MXPA06002035A

MXPA06002035A - Composicion farmaceutica para la prevencion y el tratamiento de adicciones en mamiferos.

Info

Publication number: MXPA06002035A
Application number: MXPA06002035A
Authority: MX
Inventors: Philip Andrew Iredale
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-08-09
Publication date: 2006-05-17
Also published as: CA2536280A1; US20050043327A1; JP2007502808A; EP1658082A1; WO2005018645A1; BRPI0413693A

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la dependencia o adiccion del alcohol o cocaina, dependencia o adiccion del tabaco, reduccion de los sintomas de abstinencia del alcohol, o que contribuyen al cese o disminucion del consumo de alcohol. O abuso de sustancias, u otras dependencias conductuales, incluida la ludopatia; las composiciones farmaceuticas estan compuestas por una combinacion terapeuticamente eficaz de un antagonistas de los receptores de opioides y un antagonista del receptor CB-1, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; asimismo, se describe el metodo de uso de estos compuestos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE ADICCIONES EN MAMÍFEROS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la dependencia o adicción del alcohol, cocaína o tabaco en un mamífero (por ejemplo, humano), que comprende un antagonista de los receptores de opioides y un antagonista del receptor CB-1. Como se usa en este documento, la expresión "antagonista CB-1" hace referencia a tanto a antagonistas completos como a antagonistas parciales, así como a agonistas inversos del receptor de canabinoides de tipo 1 asociado a la proteína G. Para una revisión de los moduladores de los receptores CB1 y CB2 de canabinoides, véase Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", EXP. Opin. Invest. Drugs. 9(7), 1553-1571 (2000). La presente invención se puede utilizar para tratar mamíferos (por ejemplo, humanos) de la dependencia o adicción al alcohol y de la dependencia o adicción a la nicotina; para paliar los efectos de la abstinencia de alcohol o cocaína, para reforzar los resultados de otras terapias de cese del alcohol, y para tratar el abuso de sustancias y las dependencias conductuales, incluida la ludopatía.

Los compuestos de la presente invención se unen a los receptores de opioides (por ejemplo, receptores de opioides mu, capa y delta). Los compuestos que se unen a tales receptores tienen la probabilidad de ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades moduladas por los receptores de opioides, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable; estreñimiento; náuseas; vómitos; y dermatosis pruríticas tales como dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos. Los compuestos que se unen a receptores de opioides se han indicado también en el tratamiento de trastornos alimentarios, sobredosis de opioides, depresión, ansiedad, esquizofrenia, adicción al alcohol, incluidos el abuso y la dependencia del alcohol, disfunciones sexuales, choque, ictus, lesiones vertebrales y traumatismos de cabeza. La invención se refiere también a antagonistas de receptores CB-1 que incluyen: (1) compuestos purínicos tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/421874, presentada el 28 de octubre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento; (2) compuestos de pirazolo{ ,5-a][1 ,3,5]-triazina tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/445728, presentada el 6 de febrero de 2003 y que se incorpora como referencia al presente documento; (3) compuestos de pirazolo[1 ,5-a]-pirimidina tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/446450, presentada el 10 de febrero de 2003 y que se incorpora como referencia al presente documento; (4) ¡midazoles 1,4- y 2,4-disustituidos tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/419621 , presentada el 18 de octubre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento; (5) compuestos de 1-(1 ,5-diaril-1H-pirazol-3-il)-2-etanona (amino-sustituida) tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/43291 , presentada el 12 de diciembre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento; (6) compuestos de 1-(1 ,5-diaril-1H-pirazol-3-il)-2-etanol (amino-sustituido) tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/432911 , presentada el 12 de diciembre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento; (7) compuestos de 2-(1 ,5-diaril-1 H-pirazol-3-il)-morfolino tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/43291 , presentada el 12 de diciembre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento; y (8) compuestos de 1-(1,2-diaril- H-imidazol-4-il)-2-etanona (amino-sustituida) tales como los descritos en la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/432911, presentada el 12.de diciembre de 2002 y que se incorpora como referencia al presente documento. Los ligandos particulares de receptores de opioides anteriormente enumerados, que se pueden utilizar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica química, por ejemplo, por los métodos que se describen en el documento WO 03/035.622, publicado el 1 de mayo de 2003, que tiene la Serie de EE.UU. N° 10/278.142 y 60/462.651 , presentada el 14 de abril de 2003 y 60/462.629, presentada el 14 de abril de 2003, y 60/462.605, presentada el 14 de abril de 2003, que se incorporan como referencia en su totalidad. Aproximadamente 13,5 millones de individuos sufren, en los EE.UU., de abuso y dependencia de alcohol (ADD en sus siglas en inglés). Los alcohólicos no tratados se encuentran entre los principales usuarios de los sistemas sanitarios de EE.UU., consumiendo 15% de cada dólar invertido en cuidados sanitarios. Adicionalmente, los costes indirectos asociados con la pérdida de productividad, daños a propiedades, y muerte prematura se estiman en 100.000 millones de dólares al año. Solamente 20% de los afectados recibe algún tratamiento y menos de un 10% recibe algún tratamiento farmacológico relacionado con la AAD. Sin embargo, se considera de manera creciente que este trastorno es una enfermedad susceptible de intervenciones farmacológicas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar la dependencia o adicción al alcohol o a la cocaína, dependencia o adicción al tabaco, reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, o ayudando en el cese o disminución del consumo de alcohol o de abuso de sustancias, o dependencias conductuales, incluida la ludopatía, que comprende: a) un antagonista de los receptores de opioides, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un antagonista de receptores CB-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. en la cual los agentes activos "a" y "b" anteriores se encuentran presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de la dependencia o adicción al alcohol o a la cocaína, la dependencia o adicción al tabaco, reducción de los síntomas de abstinencia o ayuda en el cese o disminución del consumo de alcohol o abuso de sustancias, o dependencias conductuales. La composición farmacéutica terapéuticamente eficaz está compuesta por un antagonista de receptores de opioides y un antagonista del receptor CB-1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/421874 describe compuestos purínicos, antagonistas del receptor CB-1 , seleccionados de: amida del ácido 1-[9-(4-cloro-fenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-isopropil-am¡noazetidina-3-carboxílico; 1-{1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-fenil-piperidin-4-il}-etanona; {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-3-(1á,5a,6a)-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina; 6-(1-benc¡l-pirrolidin-3-il-oxi)-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina; 9-(4-clorofenil)-6-(1-ciclohexil-azetidin-3-il-oxi)-8-(2,4-dicloro-fenil)-9H-pur¡na; 6-terc-butoxi-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina; 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-d¡clorofenil)-6-isopropox¡-9H-pur¡na; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilamino-piperidina-4- carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4- propilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2- clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-prop¡lamino-piper¡dina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-isopropilamino- í piper¡dina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H- purin-6-il]-4-pirrolidin-1-il-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; 8-[9-(4-cIorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]de-can-4-ona; 9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1 -metil-4-oxa-1.9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-1 -isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 1-[9-(4-clorofenil)-8T (2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-ol; 1 -[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-fenil-piperidin-4-ol; 4-bencil-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piper¡din-4-ol; metilamida del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperazina-2-carboxílico; 9-(4-clorofe-nil)-8-(2,4-diclorofenil)-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-9H-purina, y 9-(4-clorofe-nil)-8-(2,4-diclorofenil)-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purina; amida del ácido 1 -[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-¡sopropilamino-piperi-dina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-¡l]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 4-amino-1-[9- (4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purín-6-il]-piper¡dina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1 -isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; amida del ácido 4-amino-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperidina-4-carboxílico; y amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/445728 describe com-puestos de p¡razolo[1,5-a][1 ,3,5]-triazina, antagonistas del receptor CB-1, seleccionados de: 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-(4-pir¡midin-2-il-piperazin-1 -il)-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clo.rofenil)-4-[(1S,4S)-5-me.tano-sulfonil-2,5-diaza-bic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-2-metilpirazolo[1 ,5-a][ ,3,5]triazina; y 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-pirazolo[1,5-a][1,3,5]tr¡azina; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triaz¡n-4-il]-isopropilamino-p¡peridina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2- clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triaz'in-4-il]-3-isopropila-m¡no-azet¡dina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,S-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-metilamino-azetidina-3-carboxílico; y amida del ácido 1-[7-(2-cIorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1,3,5]tr¡azin-4-il]-3-dimetilamino-azetidina-3-carboxílico; 1-{1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]tr¡azin-4-il]-4-fenil-piperidin-4-il]-etanona; 3-{7-(2-clorofen¡l)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-aza-b¡c¡-clo[3.1.0]hex-6-il-amina; 1-[7-(2-clorofenil(-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-ol; 4-bencil-1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-piperidin-4-ol; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-5-metil-2,5,7-triaza-espiro[3.4]octan-8-ona; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofen¡l)-2-metilpira-zolo[1 ,5-a][1.S.Sltriazin^-ill^.SJ-triaza-esp'iroP^loctan-S-ona; 8-[7-(2-clorofe-nil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazo-lo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-6,6-dimetil-2,5,7-triaza-espiro[3.4]-octan-8-ona; 4-(1 -bencilpirrolidin-3-il-oxi)-7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-4-(1-ciclohexil-azetidin-3-il-oxi)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-4-¡sopropo-xi-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; y 4-terc-butoxi-7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; butil-[7-(2-clorofenil)-8-(4-cloro- fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-piperidin-1 -N-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; [7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofe-nil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-ilH2-(4-fluorofenil)-etil]-amina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-morfolin-4-il-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; y [7-2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[ ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-(2-morfo-lin-4-il-etil)-amina; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-etilamino-piperi-dina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-3-isopropilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino-1 -[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-azetidina-3-carboxílico; y 8-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpira-zolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-1 -isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/446450 describe compuestos de pirazolo[1,5-a]p¡rimidina, antagonistas del receptor CB-1, seleccionados de: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-pirazolo[1 ,5-a]pir¡midina; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(4-pirim¡din-2-il-piperazin-1-¡l)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-[1 S,4S)-5-metano-sulfon¡l-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-ajpirimidina; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxíl¡co; amida del ácido 1-[3-(4- dorofenil)-2-(2-clorofenil)-p¡razolo[1,5-a]p¡rimidin-7-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino-1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6-metilpirazolo[1 ,5-a]pir¡mid¡n-7-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-7-il]-3-isopro-pilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilam¡no-azet¡dina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimid¡n-7-il]-3-metilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-metilp¡razolo[1,5-a]p¡rimidin-7-¡l]-3-etilamino-azeti-dina-3-carboxílico; 1-{1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-4-fenil-p¡peridin-4-il}-etanona; 3-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazo-lo[1 ,5-a]pirimid¡n-7-il]-3-(1 a,5a,6a)-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il-amina; 1 -[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo-[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-(4-fluorofenil)-piperi-din-4-ol; 4-bencil-1 -[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pir¡midin-7-il]-piperidin-4-ol; 8-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]p¡rimidin-7-il]-1-isopropil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofe-nil)-pirazolo[1 ,5-a]p¡rimid¡n-7-il]-2,5,7-triaza-espiro[3.4]octan-8-ona; 8-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-1-isopropil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-5-metil-2,5,7-triaza-espiro[3.4]octan-8-ona; 7-(1-bencil-pirrol¡- din-3-il-oxi)-3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(1-ciclohexil-azetidin-3-il-oxi)-pirazolo[1,5-a]pirimi-dina; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-4-etilamino-pirimidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carbo-xílico; y amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimid¡n-7-il]-3-etilamino-azet¡dina-3-carboxílico; 8-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]p¡rimidin-7-il]-isopropil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]-decan-4-ona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/419621 describe imida-zoles 1 ,4- y 2,4-disustituidos, antagonistas del receptor CB-1, seleccionados de: 5-(4-clorofenil)-3-(5-ciclohexil-1 H-imidazol-2-il)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol; .5-(4-clorofenil)-3-(5-ciclohexil-3H-imidazol-4-il)-1 -(2,4-diclorofeníl)-4-metil-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-cIorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-3-[1 -(1 -fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)-4-metil-3-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1 H-imídazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-3-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)- H-imidazol-4-il]-4-metil-1H-pirazol; 5-{2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-2-metoxi-piridina; y 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-3-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-¡l]-1 H-pirazol; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal.

La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/432911 describe compuestos de 1-(1 ,5-diaril-1H-pirazol-3-il)-2-etanol (amino-sustituido), antagonistas del receptor CB-1 , seleccionados de: 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofe-nil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-[4-(1-metil-1H-p¡rrol-2-carbonil)-piperazin-1-¡l]-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1 -metil-ciclopropano-carbonil)-piperaz¡n-1-il]-etanona; N-(1-{2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piper¡din-4-¡l)-2,2,2-trifluoro-acetamida; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluorofenil)-4-metil- H-pirazol-3-il]-2-morfo-lin-4-il-etanona; 1-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1 -il-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluoro-acetil-piperazin-1-il)-etanona; 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]-2-pirrolidin-1 -il-etanona; 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofe-nil)-4-metil- H-p¡razol-3-il]-2-[1,4]oxazepan-4-il-etanona; y 1-[5-(4-clorofen¡l)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]-2-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. " La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/432911 describe com-puestos de 1-(1,5-diaril-1H-pirazol-3-il)-2-etanol (amino-sustituido), antagonistas del receptor CB-1, seleccionados de: 2-(bencil-isopropil-amino)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-etanol; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1H-p¡razol-3-il]-2-(3,5-dimetil-piper¡din-1-il)-etanol; amida del ácido 1 -{2-[1-(2-cloroferiil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-hidroxietil}-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-piper¡din-1 -il)-etanol; 1 -[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il-etanol; y 1-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanol; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. La Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/432911 describe compuestos de 1-(1,2-diaril-1H-imidazol-4-il)-2-etanona (amino-sustituida), anta-gonistas del receptor CB-1 , seleccionados de: 1-[1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-2-piperidin-1-¡l-etanona y 1-[1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-¡l]-2-morfolin-4-¡l-etanona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal. En otra modalidad más específica de esta invención, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-[3-(6-etil-3-indan-2-¡l-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]- fenil}-metanosuIfonamida; A/-{3-[6-etil-3-(2- idroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-(3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexi!)-propil]-3-aza-bicido[3.1.0]hex-6-il) — fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex— 6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; /V-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naflalen-2-il-metil)-3-aza- . biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; /V-{3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-iljbenzamida; 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-biciclo[3:1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanpsulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetiI-piperidin-4-il}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzam¡da; N-{3-[3-(2-h¡droxi-indan-2-il-met¡l)-8-metox¡-3-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-ilj-fenilj-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidrox¡-3-fen¡l-ciclobut¡l-met¡l)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzam¡da; /V-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohex¡l)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-met¡l)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; A/-(3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-prop¡l]-2-aza-b¡cicIo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; . 3-[3-(1-hidrox¡-3-fen¡l-ciclobut¡l-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidrox¡-indan-2-¡l-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo]3.2.1]oct-8-¡l]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidrox¡-c¡clohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il{-benzamida; 3-[2-(1-hidrox¡-3-fen¡l-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-met¡I)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-clclohexil}-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-ll}-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; y A/-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida. Preferentemente, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; N-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]- fenilj-metanosulfonamida; W-{3-[6-etil-2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-¡ndan-2-il-metil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfón¡co; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; V-{3-[6-et¡l-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3. .0]hex-6-il]-fen¡l}-metanosulfonamida; 3-[6-eti)-3-(2-hidrox¡-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-¡l-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; /V-{3-[2-(2-hidrox¡-indan-2-il-met¡l)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1 -hidrox¡-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.o]hex-6-il}-benzamida; 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-bicíclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetil-piperidin-4-il}-benzami 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzam¡da; A/-{3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3 .1]oct-8-il]-fenilj-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; -(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; A/-3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]- benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1,2,3l4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenN-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡l-metil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; y .A/-{3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l-fenil}-metanosulfonamida. Preferentemente, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; W-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; /V-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; /V-(3-{6-etil-3-[3-(1-h¡drox¡-c¡clohexil)-propil]-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l}-benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; A/-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; A/-{3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenilj-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-6-il}-benzamida; 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]- benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 - idroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimet¡l-piperidin-4-¡l}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3^-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida; A/-{3-[3-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-fenilj-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-et¡l-3-indan-2-il-metil-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; -(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metiI)-3,4-dimet¡l-p¡peridin-4-il]-benzaiTiida; A/-(3-{2-[3-(1-hidroxi-c¡clohex^ metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-c¡clobut¡l-met¡l)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-¡l-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡ -benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-c¡clohexil)-propil]-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il}-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fen¡l-ciclobut¡l-metil)-2-aza-bíciclo[3.3.1]non-5-il- benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fen¡l}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-nafta)en-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; W-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenilj-metanosulfonamida; y A/-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida. La presente invención se refiere, también, a un método para tratar la dependencia o adicción al alcohol o a la cocaína, la dependencia o adicción al tabaco, reducir los síntomas de abstinencia del alcohol o ayudar al cese o a la disminución del consumo de alcohol, o abuso de sustancias, o dependencias conductuales, incluida la ludopatía, que comprende: a) un antagonista de los receptores de opioides, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista del receptor CB- , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable en el cual los agentes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para el tratamiento de la adicción al alcohol, cocaína o nicotina, los síntomas de abstinencia del alcohol, el abuso de sustancias u otras dependencias conductuales. En una modalidad más específica de la invención, los antagonistas del receptor CB-1 se han enumerado anteriormente. En otra modalidad más específica de esta invención, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-{3-[6-etil-3-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.10.]hex-6-il]-fenilj-metanosulfonamida; /V-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; /V-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}- benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-bic¡clo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; V-{3-[6-et¡l-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; A/-{3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-am¡da del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-benzamida; 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-c¡clobutil-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-prop¡l]-3,4-dimet¡l-piperidin-4-il}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimetil-piperidin-4-¡l)-benzamida; A/-{3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metox¡-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-cicIobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; /V-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; N-(3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-bicic!o[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-h¡drox¡-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1 -hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-iI-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenilj-metanosulfonamida; y A/-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; Preferentemente, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-¡l)-fen¡l]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}- benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-N]-benzamida; A/-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-bicido[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; /V-{3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etan sulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; 3-[6-etil-3-(1 -hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetil-piperidin-4-il}-benzamida; 3-(1-¡ndan-2-il-met¡l-3,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida; W-{3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; V-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; A/-(3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metN)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaIen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3 ]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-h¡drox¡-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fen¡l)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}- amida del ácido 2-metoxl-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza- bicicIo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]- fenil}-metanosulfonamida; y A/-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-nafíalen-2-il-metil)-2-aza- biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida. El término "tratar" como se usa en este documento hace referencia a invertir, aliviar, inhibir o enlentecer el proceso de, o prevenir el trastorno o alteración al que se aplica dicho término, o uno o múltiples síntomas de dicho trastorno o alteración. El término "tratamiento", como se usa en este documento, hace referencia al acto de tratar, en donde "tratar" se define como se ha hecho inmediatamente antes. La expresión "abuso de sustancias", como se usa en este documento, por ejemplo, en "drogadicción" y "adicción al alcohol", a menos que se indique lo contrario, hace referencia al uso maladaptativo de una sustancia, que puede cursar con dependencia fisiológica o sin ella. La expresión "abuso de sustancias" incluye, por consiguiente, tanto el abuso de sustancias (por ejemplo, abuso de nicotina, alcohol, anfetamina, cocaína o un opioide, por ejemplo, morfina, opio o heroína), como la dependencia de sustancias (por ejemplo, dependencia de nicotina, alcohol, anfetamina, cocaína o un opioide, por ejemplo, morfina, opio o heroína). El patrón maladaptativo del uso de sustancias se puede manifestar en consecuencias adversas recurrentes e importantes relacionadas con el uso repetido de la sustancia. El uso recurrente de sustancias puede dar como consecuencia el fracaso para cumplir las más importantes obligaciones de funciones en el trabajo, escuela, u hogar. El uso maladaptativo de una sustancia puede implicar el uso continuado de la sustancia, a pesar de los problemas sociales o interpersonales, persistentes o recurrentes, causados o exacerbados por los efectos de la sustancia (por ejemplo, discusiones conyugales, agresiones físicas). El patrón maladaptativo del uso de sustancias puede implicar alteraciones o distrés clínicamente importante que se manifiesta, por ejemplo, por tolerancia a la sustancia, síntomas de abstinencia, intentos infructuosos de reducir o controlar el uso de la sustancia, y/o consumo de cantidades mayores de la sustancia, y/o consumo de cantidades de la sustancia durante un período de tiempo más prolongado que el previsto inicialmente. Las sustancias a las que se puede desarrollar adicción incluyen, pero no están limitadas a, las sustancias anteriormente mencionadas (incluidos la nicotina y alcohol), así como otras, por ejemplo, benzodiazepinas tales como Valium®. Dependencia conductual, como se usa en este documento, significa patrones perdurables o persistentes de una conducta que se desvía de manera marcada de las expectativas de la cultura de un individuo, es generalizada e inflexible, es estable en el tiempo, y conduce a distrés o alteración, y puede incluir diagnósticos de Eje 1 o Eje 2 (1994; DSM-IV, American Psychiatric Association). Estos diagnósticos pueden incluir, pero no están limitados a, abuso de sustancias (nicotina, alcohol, narcóticos, inhaladores), ludopatía, trastornos alimentarios, y trastornos de control de los impulsos. El químico con una formación normal reconocerá que determinados compuestos de esta invención contienen uno o múltiples átomos que pueden encontrarse en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en esta invención. También están incluidos los hidratos de los compuestos de esta invención. El químico con una formación normal reconocerá que determinadas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos, enumeradas en esta invención, definen compuestos que serán menos estables bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, aquellos que contienen acetal o enlaces animales). En consecuencia, estos compuestos son menos preferidos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En combinación con el antagonista de los receptores de opioides, la invención incluye un antagonista del receptor CB-1 , y una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Los ligandos particulares de los receptores de opioides enumerados anteriormente, que se pueden emplear en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica química, por ejemplo, mediante los métodos descritos en el documento WO 03/035.622, publicado el 1 de mayo de 2003, que contiene las Series de EE.UU. N° 10/278.142 y 60/462.651 , presentada el 14 de abril de 2003, y 60/462.629, presentada el 14 de abril de 2003, y 60/462.605, presentada el 14 de abril de 2003, que se incorporan como referencia en su totalidad. Algunos de los métodos de preparación útiles para preparar los compuestos de esta invención pueden requerir protección de funcionalidad remota (es decir, amina primaria, amina secundaria, carboxilo). La necesidad de dicha protección variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. El experto en la técnica determinará fácilmente la necesidad de dicha protección, y se describe en ejemplos cuidadosamente explicados en las solicitudes anteriormente citadas. Los materiales y reactivos de partida para el antagonista de los receptores de opioides empleado en esta invención también son fácilmente disponibles, o se pueden sintetizar con facilidad por los expertos en la técnica, utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Algunos de los compuestos usados en este documento están relacionados con, o son derivados de compuestos hallados en la naturaleza y, en consecuencia, muchos de estos compuestos están disponibles en el comercio, o aparecen mencionados en la bibliografía, o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias habitualmente disponibles por métodos que aparecen en la bibliografía. Algunos de los compuestos antagonistas de los receptores de opioides utilizables en esta invención son ionizables bajo condiciones fisiológicas. De esta forma, por ejemplo, algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención, y se pueden preparar los métodos convencionales. Por ejemplo, se les puede preparar simplemente poniendo en contacto los elementos ácido y básico, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Adicionalmente, algunos de los antagonistas de los receptores de opioides utilizados en esta invención son básicos, y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales se encuentran dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar por métodos convencionales. Por ejemplo, se les puede preparar simplemente poniendo en contacto los elementos ácido y básico, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.

Adicionalmente, cuando los antagonistas de los receptores de opioides usados en esta invención forman hidratos o solvatos, éstos también se encuentran dentro del alcance de la invención. Algunos de los compuestos de esta invención son quirales y, como tales, están sujetos a ser preparados a través de vías de síntesis quiral, o a ser separados por resolución . convencional o medios cromatográficos. Todas las formas ópticas de los compuestos de esta invención se encuentran dentro del alcance de la invención. La utilidad de los antagonistas de los receptores de opioides empleados en la presente invención, como agentes medicinales en el tratamiento de la dependencia del alcohol (tal como la dependencia o adicción a sustancias) en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), queda demostrada por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y, en particular, los ensayos, descritos más adelante. Estos ensayos proporcionan, asimismo, un medio por el cual se pueden comparar las actividades de los compuestos de esta invención entre ellos y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones resultan de utilidad para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluido el ser humano, para el tratamiento de tales enfermedades.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Procedimientos Actividad biológica Los compuestos de la presente invención han demostrado actividad en ensayos de fijación a los receptores de opioides selectivos para los receptores mu, kappa y delta. Los ensayos de fijación a los receptores de opioides mu, kappa y delta se pueden llevar a cabo según el siguiente protocolo: La afinidad de un compuesto por el receptor de opioides delta se puede evaluar utilizando la fijación del ligando del receptor de opioides delta [3H]-naltrindol a células de neuroblastoma-glioma NG108-15, de acuerdo con la modificación del protocolo descrita en Law et al. (Law, P.Y., Koehler, J.E. y Loh, H.H., "Comparíson of Opioid Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15.Hybríd Cell Unes", Molecular Pharmacology, 21 : 483-491 (1982)). El trabajo de Law et al. se incorpora como referencia a este documento en su totalidad. La afinidad de un compuesto por el receptor de opioides kappa se puede evaluar usando la fijación de [3H]-bremazocina a los receptores kappa como se describe en obson, L.E., et al., "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience (Oxford). 12(2): 621-627 (1984). El trabajo de Robson et al. se incorpora como referencia a este documento en su totalidad. Para evaluar la actividad de un compuesto por el receptor de opioides mu, se usa el ligando del receptor mu [3H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; actividad específica 55 Ci/mmo!, 1 ,5 nM) con tejido de prosencéfalo de rata. Brevemente, la fijación se inicia con la adición de una preparación de membrana bruta de tejido de prosencéfalo de rata a placas de polipropileno que contienen el ligando radiactivo [3H]-DAMGO y el compuesto de ensayo, y se incuban durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 25°C. El ensayo se finaliza por filtración rápida con Tris HCI 50 mM, pH 7,4, sobre Wallac Filtermat (membrana de filtro) B y se hace el recuento con un lector Betaplate (Wallac). Los datos generados se pueden analizar usando el software de análisis C o en Graphpad Prism. Los valores K¡ se pueden calcular usando Graphpad Prism según la fórmula siguiente: Ki = Cl50 / 1 + [3H ligando] / KD en donde Cl50 es la concentración a la que el compuesto de ensayo desplaza un 50% del ligando 3H, y KD es la constante de disociación para el ligando 3H en el sitio del receptor. Se determinaron los valores de Ki de ciertos compuestos I de los Ejemplos, véase más adelante, en un ensayo de fijación al receptor de opioides mu a tejido cerebral , según la descripción anterior. Todos los compuestos analizados de esta forma demostraron poseer valores de Ki de aproximadamente 800 nM o menores para el receptor de opioides mu. Se determinó la inhibición (%) de la fijación a [3H]-DAMGO mediante ciertos compuestos de los Ejemplos, véase más adelante, en un ensayo de fijación al receptor de opioides mu a tejido cerebral, según la descripción anterior. La mayoría de los compuestos analizados a 100 nM demostró inhibir la fijación a [3H]-DAMGO en el receptor de opioides mu en un intervalo de 10-100%.

Ensayo Farmacológico de los Antagonistas del Receptor CB-1 La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la misma se puede poner de manifiesto por la actividad en al menos uno de los protocolos descritos a continuación. En los protocolos descritos más adelante se utilizan los siguientes acrónimos : BSA - Albúmina de Suero Bovino DMSO - Dimetilsulfóxido EDTA - Ácido etilen-diamina-tetraacético PBS - Solución salina tamponada con fosfato EGTA - Ácido etilen-glicol-bisO-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético GDP - Guanosin difosfato ! se - subcutáneo po - por vía oral ip - intraperitoneal icv - intra-cerebro ventricular iv - intravenoso [3H]SR141716A - hidrocloruro de N-(piperidin-1-¡I)-5-(4-clorofenil)-1- (2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida marcada radiactivamente, disponible en Amersham Biosciences, Picataway, NJ. [3H]CP-55940 - 5-(1 ,1 -dimetil- eptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)- ciclohexilj-fenol marcado radiactivamente, disponible en EN Life Sciences Products, Boston, MA. AM251 - N-(piperidin-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1 H- pirazol-3-carboxamida, disponible en Tocris®, Ellisville, MO.

Ensayos Biológicos In Vitro Roger G. Pertwee describe en "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistrv, 6, 635-664 (1999), y en el documento WO 92/02640 (Solicitud de EE.UU. N° 07/564.075, presentada el 8 de agosto de 1990, que se incorpora como referencia a este documento), sistemas de bioensayo para determinar las propiedades de fijación a CB-1 y CB-2, y la actividad farmacológica de los ligandos de los receptores de canabinoides. Se han diseñado los siguientes ensayos para detectar compuestos que inhiben la fijación de [3H]-SR141716A (ligando selectivo de CB-1, marcado radiactivamente) y [3H]-5-(1 ,1-dimetil-heptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-ciclohex¡l]-fenol ([3H]CP-55940; ligando de CB-1/CB-2 marcado radiactivamente) a sus correspondientes receptores.

Protocolo de Fijación al Receptor CB-1 de Rata Cerebros PelFreeze (disponibles de Peí Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) se seccionaron en trozos y se introdujeron en tampón de preparación de tejidos (Tris HCI 5 mM, pH = 7,4 y EDTA 2 mM), se trataron en un aparato Polytron a alta velocidad, y se conservaron en hielo durante 15 minutos. A continuación, el homogeneízado se centrifugó a 1.000 X G durante 5 minutos a 4°C. Se recuperó el sobrenadante y se centrifugó a 100.000 X G durante 1 hora a 4°C. Seguidamente, el granulado se resuspendió en 25 mi de TME (Tris 25 nM, pH = 7,4, MgCI2 5 mM, y EDTA 1 mM) por cerebro usado. Se llevó a cabo un ensayo de proteína y se agregaron al ensayo 200 µ? de tejido, hasta un total de 20 µg. Los compuestos de ensayo se diluyeron en íampón para medicamentos (0,5% BSA, 10% DMSO y TME) y, a continuación, se agregaron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilio profundo. [3H]-SR1 1716A se diluyó en un tampón para ligando (0,5% BSA más TME), y se agregaron 25 µ? a la placa. Se utilizó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada y, entonces, se agregaron a la placa 200 µ? de tejido cerebral de rata, en la concentración apropiada. Las placas se cubrieron y situaron en un incubador a 20°C durante 60 min. Al final del período de incubación, se agregaron 250 µ? de tampón de detención (5% BSA más TME) a la placa de reacción. Seguidamente, se cosecharon las placas mediante Skatron sobre membranas de filtro GF/B pre-empapados en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante la noche. Por la mañana, los filtros se sometieron a recuento en un contador Wallac Betaplate® (disponible en PerkinElmer Life Sciences®, Boston, MA).

Protocolo de Fijación al Receptor CB-1 Humano Se cosecharon células de riñon embrionario humano (HEK 293), transfectadas con ADNc de receptor CB-1 (obtenido de la Dra. Debra Kendait, Universidad de Connecticut) en tampón de homogeneización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, bicarbonato sódico, inhibidores de proteasa; pH = 7,4), y se homogeneizaron con un Homogeneizador Dounce. El homogeneizado se centrifugó entonces a 1.000 X G durante 20 min a 4°C. Se recuperó el sobrenadante y se centrifugó a 25.000 X G durante 20 min a 4°C. Seguidamente, se resuspendió el granulado en 10 mi de tampón de homogeneización y se volvió a centrifugar a 25.000 X G durante 20 min a 4°C. El granulado final se resuspendió en 1 mi de TME (tampón Tris 25 mM (Ph = 7,4) que contuvo MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM). Se llevó a cabo un ensayo de proteína, y se agregaron 200 µ? de tejido, hasta un total de 20 g, al ensayo. Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón para medicamentos (0,5% BSA, 10% DMSO y TME) y, a continuación, se agregaron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilio profundo. [3H]-SR141716A se diluyó en un tampón para ligando (0,5% BSA más TME), y se agregaron 25 µ? a la placa. Las placas se cubrieron y situaron en un incubador a 30°C durante 60 min. Al final del periodo de incubación, se agregaron 250 µ? de tampón de detención (5% BSA más TME) a la placa de reacción. Seguidamente, se cosecharon las placas mediante Skatron sobre membranas de filtro GF/B pre-empapadas en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante la noche. Por la mañana, los filtros se sometieron a recuento en un contador Wallac Beteplate® (disponible en PerkinElmer Life Sciences®, Boston, MA).

Protocolo de Fijación al Receptor CB-2 Se cosecharon células de ovario del hámster chino (CHO-K1), transfectadas con ADNc de CB-2 (obtenido de la Dra. Debra Kendalt, Universidad de Connecticut) en tampón para preparación de tejido (tampón Tris-HCI .5 mM (pH = 7,4) que contuvo EDTA 2 mM), se trataron en el aparato Polytron a alta velocidad, y se ¡conservaron en hielo durante 15 min. A continuación, el homogeneizado se centrifugó a 1.000 X G durante 5 min a 4°C. Se recuperó el sobrenadante y se centrifugó a 100.000 X G durante 1 hora a 4°C. El granulado se resuspendió, entonces, en 25 m) de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7,4) que contuvo MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM) por ovario utilizado. Se llevó a cabo un ensayo de proteína, y se agregaron 200 µ? de tejido, hasta un total de 10 µg, al ensayo. Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón para medicamentos (0,5% BSA, 10% DMSO y 80,5% TME) y, a continuación, se agregaron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilio profundo. [3H] CP-55940 se diluyó en un tampón para ligando (0,5% BSA y 99,5% TME), y se agregaron 25 µ? a cada pocilio, a una concentración de 1 nM. Se utilizó un ensayo de proteína BCA para determinar la concentración de tejido apropiada, y se agregaron a la placa 200 µ? del tejido a la concentración apropiada. Las placas se cubrieron y situaron en un incubador a 30°C durante 60 min. Al final del período de incubación, se agregaron 250 µ? de tampón de detención (5% BSA más TME) a la placa de reacción. Seguidamente, se cosecharon las placas mediante Skatron sobre membranas de filtro GF/B pre-empapados en BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtros se secaron durante la noche. Por la mañana, los filtros se sometieron a recuento en el contador Wallac Beteplate®.

Ensayo de Fijación a GTPyf36Sl de CB-1 Se prepararon membranas de células CHO-K1 transfectadas de forma estable con el ADNc del receptor CB-1 humano. Las membranas se prepararon a partir de las células de la manera descrita por Bass et al., en "Identification and characterization of novel somastatin antagonists" , Molecular Pharmacoloav. 50, 709-715 (1996). Se llevaron a cabo ensayos de fijación a GTPy[36S] en un formato FlashPlate® de 96 pocilios, por duplicado, usando GTPy[36S] 100 pM y 10 µg de membrana por pocilio en tampón de ensayo compuesto por Tris HCI 50 mM, pH = 7,4, MgCI2 3 mM, pH = 7,4, MgCI2 10 m , EGTA 20 mM, NaCI 100 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0,1%, y los siguientes inhibidores de proteasa: 100 µ p? de bacitracina, 100 µg/ml de benzamidina, 5 µ&??\\ de aprotinina, 5 µ9/??? de leupeptina. La mezcla de ensayo se incubó, entonces, con concentraciones crecientes de antagonista (10"1° M a 10"5 M) durante 10 min y se estimuló con el agonista de canabinoides CP-55940 (10 µ?). Los ensayos se llevaron a cabo a 30°C durante 1 hora. A continuación, se centrifugaron las placas FlashPlate® a 2.000 X G durante 10 min. Se cuantificó, seguidamente, la estimulación de la fijación a GTPy[36S] usando un dispositivo Wallac Microbeta. Los cálculos de CE5o se efectuaron usando Prism® de Graphpad. El agonismo inverso se midió en ausencia de agonista.

Protocolo del Ensayo Funcional basado en FLIPR de CB-1 Para este ensayo se utilizaron células CHO-K1 co-transfectadas con el ADNc del receptor CB-1-humano (obtenido de la Dra. Debra Kendalt, Universidad de Connecticut), y la proteína G promiscua G16. Las células se sembraron en placas 48 horas antes, a razón de 12.500 células por pocilio, sobre placas de ensayo negras transparentes de 384 pocilios, recubiertas con colágeno. Las células se incubaron durante 1 hora con Fluo-4 AM (Molecular Probes) 4 µ? en DMEM (Gibco) que contuvo probenecid 2,5 mM y ácido plurónico (0,04%). A continuación, se lavaron las placas 3 veces con solución salina tamponada con HEPES (que contuvo probenecid; 2,5 mM) para separar el exceso de tinción. Después de 20 min, las placas se agregaron de manera individual a FLIPR y se monitorizaron de manera continua los niveles de fluorescencia durante un período de 80 seg. Las adiciones de compuesto se efectuaron simultáneamente a los 384 pocilios después de 20 seg de línea basal. Los ensayos se llevaron a cabo por triplicado y se generaron 6 curvas puntuales de respuesta a la concentración, Subsiguientemente, los compuestos antagonistas se estimularon con WIN 55.212.2 3 µ (agonista). Los datos se analizaron usando Prism® de Graphpad.

Detección de Agonistas Inversos Se utilizó el siguiente protocolo de ensayo de AMP cíclico, empleando células intactas, para determinar la actividad agonista inversa. Las células se sembraron en una placa de 96 pocilios, a una densidad de sembrado de 10.000-14.000 células por pocilio, a una concentración de 100 µ? por pocilio. Las placas se incubaron durante 24 horas en un incubador a 37°C. Se retiraron los medios y se agregaron medios exentos de suero (100 µ?). A continuación, se incubaron las placas durante 18 horas a 37°C. Se agregó medio exento de suero que contuvo IBMX 1 mM a cada pocilio, seguido de 10 µ? de compuesto de ensayo (1 :10 solución madre (compuesto 25 mM en DMSO) en 50% de DMSO/PBS) diluido 10X en PBS con 0,1% de BSA. Después de incubar durante 20 min a 37°C, se agregó Forskolin 2 µ? y, entonces, se incubó durante 20 min adicionales a 37°C. Se retiraron los medios, se agregaron 100 µ? de HCI 0,01 N y, a continuación, se incubó durante 20 min a temperatura ambiente. Se agregaron lisado celular (75 µ?), junto con 25 µ? de tampón de ensayo (suministrado en el kit de ensayo de AMPc de Flashplate®, disponible de NEN Life Sciences Products, Boston, MA) en una placa Flashplate de estándares de AMPc y trazador de AMPc, de acuerdo con el protocolo del kit. A continuación, la placa se incubó durante 18 horas a 4°C. Se aspiró el contenido de los pocilios y se sometieron a recuento en un contador de escintilación.

Ensayos Biológicos In Vivo Se ha demostrado que los agonistas de canabinoides tales como A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC) y CP-55940 afectan a cuatro comportamientos característicos en el ratón, conocidos en su conjunto como Tétrada. Para una descripción de estos comportamientos, véase: Smith, P.B. et al. en "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994), y Wiley, J. et al., en "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats", Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995). La reversión de estas actividades en los ensayos de Actividad Locomotora, Catalepsia, Hipotermia, y de Placa Caliente, descritos a continuación, ofrecen una criba para la actividad in vivo de los antagonistas de CB-1. Todos los datos se presentan como reversión porcentual desde agonista solo, usando la fórmula siguiente: (CP/agonista - vehículo/agonista)/(vehículo/vehículo - vehículo/agonista). Las cifras negativas indican una potenciación de la actividad agonista o actividad no antagonista. Las cifras positivas indican una reversión de la actividad para ese ensayo en particular.

Actividad Locomotora Ratones ICR machos (n = 6), (17-19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) se pre-trataron con el compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). 15 min más tarde, los ratones recibieron el estímulo de CP-55940 (se). 25 min después de la inyección del agonista, los ratones se alojaron en jaulas de acrílico transparente (431 ,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm), que contuvieron virutas de madera limpias. Se permitió a los animales explorar entorno durante un total de aproximadamente 5 min y se registró la actividad mediante detectores de movimiento por infrarrojos (disponibles de Coulbourn Instruments®, Allentown, PA) situados en la parte superior de las jaulas. Los datos se recogieron por medios informáticos, y se expresaron como "unidades de movimiento".

Catalepsia Ratones ICR machos (n = 6), (17-19 g, a su llegada) se. pre-trataron con el compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). 15 min más tarde, los ratones recibieron el estímulo de CP-55940 (se). 90 min después de la inyección, los ratones se colocaron en un anillo de acero de 6,5 cm unido a un soporte de anillo a una altura de aproximadamente 30,5 cm. El anillo se montó en dirección horizontal y el ratón fue suspendido en la separación del anillo, agarrado con las patas delanteras y traseras al perímetro del anillo. La duración del tiempo que el ratón permaneció completamente inmóvil (excepto los movimientos de respiración) se registró durante un período de 3 min. Los datos se presentaron como un índice porcentual de inmovilidad. El índice se calculó dividiendo el número de segundos durante los que el ratón permanece inmóvil por el tiempo total del período de observación, y multiplicando el resultado por 100. Se calculó, entonces, la reversión porcentual a partir del agonista.

Hipotermia Ratones ICR machos (n = 5), (17-19 g, a su llegada) se pre-trataron con los compuestos de ensayo (se, po, ip o icv). 15 min más tarde, los ratones recibieron el estímulo del agonista de canabinoides CP-55940 (se). 65 min después de la inyección del agonista, se tomó la temperatura corporal rectal. Esto se llevó a cabo insertando un pequeño termostato de sonda aproximadamente 2-2,5 cm en el recto. Las temperaturas se registraron hasta la décima de grado más cercana.

Placa caliente Ratones ICR machos (n = 7), (17-19 g, a su llegada) se pre-trataron con los compuestos de ensayo (se, po, ip o icv). 15 min más tarde, los ratones recibieron el estímulo del agonista de canabinoides CP-55940 (se). 45 min más tarde, se investigó la reversión de la analgesia de cada ratón utilizando un medidor estándar de placa caliente (Columbus Instruments). La placa caliente tuvo unas dimensiones de 10" x 10" x 0,75", rodeada por una pared acrílica transparente. Se registraron hasta la décima de segundo más cercana la latencia hasta la coz, el lamido o golpeteo de las patas traseras, o el salto desde la plataforma. El temporizador fue activado por el experimentador y cada ensayo tuvo un corte de 40 seg. Los datos se presentan como la reversión porcentual de la analgesia inducida por el agonista. La administración de las composiciones de esta invención se puede efectuar a través de cualquier método de suministro sistémico y/o local de un compuesto de esta invención. Estos métodos incluyen vías orales y vías transdérmicas, etc. Por lo general, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). Los dos diferentes compuestos de esta invención se pueden co-administrar de manera simultánea o secuencial en cualquier orden, o se puede administrar una única composición farmacéutica que comprende un antagonista de los receptores de opioides, como se ha descrito anteriormente, y un antagonista del receptor CB-1 , como se ha descrito anteriormente, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad y periodicidad de los compuestos administrados se basarán, evidentemente, en la opinión del médico prescriptor. De esta forma, debido a la variabilidad entre los diferentes pacientes, las dosificaciones indicadas más adelante representan directrices y el médico podrá titular dosis del agente para alcanzar la actividad que el médico considera apropiada para el paciente individual. Al considerar el grado de actividad deseado, el médico debe equilibrar una serie de factores tales como función cognitiva, edad del paciente, presencia de enfermedades preexistentes, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Los párrafos siguientes ofrecen los intervalos de dosis preferidos de los diversos componentes de esta invención (basados en el peso medio del ser humano de 70 kg). En general, una dosificación eficaz del compuesto antagonista de los receptores de opioides, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa), rectal, tópica, o por inhalación. En general, la dosificación diaria para tratar un trastorno o alteración como los que se describen en este documento será desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg por kg, preferentemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal del animal tratado. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un humano adulto de peso medio (aproximadamente 70 kg) en una dosis dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 10 g al día, preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1 g al día, en toma única o dividida (es decir, múltiple). El médico con experiencia habitual podrá establecer variaciones basadas sobre los intervalos de dosificación anteriores tomando en consideración factores tales como peso, edad y situación del animal tratado, la gravedad de la afección, y la vía de administración particular seleccionada. En general, una dosificación eficaz de los antagonistas del receptor CB-1 , cuando se utiliza en las composiciones y métodos de combinación de esta invención, se encuentra en el intervalo de 0,001 hasta 200 mg/kg/día, preferentemente 0,005 hasta 10,0 mg/kg/día. Las composiciones de la presente invención se administran, por lo general, en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta forma, los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera individual o conjunta en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con distintos desintegrantes, tales como almidón y, preferentemente, almidón de patata o de tapioca, - y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, resultan muy útiles a menudo los lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para los fines de compresión. Asimismo, se emplean composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas; en este contexto, materiales preferidos incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diferentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, y diversas combinaciones similares de los mismos. Con fines de administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales hidrosolubles. Estas soluciones acuosas se pueden tamponar de modo adecuado, si es necesario, y el diluyente líquido se hace, inicialmente, isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas son especialmente apropiadas para preparar inyecciones intravenosas, · intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales. En este contexto, los medios acuosos estériles empleados son fácilmente obtenibles mediante técnicas convencionales, que son bien conocidas para los expertos en la . técnica. Para la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas, estériles y diluidas (habitualmente en concentraciones de aproximadamente 0,1% a 5%), similares en lo restante a las anteriores soluciones parenterales. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo son conocidos, o resultarán evidentes a partir de esta descripción, para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publis ing Company, Easter, Pa., 15a edición (1975). Las composiciones farmacéuticas según esta invención pueden contener 0,1%-95% del (de los) compuesto(s) de esta invención, preferentemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se administra contendrá una cantidad de uno o múltiples compuestos según la invención en una cantidad eficaz para tratar la dependencia del sujeto tratado.

Claims

REIVINDICACIONES 1 - Una composición farmacéutica para tratar la dependencia o adicción al alcohol o cocaína, la dependencia o adicción al tabaco, reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, o ayudando en el cese o disminución del consumo de alcohol, o abuso de sustancias, o dependencias conductuales, incluida la ludopatía, que comprende: (a) un antagonista de los receptores de opioides, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor CB-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores se encuentran presentes en cantidades que determinan que la composición sea eficaz para tratar la dependencia o adicción al alcohol o cocaína, la dependencia o adicción al tabaco, reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, o ayudando en el cese o disminución del consumo de alcohol, o el abuso de sustancias, o dependencias conductuales. 2.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-pur¡n-6-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2- clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-isopropil-amino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-3-isopropilam¡no-azetidi- na-3-carboxílico; 1-{1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-pur¡n-6-il]-4-fenil-piperid¡n-4-il}-etanona; {3-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-pur¡n-6-il]-3-(1a,5a,6a)-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il}-dimetilamina; 6-(1 -bencil-pirro!idin-3-iI-oxi)-9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina; 9-(4-clorofenil)-6-(1-ciclohe-xil-azetidin-3-iI-oxi)-8-(2,4-dicloro-fenil)-9H-purina; 9-(4-clorofenil)-6-(1 -ciclo-hex¡l-azetidin-3-il-oxi)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina; 6-terc-butoxi-9-(4-clorofe-nil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purina; 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-6-isopro-poxi-9H-purina; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilam¡no-piper¡dina-4-carboxíl¡co; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilamino-piper¡d¡na-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-propilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-metil-9H-purin-6-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofen¡l)-9H-purin-6-il]-4-pirrolidin-1-il-piperid¡na-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-pur¡n-6-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 9-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-1-metil-4-oxa-1 ,9-diaza-espi-ro[5.5]undecan-2-ona; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-9H-purin-6-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 1 -[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofe- nil)-9H-purin-6-il]-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ol; 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-cloro- fenil)-9H-purin-6-il]-4-fenil-piperidin-4-ol; 4-bencil-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-cloro- fenil)-9H-purin-6-il]-piperidin-4-ol; metilamida del ácido 4-[9-(4-clorofenil)-8-(2- clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperaziná-2-carboxílico; 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclo- rofenil)-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-9H-purina; y 9-(4-clorofenil)-8-(2,4-diclorofenil)-6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-9H-purina; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-fluorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-car-boxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 4-amino-1-[9-(4-clorofeníl)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; 8-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-¡l]-1-isopropil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; amida del ácido 4-amino-1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]-piperidina-4-carboxílico; y amida del ácido 1-[9-(4-clorofenil)-8-(2-clorofenil)-9H-pur¡n-6-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. 3.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofen¡l)-2-metil-4-(4-pirimidin-2-il-piperaz¡n-1-il)- pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-4-[(1S,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-metilpirazol.o[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; y 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-[4-(propano-2-sulfonil)- piperazin-1 -il]-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-metilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-fluorofenil)-2-metilp¡razolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-4-isopropilam¡no-piperidina-4-carboxíl¡co; amida , del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-27metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxilico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-isopropilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-azet'idina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-metilamino-azetidina-3-carboxílico; y amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-dimetilamino-azetidina-3-carboxílico;

1 -{1 -[7-(2-clorofen¡l)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triaz¡n-4-il]-4-fenil-piperid¡n-4-¡l]-etanona; 3- {7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]- 3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il-amina; 1 -[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]tr¡az¡n-4-il]- 4- (4-fluorofenil)-piperidin-4-ol; 4- bencil-1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilp¡razolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-piperidin-4-ol; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-5-metil-2,5,7-tr¡aza-esp¡ro[3.4]octan-8-ona; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-met¡lp¡razolo[1,5-a][1 ,3,5]tr¡azin-4-il]-2,5,7-triaza-esp¡ro[3.4]octan-8-ona; 8-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]- 6,6-d¡metil-2,5,7-triaza-espiro[3.4]-octan-8-ona; 4-(1-bencilpirrolidin-3-il-oxi)-7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-4-(1-ciclohexil-azetidin-3-il-ox¡)-2-metilpirazolo-[1 ,5-a][1 ,3,5]tr¡azina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-4-isopropox¡-2-met¡lpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]tr¡az¡na; y 4-tero-butox¡-7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5- a][1 ,3,5]tr¡azina; but¡[-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triaz¡n-4-il]-amina; 7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-piperidin-1-il-pirazolo[1,5-a][1 ,3,5]-triazina; [7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-rnetilp¡razolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-[2-(4-fluorofenil)-etil]-amina; 7- (2-clorofen¡l)-8-(4-clorofenil)-2-metil-4-morfolin-4-il-pirazolo[1 ,5-a][1,3,5]-triazina; y [7-2-clorofen¡l)-8-(4-clorofen¡l)-2-metilpirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-¡l]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1,3,5]tr¡azin-4-il]-4-etilamino-p¡peridina-4-carboxíl¡co; amida del ácido 1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilpirazolo[1,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-¡soprop¡lam¡no-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino-1-[7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-

2-metilpirazo!o[1 ,5-a][1 ,3,5]tr¡azin-4-il]-azetidina-

3-carboxílico; y 8- [7-(2-clorofenil)-8-(4-clorofenil)-2-metilp¡razolo[1I5-a][1,3,5]triazin-4-il]-1 -isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.

4.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-p¡razolo[1,5- a]pirimidina; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)- pirazolo[1 ,5-a]-pirimidina; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-[1S,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; y 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-etilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazoIo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidín-7-il]-3-et¡lam¡no-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 3-amino-1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pir¡midin-7-il]-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-isopropilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5,6-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-¡l]-3-etilamino-azetidina-3-carboxilico; amida del ácido 1~[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilamino-azetidina-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-metilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; 1 -{1 -[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-fenil-piperidin-4-il}-etanona; 3- [3-(4-clorofen¡l)-2-(2-clorofen¡l)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-3-(1a,5a,6a)-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il-amina; 1- [3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo-[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-ol; 4- bencil-1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]p¡rimidin-7-il]-piperidin-4-ol; 8-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-e.spiro[4.5]decan-4-ona; 2-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirim¡din-7-il]-2,5,7-triaza-espiro[3.4]octan-8-ona; 8-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-6-metilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-1-isopropil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2- [3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]piriiTi¡din-7-il]-5-iTietil-2,5,7-triaza-espiro[3.4]octan-8-ona; 7-(1-bencil-pirrolidin-3-il-oxi)-3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-ajpirimidina; y 3- (4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-7-(1-ciclohexil-azetidin-3-il-oxi)- pirazo!o[1 ,5-a]pirimidina; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-etilamino-p¡rimidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-4-isopropilamino-piperidina-4-carboxílico; y amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-3-etilamino-azetidina-3-carboxílico; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.

5.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 5-(4-clorofenil)-3-(5-ciclohexil-1 H-imidazol-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol; . 5-(4-clorofenil)-3-(2-ciclohexil-3H-imidazol-4-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-3-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-3-[1-(1-fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2-fluorofenil)-4-metil-3-[1 -(1 -metil-1 -fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; 5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-3-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1 H- imidazol-4-il]-4-metil-1H-pirazol; 5-{2-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-il]-2H-pirazol-3-il}-2-metoxi-piridina; y 1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-3-[1-(1-metil-1-fenil-etil)-1H-imidazol-4-il]-1 H-pirazol; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto o de la sal.

6.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-p¡peridin-1-¡l-etanona; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1 -metil-1H-pirrol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[4-(1 -metil-ciclopropano-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona; N-(1 -{2-[5-(4-clorofenil)-1 -(2-clorofen¡l)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-oxo-etil}-piper¡din-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-morfolin-4-il-etanona; 1 -[5-(4-clorofenil)-1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1 -il- etanona; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-(4-trifluoro-acetil-piperazin-1 -il)-etanona; 1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-pirrolidin-1-H etanona; 1 -[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-[1 ,4]oxazepan-4-il-etanona; y 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-2-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto.

7.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: . 2-(bencil-isopropil-amino)-1-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-etanol; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil- H-pirazol-3-il]-2-(3,5-dimetil-piperidin- -il)-etanol; amida del ácido 1-{2-[1-(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-hidroxietil}-4-isopropilamino-piper¡d¡na-4-carboxílico; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etanol; 1-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil- H-pirazol-3-il]-2-piperidin-1-il- etanol; y 1- [5-(4-clorofen¡l)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-2-morfoN etanol; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto.

8 - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 2- [5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-4-ciclohexil-morfolino; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-4-(propano-2-sulfonil)-morfolino; 2-[5-(4-clorofenil)-1-(2-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-4-(tolueno-4-sulfonil)-morfolino; 1 -{2-[1 -(2-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-il]-morfolin-4-il}-2-metil-propan-1-ona; y 2-[1-(2-clorofenil)-4-(4-clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-il]-4-(4-trifluoromet¡l-bencil)-morfol¡no; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto.

9.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista del receptor CB-1 se selecciona de: 1 -[1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-2-piperidin-1-il-etanona, y 1 -[1 -(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il]-2-morfolin-4-il-etanona; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato del compuesto.

10.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo- [3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanósulfónico; A/.[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; W-{3-[6-etil-3-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenilj-metanosulfonamida; N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il) — fen¡l)-metanosulfonam¡da; 3-{3-[3-(1-h¡drox¡-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-benzamida; {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-¡l-metil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex— 6-¡l]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-¡ndan-2-il-metil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; N-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-bicrc [3.1.0]hex-6-il]-benzamida; A/-{3-[2-(2-hidroxi-¡ndan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-fenilj-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0] ex-6-il}benzamida; 3-[6-etil-3-(1 -hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetil-p¡perid¡n-4-il}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida; N-{3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-píperidin-4-il]- benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; A/-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexiI)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; W-(3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-feni^ metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo]3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il{-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohex¡l}-prop¡l]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-íl}-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}- amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-il-metil)-2-aza- biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida; y A/-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida. Preferentemente, el antagonista de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ^S^-tetrahidronaftalen^-il-metilJ-S-aza-biciclo- [3.1.0]hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-{3-[6-etil-3-(2- idroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-feníl}-metanosulfonamida; A/-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-(3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohex¡l)-prop¡l]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-benzamida; {3-[6-eti!-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-b¡ciclo[3.1.0]hex-6-il]-fen¡l}- amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]- benzamida; A/-{3-[6-etil-3-(2-hidrox¡-1 )2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡l-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[6-etil-3-(2-hidrox¡-1 ,2,3!4-tetrahidro-naftaIen-2-il-metil)-3-aza-b¡ciclo-[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; A/-{3-[2-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-i]]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-indan-2-i!-metil)-8-metoxi-3-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il-fenilj-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1- idroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.o]hex-6-il}-benzamida; . 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3. .0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetil-piperidin-4-il}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimet¡l-piperidin-4-il)-benzamida; N-{3-[3-(2-hidrox¡-indan-2-il-metil)-8-metox¡-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fenil}-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fen¡l-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]- benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; A/-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-bicicio[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; A/-3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-H}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[3-(1 -hidroxi-3-feniI-ciclobutil-metiI)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2. ]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-bicicld[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non.5.il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-bicic!o[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]-fenil}- amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza- biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; N-{3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-fenil}-metanosulfonamida; y W-{3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il-fenil}-metanosulfonamida.

11.- La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho antagonistas de los receptores de opioides se selecciona de: {3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1l2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]-hex-6-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; A/-[3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-metanosulfonamida; [3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-fenil]-am¡da del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; /V-{3-[6-etil-3-(2- idroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-fenilj-metanosulfonamida; /V-{3-[6-etil-3-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-3-aza-biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; A/-(3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3. .0]hex-6-¡l}-fenil)-metanosulfonam¡da; 3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}- benzamida; {3-[6-etil-3-(2-h¡droxi-indan-2-¡l-metil)-3-aza-biciclo[3.1 ]hex-6-il]-fenii}- amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-[6-etil-3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]- benzamida; /V-ÍS-te-etil-S-ÍZ-hidroxi-l. .S^-tetrahidro-naftalen^-il-meti -S-aza- biciclo-[3.1.0]hex-6-il]-fenil}-metanosulfonamida; S-ie-etil-S^-hidroxi-l.a.S^-tetrahidro-naftalen- -il-metilJ-S-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; /V-{3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il--met¡l)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-¡l]-fenil}-metanosulfonamida; {3-[3-(2-hidroxi-índan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-fen¡l}-am¡da del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-benzamida; 3-[6-etil-3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobut¡l-metil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzamida; (3-{6-etil-3-[3-(1 -hidroxi-ciclohexil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; 3-{1-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-3,4-dimetil-piperidin-4-il}-benzamida; 3-(1-indan-2-il-metil-3,4-dimetil-p'iperidin-4-il)-benzamida; A/-{3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-fenilj-metanosulfonamida; 3-[1-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; 3-(6-etil-3-indan-2-il-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-benzamida; /V-(3-{3-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[1-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida; N-(3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-metanosulfonamida; 3-[3-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[3-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-8-metoxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; 3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-. benzamida; 3-[2-(1-hidroxi-3-fenil-ciclobutN-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il-benzamida; 3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]-benzamida; {3-[2-(2-hidroxi-indan-2-il-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-ilHenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; (3-{2-[3-(1-hidroxi-ciclohexil)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}-fenil)-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(1 -hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]-fenil}- amida del ácido 2-metoxi-etanosulfónico; {3-[2-(2-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza- biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-etanosulfóníco; A/-{3-[2-(1-hidrox¡-3-fenil-ciclobutil-metil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]- fenil}-metanosulfonamida; y N-{3-[2-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il-metil)-2-aza- biciclo[3.3.1]non-5-il]-fenil}-metanosulfonamida.

12.- Un método para tratar un mamífero que presenta adicción a alcohol, cocaína o nicotina, síntomas de abstinencia del alcohol, abuso de sustancias o dependencias conductuales, incluida la ludopatía, que comprende administrar a dicho mamífero: a. un antagonista de los receptores de opioides, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b. un antagonista del receptor CB-1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y c. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el antagonista de los receptores de opioides y el antagonista del receptor CB-1 se encuentran presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de la adicción al alcohol, cocaína o nicotina, síntomas de abstinencia de alcohol, abuso de sustancias, o dependencias conductuales.

13 - El método según la reivindicación 12, en el que el antagonista de los receptores de opioides y el antagonista del receptor CB-1 se administran de forma sustancialmente simultánea.