celular. Debido a que las células en G2 tienen el doble de ADN que las células en Gl, y las células en fase S muestran una cantidad intermedia de ADN, la técnica permite que se puedan identificar células en fases diferentes tomando como base el contenido de ADN de una célula. Este método se puede efectuar en lineas celulares y en especímenes de tumor (Cerra et al., Methods in Cell Biology, 33:1-12, 1990) . Asimismo, las células en fase S se pueden marcar con el análogo de nucleótido, bromo-desoxiuridina (Brdü) y después se fijan y tiñen con un anticuerpo marcado con fluorescencia para Brdü. Ambos de estos métodos emplean citometria con fluorescencia o clasificación de célula por actividad de fluorescencia (FACS) para cuantificar la proporción de células que se tiñen con estos marcadores fluorescentes . Un método adicional para identificación de células en fases diferentes del ciclo celular incluye teñir las células con anticuerpos para los marcadores que pueden ser específicos o selectivos para las fases del ciclo celular. Un anticuerpo para el residuo 10 de serina fosforilada de histona H3 es altamente selectivo para las células mitóticas . Un anticuerpo para la serina 795 fosforilada de la proteína de retinoblastoma, Rb, es selectivo para células en fase S (Connell-Crowley et al., Mol. Biol. Cell, 8:287-301, 1997). La tinción de células con estos anticuerpos se puede utilizar para cuantificar la proporción de células en estas fases del ciclo celular mediante análisis de inmuno-histoquímica o western blot. Otro método para identificación de células en fases diferentes del ciclo celular incluye marcación con radio isótopo. Por ejemplo, se puede evaluar la capacidad de gemcitabina para detener las células de tumor en fase S en tipos de tumor múltiples. Gandhi et al (J. Clin. Ocol., 20:665-73, 2002) describen un método para evaluar la detención en fase S en pacientes con leucemia mielógena aguda después del tratamiento con gemcitabina. Los pacientes reciben gemcitabina a una dosis constante de 10/mg/m2/min durante varias duraciones de tiempo y las células de tumor se aislan a partir de la sangre de los pacientes 24 horas después de iniciar la terapia para determinar el número de células en detención de fase S. Las células se pueden sembrar por triplicado (2 x 106) en RPMI-1640/10% de suero fetal de bovino y 1 µ?? de [3H] timidina. Las células se pueden dejar incubar después durante 30 minutos, tiempo después del cual se puede medir la incorporación de timidina. Una reducción en la absorción de radioisótopo después del tratamiento con activador de Chkl indica si las células están o no detenidas en la fase S, y la duración de la detención en fase S. Se utiliza la primera de las técnicas anteriores para ilustrar la influencia de camptotecina, un agente quimioterapéutico bien conocido que, en dosis bajas, activa Chkl en la fase S, como se muestra en la tabla 2.
TABLA 2 *Combinado total en fase G2+M Se preparan dos muestras de células, que contiene cada una la misma linea de célula de carcinoma de humano (HT29) . Utilizando yoduro de propidio (PI) para monitorear el contenido de ADN, se mide el porcentaje de células en las fases Gl, S, y G2/M del ciclo celular antes y después del contacto con niveles bajos de camptotecina (debido a que la tinción con PI indica el contenido total de ADN, esta técnica no distingue entre células en G2 contra la fase M) . Por consiguiente, los datos reportados en la columna G2/M de la tabla 1 muestran el porcentaje total de células de la población en las fases G2+M) . Se mide la primera muestra para establecer el porcentaje de células presentes en cada fase asincrona del ciclado celular, es decir, en ausencia del activador de Chkl. De manera especifica, en ausencia del activador de Chkl, 34.2% de las células en la muestra están en la fase Gl; 45.7% de las células están en fase S; y 14.5% de las células están en fase G2/M. La segunda muestra se pone en contacto con niveles bajos de camptotecina (20 n durante 24 horas) . A niveles bajos, la fase objetivo de camptotecina es la fase S. Como muestra en la tabla 1, la camptotecina incrementa el porcentaje de células en la fase S desde 45.7% hasta más de 80%, y reduce el porcentaje de células en las otras fases . En la presente invención, el activador de Chkl se pone en contacto con la población de células que en una cantidad y durante un tiempo suficiente para sincronizar sustancialmente la detención de ciclo celular en la fase objetivo para el activador de Chkl utilizado, antes de poner en contacto la población con el inhibidor de Chkl. De preferencia, la población de células experimenta sincronización óptima antes del contacto con el inhibidor de Chkl. Para sincronización óptima, se permite que un porcentaje máximo de células en la población se "apile" o detenga en la fase objetivo para el activador utilizado, con un porcentaje mínimo de células que avancen hasta la mitosis. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que grados menores de sincronización del ciclo celular antes del contacto con el inhibidor de Chkl pueden proveer algunos beneficios. Por lo tanto, "sincronización sustancial" incluye cualquier grado de sincronización de la detención del ciclo celular, incluyendo el óptimo, que dé como resultado un efecto citotóxico mayor que aquel observado sin el uso del inhibidor de Chkl, o mayor que aquel observado con la co-administración de activador e inhibidor de Chkl, o mayor que aquel observado cuando las células se ponen en contacto con el inhibidor de Chkl antes del activador de Chkl. El grado de detención del ciclo celular que corresponda o que exceda a estas referencias califica como "sincronización sustancial" y se consideran dentro del campo de esta invención. Al tratamiento con un inhibidor de Chkl de conformidad con la invención puede seguir un incremento de por lo menos 10% aproximadamente en el número de células que proliferan de manera aberrante en la fase objetivo del activador de Chkl utilizado; opcionalmente un incremento de por lo menos 20% aproximadamente, por lo menos 50% aproximadamente, por lo menos 100% aproximadamente; por lo menos 150% aproximadamente; por lo menos 200% aproximadamente; por lo menos 250% aproximadamente; por lo menos 300% aproximadamente; por lo menos 350% aproximadamente; por lo menos 400% aproximadamente, por lo menos 450% aproximadamente, o por lo menos 500% aproximadamente, en comparación con el número de células que proliferan de manera aberrante presentes en dicha fase en ausencia de un activador de Chkl. Sin embargo, estos intervalos son únicamente de ejemplo, y dependen del tipo de célula, el activador de Chkl particular utilizado, y otros factores fácilmente discernibles por los expertos en la técnica, por ejemplo, el experto en la técnica apreciará que el por ciento de incremento máximo para cualquier población de muestra de célula particular de células que proliferan de manera aberrante estará limitado por diversos factores, incluyendo el porcentaje de células presentes en la fase objetivo de la población antes del contacto con el activador de Chkl. Como se indicó anteriormente, después de lograr la sincronización sustancial de la detención del ciclo celular en la población de células, la presente invención requiere poner en contacto la población de células con un inhibidor de Chkl en una cantidad y durante un tiempo suficientes para abrogar sustancxalmente la detención del ciclo celular. El término "abrogar sustancxalmente" se utiliza para indicar que podria no ser necesaria la abrogación completa de todas las células detenidas para la eficacia. Los expertos en la técnica apreciarán que se puede lograr un grado suficiente de abrogación de punto de comprobación del ciclo celular para alterar los mecanismos de punto de comprobación del ciclo celular y permitir que las células pasen a una fase subsiguiente en el ciclo celular con un daño al ADN no reparado suficiente para ocasionar la muerte celular o de alguna otra manera desacelerar o detener la proliferación celular aberrante. Los expertos en la técnica apreciarán cómo convertir la información concerniente a la sincronización y abrogación del ciclo celular en uso práctico en la clínica o laboratorio. Por ejemplo, para cualquier línea de células, activador de Chkl, e inhibidor de Chkl dados, la dosis y tiempo para lograr sincronización sustancial y abrogación sustancial del ciclo celular, respectivamente, se pueden medir ex vivo. Después, las mediciones ex vivo se pueden aplicar a la clínica como un sustituto práctico para medición directa del porcentaje de células en diversas fases del ciclo celular. En la determinación de dichas mediciones, los expertos en la técnica apreciarán que la duración de contacto del activador de Chkl con la población de células pueden ser influenciada, como se indicó anteriormente, por el tipo de célula que presenta proliferación celular no deseada. Al igual que la mayoría de las células, las células que proliferan de manera aberrante no ciclan a una velocidad universal. Algunos tipos proliferan más rápido que otros, es decir, tienen un tiempo de duplicación más rápido. Por lo tanto, por ejemplo, el tratamiento de un tipo de célula de tumor que tiene un tiempo de duplicación rápido (por ejemplo, cáncer pancreático o melanoma) puede requerir de tratamiento más corto con un activador de Chkl para sincronizar sustancialmente la detención del ciclo celular, mientras que el tratamiento de un tumor que tiene un tiempo de duplicación más lento (por ejemplo algunos tumores de colon, tejido mamario o próstata) podrían requerir de contacto más prolongado con el activador de Chkl, manteniendo todo lo demás igual, para inducir detención del ciclo celular sustancialmente síncrona . Los tiempos efectivos para permitir la sincronización sustancial del ciclo celular mediante el activador de Chkl pueden variar desde unos cuantos minutos hasta 96 horas o más. En algunas modalidades, seria preferible o deseable administrar el activador de Chkl hasta por varias semanas o más, según lo determine el médico o técnico encargado. Por lo tanto, el activador de Chkl puede estar en contacto con la población de células hasta por 30 minutos aproximadamente, hasta 1 hora aproximadamente, hasta 2 horas aproximadamente, hasta 3 horas aproximadamente, hasta 4 horas aproximadamente, hasta 6 horas aproximadamente, hasta 12 horas aproximadamente, hasta 18 horas aproximadamente, hasta 24 horas aproximadamente, hasta 48 horas aproximadamente, hasta 72 horas o hasta 96 horas aproximadamente o más. Los expertos en la técnica apreciarán que los intervalos de tiempo expresados en la presente invención son únicamente a manera de ejemplo; los intervalos y sub-intervalos dentro de aquellos expresados también están dentro del alcance de la invención. El contacto de la población de células con el activador de Chkl puede ocurrir en dosis individuales o a través de una pluralidad de dosis, de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica para el activador o activadores de Chkl particular utilizados. Por ejemplo, el activador de Chkl se puede administrar a una frecuencia de: 4 dosis suministradas como una dosis por dia a intervalos de 4 dias (q4d x 4) ; 4 dosis suministradas como una dosis por dia a intervalos de 3 dias (q3d x 4); 1 dosis suministrada por día a intervalos de 5 dias (qd x 5) ; una dosis por semana durante 3 semanas (qwk3); 5 dosis diarias, con dos días de descanso, y otras 5 dosis diarias (5/2/5) ; o, cualquier régimen de dosificación que se determine como apropiado para las circunstancias. Opcionalmente, se puede permitir que transcurra cierto tiempo entre la última dosis de activador de Chkl para lograr sincronización sustancial de la detención del ciclo celular antes del contacto con la primera dosis de inhibidor de Chkl según sea necesario. Se pueden utilizar regímenes similares cuando el activador de Chkl es quimioterapéutico o radioterapéutico . Las dosis radioterapéuticas adicionales son bien conocidas por el experto en la técnica. El contacto de la población de células con el inhibidor de Chkl puede ocurrir de igual manera en cualquier dosis y tiempo suficientes para lograr la abrogación sustancial del punto de comprobación del ciclo celular. Típicamente, aunque no necesariamente, dichos tiempos incluyen desde 72 horas aproximadamente hasta 96 horas aproximadamente, dependiendo de diversos factores tales como aquellos discutidos anteriormente. En algunas modalidades, seria deseable o necesario administrar el inhibidor de Chkl a lo largo de un periodo de hasta varias semanas o más aproximadamente, según lo determine el médico o técnico encargado. Por lo tanto, el inhibidor de Chkl se puede administrar típicamente hasta por 1 hora aproximadamente, hasta 2 horas aproximadamente, hasta 3 horas aproximadamente, hasta 4 horas aproximadamente, hasta 6 horas aproximadamente, hasta 12 horas aproximadamente, hasta 18 horas aproximadamente, hasta 24 horas aproximadamente, hasta 48 horas aproximadamente, o hasta 72 horas aproximadamente. Los expertos en la técnica apreciarán que los intervalos de tiempo expresados en la presente invención son únicamente a manera de ejemplo; los intervalos y sub-intervalos dentro de aquellos expresados también están dentro del alcance de la invención. El inhibidor de Chkl se puede administrar a través de una pluralidad de dosis. Por ejemplo, el inhibidor de Chkl se puede administrar a una frecuencia de: 4 dosis suministradas como una dosis por día a intervalos de 4 dias (q4d x 4) ; 4 dosis suministradas como una dosis por dia a intervalos de 3 dias (q3d x 4) ; 1 dosis suministrada por dia a intervalos de 5 días (qd x 5) ; una dosis por semana durante 3 semanas (qwk3) ; 5 dosis diarias, con dos días de descanso, y otras 5 dosis diarias (5/2/5) ; o, cualquier régimen de dosificación pre-determinado como apropiado para las circunstancias. El uso de la invención queda indicado en el tratamiento de cualquier condición que implique proliferación celular aberrante, incluyendo proliferación de célula cancerosa y no cancerosa. En un aspecto, el tratamiento puede ser de cualquier condición que responda a agentes que activen la detención del ciclo celular o que responda a inhibidores de proteínas de punto de comprobación del ciclo celular. Los cánceres incluyen tumores o neoplasmas derivados a partir de crecimientos de células de tejido en los cuales la multiplicación de las células es incontrolada y progresiva. Algunos de dichos neoplasmas son benignos, pero otros son denominados "malignos", y pueden conducir a la muerte del organismo. Los neoplasmas malignos se distinguen de los crecimientos benignos en que, además de presentar proliferación celular agresiva, los neoplasmas malignos pueden invadir los tejidos circundantes y presentar metástasis. Asimismo, los neoplasmas malignos se caracterizan por demostrar una pérdida mayor de diferenciación (mayor "desdiferenciación") y organización uno con relación al otro y a los tejidos circundantes. (Esta propiedad se llama "anaplasia" ) . Los cánceres que pueden ser tratados por la presente invención incluyen tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas. Los carcinomas se derivan de células epiteliales las cuales infiltran (es decir, invaden) los tejidos circundantes y dan origen a metástasis. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados de tejido glandular, o a partir de tejidos que forman estructuras glandulares reconocibles. Los sarcomas son tumores cuyas células están arraigados en una sustancia fibrilar u homogénea, como el tejido conectivo embrionario. La invención también permite el tratamiento de cánceres de los sistemas mieloide o linfoide, incluyendo leucemias, linfornas, y otros cánceres que típicamente no están presentes como una masa tumoral, sino que están distribuidos en los sistemas vascular o linforeticular . También están contemplados cánceres que incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de célula mixoide y redonda, sarcomas de tejido blando de humano incluyendo sarcoma de Ewing, metástasis de cáncer incluyendo metástasis linfática, carcinomas de célula escamosa particularmente de la cabeza y cuello, carcinomas de célula escamosa del esófago, carcinomas orales, tumores malignos de célula sanguínea, incluyendo mielomas múltiples, leucemias, incluyendo leucemias linfociticas agudas, leucemias no linfociticas agudas, leucemias linfociticas crónicas, leucemias mielociticas crónicas, y leucemias de célula pilosa, linfornas de efusión (linfomas basados en la cavidad corporal) , cánceres de pulmón de linfoma de timo (incluyendo carcinomas de célula pequeña de los pulmones, linfomas de célula T cutáneos, linfomas de Hodgkin, linfomas de tipo no Hodgkin, cánceres de la corteza adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de pulmón de célula no pequeña, cánceres de tejido mamario, incluyendo carcinomas de célula pequeña y carcinomas ductales) , cánceres gastro-intestinales (incluyendo cánceres de estómago, cánceres de colon, cánceres colorrectales, y pólipos asociados con neoplasias colorrectales) , cánceres pancreáticos, cánceres hepáticos, cánceres urológicos (incluyendo cánceres de la vejiga, tales como tumores de vejiga superficiales primarios, carcinomas de celular en transición invasivos de la vejiga, y cánceres de vejiga invasivos de músculo) , cánceres de próstata, tumores malignos del tracto genital femenino (incluyendo carcinomas de ovario, neoplasmas del epitelio peritoneal primario, carcinomas cervicales, cánceres del endometrio uterino, cánceres vaginales, cánceres de la vulva, cánceres uterinos y tumores sólidos en el foliculo ovárico) , tumores malignos del tracto genital masculino (incluyendo cánceres testiculares y cánceres del pene) , cánceres de riñon (incluyendo carcinomas de célula renal) , cánceres del cerebro (incluyendo tumores cerebrales intrínsecos, neuroblastomas , astrocitornas, gliomas, e invasiones de célula de tumor metastásico en el sistema nervioso central) , cánceres de tejido óseo (incluyendo osteomas y osteosarcomas) , cánceres de la piel (incluyendo melanomas malignos, progresiones de tumor de queratinocitos de piel de humano, carcinomas de célula basal, y cánceres de célula escamosa) , cánceres de la tiroides, retinoblastomas, efusiones perifonéales, efusiones malignas de la pleura, mesoteliomas, tumores de Wilms, cánceres de vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitornas, y sarcomas de Kaposi . Como ejemplos no limitativos, el método de conformidad con la invención se puede adaptar a los siguientes usos de activadores de Chkl (solos o en combinación con otros agentes activos) : Gemcitabina para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cáncer pancreático (por ejemplo, adenocarcinoma del páncreas localmente avanzado (estado II o etapa III no extirpable) o metastásico (etapa IV) ) ; gemcitabina para el tratamiento de primera linea y para pacientes previamente tratados con un régimen que contiene 5-FU; gemcitabina en combinación con complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatina) para tratamiento de cáncer de pulmón de célula no pequeña (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña inoperable, localmente avanzado (etapa IIIA o IIIIB) o metastásico (etapa IV) ) ; Pemetrexed para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo carcinomas de célula de pulmón no pequeña, tumores sólidos, mesotelioma maligno, urotelio, cáncer cervical, cáncer recurrente del endometrio, cáncer peritoneal, mesotelioma de la pleura, cáncer de vesícula biliar, cáncer de tejido mamario, y cáncer colorrectal; Topotecano para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cánceres de las meninges, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer epitelial, cáncer del esófago, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer peritoneal primario, cáncer de célula de pulmón de célula pequeña, cáncer de próstata, neuroblastomas, gliomas, tumores sólidos, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena crónica, síndromes mielodisplásicos avanzados, y rabdomiosarcoma; Irinotecano para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cáncer colorrectal, glioblastoma multiforme, tumores sólidos, cáncer de tejido mamario, cáncer del pene, cáncer hepático, carcinoma gástrico metastásico, adenocarcinoma de la junta gastro-esofágica, adenocarcinoma del intestino delgado, rabdomiosarcoma, cáncer del urotelio, cáncer del estómago, cáncer de la vejiga, cáncer renal, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, cáncer de la cabeza y cuello, glioma, sarcoma, carcinoma metastásico del colon o del recto; Clorambucil para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo leucemia linfocitica crónica, linfoma de Hodgkin; linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma folicular, cáncer linfocitico crónico; Complejos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatina, para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cáncer testicular, cáncer ovárico, cáncer de la vejiga, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer del esófago, cáncer de pulmón de célula pequeña y de célula no pequeña, linfoma de tipo no Hodgkin, neoplasmas trofoblásticos ; cáncer cortical adrenal, cáncer anal, cáncer del ducto biliar, cáncer de la vejiga, cáncer de tejido óseo, cáncer cervical, cáncer del endometrio, cáncer de vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinales, cáncer laríngeo, cáncer hipofaringeo, cáncer hepático, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeña, mesotelioma maligno, cáncer de la cavidad nasal, cáncer paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer ovárico, tumores de célula germinal del ovario, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, sarcoma de cáncer de la glándula salival, melanoma, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer del timo, sarcoma uterino, cáncer de la vulva; Carboplatina para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cáncer de ovario, tumores de célula germinal, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer de pulmón de célula pequeña y de célula no pequeña, cáncer de la vejiga, leucemia aguda relapsada y refractaria, cáncer del endometrio; Camptotecina para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cáncer de estómago, cáncer de la junta gastro-esofágica, sarcoma de tejido blando, glioma maligno; Etopósido para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo cánceres de pulmón de célula pequeña y otros cánceres de pulmón, cáncer gástrico, tumores de célula germinal, cáncer cortical adrenal, cáncer de tejido óseo, tumores carcinoides gastrointestinales, enfermedad trofoblástica de la gestación, enfermedad de Hodgkin, cáncer linfocitico agudo, leucemia infantil, cáncer de pulmón de célula pequeña, tumor carcinoide de pulmón, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer ovárico, tumores de célula germinal del ovario, cáncer de próstata, retinoblastoma, cáncer del estómago, cáncer testicular, tumor de Wilm; Ara-C para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico de alto riesgo, CML, linforna, tumor sólido, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, linfoma precursor T-linfoblástico/leucemia, linfoma de Burkitt; Afidocolina para estudios ex vivo de trastornos proliferativos incluyendo cáncer de tejido mamario y leucemia mieloide aguda; Fludarabina para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, melanoma metastásico, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de tipo no Hodgkin, cáncer de tejido mamario, leucemia de célula pilosa, mieloma múltiple, cáncer cervical, cáncer vaginal, leucemia, leucemia infantil, enfermedad granulomatosa crónica, mastocitosis, cáncer renal, cáncer del tracto urinario, tumores de la piel, cáncer de la vejiga, carcinoma de célula basal, carcinoma adrenal, cáncer esofágico y gástrico, cáncer hepato-celular, cáncer ovárico, leucemia de célula B, leucemia linfocitica crónica, linfoma folicular; y Metotrexato para el tratamiento de trastornos proliferativos incluyendo coriocarcinoma del embarazo, corioadenoma, mola invasiva y mola hidatidiforme, leucemia linfocitica aguda, leucemia de las meninges, cáncer de tejido mamario, cánceres epidermoides de la cabeza y cuello, fungoides de micosis avanzada (linfoma de célula T cutáneo) , cáncer de pulmón (en especial los tipos de célula escamosa y de célula pequeña) , linfoma de tipo no Hodgkins; cáncer de vejiga, cáncer de tejido óseo, cáncer de tejido mamario, cáncer del esófago, enfermedad trofoblástica del embarazo, cáncer laringeo e hipofaringeo, leucemia linfocitica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de pulmón de célula pequeña, linfoma de Burkitt, mesotelioma precursor T-linfoblástico, cáncer de la cavidad nasal y paranasal, cáncer nasofaríngeo, cáncer de la cavidad oral y orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de la glándula salival, y cáncer de estómago. La invención también se puede utilizar para tratar condiciones que implican células no cancerosas que proliferan de manera aberrante. Dichas condiciones incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, restenosis, vasculitis, nefritis, retinopatia, enfermedad renal, trastornos proliferativos de la piel, psoriasis, cicatrización queloide, queratosis actinica, síndrome de Stevens-Johnson, artritis reumatoide (AR) , artritis crónica juvenil (AJC) de inicio sistémico, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico (LES) , enfermedades hiper-proliferativas del ojo incluyen crecimiento descendente del epitelio; vitreoretinopatía proliferativa (PVR); retinopatia diabética, enfermedades hemangio-proliferativas, ictiosis, o papilomas. Las condiciones no cancerosas que pueden ser tratadas mediante la presente invención también incluyen una variedad de inflamaciones y enfermedades condiciones, o trastornos inflamatorios. Los ejemplos de dichas indicaciones incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, psoriasis, vitíligo, granulomatosis de Wegener, y LES. El tratamiento de artritis, granulomatosis de Wegener, y LES con frecuencia implica el uso de terapias inmuno-supresoras, tales como radiación, metotrexato, y ciclofosfamida . La psoriasis y vitíligo comúnmente se tratan con rayos ultravioleta (UV) en combinación con un psoraleno. Dichos tratamientos típicamente inducen, ya sea directa o indirectamente, daño al ADN . La actividad de inhibidor de Chkl dentro de las células inmunológicas ofensoras hace que las células sean más sensibles al control utilizando estos tratamientos estándar. En general, los inhibidores de Chkl utilizados en la invención se pueden utilizar opcionalmente para potenciar el control de células de enfermedad inflamatoria cuando se administran en combinación con fármacos inmuno-supresores . Los modelos en animales de algunas de las condiciones cancerosas y no cancerosas anteriores que pueden ser tratadas mediante la presente invención incluyen por ejemplo: ratones desnudos atimicos inyectados con células de cáncer viables provenientes de la linea celular HE60 (cáncer de pulmón de célula no pequeña de humano) , ratones desnudos atimicos inyectados con células de tumor Panc-01 de humano (cáncer pancreático de humano) , ratones desnudos atimicos inyectados con células de tumor ?375 de humano (melanoma de humano) , ratones desnudos atimicos inyectados con células de cáncer de pulmón S ES (cáncer de pulmón de humano), ratones desnudos atimicos inyectados i.p. con células SKOV-3 de carcinoma de ovario (cáncer de ovario de humano) , ratones desnudos atimicos inyectados con células MDA-MB-361 de cáncer de mama (cáncer de mama de humano) , ratas inyectadas con células 137-62 (cáncer de tejido mamario) , y ratones c56BL/Ka (cpdm/cpdm) (psoriasis de humano) (Gijbels et al., Exp. Dermatol., 9:351-358 (2000). Los inhibidores de Chkl de la invención están contemplados para uso en una composición que comprenda inhibidores de Chkl en un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende inhibidores de Chkl como los indicados anteriormente. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar en una manera estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas tales como por por vía oral, por vía parenteral, por vía trans-mucosas (por ejemplo, por vía sublingual o bucal) , por vía tópica, por vía transdérmica, por vía rectal, mediante inhalación (por ejemplo, inhalación nasal o pulmonar profunda) . La administración por vía parenteral incluye, pero no se limita a, administración intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intra-articular . La administración por vía parenteral también se puede lograr utilizando una técnica a presión elevada, tal como POWDERJECT™. Para la administración por vía oral, o para administración por vía bucal, que la composición puede estar en forma de tabletas o pastillas formuladas en una manera convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago de almidón, o polivinilpirrolidona) , materiales de relleno (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa micro cristalina, almidón de maiz, fosfato de calcio, o sorbitol) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice) , agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico) , o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato de sodio) . Las tabletas se pueden recubrir de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica. De manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires. Asimismo, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco que se reconstituya con agua u otro vehículo apropiado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, por ejemplo agents suspensores, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y grasa comestibles hidrogenadas; agentes emusificantes, tales como lecitina, mono-oleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol, y alcohol etílico; y conservadores, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico . Dichas preparaciones también se pueden formular, por ejemplo, como supositorios que contienen bases convencionales para supositorio, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones para inhalación típicamente se pueden proveer en forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano . Las formulaciones típicas para administración por vía tópica y trans-térmica comprenden vehículos acuosos o no acuosos convencionales, tales como gotas oftálmicas, cremas, ungüentos, lociones, y pastas, o están en forma de un emplaste, parche o membrana medicados . De manera adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular para administración por via parenteral mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes para formulación, tales como agentes suspensores, estabilizadores, y/o dispersores. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo apropiado (por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos) antes del uso. Una composición de conformidad con la presente invención también se puede formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable) , resinas de intercambio iónico, o como derivados muy poco solubles (por ejemplo, una sal muy poco soluble) . Los compuestos útiles de conformidad con la invención se pueden conjugar o ligar a porciones auxiliares que promuevan cualquier propiedad de l'os compuestos que pueda ser benéfica en los métodos de uso terapéutico. Dichos conjugados pueden incrementar el suministro de los compuestos a un sitio anatómico o región de interés particular (por ejemplo, un tumor), pueden permitir concentraciones terapéuticas sostenidas de los compuestos en las células objetivo, pueden alterar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos, y/o mejorar el índice terapéutico o perfil de seguridad de los compuestos. Las porciones auxiliares apropiadas incluyen, por ejemplo, aminoácidos, oligopéptidos, o polipéptidos, por ejemplo, anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales y otros anticuerpos manipulados genéticamente; y ligandos naturales o sintéticos para los receptores en las células o tejidos objetivo. Otras porciones auxiliares apropiadas incluyen ácidos grasos o porciones lípidas, para promover la biodistribución o absorción del compuesto por parte de las células objetivo (véase, por ejemplo, Bradley et al., Clin. Cáncer Res. (2001) 7:3229. Se contempla también que el método de la invención comprende la administración de por lo menos un agente para reducir los efectos secundarios que resultan del tratamiento de someter al individuo a tratamiento. En un aspecto, el agente reductor de efecto secundario comprende por lo menos un factor de crecimiento. En un aspecto relacionado, el agente reductor de efecto secundario comprende por lo menos una citocina, por lo menos una linfocina, o por lo menos un factor hematopoyético . Los factores de crecimiento, citocinas, y factores hematopoyéticos útiles en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, TNF, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, factor de célula madre, eritropoyetina, angiopoyetinas , incluyendo Ang-1, Ang-2, Ang-4, Ang-Y, y/o el polipéptido tipo angiopoyetina de humano, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) , angiogenina, proteina 1 morfogénica de tejido óseo (BMP-1), BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, receptor ?? de BMP, receptor IB de BMP, factor neurotrófico derivado de cerebro, factor neutrófico ciliar, factor 1 quimiotáctico de neutrófilo inducido por citocina del receptor del factor neutrófico ciliar, factor 2 quimiotáctico de neutrófilo inducido por citocina, factor 2 quimiotáctico de neutrófilo inducido por citocina, factor de crecimiento de célula endotelial, endotelina 1, factor de crecimiento epidérmico, atrayente de neutrófilo derivado del epitelio, factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) 4, FGF 5, FGF 6, FGF 7, FGF 8, FGF 8b, FGF 8c, FGF 9, FGF 10, FGF de carácter ácido, FGF de carácter básico, receptor 1 del factor neutrófico derivado de linea de célula de la glía, receptor 2 del factor neutrófico derivado de linea de célula de la glía, proteína relacionada con el crecimiento, proteína relacionada con el crecimiento, proteína relacionada con el crecimiento, proteína relacionada con el crecimiento, factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina, factor de crecimiento de hepatocito, receptor de factor de crecimiento de hepatocito, factor I de crecimiento tipo insulina, receptor del factor de crecimiento tipo insulina, factor II de crecimiento tipo insulina, proteína de unión a factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento de queratinocito, factor inhibidor de leucemia, receptor del factor inhibidor de leucemia, factor de crecimiento de nervio, receptor del factor de crecimiento de nervio, neurotrofina-3 , neurotrofina-4, factor de crecimiento de placenta, factor 2 de crecimiento de placenta, factor de crecimiento de célula endotelial derivado de plaqueta, factor de crecimiento derivado de plaqueta, cadena A del factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor AA de crecimiento derivado de plaqueta, factor AB de crecimiento derivado de plaqueta, cadena B del factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor BB de crecimiento derivado de plaqueta, receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta, receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta, pre-factor estimulador de crecimiento de célula B, factor de célula madre, receptor del factor de célula madre, factor de crecimiento transformante (TGF) , TGF, TGF 1, TGF 1. 2, TGF 2, TGF 3, TGF 5, TGF 1 latente , TGF, proteina de unión I, proteina II de unión a TGF, proteina III de unión a TGF, receptor tipo I del factor de necrosis tumor, receptor tipo II del factor de necrosis tumoral, receptor del activador de plasminógeno tipo urocinasa, factor de crecimiento del endotelio vascular, y proteínas quiméricas y fragmentos de las mismas biológica o inmunológicamente activos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran diversas modalidades no limitativas de la invención y/o proveen soporte para la misma. El ejemplo 1 compara la presente invención con la co-administración de activador de Chkl e inhibidor de Chkl en un modelo in vitro reconocido en la técnica. El ejemplo 2 proveer una comparación similar utilizando una prueba de índice mitótico. El ejemplo 3 compara la presente invención con la co-administración de activador de Chkl e inhibidor de Chkl en un modelo de tumor animal. El ejemplo 4 describe una prueba sensible que se puede utilizar para medir la actividad de inhibidor de Chkl en modelos animales. El ejemplo 5 demuestra que los inhibidores de Chkl selectivos pueden abrogar los puntos de comprobación de fase G2 y S inducidos por daño al ADN. El ejemplo 6 demuestra que el inhibidor de Chkl es absorbido por las células de tumor en presencia del activador de Chkl en un modelo de tumor de xenoinjerto reconocido en la técnica. El ejemplo 7 describe que el uso de la prueba previamente ejemplificada para determinar el efecto de los inhibidores de Chkl sobre la detención del ciclo celular. Esta prueba se utiliza de nuevo en el ejemplo 8 para proveer un ejemplo de la determinación de la dosis y tiempo óptimos de activador de Chkl requeridos para lograr la sincronización selectiva del ciclo celular. El ejemplo 9 describe una evaluación del tiempo de contacto óptimo de una población de células que proliferan de manera aberrante con un inhibidor de Chkl para lograr la abrogación sustancial de la detención del ciclo celular. El ejemplo 10 describe una evaluación de una relación dosis-respuesta entre el inhibidor de Chkl y la abrogación de detención del ciclo celular. El ejemplo 11 describe una evaluación de la dosis óptima de inhibidor de Chkl para uso en una modalidad de la invención. El ejemplo 12 describe una prueba que se puede utilizar para determinar si un agente es o no un activador de Chkl. El ejemplo 13 describe una prueba que se puede utilizar para monitorear la actividad de Chkl en respuesta a un inhibidor de Chkl.
EJEMPLO 1 La puesta en contacto de células que proliferan de manera aberrante con inhibidor de Chkl después de sincronización sustancial del ciclo celular mediante activador de Chkl presenta una mejor actividad anti-proliferativa que la coadministración en un modelo animal de cáncer de cáncer de pulmón de célula no pequeña Un método de la invención provee un efecto anti-proliferativo mejorado con respecto a la coadministración de en un modelo de tumor in vitro reconocido en la técnica. En el experimento, se utiliza gemcitabina como el activador de Chkl y se utiliza un compuesto de dxarilurea de conformidad con Keegan et al., PCT/ÜS02/06452, como el inhibidor selectivo de Chkl. (La muestra de inhibidor de Chkl se utiliza en los ejemplos 2-11) . La fase objetivo de gemcitabina es la fase S del ciclo celular. Un modelo de tumor, H460, de xenoinjerto de tumor de pulmón de célula no pequeña, es el modelo de tumor in vitro reconocido en la técnica. Se injertan ratones desnudos con células de tumor H460 y se dejan crecer hasta un volumen promedio de 75 mm3. Los ratones que portan el tumor se tratan después con vehículo, gemcitabina o gemcitabina más 400 mg/kg de inhibidor selectivo de Chkl . La gemcitabina se administra a una dosis de 160 mg/kg q3d x3 ya sea en forma simultánea con el inhibidor de Chkl (co-administración) o, de conformidad con la invención, 18 horas antes del inhibidor de Chkl para permitir la sincronización de la fase S. Los tumores se miden cada 2-3 días. En el día 10, la mediana del volumen del tumor para el grupo de vehículo es 10 veces el volumen de partida, mientras qae para el grupo de gemcitabina sola es cuatro veces el volumen de partida . El volumen de tumor para el grupo de co-administración de gemcitabina más inhibidor de Chkl también es de cuatro veces el volumen de partida. El volumen de tumor para el grupo de gemcitabina seguida por inhibidor de Chkl es de únicamente 1.1 veces el volumen de partida. Este experimento demuestra que el pre-tretamiento con gemcitabina en una cantidad y durante un tiempo suficientes para sincronizar sustancialmente que las células de tumor antes de la liberación del punto de comprobación mediante el inhibidor de Chkl conduce a una actividad anti-tumor más grande que la co-administración de los dos agentes juntos.
EJEMPLO 2 Puesta en contacto de células que proliferan de manera aberrante con inhibidor de Chkl después de sincronización sustancial del ciclo celular mediante tiempo de exposición requerido reducido de activador de Chkl a los inhibidores de Chkl en una prueba de índice mitótico Se analizan inhibidores de Chkl en una prueba de proliferación basado en célula para la capacidad para sensibilizar células de tumor hacia radiación ionizante o agentes de quimioterapia. Los inhibidores de Chkl se analizan en combinación con 5-FU, gemicitabina, radiación ionizante, camptotecina, etopósido, hidroxiurea, cisplatina, fludarabina, Ara-C y afidicolina. Para cada experimento, se incluye una dilución en serie de cada compuesto en combinación con una dilución de diez puntos de cada agente de quimioterapia, con el fin de determinar la concentración de agente quimioterapéutico requerida para inhibir el crecimiento del 90% (GI90) de las células en presencia y ausencia del inhibidor de Chkl. Esta relación de GI90 en ausencia de inhibidor de Chkl con respecto a aquella en presencia de inhibidor de Chkl se denomina la "veces (fold) de sensibilización. Las veces de sensibilización se grafican como una función de la concentración de inhibidor de Chkl y se calcula la cantidad de fármaco requerida para producir el doble de sensibilización. Las veces de sensibilización de los inhibidores de Chkl para estos agentes de quimioterapia se muestran más adelante (tabla 3) . Esta concentración se conoce como la "CEDS (ECTFS por sus siglas en inglés)" o, la Concentración Efectiva de inhibidor requerida para producir el Doble de Sensibilización. Otro parámetro analizado es la cantidad de sensibilización lograda a la DL50 (la dosis de compuesto sólo que inhibe el crecimiento del 50% de las células) para el compuesto. Estos dos valores permiten la clasificación directa tanto de la potencia como de la toxicidad de los inhibidores de Chkl uno con respecto al otro.
TABLA 3 Inhibidores de CHK1 sensibilizan células de -humor a los agentes de quimioterapia Agente para quimioVeces de sensibilización al terapia agente mediante inhibidor de Chkl Gemcitabina 12 5-FÜ 12 Ara-C 9 TABLA 3 (cont.) Se utiliza la prueba de sensibilización descrita anteriormente para evaluar la capacidad de los inhibidores de Chkl para promover la muerte celular después del contacto con un inhibidor selectivo de Chkl de conformidad con una modalidad de la invención. Se cree que esta prueba in vitro se correlaciona con la actividad anti-tumor de los inhibidores de Chkl in vivo. Los estudios de sensibilización indican que, en las muestras evaluadas, si se dosifican en forma simultánea gemcitabina y el inhibidor de Chkl, el tiempo de exposición requerido para que un inhibidor de Chkl produzca la sensibilización máxima (sensibilización de 14 veces) es de aproximadamente 24 horas. Sin embargo, si las células se tratan primero con gemcitabina durante dos horas aproximadamente y se dejan transcurrir 24 horas aproximadamente para que las células se detengan en la fase S antes de tratarlas con el inhibidor de Chkl, un tiempo corto de 4-6 horas de exposición al inhibidor conduce a la sensibilización máxima (alrededor de 12 veces de sensibilización) . En contraste, el tratamiento simultáneo de gemcitabina y el inhibidor de Chkl durante 6 horas da como resultado la no sensibilización en las muestras evaluadas. Estos datos sugieren que el permitir que las células que proliferan de manera aberrante sincronicen sustancialmente la detención del ciclo celular antes de administrar el inhibidor de Chkl reduce el tiempo de exposición a los inhibidores de Chkl para que dé como resultado la muerte celular en combinación con un agente activador de Chkl.
EJEMPLO 3 Poner en contacto las células que proliferan de manera aberrante con el inhibidor de Chkl después de la sincronización sustancial del ciclo celular mediante activador de Chkl presenta mejor actividad anti- proliferati a que la co-administración en un modelo animal de cáncer de colon Se injertan ratones desnudos con células HT29 de carcinoma de colon y los tumores se dejan crecer hasta 200 mm3 durante 10 días. Los ratones que portan el tumor HT-29 se tratan con vehículo, 600 mg/kg de inhibidor de Chkl (p.o.), 160 mg/kg de gemcitabina (i.p.) o la co-administración de gemcitabina e inhibidor de Chkl. De manera alternativa, los ratones se tratan previamente de conformidad con la invención con gemcitabina durante 24 horas, se dosifican con inhibidor de Chkl en el dia 2, y se dejan descansar en el dia 3. el régimen de tratamiento se repite 4 veces. Esta estrategia de dosificación se combina con la dosificación MTD para gemcitabina (160 mg/kg q3d x 4, es decir 4 dosis suministradas como una dosis por dia a intervalos de 3 días) con una estrategia de pre-tratamiento con gemcitabina. Los tumores se miden con cada 2-3 días hasta que estos llegan a 1200 mg y después se sacrifican los animales. Se miden la media de retraso de crecimiento de tumor, el beneficio de supervivencia y las regresiones de tumor. La mediana de tiempo para que los tumores crezcan desde 200 irati3 hasta 800 mm3 es 14.5 dias más larga en los animales tratados con gemcitabina después inhibidor de Chkl en comparación con los animales tratados con gemcitabina sola. El beneficio de supervivencia es 15 días más grande en ratones tratados con la terapia de combinación con respecto a la gemcitabina sola. En resumen, la sincronización sustancial de las células de tumor en fase S utilizando gemcitabina seguido por liberación del punto de comprobación mediante inhibidor de Chkl da como resultado una mejora significativa en la actividad anti-tumor. Mientras que la co-administración da como resultado un retraso en el crecimiento de 4 dias como se describe en el ejemplo 6, el pre-tratamiento con gemcitabina de conformidad con la invención da como resultado un retraso en el crecimiento del tumor de 14.5 dias.
EJEMPLO 4 Prueba sensible para medir la actividad de inhibidor de Chkl en modelos animales Se desarrolla la siguiente prueba sensible para medir la actividad de inhibidor de Chkl en modelos de tumor en roedores. En particular, la prueba se puede utilizar, entre otras cosas, para medir la capacidad de los inhibidores de Chkl para bloquear la función de Chkl en el modelo de tumor, y para permitir la evaluación de las condiciones que faciliten el acceso de los inhibidores de Chkl al objetivo molecular. Se mide la capacidad de los inhibidores selectivos de Chkl para abrogar un punto de confirmación inducido por quimio-terapia utilizando una prueba inmuno-fluorescente cuantitativa que mide el índice mitótico mediante monitoreo de la fosforilación de histona H3 en la serina 10 (H3-P) , un evento especifico de la mitosis (Ajiro et al., J Biol Chem. 271: 13197-201.1996; Goto et al., J Biol Chem.; 274:25543-9,1999). El protocolo de la prueba es como sigue. Se extirpan tumores provenientes de roedores tratados o no tratados con activador de Chkl (en el presente estudio, agente de quimio-terapia) , y/o inhibidor de Chkl, y se incrustan en parafina. Los tumores se cortan en rebanadas de 6 mieras de grueso y se montan en portaobjetos. La parafina se retira de los portaobjetos mediante tratamientos de 3 minutos sucesivos con xileno, etanol al 100%, etanol al 95%, etanol al 70% y agua desionizada. Los portaobjetos se calientan después hasta 95°C en solución de citrato de sodio en 10 mM durante 10 minutos seguido por un paso de enfriamiento de 20 minutos. Los portaobjetos se bloquean durante 30 minutos con solución reguladora para bloqueo (20% de suero normal de humano y 2% de Seroalbúmina de bovino en solución salina regulada con fosfatos que contiene 0.05% de Tritón X-100 (PBST) ) . El anti-anticuerpo de fosfo-histona H3 (Upstate Biotech, Cat . #06-570) se diluye 1:200 en la solución reguladora para bloqueo y se incuba con los portaobjetos durante 1 hora. Los portaobjetos se lavan 3 veces durante 5 minutos en PBST. El anticuerpo secundario, anti-rodamina de conejo, de mono, (Jackson, cat #711-295-152) se agrega durante 30 minutos. Los portaobjetos se lavan 2 veces con PBST y se agregan 75 µ? de DAPI 0.1 µ?/ml (Sigma) y se deja que se tiña durante en 30 minutos. Los portaobjetos se lavan después 2 veces más con PBST y se montan con Vectashield (Vector, cat #H-1400) . Los portaobjetos se observan utilizando microscopía de fluorescencia. Se cuantifica el porcentaje de células teñidas con anticuerpo H3-P con relación al total de células (teñidas con DAPI) utilizando el software Metamorph (Universal Imaging Corporation, Versión 4.6).
EJEMPLO 5 Inhibidores selectivos de Chkl abrogan los puntos de comprobación de fase G2 y S inducidos por daño al ADN Los estudios previos han demostrado que los inhibidores selectivos de Chkl abrogan sustancialmente los puntos de comprobación de fase G2/ y S inducido por daño al ADN. En el primero, el daño al ADN se induce mediante radiación ionizante (RI) , cuya fase objetivo es la fase G2. En el último, el daño al ADN es inducido por agente quimio terapéuticos cuya fase objetivo es la fase S. Véase la solicitud de patente publicada E.Ü.A. 2003/0069284 y referencias citadas en la misma.
Brevemente, la abrogación con inhibidor de Chkl en el punto de comprobación de daño a ADN en G2 inducido por RI se analiza mediante experimentos de índice mitótico. Se irradian aproximadamente 1 x 106 células HeLa con 800 rads y se incuban durante 7 horas a 37°C. Debido a que estas células son funcionalmente p53-negativas, éstas se detienen exclusivamente en G2. Después se agrega nocodazol hasta una concentración de 0.5 g/ml y se incuban durante 15 horas a 37 °C. (La adición de nocodazol está diseñada para atrapar cualesquiera células que progresen a través de la detención de G2 en la mitosis evitando de esta manera que éstas avancen posteriormente a Gl y permite la cuantificación de las células en fase M) . Se agrega un inhibidor selectivo de Chkl durante 8 horas, y las células se recolectan mediante centrifugación, se lavan una vez con PBS, después se vuelven a suspender en 2.5 mi de KC1 75 mM y se centrifugan de nuevo. Las células se fijan después en 3 mi de solución de ácido acético :metanol (1:3) fría, recién preparada, y se incuban en hielo durante 20 minutos. Las célula se comprimen, la solución fijadora se aspira y las células se vuelven a suspender en 0.5 mi de PBS. Se preparan frotis mitóticos pipeteando 100 µ? de las células fijas en un portaobjetos para microscopio y anegando la muestra con 1 mi de solución fijadora. Los portaobjetos se secan después al aire, se tiñen con tinción de Wrights (Sigma, St . Louisr MO) durante 1 minuto, seguido por un lavado en agua y un lavado en metanol al 50%. La presencia de cromosomas condensados y la ausencia de envoltura nuclear identifica a las células mitóticas. Los inhibidores de Chkl selectivos (compuestos de diarilurea de conformidad con el documento E.U.A. 2003/0069284) evaluados dan como resultado un incremento en el número de células mitóticas en presencia de irradiación, con lo cual se demuestra la abrogación de la detención en G2 inducida por RI (figura 1A) . Esta abrogación de punto de comprobación da como resultado un incremento en la actividad de Ciclina-B/cdc2, la cual es requerida para el avance de las células a la mitosis. Las células tratadas con RI seguido pro inhibidor de Chkl progresan por lo tanto, a la mitosis con ADN dañado. Estos experimentos confirman la hipótesis de que Chkl está implicado en la G2 inducida por RI .
EJEMPLO 5A Inhibidores de Chkl abrogan los puntos de comprobación de G2 inducidos por daño al ADN Como se ilustra en la figura 1, los inhibidores de Chkl abrogan los puntos de comprobación de G2 inducidos por daño al ADN en células HeLa. La figura 1A ilustra que las células tratadas con RI y con inhibidor de Chkl muestran actividad incrementada de Ciclina-B/cdc2 cinasa. La actividad se muestra como un porcentaje relativo a células tratadas con nocodazol (N06) . La figura IB ilustra experimentos de índice mitótico que demuestran que los inhibidores de Chkl permiten que las células HeLa avancen a través del punto de comprobación de G2 inducido por RI . Estos datos muestran un efecto dependiente de la dosis de la detención por inhibidor de Chkl y que los inhibidores selectivos de Chkl permiten que las células continúen su ciclo en presencia de daño al AD .
EJEMPLO 5B Inhibidores de Chkl abrogan los puntos de comprobación de fase S inducidos por daño al ADN Como se ilustra en la figura 2, los inhibidores selectivos de Chkl abrogan los puntos de comprobación de fase S inducidos por activadores de Chkl cuya fase objetivo es la fase S: camptotecina (CPT) (figuras 2A y 2B) , Ara-Cr gemcitabina, fludarabina y afidicolina en células HT29 de carcinoma de colon (figura 2C) . La abrogación de la fase S es inducida por estos agentes en una manera dependiente de la dosis y da como resultado la entrada en la mitosis a pesar del daño al ADN, lo que resulta en muerte celular, (el análisis microscópico de células mitóticas tratadas con inhibidor de Chkl sugiere que los cromosomas se alinean de manera inapropiada en los husillos mitóticos. Sin estar limitado en la teoría, una hipótesis sugiere que la entrada prematura en la mitosis da como resultado defectos en la unión de los microtúbulos a los cinetocoros, lo que induce un punto de comprobación de husillo y detención de la metafase, lo que finalmente conduce a la muerta ocasionada por catástrofe mitótica) . Por lo tanto, las células HT29 de carcinoma de colon se tratan con 20 nM de CPT en presencia y ausencia de un inhibidor de Chkl. A. Las células se marcan con pulsos con BrdU y se cuantifica el % de células teñidas con Brdü. B. Las células HT29 se tratan con CPT en presencia y ausencia de un inhibidor de Chkl. las células también se tratan con nocodazol (noc) para atrapar las células en la mitosis. Las células que salen de la fase S hacia la mitosis se miden mediante actividad de ciclina-B/cdc2-cinasa. C. Las células HT29 se tratan con 20 mM de Ara-C, 20 mM de fludaribina o 10 mg/ml de afidicolina, cada uno con un inhibidor de Chkl. Las células mitóticas se definen como el % de células que presentan tinción positiva con anticuerpos para histona H3. Los datos muestran que los inhibidores selectivos de Chkl abrogan el pinto de comprobación de fase S inducido por activadores de Chkl cuya fase objetivo es la fase S.
EJEMPLO 6 El inhibidor de Chkl es absorbido por las células de tumor en presencia de activador de Chkl en un modelo de tumor de xenoinjerto En un modelo de tumor de xenoinjerto, se injertan ratones desnudos con tumores HT29 de carcinoma de colon en el flanco y se dejan crecer hasta 200 mm3. Los ratones se tratan después con cualquiera de vehículo, 300 mg/kg de inhibidor de Chkl, 20 mg/kg gemcitabina o se co-administran con 300 mg/kg inhibidor de Chkl y 20 mg/kg de gemcitabina dos veces, tres días aparte en los días 1 y 4. El tratamiento de los ratones que portan el tumor mediante co-administración de inhibidor de Chkl y gemcitabina da como resultado un retraso en el crecimiento de 4 días en los tumores en comparación con gemcitabina sola. Para evaluar la difusión de los inhibidores de Chkl hacia el tejido del tumor, se mide los niveles en plasma y en tejido de inhibidor de Chkl. Utilizando una bomba Alzet, se administran 500 mg/kg de inhibidor de Chkl a los ratones que portan el tumor HT29 en un sistema de suministro continuo a lo largo de un periodo de 24 horas. Se toman muestra de plasma y después se recolectan los tumores, riñon, hígado, bazo y pulmón. Los puntos de tiempo se recolectan a l, 2, 4, 8 y 24 horas. Se extraen los tejidos y se cuantifican los niveles de inhibidor de Chkl. Este experimento demuestra que el inhibidor de Chkl muestra penetración en tejido normal y de tumor y alcanza un nivel de aproximadamente 15 µ? en tejido tumoral y llega al máximo en tejido de bazo a las 8 horas aproximadamente a 20 µ?. Por lo tanto, los inhibidores de Chkl son absorbidos fácilmente por las células en proliferación y se consideran útiles, en conjunto con los agentes quimio-terapéuticos activadores de Chkl, como terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas .
EJEMPLO 7 Oso de la prueba H3-P para determinar el efecto de inhibidores de Chkl sobre la detención del ciclo celular Se puede evaluar el efecto de los inhibidores Chkl selectivos sobre la detención del ciclo celular inducida por activador de Chkl utilizando la prueba antes descrita. En este ejemplo, se utiliza gemcitabina en ratones que portan tumores HT29. Los ratones que portan tumores HT29 se tratan con vehículo, 100 mg/kg de gemcitabina durante 48 horas, o 100 mg/kg de gemcitabina durante 48 horas seguido por la adición de inhibidor de Chkl durante 24 horas. Se extirpan los tumores, se incrustan en parafina y las secciones de tumor HT29 se tiñen con anticuerpo contra H3-P. Los ratones pre-tratados con gemcitabina durante 48 horas seguido por un tratamiento de 24 horas con inhibidor de Chkl demuestran abrogación del punto de comprobación de fase S, mostrando aproximadamente 14% de células mitóticas, en comparación con 4% aproximadamente en ratones tratados con gemcitabina. Este experimento demuestra que el inhibidor de Chkl permite que las células de tumor detenidas en la fase S pasen de la detención de ciclo celular inducida por gemcitabina y hacia la mitosis. Utilizando esta prueba, se puede optimizar la programación y sincronización de los inhibidores de Chkl y gemcitabina. La prueba también permite, entre otras cosas, la medición de dosis biológicamente efectivas de Inhibidores de Chkl y la optimización de la dosis y/o tiempo de pre-tratamiento del activador de Chkl.
EJEMPLO 8 Uso de la prueba H3-P para determinar la dosis y tiempo óptimos para lograr la sincronización del ciclo celular mediante activador de Chkl En una modalidad no limitativa, se puede utilizar la prueba de H3-P antes discutida para determinar un grado óptimo de detención de ciclo celular mediante activador de Chkl. En el presente ejemplo, el activador de Chkl es gemcitabina, cuya fase objetivo es la fase S. El modelo animal son ratones que portan tumores HT29 Los ratones que portan tumores HT29 se tratan con 100 mg/kg de gemcitabina por vía intraperitoneal (i.p.) y los ratones se recolectan a 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 hora, 48 horas y 72 horas. Se extirpan los tumores provenientes de estos animales, se incrustan en parafina y se tiñen con un anticuerpo para H3-P seguido por una contra-tinción con DAPI . Se cuantifica el porcentaje de células mitóticas (positivas a H3-P) en cada punto de tiempo. Los datos indican que la mayoría de las células se detienen en la fase S entre 12 y 24 horas después de la administración de gemcitabina, con un índice mitótico de 1.5 aproximadamente, en comparación con un índice de aproximadamente 3 en ' los puntos de tiempo de 1-6 horas. Para confirmar que la baja tinción para H3-P corresponda a la detención en la fase S, los tumores también se tiñen con un marcador de fase S, Rb-Pser795 fosforilada. Las secciones de tumor tomadas en el experimento anterior se tiñen con el anticuerpo contra Rb-Pser795 (Cell Signaling Cat# 9301 S) y se cuantifica el número de de células que presentan tinción positiva. Los resultados demuestran que hay más células que presentan tinción para Rb-P a las 24, 48 y 72 horas que en los puntos de tiempo más tempranos. Tomados juntos, estos datos indican que la detención óptima en fase S inducida por gemcitabina en tumores HT29 ocurre en la muestra particular analizada a las 24-48 horas posteriores al tratamiento con gemcitabina. La cinética de la detención en fase S en respuesta a la gemcitabina varia en los tumores dependiendo de su tiempo de duplicación. El carcinoma de pulmón de célula no pequeña, H460, de humano y los tumores 137-62 de tejido mamario de rata, los cuales tienen tiempos de duplicación más rápidos que los de los tumores HT29 (4.5 y 2 días respectivamente, en comparación con 10 días de HT29) muestran tinción reducida de H3-P en tiempos más tempranos que los tumores HT29. En un experimento similar al descrito anteriormente para las células HT29, H460 y 137-62 se tratan con gemcitabina y los tumores se recolectan a diversos puntos de tiempo. En ambos tipos de tumor, la tinción más baja de H3-P es a las 12 horas (en comparación a las 48 horas en células HT29) y las células salen de la detención en fase S a las 24 horas en células de 137-62 y 48 horas en células de H460. Estos resultados sugieren que los tumores con crecimiento más rápido se ciclan en la fase S y se detienen de manera más rápida que los tumores con crecimiento más lento. Asimismo, mientras más rápido sea el tiempo de duplicación del tumor, más rápido estos entran de regreso al ciclo celular después de la suspensión de gemcitabina. Por lo tanto, el tiempo de pre-tratamiento óptimo con gemcitabina puede variar en función del tiempo de duplicación del tumor. El intervalo bastante amplio de tiempos de pre-tratamiento observado que dan como resultado una detención de fase S sugiere que puede ser práctico trasladar este régimen a la clínica o laboratorio.
EJEMPLO 9 Evaluación del tiempo de contacto óptimo con inhibidor de Chkl después de sincronización sustancial del ciclo celular Este ejemplo ilustra una evaluación de los efectos de los inhibidores de Chkl sobre la cinética de abrogación de la detención del ciclo celular después de sincronización sustancial mediante el activador de Chkl. En el presente ejemplo no limitativo, se trata una población de células que comprenden la linea de células HT29 de carcinoma de colon de humano con 20 µ? de gemcitabina durante dos horas, se lava la gemcitabina, y se deja que las células se sincronicen sustancialmente en la fase S. Después de 18 horas, las células se tratan con inhibidor de Chkl y los puntos de tiempo se toman a partir de 30 minutos hasta 24 horas. Los resultados muestran que el avance a través del punto de comprobación de fase S comienza a las 2 horas y alcanza un máximo a las 8 horas, con 80% aproximadamente de las células en mitosis. Los niveles de células que entran en mitosis caen alrededor de 24 horas, posiblemente debido a que las células comienzan a morir. Estos datos sugieren que el tiempo óptimo de exposición de células HT29 al inhibidor de Chkl después de la detención en fase S inducida por gemcitabina en las muestras analizadas es de 6-8 horas. Se observa que algunas lineas celulares que son sensibilizadas a los inhibidores de Chkl y gemcitabina (tal como el carcinoma de célula de tejido mamario 137-62) entran a la mitosis después de la detención en fase S contesté tratamiento de quimioterapia. Sin embargo, tomando como base los datos recolectados sobre sensibilización de las células, se cree que probablemente en estas células, los inhibidores de Chkl permitenla abrogación del punto de comprobación del ciclo celular, pero el lugar de avanzar después hacia la mitosis, estas salen de la fase S y mueren después via apoptosis.
EJEMPLO 10 Evaluación de la dosis-respuesta de abrogación con inhibidor de Chkl después de sincronización sustancial del ciclo celular Para determinar si la abrogación del punto de comprobación mediante el inhibidor selectivo de Chkl es o no dependiente de la dosis, se pre-tratan ratones que portan el tumor HT29 con gemcitabina y 32 horas más tarde se dosifican con dosis cada vez mayores de inhibidor selectivo de Chkl. Después de 18 horas, los tumores se recolectan y se tiñen para H3-P como se describió anteriormente. Los resultados indican que la entrada en la mitosis después de la abrogación del punto de comprobación es dependiente de la dosis, con alrededor del 5% de las células en mitosis a 100 mg/kg de inhibidor de Chkl, incrementándose hasta aproximadamente 11% a 400 mg/kg. La respuesta se satura a 400 mg/kg. Estos datos confirman una respuesta dependiente de la dosis para el inhibidor de Chkl hasta un punto de saturación.
EJEMPLO 11 Dosis-respuesta de tumores tratados con inhibidores de Chkl y gemcitabina Para determinar una dosis eficaz de inhibidor de Chkl después del tratamiento con gemcitabina y si la abrogación del punto de comprobación dependiente de la dosis se correlaciona o no con actividad anti-tumor, se efectúa un experimento de dosis-respuesta. Se injertan ratones desnudos con células de tumor HT29 y se deja que los tumores se desarrollen durante 10 dias. Al inicio, los tumores son de aproximadamente 100 mm3. Los animales se tratan con gemcitabina a la MTD (160 mg/kg) seguido por inhibidor de Chkl a 50 mg/kg, 200 mg/kg o 400 mg/kg administrados como en el ejemplo 1. en este experimento, el tiempo de pre-tratamiento con gemcitabina es de 32 horas, debido a que la prueba basada en célula indica que este punto de tiempo es el óptimo para este tipo de tumor. El análisis del volumen de tumor en cada régimen de tratamiento indica que el tratamiento de ratones que portan el tumor HT29 con la terapia descrita desacelera el crecimiento de tumor en una cantidad mayor que la de gemcitabina sola, en el que cualquiera de 200 mg/kg o 400 mg/kg de inhibidor de Chkl más gemcitabina muestra de nuevo efectos dependientes de la dosis del inhibidor de Chkl.
EJEMPLO 12 Prueba para determinar si un agente es o no un inhibidor de Chkl Para determinar si un agente es o no un activador de Chkl, se puede medir el estado de fosforilación de Chkl utilizando anticuerpos fosfo-especificos para los sitios de fosforilación específicos en Chkl. Se ha demostrado que las serinas 317 y 345, se fosforilan después del tratamiento de las células con radiación ionizante, radiación ultravioleta, hidroxiurea, N-metil-N' -nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) , temozolamida y gemcitabina. Liu, Q., et al., (2000) Genes Dev. 14, 1448-1459; Zhao, H., et al., (2001) Mol. Cell Biol. 21, 4129-4139; Lopez-Girona, A., et al., (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 98,11289-11294; Guo, Z., et al., (2000) Genes Dev. 14,2745- 2756; Gatei, M . , et al., (2003) J. Biol. Chem. 278, 14806-14811; Ng CP, et al., J Biol Chem. 5 de Marzo de 2004; 279(10): 8808-19; Wang Y, et al., Nati Acad Sci U.S. A., 23 de diciembre de 2003; 100 (26) : 15387-92; Stojic L, et al., Genes Dev. 1 de junio de 2004; 18 (11) : 1331-44. Estos sitios de serina son fosforiladas por las cinasas de punto de comprobación corriente arriba, Atm y Atr. Liu, Q. , et al., S. J. (2000) Genes Dev. 14, 1448-1459; Zhao, H., et al. (2001) Mol. Cell Biol. 21, 4129-4139). La fosforilación de estos sitios en respuesta a un activador candidato de Chkl se puede monitorear mediante análisis Western blot o inmuno-histoquimica de las células de tumor. Por ejemplo, se utiliza el siguiente procedimiento para demostrar que la gemcitabina da como resultado la activación de Chkl en la serina 345 y 317. Se tratan células HT29 con 20 µ? de gemcitabina durante dos horas. La gemcitabina se lava del medio de crecimiento celular y las células se incuban durante 22 horas adicionales. Se preparan lisados de proteina y se separan mediante electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida . Las proteínas se transfieren a membranas de PVDF y se sondean con antisuero específico (Cell Signalling) específico para cualquiera de las serinas 317 ó 345 (Cell Signalling) fosforiladas. La figura 3 muestra, mediante Western blot, que el tratamiento con gemcitabina de célula de carcinoma de colon HT29 da como resultado la fosforilación de ambas serinas 317 y 345.
EJEMPLO 13 Prueba para monitorear la actividad de Chkl en respuesta a un inhibidor de Chkl Los solicitantes han descubierto que la fosforilación de Chkl en la serina 296 es estimulada por el tratamiento de células de tumor con gemcitabina, y que la fosforilación en este sitio es inhibida por inhibidores de Chkl. La fosforilación en este sitio no es inhibida por Wortmannina, la cual inhibe a Atm y Atr. Por lo tanto, la fosforilación de serina 296 es distinta de la fosforilación en las serinas 317 y 345 descritas en el ejemplo 12. Además, los solicitantes han descubierto que este sitio se fosforila en preparados de Chkl purificada, lo que sugiere que la enzima purificada puede fosforilar a si misma o a otras moléculas de Chkl en la serina 296. Tomados juntos, estos datos sugieren que la fosforilación en la serina 296 es efectuada por Chkl misma. Por lo tanto, esta estrategia se puede utilizar para monitorear la catividd de Chkl en tumores en respuesta a los activadores de Chkl. Además, esta estrategia se puede utilizar para medir la inhibición de activación de Chkl mediante inhibidores de Chkl.
Por lo tanto, las células HT29 se tratan con 20 µ? de gemcitabina durante 2 horas. La gemcitabina se lava del medio de crecimiento celular y las células se incuban durante 22 horas adicionales. Se preparan lisados de proteina mediante electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida . Las proteínas se transfieren a membranas de fluororo-polivinilideno (PVDF) y se sondean con antisuero (Cell Signalling) específico para serina 296 (Cell Signalling) fosforilada. La figura 4 muestra, mediante Western blot, mediante el tratamiento con gemcitabina de células de carcinoma de colon HT29 da como resultado la fosforilación de serina 296. Además, las células HT29 tratadas con inhibidores selectivos de Chkl durante 15 minutos no presentan fosforilación de serina 296. Estos datos sugieren que la fosforilación de serina 296 es efectuada por la cinasa Chkl. El campo de la presente invención no queda limitado por las modalidades ejemplificadas, las cuales pretenden ser ilustraciones de aspectos individuales de la invención, y las composiciones y métodos que sean funcionalmente equivalentes están dentro del campo de la invención. En efecto, se espera que sean evidentes para los expertos en la técnica, después de considerar las modalidades presentes preferidas, numerosas modificaciones y variaciones en la practica de la invención. Por consiguiente, las únicas limitaciones que se deben poner sobre el campo de la invención son aquellas que aparecen en las reivindicaciones anexas. Todas las referencias citadas dentro del cuerpo de la presente descripción quedan incorporadas mediante la presente para referencia en su totalidad.

Claims (34)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Un método para controlar la proliferación celular aberrante que comprende a) poner en contacto una población de células que comprende células que proliferan de manera aberrante con por lo menos un activador de Chkl en una cantidad suficiente para sincronizar sustancialmente la detención del ciclo celular entre dichas células que proliferan de manera aberrante en una fase objetivo, y b) después de lograr dicha sincronización sustancial de la detención del ciclo celular entre dichas células que proliferan de manera aberrante, poner en contacto dicha población de células con un inhibidor de Chkl selectivo en una cantidad suficiente para abrogar sustancialmente dicha detención del ciclo celular. 2. - El método . de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de Chkl es un inhibidor de Chkl especifico. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células se pone en contacto con un activador de Chkl desde 30 minutos aproximadamente hasta 96 horas aproximadamente, y posteriormente se pone en contacto con un inhibidor de Chkl selectivo desde hasta 1 hora aproximadamente hasta 72 horas aproximadamente . 4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque dicha población de células se pone en contacto con un activador de Chkl desde 30 minutos aproximadamente hasta 48 horas aproximadamente. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl induce la sincronización sustancial de la detención del ciclo celular de células en la fase objetivo Gl. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl induce la sincronización sustancial de la detención del ciclo celular en la fase objetivo S. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl induce la sincronización sustancial de la detención del ciclo celular en la fase objetivo G2. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células está ex vivo. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células está in vivo. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha población de células está en un humano. 11. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl comprende un agente quimioterapéutico . 12.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un agente alquilante. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente alquilante es una mostaza nitrogenada. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque dicha mostaza nitrogenada es mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, o clorambucil. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es una nitrosourea. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dicha nitrosourea es carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , o semustina (metil-CCNU) 17. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es una etilenimina o una metil-melamina . 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque dicha etilenimina o dicha metil-melanina es trietilen-melamina (TEM) , trietilen-tiofosforamida (tiotepa) , o hexametimelamina (HMM, altretamina) . 19. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un alquil-sulfonato . 20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque dicho alquil-sulfonato es busulfan. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es una triazina. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque dicha triazina es dacarbazina (DTIC) . 23. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un antimetabolito. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque dicho antimetabolito es un análogo de ácido fólico. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque dicho análogo de ácido fólico es metotrexato, trimetrexato, o pemetrexed (antifolato multi-dirigido) . 26. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque dicho antimetabolito es un análogo de pirimidina. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque dicho análogo de pirimidina es 5-fluoroúracilo (5-FU), fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosina-arabinósido (AraC, citarabina) , 5-azacitidina, o 2, 2' -difluorodesoxicitidina . 28.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque dicho antimetabolito es un análogo de purina. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dicho análogo de purina es 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina) , eritrohidroxinoniladenina (????) , una sal de fludarabina, o 2-clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA) . 30. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque dicho antimetabolito es un inhibidor de topoisomerasa tipo I. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque dicho inhibidor de topoisomerasa tipo I es camptotecina (CPT) , topotecano, o irinotecano. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl se obtiene a partir de un producto natural. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicho producto natural es una epipodofilotoxina. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque dicha epipodofilotoxina es etopósido o tenipósido. 35.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque dicho producto natural es un alcaloide de Vinca. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque dicho alcaloide de Vinca es vinblastina, vincristina, o vinorelbina. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un antibiótico. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque dicho antibiótico es actinomicina D, doxorrubicina, o bleomicina. 39.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un radio-sensibilizador. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque dicho radio-sensibilizador es 5-bromodesoziuridina, 5-yododesoxiuridina, o bromodesoxicitidina . 41. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un complejo de coordinación de platino. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque dicho complejo de coordinación de platino es una cisplatina, carboplatina, o oxaliplatina . 43. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es hidroxiurea. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl es un derivado de metilhidrazina . 45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque dicho derivado de metilhidrazina es N-metilhidrazina (MIH) o procarbazina . 46.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho activador de Chkl comprende radiación. 47.- El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque dicha radiación que es radiación de rayos X o radiación ultravioleta. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque dicha radiación se administra en conjunto con un radio-sensibilizador y/o foto-sensibilizado . 49.- El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también la administración de por lo menos un agente quimioterapéutico o por lo menos un agente radio-terapéutico que no active a Chkl. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también la administración de por lo menos un agente reductor de efectos secundarios. 51. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células se pone en contacto con un inhibidor de Chkl después de un tiempo suficiente para permitir que dicho activador de Chkl induzca un grado máximo de sincronización en dicha población de células de la detención del ciclo celular y un número minimo de células en mitosis. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la detención del ciclo celular sustancialmente sincronizada que se logra poniendo en contacto dicha población de células con dicho activador de Chkl comprende un incremento de por lo menos 50% aproximadamente en el número de células que proliferan de manera aberrante en la fase objetivo de dicho activador de Chkl en comparación con el número de células que proliferan de manera aberrante en la fase objetivo antes del contacto con dicho activador de Chkl. 53. - El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque dicho incremento es de por lo menos 100% aproximadamente. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque dicho incremento es de por lo menos 200% aproximadamente. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque dicho incremento es de por lo menos 300% aproximadamente. 56. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque dicho incremento es de por lo menos 400% aproximadamente. 57. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células se pone en contacto con dicho activador de Chkl durante por lo menos un periodo de duplicación típico de las células que proliferan de manera aberrante en dicha población de células. 58. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha población de células se pone en contacto con dicho activador de Chkl durante por lo menos dos periodos de duplicación típicos de las células que proliferan de manera aberrante en dicha población de células. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también determinar la presencia o ausencia de sincronización sustancial de la detención del ciclo celular en una muestra biológica. 60. - El método de conformidad con la reivindicación 59 caracterizado porque la muestra biológica es una muestra de fluido o una muestra de tejido. 61.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho inhibidor de Chkl se administra a través de una pluralidad de dosis. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dichas dosis comprenden una frecuencia de (q4d x 4), (q3d x 4), (qd x 5) , (qwk3) , o (5/2/5) . 63. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichas células que proliferan de manera aberrante son cancerosas. 64.- El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dichas células cancerosas comprenden células provenientes de carcinomas de célula mixoide y redonda, tumores localmente avanzados, cáncer metastásico, sarcoma de Ewing, metástasis de cáncer, metástasis linfáticas, carcinomas de célula escamosa, carcinomas de célula escamosa del esófago, carcinomas orales, mielomas múltiples, leucemias linfociticas agudas, leucemias no linfociticas agudas, leucemias linfociticas crónicas, leucemias mielociticas crónicas, leucemias de celular pilosa, linfomas de efusión (linfomas basados en la cavidad corporal) , cánceres de pulmón de linfoma de timo, carcinomas de célula pequeña del pulmón, linfomas de célula T cutáneos, linfomas de Hodgkin, linfomas de tipo no Hodgkin, cánceres de la corteza adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de pulmón de célula no pequeña, cánceres de tejido mamario, carcinomas de célula pequeña, carcinomas ductales, cánceres de estómago, cánceres de colon, cánceres colorrectales, pólipos asociados con neoplasias colorrectales, cánceres de páncreas, cánceres hepáticos, cánceres de vejiga, cánceres de vejiga superficiales primarios, carcinomas de célula en transición invasora de la vejiga, cánceres de vejiga invasores de músculo, cánceres de próstata, carcinomas de ovario, neoplasmas del epitelio peritoneal primario, carcinomas cervicales, cánceres del endometrio uterino, cánceres vaginales, cánceres de la vulva, cánceres del útero y tumores sólidos en el folículo ovárico, cánceres testiculares, cánceres del pene, carcinomas de célula renal, tumores cerebrales intrínsecos, neuroblastomas, tumores cerebrales astrocíticos, gliomas, invasiones de célula de tumor metastásico en el sistema nervioso central, osteomas y osteosarcomas, melanomas malignos, progresiones de tumor de queratinocitos de la piel de humano, cánceres de célula escamosa, cánceres de la tiroides, retinoblastomas, neuroblastomas, efusiones peritoneales, efusionaes malignas de la pleura, mesoteliomas, tumores de Wilms, cánceres de vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi u otros cánceres que puedan ser tratados con agentes quimioterapéuticos o inhibidores de las proteínas de los puntos de comprobación del ciclo celular. 65.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichas células que proliferan de manera aberrante son no cancerosas. 66.- El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dichas células no cancerosas comprenden células que se originan a partir de aterosclerosis, restenosis, vasculitis, nefritis, retinopatía, enfermedad renal, trastornos proliferativos de la piel, psoriasis, cicatrización queloide, queratosis actínica, síndrome de Stevens-Johnson, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil de inicio sistémico, osteoporosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades hiperproliferativas del ojo incluyendo crecimiento epitelial descendente, vitreoretinopatia proliferativa (PVR) , enfermedades hemangio-proliferativas, ictiosis, o papilomas . 67. - El uso de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de Chkl en la fabricación de un medicamento para la inhibición de proliferación celular aberrante . 68. - Un articulo de fabricación que comprende un inhibidor de Chkl y un marbete que indique un método de conformidad con la reivindicación 1.
MXPA06003110A 2003-09-17 2004-09-17 Uso de inhibidores de chk1 para controlar la proliferacion celular. MXPA06003110A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50392503P 2003-09-17 2003-09-17
PCT/US2004/030806 WO2005027907A1 (en) 2003-09-17 2004-09-17 Use of chk1 inhibitors to control cell proliferation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003110A true MXPA06003110A (es) 2006-06-20

Family

ID=34375418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003110A MXPA06003110A (es) 2003-09-17 2004-09-17 Uso de inhibidores de chk1 para controlar la proliferacion celular.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20070185013A1 (es)
EP (1) EP1667684A1 (es)
JP (1) JP2007519609A (es)
KR (1) KR20070064414A (es)
CN (1) CN1882342A (es)
AU (1) AU2004274013A1 (es)
CA (1) CA2539320A1 (es)
IL (1) IL174334A0 (es)
MX (1) MXPA06003110A (es)
NO (1) NO20061475L (es)
RU (1) RU2006112548A (es)
WO (1) WO2005027907A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2005100999A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Cornell Research Foundation, Inc. Functional immunohistochemical cell cycle analysis as a prognostic indicator for cancer
EP1778648A2 (en) * 2004-08-19 2007-05-02 ICOS Corporation Compounds useful for inhibiting chk1
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
WO2006087557A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab METHOD FOR DETERMINING RESPONSIVENESS TO CHKl INHIBITORS
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
KR20080085213A (ko) * 2006-01-12 2008-09-23 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
UA95310C2 (ru) * 2006-10-20 2011-07-25 Айкос Корпорейшен Композиция, содержащая ингибитор chk1 и циклодекстрин, для лечения рака
WO2008063558A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Schering Corporation Combination of an inhibitor of dna polymerase-alpha and an inhibitor of a checkpoint kinase for proliferative disorders
EP2173333B1 (en) * 2006-12-29 2018-06-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of antifolate agent and methoxyamine in the treatment of cancer
US9000027B2 (en) * 2008-02-04 2015-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chk1 suppresses a caspase-2 apoptotic response to DNA damage that bypasses p53, bcl-2 and caspase-3
US20100331265A1 (en) * 2009-03-20 2010-12-30 Tompkins Ronald G Methods for the prevention and treatment of burn injuries and secondary complications
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
ES2608656T3 (es) * 2009-04-11 2017-04-12 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de quinasa de punto de control 1 para la potenciación de agentes que dañan el ADN
CN103442710B (zh) 2010-11-16 2018-05-29 阵列生物制药公司 检测点激酶1抑制剂和wee1激酶抑制剂的组合
US20150073008A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Topical Application of Vinca Alkaloids for the Treatment of Actinic Keratosis
CN105198790B (zh) * 2015-04-20 2018-02-16 范国煌 促进双阴性t细胞体外增殖的四环化合物
GB201703248D0 (en) * 2017-02-28 2017-04-12 Cancer Res Inst CHK 1 inhibition, synthetic lethality and cancer treatment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU649116B2 (en) * 1991-03-27 1994-05-12 Sankyo Company Limited New compounds, named the "Leustroducins", their preparation and their therapeutic uses
GB9718952D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Medical Res Council Mammalian chk1 effector cell cycle checkpoint protein kinase materials and methods
US6071691A (en) * 1998-04-27 2000-06-06 Oregon Health Science University Materials and methods for modulating differentiation
JPH11335299A (ja) * 1998-05-26 1999-12-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 抗癌剤または放射線療法の副作用軽減剤
JP4049477B2 (ja) * 1999-03-23 2008-02-20 大鵬薬品工業株式会社 副作用軽減剤
EP1218494B1 (en) * 1999-09-22 2005-04-06 Canbas Co., Ltd. Compositions and methods for inhibiting g2 cell cycle arrest and sensitizing cells to dna damaging agents
AU2001243226A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 The Regents Of The University Of California Scytonemin and methods of using thereof
US6211164B1 (en) * 2000-03-10 2001-04-03 Abbott Laboratories Antisense oligonucleotides of the human chk1 gene and uses thereof
JP4625156B2 (ja) * 2000-04-10 2011-02-02 イーエヌ大塚製薬株式会社 癌化学療法に伴う副作用軽減剤
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) * 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US7202244B2 (en) * 2002-05-29 2007-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chk-1 inhibitors
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
US20070185013A1 (en) 2007-08-09
AU2004274013A1 (en) 2005-03-31
KR20070064414A (ko) 2007-06-20
EP1667684A1 (en) 2006-06-14
RU2006112548A (ru) 2007-10-27
CA2539320A1 (en) 2005-03-31
NO20061475L (no) 2006-06-13
IL174334A0 (en) 2006-08-01
CN1882342A (zh) 2006-12-20
WO2005027907A1 (en) 2005-03-31
JP2007519609A (ja) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06003110A (es) Uso de inhibidores de chk1 para controlar la proliferacion celular.
CN108771681B (zh) 作为dna-pk抑制剂的化合物及其氘化衍生物的共晶
MX2007000265A (es) Compuestos utiles para inhibir chk1.
EP1869020B1 (en) Heteroaryl urea derivatives useful for inhibiting chk1
EP2968345B1 (en) Dual mek/pi3k inhibitors and their application in the treatment of cancer diseases
BR112016018384B1 (pt) Compostos farmacêuticos e composição farmacêutica dos mesmos
AU2015274361A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP2008520719A (ja) チューブリン結合抗癌剤およびそれらのプロドラッグ
JP2012529518A (ja) ヘッジホッグシグナル伝達のピリジル−トリアジン阻害剤
CA2817460A1 (en) Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
US20080318974A1 (en) Compounds Useful for Inhibiting Chk1
JP2012529513A (ja) トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
JP2022136163A (ja) Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ－ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
WO2018039544A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
JP2023512040A (ja) 化合物及びその使用
US8993535B2 (en) Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
AU2005267185A1 (en) Bisarylurea derivatives useful for inhibiting CHK1
AU2012326105B2 (en) Hybrid diazeniumdiolated compounds, pharmaceutical compositions, and method of treating cancer
WO2023099072A1 (en) Compounds
CA3100923A1 (en) Pyrazolopyrimidine compounds as adenosine receptor antagonists
BR112018009880B1 (pt) Compostos e composições farmacêuticas moduladores dos receptores de quimiocina e seus usos

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal