MXPA06000166A - Compuestos tetraciclicos como inhibidores de c-met. - Google Patents

Abstract

La presente Invencion se refiere a compuestos de las Formulas (I) y (II), en donde R1-R10 y G estan definidos y sus sales farmacetuicamente aceptables. Estos compuestos modulas la actividad de c-Met y se espera por lo tanto que sean utiles en la prevencion y tratamiento de c-Met relacionado con trastornos tales como el cancer.

Description

COMPUESTOS TETRACÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE C-MET ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Lo siguiente se ofrece sólo como información de los antecedentes y no se admite como técnica anterior a la presente invención. Las proteínas quinasas ("PK") son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi en restos de tirosina, serina y treonina de proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son confusas; crecimiento, diferenciación y proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una u otra manera dependen de la actividad de las PK. Además, la actividad anormal de las PK ha sido asociada a una multitud de trastornos, que abarcan desde enfermedades que no amenazan relativamente a la vida tal como la psoriasis a enfermedades extremadamente dañinas tal como el glioblastoma (cáncer cerebral). Las PK pueden dividirse convenientemente en dos clases, las proteína tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK). Uno de los aspectos principales de la actividad de las PTK es su participación con los receptores del factor de crecimiento. Los receptores del factor de crecimiento son proteínas de las superficies de las células. Cuando se unen por un ligando del factor de crecimiento, los receptores del factor de crecimiento se convierten en una forma activa que interactúa con las proteínas que están en la superficie interior de la membrana celular. Esto conduce a la fosforilación de los restos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación dentro de la célula de complejos con una variedad de moléculas de señalización citoplásmica que, a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares tales como división celular (proliferación), diferenciación celular, crecimiento celular, expresión de efectos metabólicos en el microambiente extracelular, etc. Para una discusión más completa, véase Schlessinger y Ullrich, Neuron 9:303-391 (1992), que se incorpora como referencia, incluyendo cualquiera de las figuras, como si se expusiera a continuación completamente en este documento. Se conocen receptores del factor de crecimiento con actividad de PTK como los receptores de tirosina-quinasas ("RTK"). Estos comprenden una gran familia de receptores transmembránicos con diversa actividad biológica. Actualmente, han sido identificadas al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Un ejemplo de estos es la subfamilia de las RTK denominada "HER", que incluye EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), HER2, HER3 y HER4. Estas RTK consisten en un dominio de unión de ligando glicosilado extracelular, un dominio transmembránico y un dominio catalítico citoplásmico intracelular que puede fosforilar a los restos de tirosina en las proteínas.

Otra subfamilia de las RTK consiste en el receptor de insulina (IR), el factor de crecimiento del receptor insuiiniforme I (IGF-1 R) y el receptor asociado al receptor de insulina (IRR). IR y IGF- R interactúan con la insulina, IGF-I y IGF-II para formar un heterotetrámero de dos subunidades glicosiladas completamente extracelulares y dos subunidades que cruzan la membrana celular y que contienen el dominio de tirosina-quinasa. Una tercera subfamilia de RTK se conoce como el grupo del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGFR"), que incluye PDGFR, CSFIR, c-kit y c-fms. Estos receptores consisten en dominios extracelulares glicosilados compuestos de números variables de bucles del tipo inmunoglobina y un dominio intracelular en el que el dominio de tirosina-quinasa es interrumpido por secuencias de aminoácidos no relacionadas. Otro grupo que, debido a su semejanza con la subfamilia PDGFR, a veces es subsumido en el grupo posterior es la subfamilia del receptor quinasa de hígado de feto ("flk"). Este grupo, según se cree, está compuesto del receptor con dominio inserto-quinasa/quinasa de hígado fetal (KDR/FLK-1 ), flk-1 R, flk-4 y tirosina-quinasa 1 tipo fms (flt-1 ). Otro miembro más de la familia del receptor del factor de crecimiento es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"). El VEGF es una glicoproteína dimérica similar a la PDGF, pero tiene diferentes funciones biológicas y especificidad celular objetivo In vivo. En particular, el VEGF en este momento, según se piensa, juega un papel esencial en la vasculogenesls y la angiogenesis.

Un miembro más de la familia del receptor del factor de crecimiento de tirosina-quinasa es el subgrupo del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos ("FGF"). Este grupo consiste en cuatro receptores, FGFR1-4, y siete ligandos, FGF1-7. Aunque no estén aún bien definidos, parece que los receptores consisten en un dominio extracelular glicosilado que contiene un número variable de bucles tipo inmunogiobina y un dominio intracelular en el que la secuencia de tirosina-quinasa es interrumpida por regiones de secuencias de aminoácidos no relacionados. Otro miembro más aún de la familia del receptor del factor de crecimiento de tirosina-quinasa es MET, a menudo mencionado también como c-Met. El c-met también se conoce como el receptor del factor de crecimiento del hepatocito o el receptor del factor de dispersión. c-Met, según se piensa, desempeña un papel en el crecimiento de tumores primarios y en la metástasis. Una lista más completa de las conocidas subfamilias de RTK se describe en Plowman et ai, DN&P, 7 (6):334-339 (1994), que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se expusiera a continuación completamente en este documento. Además de las RTK, también existe una familia de PTK completamente intracelular llamada "tirosina-quinasas no asociado al receptor" o "tirosina-quinasas celulares". Esta última designación, abreviada como "CTK", será usada en este documento. Las CTK no contienen dominios extracelulares ni transmembránicos. Actualmente, han sido identificadas más de 24 CTK en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak y Ack). La subfamilia Src parece ser hasta ahora el grupo más grande de CTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. Para una discusión más detallada de las CTK, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se incorpora como referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se expusiera a continuación completamente en este documento. Las quinasas de serina/treonina, STK, como las CTK, son predominantemente intracelulares aunque haya algunas quinasas de receptor del tipo STK. Las STK son lo más comúnmente quinasas citosólicas; es decir, quinasas que realizan su función en otra parte del citoplasma que los orgánulos citoplásmicos y el citoesqueleto. El citosol es la región dentro de la célula donde ocurre la mayor parte de la actividad metabólica y biosintética intermediaria de la célula; por ejemplo, es en el citosol donde las proteínas son sintetizadas en los ribosomas. Las RTK, CTK y STK están todas implicadas en una multitud de condiciones patógenas incluyendo, principalmente, en el cáncer. Otras condiciones patógenas que han sido asociadas con las PTK incluyen, sin restricción, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogenesis, reestenosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos tal como enfermedad autoinmune, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis y una variedad de trastornos renales. Con respeto al cáncer, dos de las hipótesis principales más avanzadas que explican la proliferación celular excesiva que conduce al desarrollo del tumor se refieren a funciones conocidas reguladas por las PK. Es decir, se ha sugerido que el crecimiento celular maligno es el resultado de una interrupción en los mecanismos que controlan la división celular y/o la diferenciación. Se ha demostrado que los productos proteicos de un número de proto-oncogenes están implicados en las rutas de transducción de señales que regulan el crecimiento celular y la diferenciación. Estos productos proteicos de proto-oncogenes incluyen los factores de crecimiento extracelular, los receptores de factor de crecimiento PTK transmembránicos (RTK), PTK citoplásmicos (CTK) y STK citosólicos, discutidos anteriormente. En vista de la aparente relación entre las actividades celulares asociadas con las PK y la amplia variedad de trastornos humanos, no es ninguna sorpresa que esté siendo invertido mucho esfuerzo en una tentativa para identificar modos de modular la actividad de PK. Algunos de estos implican proyectos biomiméticos que usan moléculas grandes modelizadas como las coimplicadas en los procesos celulares reales (por ejemplo, ligandos de mutante (solicitud de EE.UU. N°. de serie 4.966.849); receptores solubles y anticuerpos (N° de solicitud WO 94/10202, Kendall y Thomas, Proc. Nati Acad. Sci., 90:10705-10709 (1994), Kim, et al., Nature, 362:841-844 (1993)); ligandos de ARN (Jelinek et al., Biochemistry, 33:10450-56); Takano et al., Mol. Bio. Cell, 4:358A (1993); Kinsella, et al., Exp. Cell Res., 199:56-62 (1992); Wright, et al., J. Celular Phys., 152:448-57) e inhibidores de tirosina-quinasa (documentos WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; patente de EE.UU. N°. 5.330.992; Mariani, eí al., Proc. Am. Assoc.

Cáncer Res., 35:2268 (1994)). Además de los anteriores, se han hecho tentativas para identificar pequeñas moléculas que imiten a los inhibidores de PK. Por ejemplo, han sido descritos compuestos de arilo y heterocíclicos bis-monocílicos y bicíclicos (documento PCT WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (documento PCT WO 94/14808) y 1-ciclopropil-4-piridilquinolonas (patente de EE.UU. N°. 5.330.992) como inhibidores de tirosina-quinasa. Compuestos de estirilo (patente de EE.UU. N°. 5.217.999), compuestos de piridilo estiril-sustituido (patente de EE.UU. N°. 5.302.606), derivados de quinazolina (solicitud EP N°. 0 566 266 A1 ), selenaindoles y selenidos (documento PCT WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (documento PCT WO 92/21660) y compuestos de ácido bencilfosfónico (documento PCT WO 91/15495) todos han sido descritos como inhibidores de PTK útiles en el tratamiento del cáncer.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un compuesto de fórmula l: en el que: R-i es un grupo arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -ORe, -COR8, -COOR8, -CONR8R9 , -NR8R9l -CN, -N02, -S(02)R8, -S02NR8Rg, -CF3, alquilo inferior, clcloalquilo, heterociclo, alquenllo, alquinilo y arilo; cada R2 y R3 por separado se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR7, -NR7R8, -CN, -COR8, -COOR8, -CONRsRg, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo y alquinilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar cicloalquilo o heterociclo; R4, Re, 6> y R7 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -CN, -N02, -S(0)nR8 (en el que n es 0, 1 ó 2), -S02R7R8, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo, y cada R8 y Rg se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,dialquilaminoalquilo o R8 y Rg junto al átomo al que están unidos forman un anillo heteroalicíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -OH y amino; y p es 1 , 2, 3, 4 ó 5, dándose por entendido que cuando p es un número entero mayor que 1 , los grupos í¾ y R3 en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes de los grupos R2 y R3 en cualquier átomo de carbono adyacente; o su sal farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad preferida, la variable p en un compuesto de fórmula I es 1. En otra modalidad preferida, el grupo arilo en el compuesto de fórmula I es fenilo. En otra modalidad más preferida el grupo arilo en el compuesto de fórmula I un grupo fenilo sustituido con un grupo -OH o halo. La invención además se refiere a un compuesto de fórmula II: en el que: cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONR8R9 , -NR8Rg, -CN, -N02, -S(0)2R8, -S02NR8R9, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo; q es 1 , 2, 3, 4 ó 5; G es nitrógeno o carbono; cada R2 y R3 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR7, -NR7RB, -CN, -COR8, -COOR8, -CONR8Rg, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo y alquinilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar cicloalquilo o heterociclo; R4, R5, Re, y R7 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -CN, -N02) -S(0)nR8 (en el que n es 0,1 ó 2), -S02R8R9, -CF3l alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, y arilo; y R8 y Rg son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo o R8 y Rg junto al átomo al que están unidos forman un anillo heteroalicíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -OH y amino; y p es 1 , 2, 3, 4 ó 5, dándose por entendido que cuando p es un número entero mayor que , los grupos R2 y R3 en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes de los grupos R2 y R3 en cualquier átomo de carbono adyacente; su sal farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad preferida, la variable p en el compuesto de fórmula II es 1. En otra modalidad preferida, R10 en el compuesto de fórmula II es -OH o halo y q es 1. En otra modalidad más preferida, la variable G en el compuesto de fórmula II es nitrógeno. En aún otra modalidad preferida, el compuesto de fórmula I o II es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ?? su sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad más preferida, el compuesto de fórmula I o II es: La invención además se refiere a un método para tratar un trastorno asociado a c-Met con un compuesto de fórmula I o II. En una modalidad preferida, el trastorno asociado a c-Met es un cáncer.

En otra modalidad preferida, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, melanoma, cáncer renal, leucemia, mieloma y sarcoma. La invención todavía se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se ha descubierto una familia de nuevos compuestos tetracíclicos que exhiben capacidad de modulación de c-Met y que tienen un efecto de mejora de trastornos asociados con la actividad anormal de c-Met. c-Met es un objetivo atractivo desde una perspectiva clínica porque: 1) c-Met está implicado en el crecimiento y la metástasis de la mayor parte de tipos de cáncer; 2) el crecimiento en el sitio secundario parece ser la etapa limitante de la velocidad en la metástasis; y 3) en el momento del diagnóstico, es probable que la enfermedad ya se haya extendido. c-Met es un receptor de tirosina-quinasa que es codificado por el proto-oncogen MET y que traduce los efectos biológicos del factor de crecimiento del hepatocito (HGF), que también se llama el factor de dispersión (SF). Jiang eí al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29; 209-248 (1999). c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, aunque su expresión normalmente esté limitada predominantemente a las células de origen epitelial y mesenquimales, respectivamente. c-Met y HGF se requieren para el desarrollo del mamífero normal y se ha demostrado que son importantes en la migración celular, proliferación celular y supervivencia, diferenciación morfogénica y en la organización de estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, células tubulares renales, formación de glándulas, etc.). Se ha propuesto que el crecimiento del tumor dependiente de c-Met, la invasión y la diseminación están mediadas por estas acciones celulares. Además de sus efectos en las células epiteliales, HGF/SF, como se ha mencionado, es un factor angiogénico, y la señalización de c-Met en células endoteliales puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para la angiogenesis (proliferación, motilidad, invasión). Se ha demostrado que el receptor de c-Met se expresa en varios cánceres humanos. c-Met y su ligando, HGF, también se ha demostrado que se co-expresan en niveles elevados en una variedad de cánceres humanos (particularmente sarcomas). Sin embargo, dado que el receptor y el ligando por lo general se expresan mediante tipos de células diferentes, la señalización de c-Met se regula más comúnmente por las interacciones tumor-estroma (tumor-huésped). Además, la amplificación génica de c-Met, la mutación, y el reagrupamiento han sido observados en un subconjunto de cánceres humanos. Las familias con mutaciones de linea germinativa que activan quinasa c-Met son propensas a múltiples tumores de riñón así como a tumores en otros tejidos. Numerosos estudios han correlacionado la expresión de c-Met y/o HGF/SF con el estado de progresión de la enfermedad de los diferentes tipos de cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, pecho, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñon, ovarios, estómago, piel, y de hueso). Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de c-Met o HGF tiene correlación con un pronóstico pobre y un resultado de enfermedad en un número de cánceres principales humanos incluyendo de pulmón, hígado, gástrico y de pecho. La fuerte correlación de c-Met con la biología de la metástasis y de la invasión y la patogénesis de la enfermedad comprende un mecanismo nuevo para el tratamiento de cánceres metastáticos. c-Met está directamente implicado en cánceres sin un régimen de tratamiento acertado tal como el cáncer pancreático, glioma y el carcinoma hepatocelular. Un inhibidor de quinasa Ac-Met podría completar la necesidad médica no satisfecha en el tratamiento de estos cánceres. Estas observaciones sugieren que los inhibidores de quinasa c- Met son un tratamiento eficaz para tumores primarios que son controlados por c-Met, pero más importante es que se impediría que la micrometástasis diseminada se convirtiera en una metástasis con peligro para la vida. Por lo tanto, la utilidad de un inhibidor de c-Met se extiende a preventivo y a ajustes de terapia asociada. Además, ciertos cánceres (por ejemplo, carcinoma de células renales, algunos cánceres gástricos y pulmonares) pueden ser tratados los que, según se cree, son controlados por la alteración por mutación/genética de c-Met y son dependientes de c-Met para el crecimiento y la supervivencia. Se espera que estos cánceres sean sensibles al tratamiento Varios cánceres humanos son la indicación del objetivo principal para antagonistas de c- et. Estos cánceres incluyen cánceres principales tales como de pecho, pulmón, colorectal, próstata; así como el cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cánceres de cabeza y cuello, melanoma, cáncer renal, leucemias, mieloma y sarcomas. Los compuestos presentados en este documento son ejemplares sólo y no deben interpretarse como una limitación del alcance de esta invención de ninguna manera. En un aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos de Fórmula (I) y (II) o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. También es un aspecto de esta invención que un compuesto descrito en este documento, o su sal, pudiera ser combinado con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos discutidos anteriormente. Por ejemplo, un compuesto o una sal de esta invención podría ser combinado con agentes de alquilación tal como fluorouracil (5-FU) solo o en otra combinación más con leukovorin; u otros agentes de alquilación tales como, sin restricción, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina, alquil-sulfonatos, por ejemplo, busulfan (usado en el tratamiento de leucemia granulocítica crónica), improsulfan y piposulfan; aziridinas, por ejemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, por ejemplo, altretamlna, trietiltenmelamina, trietllenfosforamida, trietilentiofosforamida y írimetilolmelamina; y mostazas nitrogenadas, por ejemplo, clorambucil (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria y linfoma de Hodgkin), ciclofosfamida (usado en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, tumor de Wilm y rabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina y mostaza uracilada (usada en el tratamiento de trombocitosis primaria, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer ovárico); y triazinas, por ejemplo, dacarbazina (usada en el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos). De la misma manera, se podría esperar que un compuesto o sal de esta invención tuviera un efecto beneficioso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antimetabolitos tales como, sin restricción, análogos del ácido fólico, por ejemplo metotrexato (usado en el tratamiento de leucemia aguda linfocítica, coriocarcinoma, micosis fungiodes, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma osteogénico) y pteropterina; y análogos de purina tales como mercaptopurina y tioguanina que encuentran su uso en el tratamiento de leucemias granulocíticas agudas, linfocíticas agudas y granulocíticas crónicas. También se podría esperar que un compuesto o sal de esta invención se demostrara eficaz en combinación con productos naturales basados en agentes quimioterapéuticos tales como, sin restricción, alcaloides de la vinca, por ejemplo, vinblastina (usados en el tratamiento de cáncer de pecho y testicular), vincristina y vindesina; epipodofilotoxinas, por ejemplo, etoposida y teniposida, ambas de las cuales son útiles en el tratamiento del cáncer de testículos y el Sarcoma de Kaposi; agentes quimioterapéuticos antibióticos, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina (usados para tratar el cáncer de estómago, cerviz, colon, pecho, vejiga y pancreático), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usadas en el tratamiento del cáncer de piel, esófago y tracto genitourinario); y agentes quimioterapéuticos enzimáticos tal como la L-asparaginasa. Además de los anteriores, se podría esperar que un compuesto o sal de esta invención tuviera un efecto beneficioso usado en combinación con complejos de coordinación de platino (cisplatino, etc.); ureas sustituidas tal como hidroxiurea; derivados de metilidrazina, por ejemplo, procarbazina; depresores adrenocorticales, por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida; y antagonistas hormonales y hormonas tal como adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestágenos (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona); estrógenos (por ejemplo, dietilestilbesterol); antiestrógenos tal como tamoxifen; andrógenos, por ejemplo, propionato de testosterona; e inhibidores de aromatasa (tal como anastrozol). Finalmente, se podría esperar que la combinación de un compuesto de esta invención fuera particularmente eficaz en combinación con mitoxantrona o paclitaxel para el tratamiento de cánceres de tumor sólido o leucemias tal como, sin restricción, leucemia mielógena aguda (no linfocítica). El método anterior puede llevarse a cabo en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificantes de la respuesta biológica, antihormonas, agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de MMP-2, MMP-9 y COX-2 y antiandrógenos. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen Vioxx®, CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxib, y Cox 189. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea N°. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea N°. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), los documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994); publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), los documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo,1990), WO 99/521910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT N°. PCT/IB98/01 113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea N°. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente de Gran Bretaña N°. 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de EE.UU. N°. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la solicitud de patente de EE.UU. IM°. 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), la patente de EE.UU. N°. 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todo lo cual se incorpora en este documento en su totalidad como referencia. Los inhibidores de MP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Los más preferidos son los que inhiben selectivamente a MMP-2 y/o MMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS13-0830, y los compuestos citados en la lista siguiente: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-aminoj-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxíl¡co; hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxíllco; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxíüco, acid 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoii-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fienoxi)-bencenosulfonilamino]-tetra h id ro-pi ra ?-3-ca rboxíl ico ; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfon¡l]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxíl¡co; ácido 3-[[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonii]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrah¡dro-piran-4-iI)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octan-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octan-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenox¡)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otros agentes anti-angiogenesis, incluyendo otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP, también pueden usarse en la presente invención. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) también pueden usarse con inhibidores de transducción de señal, tales como los agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (el receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como los anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y las moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California, EE.UU.). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de EE.UU. N°. 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998), y tales sustancias pueden usarse en la presente invención como se describe en este documento. Los agentes que inhiben EGFR incluyen, pero no se limitan, a los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Nueva York, EE.UU.), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehrínger Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, N.J., EE.UU.) y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, N.J., EE.UU.), VRCTC-310 (Venteen Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Mass.). Estos y otros agentes que inhiben EGFR pueden usarse en la presente invención. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416, SU 11248, SU-6668 (Sugen Inc. de San Francisco Sur, California, EE.UU.), también pueden combinarse con un compuesto de las Fórmulas (I) y (II). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de EE.UU. N°. 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), los documentos WO 01/60814, WO 98/50356 (publicados el 12 de noviembre de 1998), la patente de EE.UU. N°. 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de EE.UU. N°. 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de EE.UU. N°. 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), los documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos lo cuales se incorporan en este documento en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Wash., EE.UU.); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Coló.) y Chiron (Emeryville, California). Estos y otros inhibidores de VEGF pueden usarse en la presente invención como se describe en este documento. Los inhibidores del receptor ErbB2, tal como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Productos farmacéuticos Aronex Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), pueden combinarse además con un compuesto de la Fórmula (I) o (II), por ejemplo los indicados en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente de EE.UU. N°. 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de EE.UU. N°. 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), que por la presente se incorporan todas en este documento en su totalidad como referencia. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de EE.UU. N°. 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de EE.UU. N°. 60/ 17.346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas de las cuales se incorporan en su totalidad en este documento como referencia. Los compuestos y sustancias del inhibidor del receptor erbB2 descritos en las solicitudes PCT anteriormente mencionadas, las patentes de EE.UU. y las solicitudes provisionales de EE.UU., así como otros compuestos y sustancias que inhiben al receptor erbB2, pueden usarse con los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), conforme a la presente invención. Los compuestos de la Fórmula (I) y (II) también pueden usarse con otros agentes útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo, pero no limitado, a agentes capaces de realzar las respuestas inmunes antitumor, tales como anticuerpos de CTLA4 (antígeno linfocitario citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de proteína farnesil-transferasa, por ejemplo, los inhibidores de proteína farnesil-transferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes de la Invención", de la patente de EE.UU. N°. 6.258..824 B1. Los anticuerpos específicos de CTLA4 que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de EE.UU. 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora como referencia íntegramente, aunque puedan usarse otros anticuerpos de CTLA4 en la presente invención. El método anterior puede llevarse a cabo también en combinación con radioterapia, en el que la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) y (II), en combinación con radioterapia, es eficaz en el tratamiento de las enfermedades anteriores. Se puede reducir el nivel de radioterapia administrada hasta una dosis de subeficacia cuando se administra en combinación con los compuestos de las modalidades preferidas de la presente invención. Se conocen técnicas para administrar radioterapia en la técnica, y estas técnicas pueden usarse en la terapia de combinación descrita en este documento. La administración del compuesto de la Invención en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en este documento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de compuestos de las Fórmulas (l) y (II) en la preparación de un medicamento, que es útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad anormal de MET quinasa. Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "su sal farmacéutica aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que son obtenidas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido acético, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido múcico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido succícino, ácido tartárico y otros del mismo tipo. Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en este documento, o sus sales fisiológicamente aceptables, con otros componentes químicos, tales como vehículos fisiológicamente aceptables y excipientes. El objetivo de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Según se usa en este documento, un "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica que además facilita la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin restricción, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa (incluyendo celulosa microcristalina), gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y otros del mismo tipo. "Alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado incluyendo grupos de cadena o cíclicos de cadena lineal o ramificados. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que el intervalo numérico; por ejemplo, "1-20", al ser establecido en este documento, signifique que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, un alquilo de tamaño medio es el que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, un alquilo inferior es el que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, cada grupo sustituyente es preferiblemente uno o varios individualmente seleccionados de halógeno, -hidroxi, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -SR', -SOR'.-SOzR', -S02OR', -SO2NRR', tiocarbonilo, -RNS02R\ perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. R y R' son, por separado, H, alquilo o arilo, en el que el alquilo o el arilo pueden ser sustituidos además con halógeno, (CH2)nN(R")2, (CH2)nC02R", (CH2)nOR", (CH2)nOC(0)R", alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, un anillo heteroallcíclico, arilo, alcoxi, -OCZ3, ariloxi, C(0)NH2o heteroarilo. R'! es H, alquilo o arilo, n es 0 - 3. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace carbono - carbono, incluyendo grupos de cadena o cíclicos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que el intervalo numérico; por ejemplo, "2-20", sea establecido en este documento, esto significa que el grupo, en este caso el grupo alquenilo, puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, un alquenilo de tamaño medio es el que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, un alquenilo inferior es el que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, cada grupo sustituyante es preferiblemente uno o varios individualmente seleccionados de halógeno, -hidroxi, -COR', -COOR', OCOR', -CO RR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -SR' -SOR', -S02R', -S02OR\ -SO2NRR', tiocarbonilo, -RNS02R', perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. En el que R y R' se definen en este documento. "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un enlace triple carbono - carbono, incluyendo grupos de cadena o cíclicos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un enlace triple carbono - carbono. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que el intervalo numérico; por ejemplo, "2-20", sea establecido en este documento, esto significa que el grupo, en este caso el grupo alquinilo, puede contener 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, un alquinilo de tamaño medio es el que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, un alquinilo inferior es el que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, cada grupo sustituyente es preferiblemente uno o varios individualmente seleccionado de halógeno, -hidroxi, -COR', -COOR", OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -SR* -SOR', -S02R\ -SO2OR', -S02NRR', tiocarbonilo, -RNS02R', perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. En el que R y R' son definidos en este documento.

Un "Cicloalquilo" o un grupo "alicíclico" se refiere a un grupo anillo todo carbonado monocíclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en el que uno o varios de los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin restricción, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, adamantano, ciclohexadieno, cicloheptano y cicloheptatrieno. Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, cada grupo sustituyente es preferiblemente uno o varios individualmente seleccionado de halógeno, -hidroxi, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -SR', -SOR', -S02R\ -S02OR\ -S02NRR', tiocarbonilo, -RNS02R', perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. En el que R y R' son definidos en este documento. Un grupo "arilo" se refiere a un grupo todo carbonado monocíclico o policíclico de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones p¡ completamente conjugado. Los ejemplos, sin restricción, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, cada grupo sustituido es preferiblemente uno o varios seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, -COR', -COOR", OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -OCZ3, -SR', -SOR', -S02R', -S02OR\ -S02NRR', tiocarbonilo, -RNS02R*, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. En el que R y R' son definidos en este documento. Según se usa en este documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tienen en el(los) anillo(s) uno o varios átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin restricción, de grupos heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina y carbazol. El grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, cada grupo sustituido es preferiblemente uno o varios seleccionado de halógeno, -hidroxi, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -N02, -CZ3, -SR', -SOR', -S02R\ -S02OR\ -S02NRR', tiocarbonilo, -RNS02R', perfluoroalquilo, O-Carbamilo, N-Carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo, en el que Z es halógeno. En el que R y R' se definen en este documento. Un "anillo heteroalicíclico" o el grupo "heteroaliciclo" se refiere a un grupo monocíclico o fusionado de anillo que tiene en el(los) anillo(s) uno o varios átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o varios dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no pueden tener un sistema de electrones pi completamente conjugado. El anillo heteroalicíclico puede ser sustituido o no sustituido. El anillo heteroalicíclico puede contener uno o varios grupos oxo. Cuando está sustituido, el(los) grupo(s) sustituido(s) es(son) preferiblemente uno o varios seleccionados de halógeno, hidroxi, -COR", -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR\ -CN, -N02, -CZ3, -SR', -SOR', -S02R\ -S02OR', -S02NRR', tiocarbonilo, -RNS02R', perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amonio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heteroaliciclo, heteroarilo y arilo. En el que R y R' se definen en este documento. Z se refiere a un grupo halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alkoxi" se refiere a ambos grupos -O-alquilo y -O-cicloalquilo, según se define en este documento.

Un "alquoxicarbonilo" se refiere a un -C(0)-OR. Un "aminocarbonilo" se refiere a un -C(0)NRR'. Un "ariloxicarbonilo" se refiere a -C(0)-Oarilo. Un grupo "ariloxi" se refiere a ambos grupos -O-arilo y -O-heteroarilo, según se define en este documento. Un grupo "arilalquilo" se refiere a -alquil-arilo, en el que alquilo y arilo se definen en este documento. Un grupo "arilsulfonilo" se refiere a un -S02-arilo. Un grupo "alquilsulfonilo" se refiere a un -S02-alquilo. Un grupo "heteroariloxilo" se refiere a un grupo heteroaril-O-siendo heteroarilo según se define en este documento. Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-O- siendo heteroalicíclico según se define en este documento. Un grupo "carbonilo" se refiere a un -C(=0)-R. Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo en el que R es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R. Un grupo "trihalometanocarbonilo" se refiere a un grupo Z3C- C(O), Un grupo "C-carboxilo" se refiere a un grupo -C(0)0-R. Un grupo "O-carboxilo" se refiere a un grupo R-C(0)0-. Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxilo en el que R es hidrógeno. Un grupo "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3. Un grupo "trlhalometanosulfonilo" se refiere a un grupo Z3CS(0)2. Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(0)2NR-. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(0)-R. Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(0)2R. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(0)2NRR\ Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo -NR-S(0)2R. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(0)NRR'. Un grupo N-carbamilo" se refiere a un grupo ROC(0)NR'-. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR'. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR-. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2 o -NRR'. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(0)NRR'. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo R'C(0)NR-. Un grupo "nitro" se refiere a un grupo -N02. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a un grupo -Si(R)3. Un grupo "fosfonilo" se refiere a un grupo P(=0)(OR)2. Un grupo "aminoalquilo" se refiere a un grupo -alquiINRR'. Un grupo "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo -alquil-NR-alquilo. Un grupo "dialquilamionalquilo" se refiere a un grupo -alquil-N- (alquil)2. Un grupo "perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por átomos de flúor.

Las definiciones de R-i - R10, G, R, R' y R" son definidas en la presente memoria descriptiva. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que se diferencian en su naturaleza o en la secuencia de unión de sus átomos o disposiciones de sus átomos en el espacio son llamados "isómeros". Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí llamados "diastereoisómeros" y aquellos que son las imágenes especulares no superponibles entre sí son llamados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro grupos diferentes es posible, un par de enantiómeros. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe con las reglas de secuenciación de R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en la que la molécula gira en el plano de la luz polarizada y se designan como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como su mezcla. Se llama "mezcla racémica" a una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros. Las fórmulas químicas mencionadas en este documento pueden exhibir fenómenos de tautomería e isomería estructural. Esta invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural y sus mezclas que posean la capacidad de modular la actividad de c-Met y que no está limitada con ninguna forma tautomérica o isomérica estructural. Esta invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural y sus mezclas que posea la capacidad de modular la actividad de c-Met y que no está limitada con ninguna forma tautomérica o isomérica estructural. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o varios centros asimétricos; tales compuestos pueden ser producidos por lo tanto como estereoisómeros individual (R) o (S) o como sus mezclas. Por ejemplo, si los sustituyentes R2 y R3 en un compuesto de Fórmula (I) son diferentes, entonces ese carbono es un centro asimétrico. Así, el compuesto de Fórmula (I) puede existir como estereoisómero (R) o (S). A no ser que sea indicado de otra manera, con la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se pretende incluir tanto a enantiómeros individuales como a sus mezclas, racémicas o de otro tipo. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son conocidos en la técnica (véase la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición J. March, John Wíley and Sons, Nueva York, 1992). Así, esta invención también abarca cualquier forma estereoisomérica, sus enantiómeros correspondientes isómeros ("d " y 1- o (+) y (-)) y sus diastereoisómeros, y sus mezclas, que poseen la capacidad de modular la actividad de c-Met y que no están limitados a ninguna forma estereoisomérica. Los compuestos de las Formulas (I) y (II) pueden exhibir fenómenos de tautomería e isomería estructural. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento pueden adoptar una configuración E o Z en un doble enlace o pueden ser una mezcla de E y Z. Esta invención abarca cualquier forma estructural tautomérica o isomérica y sus mezclas que poseen la capacidad de modular la actividad de c-Met y no están limitados a ninguna forma estructural tautomérica o isomérica. Se ha observado que los compuestos de Fórmula (I) y (II) son metabolizados por enzimas en el cuerpo del organismo, tal como en el ser humano, para generar un metabolito que pueda modular la actividad de c-Met. Tales metabolitos están en la amplitud de la presente invención. El término "método" se refiere a modos, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada incluyendo, pero no limitado, a los modos, medios, técnicas y procedimientos conocidos, o ser fácilmente desarrollados a partir de modos, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los expertos de las técnicas químicas, farmacéuticas, biológicas, bioquímicas y médicas. Según se usa en este documento, el término "modulación" o "modular" se refiere a la alteración de la actividad catalítica de c-Met. En particular, la modulación se refiere a la activación de la actividad catalítica de c-Met, preferiblemente la activación o la inhibición de la actividad catalítica de c-Met, dependiendo de la concentración del compuesto o la sal a la que c-Met es expuesto o, más preferiblemente, la inhibición de la actividad catalítica de c-Met. La expresión "poner en contacto" según se usa en este documento se refiere a poner juntos un compuesto de esta invención y c-Met de tal manera que el compuesto pueda afectar a la actividad catalítica de c-Met, directamente, es decir, interactuando con c-Met mismo, o indirectamente, es decir, interactuando con otra molécula de la que es dependiente la actividad catalítica de c-Met. Tal "poner en contacto" puede ser logrado in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, una placa petri o similar. En un tubo de ensayo, poner en contacto puede implicar sólo a un compuesto y c-Met o puede implicar a células enteras. Las células también pueden ser mantenidas o cultivadas en placas para el cultivo celular y se ponen en contacto con un compuesto en este ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto particular para afectar a un trastorno asociado con c-Met, es decir, la IC50 del compuesto, definido debajo, puede determinarse antes de que sea intentado el uso de compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células fuera del organismo, existen múltiples métodos, y son conocidos por los expertos en la técnica, para conseguir que c-Met se ponga en contacto con los compuestos incluyendo, pero no limitados, a la microinyección celular directa y numerosas técnicas de transporte de transmembrana. "In vitro" se refiere a procedimientos realizados en un ambiente artificial tal como, por ejemplo, sin restricción, en un medio de cultivo o en un tubo de ensayo. El experto en la técnica entenderá que, por ejemplo, el c-Met aislado puede ponerse en contacto con un modulador en un ambiente in vitro. De forma alternativa, pueden ponerse en contacto una célula aislada con un modulador en un ambiente in vitro. Según se usa en este documento, "in vivo" se refiere a procedimientos realizados dentro de un organismo vivo tal como, sin restricción, ratón, rata, conejo, ungulado, bovino, equino, porcino, canino, felino, primate o un ser humano. Según se usa en este documento, "trastorno asociado a c-Met, " se refiere a una condición caracterizada por una actividad catalítica de c-Met inadecuada, es decir, una subactividad o, más comúnmente, una actividad elevada. Un "trastorno asociado a c-Met" también se refiere a una condición en la que puede haber una mutación en el gen que produce c-Met, que, a su vez, produce un c-Met que tiene una actividad catalítica de c-Met mayor o menor. La actividad catalítica inadecuada puede surgir como resultado de tanto: (1 ) una expresión c-Met en las células que normalmente no expresan c-Met, (2) una mayor expresión de c-Met que conduce a una proliferación celular no deseada, diferenciación y/o crecimiento, como, (3) a una menor expresión c-Met que conduce a reducciones no deseadas de proliferación celular, diferenciación y/o crecimiento. La mayor actividad de c-Met se refiere a la amplificación del gen que codifica a c-Met o a la producción de un nivel de actividad c-Met que puede tener correlación con un trastorno de proliferación celular, diferenciación y/o crecimiento (es decir, cuando el nivel de c-Met aumenta, la severidad de uno o varios de los síntomas del trastorno celular aumenta). La subactividad es, por supuesto, lo opuesto, es decir, la severidad de uno o varios síntomas de un trastorno celular aumenta cuando el nivel de la actividad de c-Met disminuye.

Según se usa en este documento, los términos "impedir", "prevenir" y "prevención" se refieren a un método que protege a un organismo de adquirir un trastorno asociado a c-Met en primer lugar. Según se usa en este documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método de alivio o abrogación de un trastorno celular mediado por c-Met y/o a sus síntomas asociados. Con respeto al cáncer particularmente, estos términos significan simplemente que la esperanza de vida de un individuo afectado con un cáncer será aumentada o que uno o varios de los síntomas de la enfermedad se reducirán. El término "organismo" se refiere a cualquier entidad viva comprendida de al menos una célula. Un organismo vivo puede ser tan simple como, por ejemplo, una sola célula eucariota como tan complejo como un mamífero. En un aspecto preferido, el organismo es un mamífero. En un aspecto particularmente preferido, el mamífero es un ser humano. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" según se usa en este documento se refiere a la cantidad del compuesto que se administra que relevará en cierta medida uno o varios de los síntomas del trastorno que se trata. En referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, frenar en cierta medida, preferiblemente parar la metástasis del tumor, (3) inhibir en cierta medida (es decir, frenar en cierta medida, preferiblemente parar) el crecimiento del tumor, y/o, (4) distender en cierta medida (o, preferiblemente, eliminar) uno o varios síntomas asociados con el cáncer. Por "controlar" se entiende observar o detectar el efecto de poner en contacto un compuesto con una célula que expresa c-Met. El efecto observado o detectado puede ser un cambio del fenotipo celular, de la actividad catalítica de c-Met o un cambio de la interacción de c-Met con una molécula complementaria de unión natural. Las técnicas para observar o detectar tales efectos son conocidas en la técnica. Por ejemplo, la actividad catalítica de c-Met puede ser observada determinando la velocidad o la cantidad de fosforilación de una molécula objetivo. El "fenotipo celular" se refiere al aspecto externo de una célula o tejido o la función biológica de la célula o del tejido. Los ejemplos, sin restricción, de un fenotipo celular son el tamaño celular, el crecimiento celular, la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular, la apoptosis, y la respuesta nutritiva y el uso. Tales características fenotípicas son mensurables por técnicas conocidas en la técnica. "Una molécula complementaria de unión natural" se refiere a un polipéptido que se une a un c-Met en una célula. Las parejas de unión natural pueden desempeñar un papel en la propagación de una señal en un proceso de transducción de señal mediada por c-Met. Un cambio de la interacción de la molécula complementaria de unión natural con c-Met puede manifestarse por sí mismo como una concentración mayor o menor del completo c-Met/molécula complementaria de unión natural y, por consiguiente, en un cambio observable de la capacidad de c-Met para mediar la transducción de señal. Según se usa en este documento, "administrar" o "administración" se refiere a suministrar un compuesto o una sal de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene un compuesto o una sal de esta invención a un organismo con el objetivo de prevención o tratamiento de un trastorno asociado con c-Met. Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o varios de los compuestos descritos en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, con otros componentes químicos, tales como excipientes farmacéuticamente aceptables. El objetivo de una composición farmacéutica es el de facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar además la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin restricción, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto precursor. Tales sales incluyen: (1 ) una sal de adición ácida que se obtiene por la reacción de la base libre del compuesto precursor con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, (D) o (L) ácido málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succícino o ácido maiónico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico o (L)-ácido málico; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor es sustituido por un ión metálico, por ejemplo, un ión de de metal alcalino, un ión alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y otros del mismo tipo. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) también actúan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente, que es convertido en el fármaco precursor ¡n vivo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco precursor. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco paternal no lo está. El profármaco también puede tener mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas respecto al fármaco precursor. Un ejemplo, sin restricción, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que fuera administrado como un éster ("profármaco"), carbamato o urea. Indicaciones No se requiere un entendimiento exacto del mecanismo por el cual los compuestos de la invención, en particular, los compuestos generados in vivo de los compuestos de la invención, inhiben c-Met para poner en práctica la presente invención. Sin embargo, aunque no está vinculado a ningún mecanismo particular o teoría, se cree que los compuestos interactúan con los aminoácidos en la región catalítica de c-Met. Los compuestos descritos en este documento pueden tener tanto utilidad como ensayos in vitro para c-Met como exhibir efectos terapéuticos in vivo por la interacción con c-Met. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno asociado a c-Met administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o su sal, a un organismo. También es un aspecto de esta invención que sea administrada una composición farmacéutica que contiene un compuesto de esta invención, o su sal, a un organismo con el objetivo de prevención o tratamiento de un trastorno asociado a c-Met. Esta invención por lo tanto se refiere a compuestos que modulan la transducción de la señal de PK afectando a la actividad enzimática de c-Met, así como interfiriendo con la señal traducida por c-Met. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que modulan las rutas de transducción de señal mediadas por c-Met como un enfoque terapéutico para tratar muchos de los cánceres descritos en este documento.

Un método para identificar un compuesto químico que modula la actividad catalítica de c-Met es otro aspecto de esta invención. El método implica poner en contacto células que expresen c-Met con un compuesto de esta invención (o su sal) y controlar las células por cualquier efecto que el compuesto pueda tener sobre ellas. De forma alternativa, el método puede implicar poner en contacto la proteína c-Met en sí misma (es decir, no en una célula) con un compuesto químico de las modalidades preferidas de la presente invención y controlar la proteína por cualquier efecto que el compuesto pueda tener sobre ella. El efecto puede ser observable, a simple vista o mediante el uso de instrumentación. El efecto puede ser, por ejemplo, un cambio o ausencia en un fenotipo celular. El control del cambio o de la ausencia del cambio del fenotipo celular, por ejemplo, puede ser, sin restricción, un cambio o ausencia de cambio de la actividad catalítica de c-Met en las células o un cambio o ausencia de cambio de la interacción de c-Met con una molécula complementaria de unión natural. Composiciones farmacéuticas y uso Un compuesto de la presente invención o su sal fisiológicamente aceptable puede ser administrado como tal a un paciente humano o puede ser administrado en composiciones farmacéuticas en las cuales los materiales precedentes son mezclados con vehículos adecuados o excipiente(s). Las técnicas para la formulación y la administración de fármacos pueden ser encontradas en "Remington's Pharmacological Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Rutas de administración Las rutas de administración adecuadas pueden Incluir, sin restricción, administración oral, intraoral, rectal, transmucosal o intestinal o intramuscular, epicutánea, parenteral, subcutáneo, transdérmica, intramedular, intratecal, ¡ntraventricular directo, intravenoso, intravitreal, ¡ntraperitoneal, intranasal, intramuscular, ¡ntradural, inhalación intrarespiratoria, nasal o inyecciones intraoculares. Las rutas preferidas de administración son orales y parenterales. De forma alternativa, se puede administrar el compuesto en una manera local mejor que sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en un tumor sólido, a menudo, en un depósito o una formulación de liberación sostenida. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de liberación de fármaco dirigida, por ejemplo, en Iiposomas revestidos con el anticuerpo específico del tumor. Los Iiposomas serán dirigidos y llevados selectivamente por el tumor. Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos de mezcla convencional, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamientos, liofilización o pulverización. Las composiciones farmacéuticas para usar en los métodos de la presente invención pueden prepararse por cualquier método de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de producir la asociación del ingrediente activo con el vehículo que está constituido por uno o varios ingredientes necesarios. En particular, las composiciones farmacéuticas para usar conforme a la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o varios vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches, jarabes, elixires, geles, polvos, magmas, pastillas, ungüentos, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, pulverizaciones nasales u orales, aerosoles y otras del mismo tipo. Para la inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como tampones con o sin una concentración baja de tensioactivo o codisolvente, o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se impregnan en la formulación. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención ser formulados como comprimidos, pildoras, pastillas, grágeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral pueden prepararse usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después añadir otras sustancias auxiliares adecuadas de ser deseadas, para obtener comprimidos o corazones de grágeas. Los excipientes útiles son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patatas y otros materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). De ser deseado, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como polivinil-pirrolidona reticulada, agar o ácido algínico. También puede usarse una sal, tal como el alginato de sodio. Los corazones de grágeas están provistos de revestimientos adecuados. Para este objetivo, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar que opcionalmente puede contener goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilen-glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de la grágea para identificar o caracterizar las diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas aptas para tragar hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas aptas para tragar pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una carga tal como lactosa, un aglomerante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono-, di- o tri-glicéridos de cadena media o larga. Los estabilizadores pueden añadirse en estas formulaciones, también. Para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención convenientemente se suministran en forma de una pulverización de aerosol usando un paquete presurizado o un nebulizador y un propelente adecuado, por ejemplo, sin restricción, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser controlada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos, por ejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos también pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, por la inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden ser presentadas en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin restricción, una sal del compuesto activo. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tal como aceite de sésamo, ésteres de ácido graso sintético tal como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados y/o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para disponer de una preparación en soluciones altamente concentradas. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvos para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, de agua estéril apirógena, antes del uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, utilizando, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas antes, los compuestos también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de actuación larga pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o ¡ntramuscularmente) o por inyección intramuscular. Un compuesto de esta invención puede ser formulado para esta ruta de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambio iónico, o como un derivado soluble lubrificado tal como, sin restricción, una sal soluble con lubrificante. Un ejemplo no restrictivo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa tal como el sistema codisolvente VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico del 3% p/v, tensioactivo no polar Polisorbato 80 del 8% p/v, y polietilenglicol 300 del 65% p/v, preparado hasta un volumen en etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD:D5W) consiste en VPD diluido 1 :1 con una dextrosa del 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce una baja toxicidad en la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de tal sistema codisolvente pueden ser variadas bastante sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Además, la identidad de los componentes del codisolvente puede ser variada: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos de baja toxicidad no polares en vez de Polisorbato 80, puede variarse el tamaño de fracción del polietilenglicol, pueden sustituirse por otros polímeros biocompatibles el polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. De forma alternativa, pueden ser empleados otros sistemas de liberación para compuestos hidrófobos farmacéuticos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de liberación o vehículos para fármacos hidrófobos. Además, también pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tal como dimetilsulfóxido, aunque a menudo a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden ser suministrados usando un sistema de liberación sostenido, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen al agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante unas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden ser empleadas estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas de este documento también pueden comprender vehículos o excipientes adecuados sólidos o en fase de gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero no están limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Muchos de los compuestos que modulan PK de la invención pueden ser proporcionados como sales fisiológicamente aceptables en las que el compuesto reivindicado puede formar especies negativamente o positivamente cargadas. Los ejemplos de las sales en las cuales el compuesto forma un resto positivamente cargado incluyen, sin restricción, amonio cuaternario (definido en otra parte en este documento), sales tales como hidrocloruro, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, maleato, succinato, malato, acetato y metiisulfonato (CH3S03), en las que el átomo de nitrógeno del grupo de amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de esta invención que ha reaccionado con el ácido apropiado. Las sales en las cuales un compuesto de esta invención forma la especie negativamente cargada incluyen, sin restricción, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio formadas por la reacción de un grupo de ácido carboxílico en el compuesto con una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), etc.). Dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para alcanzar el objetivo intencionado, es decir, la modulación de la actividad de PK o el tratamiento o la prevención de un trastorno asociado a PK. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es ajustada dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento. Para cualquier compuesto usado en los métodos de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz o la dosis puede ser estimada al principio de los ensayos del cultivo celular. Entonces, la dosificación puede ser formulada para usarse en modelos animales para lograr el intervalo de concentración circulante que incluye el IC50 como se determina en un cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que alcanza una inhibición de la mitad del máximo de la actividad de c-Met). Tal información puede usarse entonces además con exactitud para determinar las dosis útil en las personas. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en este documento pueden determinarse según procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, determinando la IC50 y la LD50 (ambas de las cuales se comentan en otra parte de este documento) para un compuesto sustancial. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse en la formulación del intervalo de dosificación para el uso en personas. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, la ruta de administración y la dosificación pueden ser escogidas por el médico particular en vista a la condición del paciente. (Véase por ejemplo, Fingí et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1 , pág. 1 ). La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ser ajustados particularmente para proporcionar niveles en plasma de la especie activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores de quinasa. Estos niveles en plasma se mencionan como las concentraciones eficaces mínimas ( EC). Las MEC variarán para cada compuesto, pero pueden ser estimados los datos in vltro, por ejemplo, la concentración necesaria para alcanzar una inhibición del 50-90% de una quinasa puede ser averiguada usando los ensayos descritos en este documento. Las dosificaciones necesarias para alcanzar las MEC dependerán de las características particulares y de la ruta de administración. Pueden usarse ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también pueden determinarse usando el valor de MEC. Los compuestos deben ser administrados usando un régimen que mantenga los niveles en plasma por encima de MEC en el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre el 30-90% y más preferiblemente entre el 50-90%. Actualmente, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) pueden estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 por día. Incluso más preferiblemente de 25 mg/m2 a 500 mg/m2. En los casos de administración local o respuesta selectiva, la concentración eficaz local del fármaco no puede ser referida a la concentración en plasma y pueden emplearse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad de dosificación correcta y el intervalo. La cantidad de una composición administrada, desde luego, será dependiente del sujeto que se trata, la severidad de la aflicción, la ruta de administración, el juicio del médico que prescribe, etc. Empaquetamiento Las composiciones, de ser deseado, pueden ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un kit FDA aprobado, que puede contener una o varias formas de dosificación unitarias que contengan al ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender una tableta metálica o plástica, tal como una tableta de ampollas. El paquete o el dispositivo dispensador pueden estar acompañados por instrucciones para la administración. El paquete o el dispensador también pueden estar acompañados por un prospecto con el recipiente en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, cuyo prospecto se sometió a aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o de administración humana o veterinaria. Tal prospecto, por ejemplo, puede ser un etiquetaje aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. para medicamentos vendidos sólo con receta o de un anexo del producto aprobado. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulada en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de una condición indicada. Las condiciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de un tumor, la inhibición de la angiogenesis, el tratamiento de fibrosis, la diabetes, y otros del mismo tipo. EJEMPLOS Parte experimental: Esquema I. Procedimiento sintético general Ejemplo 1 : hidrazida del ácido (4-hidroxi-fenil)-acético 21 ,0 g (654 mmoles) de hidrazina anhidra pura fueron añadidos a una solución del metil-éster del ácido p-hidroxifenilacetico 27,18 g (163,5 mmoles) en MeOH (100 mL) y la mezcla fue calentada a 50-55 °C y agitada a esta temperatura durante 90 minutos (al baño maría). Enfriado, agitado durante 1 hora suplementaria, el precipitado fue recogido por filtración, comprimido en la frita, fue lavado con MeOH (3 x 10 mL) y secado a alto vacío. Una segunda fracción fue obtenida enfriando los sobrenadantes a -15°C de la noche a la mañana y filtrando el precipitado formado. Rendimiento combinado: 25,13 g de un sólido blanco cristalino (92,5%) 1H-RMN(DMSO-d6, 400 MHz): d 9,182 (s ancho, 1 H), 9,108 (s ancho, 1 H), 7,035 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,666 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,176 (d ancho, J = 3,1 Hz, 2H), 3,207 (s, 2H); 13C-RMN(DMSO-d6, 100 MHz): 170,66, 156,45, 130,47(2C), 127,00, 15,63 (2C), 40,48.

Ejemplo 2: 4-(5-amino-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-fenol 6,059 g (57,2 mmoles) de BrCN sólido fueron añadidos en una porción en una mezcla enfriada por hielo de hidrazida del ácido (4-hidroxi-fenil)-acético 8,642 g (52,0 mmoles) y KHC03 6,51 Og (65 mmoles) en MeOH (100 ml_). La mezcla fue agitada a 0-5°C durante 1 hora, se dejó derretirse en un baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente de la noche a la mañana (18 horas). La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 mL), fue agitada durante 1 hora, el precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua y secado a alto vacío. Una segunda fracción precipitó después de concentrar y enfriar los sobrenadantes. Rendimiento combinado: 9,018 g (90,5%) de un sólido blanco cristalino. 1H-RMN(DMSO-d6,400 MHz): d 9,334 (s, 1 H), 7,040 (d ap., J = 9,0 Hz, 2H), 6,839 (s ancho, 2H), 6,706 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 3,879 (s, 2H).

Ejemplo 3: 4-(4,5-diamino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol Una mezcla de 4,902 g (25,64 mmoles) de 4-(5-amino-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-fenol, 40 mL de agua y 13 mL de hidrazina anhidra fue sometida a reflujo en un baño de aceite (190°C) durante 18 horas. La mezcla fue enfriada, se dejó cristalizar a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se colocó en un congelador (-20°C) durante la noche (16 horas). El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con MeOH enfriado (-15°C) y secado a alto vacío. El producto bruto fue recristalizado en agua (80 mL, reflujo a +4°C de la noche a la mañana). Filtrado, fue lavado con agua helada y secado a alto vacío. Y = ,658 g (3 ,5%) de un sólido blanco cristalino. S+cAPCI: 206 (M+1). S-cAPCI: 204, 202 ( "1). 1H-RMN (DMSO-d8, 400 MHz): d 9,234 (s ancho, 1 H), 7,034 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,664 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 5,453 (s ancho, 2H), 5,338 (s, 2H), 3,772 (s, 2H).

Ejemplo 4: hidrazida del ácido (4-fluoro-fenil)-acético Fueron añadidos 20 mL de hidrazina anhidra pura a una mezcla del éster de metilo del ácido (4-fluorofenil)acético (Acros Organice USA, Morris Plains, NJ, 25,66 g, 152,5 mmoles) en MeOH (120 mL) y la mezcla fue calentada a 60°C con un condensador de reflujo en nitrógeno durante 2 horas. Fue enfriado a temperatura ambiente, evaporado hasta sequedad (de temperatura ambiente hasta 60°C, de 100 Torr a 7 Torr; de 13332,24 Pa a 933,26 Pa). El residuo sólido fue recristalizado en -propanol, 100 mL (reflujo a temperatura ambiente, de la noche a la mañana). El producto cristalizado fue recogido por filtración, fue lavado con 1-propanol y secado a alto vacío. [1a fracción] Evaporando los sobrenadantes hasta sequedad a alto vacío, el residuo obtenido sólido fue secado a alto vacío de la noche a la mañana. El residuo entonces fue recristalizado en benceno (reflujo a temperatura ambiente, de la noche a la mañana). El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con una mezcla de hexano y benceno (1 :1), luego con hexano. Fue secado a alto vacío. [2a fracción] Rendimiento combinado: 24,855 g de copos blancos cristalinos (97%) H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 9,194 (s ancho, 1 H), 7,272 (m, 2H), 7,107 (m, 2H), 4,202 (d ancho, J = 4,3 Hz, 2H), 3,329 (s, 2H); 19F-R N (DMSO-d8, 376,5 MHz): 6 -1 6,96 (m, 1F).

Ejemplo 5: 5-(4-fluoro-bencil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lamina Fueron añadidos 13,37 g de BrCN sólido (130 mmoles, 1 ,1 eq.) en una porción en una mezcla enfriada por hielo de la hidrazida del ácido (4-fluoro-fenil)-acético (19,85 g, 118 mmoles) y 14,77 g (147,5 mmoles, 1 ,25 eq.) de KHCO3 en MeOH (150 mL) en un matraz de 1 L. (Seguido de 10 mL de MeOH para lavar el embudo). La mezcla fue agitada en un baño de hielo a 0-5°C durante 2 horas en un matraz con tapón suelto, entonces el baño se dejó derretirse gradualmente y luego la mezcla fue agitada de 5 a 20°C toda la noche (17 horas). La mezcla de reacción fue diluida con agua (200 mL), fue agitada durante 1 hora en un matraz abierto, luego fue enfriada en un baño de hielo. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua y secado a alto alto vacío. [1a fracción] Los sobrenadantes fueron concentrados en un baño maría con el rotavapor caliente (40°C) para eliminar todo el MeOH y alguna agua. La mezcla obtenida fue enfriada a temperatura ambiente, el precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua y secado a alto vacío. [2a fracción]. Rendimiento combinado: 20,836 g (91 ,5%) de un sólido blanco cristalino. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7,289 (m, 2H), 7,148 (m, 2H), 6,873 (s ancho, 2H), 4,014 (s, 2H); 9F-R N (DMSO-d6, 376,5 MHz): d -1 16,01 (m, 1 F).

Ejemplo 6: 5-(4-fluoro-bencil)-[ ,2,4]triazol-3,4-diamina Una mezcla de 10,182 g (52,7 mmoles) de 5-(4-fluoro-bencil)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina, 80 mL de agua y 20 mL de hidrazina anhidra fue sometida a reflujo en nitrógeno en un baño de aceite (190-200°C) durante 23 horas. La mezcla fue enfriada y se dejó cristalizar a temperatura ambiente en nitrógeno de la noche a la mañana. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua helada (10 mL) y secado a alto vacío. El producto bruto fue recristalizado en 60 mL de agua (reflujo en nitrógeno, a +4°C en un refrigerador de la noche a la mañana). El producto fue filtrado, fue lavado con agua helada y secado a alto vacío.

Y = 6,210 g (56,5%) de cristales blancos grandes. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7,267 (d ap., J = 8,6 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7,097 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H), 5,509 (s ancho, 2H), 5,339 (s, 2H), 3,884 (s, 2H); 19F-RMN (D SO-d6) 376,5 MHz): d - 117,14 (m, 1 F).

Ejemplo 7: 3,3,4-tricloro-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona De acuerdo con el procedimiento publicado por R. J. Bass en Tetrahedron 27, 3263-70 (1971 ), la cloración del ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico proporcionó 3,3,4-tricloro-5-metoxi- ,3-d¡hidro-indol-2-ona en 47% Y (después de la recristalización). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 11 ,342 (s ancho, H), 7,207 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,903 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,846 (s, 3H).

Example 8: 4-cloro-5-metoxi-1 /- -indol-2,3-diona La hidrólisis de 3,3,4-tricloro-5-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona en una mezcla de MeOH-agua de acuerdo con el procedimiento publicado en Tetrahedron 27, 3263-70 (1971) proporcionó 4-cloro-5-metoxi-1 H-indol-2,3- diona como cristales brillantes de color marrón oscuro al 96% Y. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz): d 10,996 (s ancho, 1 H), 7,338 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,791 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,825 (s, 3H).

Ejemplos 9: 3,3,4,7-tetracloro-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona 11 ,54 g (43,3 mmoles) de 3,3,4-tricloro-5-metoxi-1 ,3-dihidro-indol-2-ona fueron suspendidos en AcOH glacial (200 mL). Fueron añadidos 3,343 g (21 ,7 mmoles) de A/,A/-diclorouretano y la mezcla fue agitada a 60°C durante 2 días. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, el precipitado fue recogido por filtración y secado a alto vacío. La recristalización en benceno (150 mL) proporcionó 6,135 g del producto (conteniendo 5% del material de partida como una impureza). Los sobrenadantes de AcOH de la mezcla de reacción fueron diluidos con agua (200 mL) y la segunda fracción precipitada fue recogida por filtración y fue secada a alto vacío. Esta segunda fracción fue combinada con el residuo evap. de los sobrenadantes de benceno de la recristalización de la primera fracción y fue cristalizada de nuevo dos veces en benceno (2 x 100 mL). Este material recristalizado (2,300 g) contenía el 8% del material de partida como una impureza. Rendimiento combinado: 8,521 g (65,5%) de un sólido blanco cristalino. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 11 ,842 (s ancho, 1 H), 7,370 (s, 1 H), 3,879 (s, 3H).

Ejemplo 10: 4,7-d¡cloro-5-metox¡-1 H-indol-2,3-diona 3,841 g (12,76 mmoles) de 3,3,4,7-tetracloro-5-metoxi-1 ,3-dihldro-indol-2-ona fueron sometidos a reflujo en una mezcla de MeOH (125 mL) y agua (75 mL) durante 32 horas. Se dejó cristalizar de la noche a la mañana y el producto precipitado fue recogido por filtración y secado a alto vacío. Y = 2,708 g de uno sólido cristalino brillante rojo-marrón intenso (86%) El producto contenía 3% de 4-cloro-5-metoxiisatin, que provenía de la impureza en el material de partida. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHZ): d 11 ,407 (s ancho, 1 H), 7,447 (s, 1 H), 3,857 (s, 3H).

Ejemplo 11 : 4-cloro-5-hidroxi-1 H-indol-2,3-diona Fueron suspendidos 2,116 g (10 mmoles) de 4-cloro-5-hidrox¡-1 H-indol-2,3-diona en diclorometano anhidro (20 mL) y fueron enfriados en un baño de hielo en nitrógeno. Fueron añadidos 3,00 mL (31 ,7 mmoles) de tribromuro de boro puro (más de 10 minutos) y la mezcla obtenida fue agitada a 0°C a temperatura ambiente durante 30 minutos y a temperatura ambiente de la noche a la mañana (16 horas) en nitrógeno. Con refrigeración en un baño de hielo, la mezcla de reacción fue inactivada por la adición lenta de hielo picado, la mezcla entonces fue diluida con metanol (80 mL) y agua ( 50 mL) y fue agitada durante 15 minutos. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con una mezcla de metanol + agua (1 :2) y secado a alto vacío. Y = 1 ,716 g (87%) de un sólido marrón. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 10,877 (s ancho, 1 H), 10,100 (s ancho, H). 7, 50 (dAB, J = 8,6 Hz, H), 6,698 (dAB, J = 8,6 Hz, H).

Ejemplo 12: Síntesis del ácido 4-cloro-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1W-indol-5-carboxílico (dos etapas) Ácido 2-cloro-4-(2-hidroxiimino-acetilamino)-benzoico A una solución de hidrato de doral (1 ,0 g, 6,00 mmoles; Spectrum Quality Products, Inc. New Brunswick, NJ) y agua (80 mL) fueron añadidos sulfato de sodio (5 g), ácido 4-amino-2-cloro-benzoico (855 mg, 4,98 mmoles; Acros), HCI acuoso concentrado (5 mL) e hidrocloruro de hidroxilamina (1 ,15 g, 16,5 mmoles; Aldrich). Esto fue sometido a reflujo durante 20 minutos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, el precipitado fue filtrado y lavado con agua. El compuesto del título (1 ,08 g, 90%) fue obtenido como un sólido blanco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d8) d 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,52 (s, 1 H), 12,31 (s, 1 H), 12,95 (s muy ancho, 1H). Ácido 4-cloro-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1W-indol-5-carboxíl¡co (isómero principal) El ácido 2-cloro-4-[(-2-(hidroxiimino)etanoil)amino]benzoico (300 mg, 1 ,24 mmoles) fue disuelto en ácido sulfúrico concentrado (5 mL). Fue agitado a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, fue vertida en agua con hielo y fue extraída dos veces con acetato de etilo. El compuesto del título fue obtenido como una sólido naranja (256 mg, 92%) que contenía 12% del regioisómero (ácido 6-cloro-2,3- dioxoindolin-5-carboxílico). 1H RMN (400 M Hz, d6-DMSO) d 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 1 ,41 (s, 1 H), 13,24 (s ancho,1 H).

Ejemplo 13: 4,7-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 tf-indol-2,3- diona Etapa 1 : /V-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)-acetamida A una suspensión de 4-amino-2,5-dimetii-fenoI (6,85 g, 50 mmoles) en 30 mL de agua fue añadido anhídrido acético (5,67 mL, 60 mmoles). La mezcla fue agitada enérgicamente a 70°C durante 20 minutos y luego fue enfriada a temperatura ambiente. El sólido fue recogido por filtración y lavado con agua para dar /V-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fen¡l)-acetamida como un sólido de color gris (8,1 g, 90%). H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6) S 9,00 (s, 2H), 6,89 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1 ,96 (s, 3H). MS (m/z) 180 [ +1].

Etapa 2: iV-[2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetamida A una suspensión de /V-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)-acetamida (8,0 g, 44,6 mmoles) e hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (9,97 g, 53,6 mmoles) en 50 mL de dioxano fue añadida una solución de NaOH (4,29 g en 50 mL de agua). La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH2CI2 y lavado con NaOH 0,5 N. La fase orgánica fue secada (Na2S04), evaporada, y cristalizada con CH2CI2-hexano para dar /V-[2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilo]-acetamida como un sólido de color gris (11 ,6 g, 89%). 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9,08 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,75 (s, H), 4,04 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1 ,98 (s, 3H). MS (m/z) 293 [M+1].

Etapa 3: cloruro de hidrógeno de 2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-fenilamina La mezcla de /\/-[2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetamida ( 1 ,4 g, 39 mmoles) en HCI 3 N ac. (100 mL) fue sometida a reflujo durante 2 h y luego fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue liofilizado para dar dihidrocloruro de 2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)anilina como un sólido de color gris cuantitativamente. 1H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 1 1 ,75 (s ancho, 1 H), 10,17 (s ancho, 3H), 7,22 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,45 (t, 2H), 3,77-4,04 (m, 6H), 3,54 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (m/z) 251 [M+1].

Etapa 4: -[2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-hidroxiimin A una solución de hidrato de doral (910 mg, 5,5 mmoles) en 12 mL de agua fueron añadidos, en orden: 13 g de Na2S04 anhidro; una solución de cloruro de hidrógeno de 2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina (1 ,61 g, 5 mmoles) en agua (3 mL); y finalmente, una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (1 ,12 g, 16 mmoles) en 5 mL de agua. La mezcla fue calentada en un baño de aceite (130°C) con agitación durante 15 minutos, luego fue enfriada a temperatura ambiente, fue diluida con agua, neutralizada a pH 7 con ac. NaHC03 concentrado y fue extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada fue lavada con agua, secada (Na2S0 ) y concentrada bajo presión reducida para dar -[2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-hidroxiimino-acetamida como un sólido amarillo (1 ,45 g, 91%). H-RMN (400 M Hz, D SO-d6) d 12,04 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 7,60(s, 1 H), 7,09 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,13 (s, 3H). 2,08 (s, 3H). MS (m/z) 322 [M+1].

Etapa 5: 4,7-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 /7-¡ndol-2,3-diona A H2S04 concentrado (3,5 mL) a 60°C fue añadido ?/-[2,5-dimet¡l-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-hidroxiimino-acetamida (1 ,4 g, 4,36 mmoles) en porciones con agitación. Después de que la adición fuera terminada, la mezcla fue calentada a 75°C y mantenida a esta temperatura durante 15 minutos. Se formó una solución púrpura oscura y fue vertida en hielo machacado. Después fue añadido NaHC03 sólido y el pH fue ajustado a 8,0. La mezcla fue extraída con CH2CI2, fue secada (Na2S04) y cristalizada con CH2CI2-hexano para dar 4,7-dimetil-5-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-1 H-indol-2,3-diona como un sólido marrón (1 ,15 g, 87%). H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 10,84 (s, H), 7,03 (s, 1 H), 4,03 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,46 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS {m/z) 305 [M+1].

Eismplo 14: hidrocloruro de 5-(2-dietilamino-etil)-4,7-dimetil-1H-indol-2,3-diona Esquema Sintético: Etapa 1. A/-[4-(2-bromo-acetil)-2,5-dimetil-fenil]-acetamida Fueron añadidos 40,11g (198,7 mmoles) de bromuro de bromoacetilo puro en una mezcla agitada de 34,2 g (256,5 mmoles) de cloruro de aluminio en dicloroetano anhidro (40 mL) a 0°C durante un período de más de 1 minuto y la mezcla fue agitada en un baño de hielo durante 1 hora en nitrógeno seco. Una solución preparada disolviendo 16,624 g (101 ,85 mmoles) de 2,5-dimetilacetanilida en dicloroetano anhidro caliente (80 mL) fue añadida mientras se calentaba (rápidamente, para prevenir el comienzo de la coagulación de la solución de acetanilida) en la mezcla de cloruro de aluminio enfriada por hielo y fue agitada la mezcla homogénea obtenida a 0-5°C durante 90 minutos (dejando que el baño de hielo se derritiera) y a 5-10°C durante 30 minutos y luego a 10°C a temperatura ambiente durante 4 ½ horas adicionales en nitrógeno. La mezcla de reacción fue vertida en hielo machacado en un vaso de precipitados grande y fue agitada durante 10 minutos. La fase acuosa fue desecada, el material blanco pegajoso semisolido restante fue mezclado con hexano (0,7 L) y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con mucho hexano y agua (repetidamente), comprimido en una frita, fue lavado de nuevo con agua, luego secado por succión de aire y por último a alto vacío (2 días). Y = 29,08 g (100%) de un sólido blanco. El material contenía 3% del producto análogo a cloroacetilo como una impureza. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 9,355 (s ancho, 1 H), 7,771 (s, 1 H), 7,542 (s, 1 H), 4,823 (s, 2H), 2,363 (s, 3H), 2,234 (s, 3H), 2,096 (s, 3H).

Etapa 2: A-[4-(2-bromo-etil)-2,5-dimetil-fenil]-acetamida Fueron añadidos 60 mL de trietilsilano (375 mmoles) a 360 mL de ácido trifluoroacético y fueron agitados hasta que fue obtenida una mezcla homogénea (15 minutos). Esta mezcla entonces fue añadida a 28,88 g (101 ,64 mmoles) de /V-[4-(2-bromo-acetil)-2,5-dimet¡l-fenil]-acetam¡da sólida en un matraz enfriado con hielo. El matraz fue tapado con un tubo de Dryerite relleno (como una salida de gas) y la mezcla fue agitada en un baño de hielo durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo espeso obtenido fue suspendido en hexano (0,3 L). Fue añadida agua (100 mL) y la mezcla fue agitada y ocasionalmente fue removida durante aproximadamente 1 hora. El precipitado formado fue recogido por filtración, fue lavado repetidamente con mucho hexano y agua, fue comprimido en una frita, fue secado por succión de aire y por último a alto vacío. Y = 27,30 g de un sólido blanco (99,5%). El material contenía 3% del producto análogo a cloroetilo, que provenía de la impureza en el material de partida. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 9,175 (s ancho, 1 H), 7,163 (s, 1 H), 7,025 (s, 1H), 3,641 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,051 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,212 (s, 3H), 2,121 (s, 3H), 2,023 (s, 3H).

Etapa 3: N-[4-(2-dietilamino-etil)-2,5-dimetil-fenil]-acetamida Una mezcla de 9,00 g (33,3 mmoles) de /V-[4-(2-bromo-etil)-2,5-dimet¡l-fenil]-acetam¡da, 150 mL de dietilamina y acetonitrilo (110 mL) fue agitada con reflujo (baño de aceite) durante 14 horas. La mezcla fue evaporada, el sólido obtenido fue suspendido en agua (200 mL), se hizo fuertemente alcalino con NaOH del 15% ac. (20 mL) y la mezcla fue agitada y ocasionalmente removida durante 6 horas. Los sólidos fueron recogidos por filtración, comprimidos en una frita, fueron lavados con agua y secados a alto vacío. (Esto era la fracción 1). Los filtrados fueron diluidos con 100 mL de bicarbonato de sodio saturado acuoso y fueron extraídos con acetato de etilo (2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (sulfato de magnesio) y evaporados. El residuo sólido fue secado a alto vacío. (Fracción 2). Las fracciones combinadas (1+2) fueron disueltas en benceno caliente (100 mL), la solución turbia obtenida fue diluida con éter (200 mL), filtrada y diluida con éter adicional (200 mL). Con agitación, fue añadido gota a gota HCI 4 M en dioxano (20 mL) y la mezcla obtenida fue agitada durante 2 horas. Los sólidos precipitados fueron recogidos por filtración rápida, aclarados con éter y secados a alto vacío. Esta sal de HCI intermedia de acetanilida bruta (9,55 g, 96% Y) fue disuelta en agua (100 mL, con sonicación) y la solución turbia fue filtrada a partir de una cantidad pequeña de impurezas insolubles (lavada con agua adicional, 3 x 10 mL). Los filtrados fueron concentrados hasta un volumen final de 100 mL, , fue añadido ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo en un baño de aceite (170-180°C) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada para secar y el residuo fue secado a alto vacío. Y = 8, 01 g de un sólido bronce claro muy higroscópico (83% en total). 1H-RMN (DMSO-d8, 400 MHz): d 10,982 (s ancho, 1 H), 10,327 (s ancho, 3H), 7,244 (s, 1 H), 7,175 (s, 1 H), 3,160 (m, 6H), 3,028 (m, 2H), 2,311 (s, 3H), 2,292 (s, 3H), 1 ,250 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Etapa 4: hidrocloruro de 5-(2-dietilamino-etil)-4,7-dimetil-1 H-indol-2,3-diona 8,100 g de /\Z-[4-(2-dietilamino-etil)-2,5-dimetil-fenil]-aceta-mida.2HC! (27,62 mmoles), 5,000 g (30,2 mmoles) de hidrato de doral y 36 g de sulfato de sodio (anhidro) fueron agitados en 100 mL de agua durante 20 minutos. El hidrocloruro de hidroxilamina 6,25 g (90 mmoles) fue añadido en 30 mL de agua, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego fue colocada en un baño de aceite y fue agitada a 80-85°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con NaCI saturado (250 mL) y fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con NaCI saturado, secado por succión de aire y por último a alto vacío de la noche a la mañana. El intermedio seco obtenido (conteniendo algo de sal) fue añadido en pequeñas partes en 50 mL de una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (96%) y agua enfriada con hielo 5:1 (v/v) en un matraz de boca grande de 0,5 L, en un período de más de 10 minutos. (Hubo efervescencia debido a la evolución de gas HCI). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que todos los pedazos del intermedio fueron disueltos (2 horas). La mezcla oscura espesa formada entonces fue agitada en un baño de aceite a 75-80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y fue añadido hielo (1 puñado), seguido después de 10 minutos con NaCI saturado (450 mL). La mezcla púrpura oscura fue agitada en un baño de hielo durante 3 horas. Los sólidos precipitados fueron recogidos por filtración, fueron lavados con NaCI saturado helado y fueron secados por succión de aire y a alto vacío. El producto que contenía sal fue extraído en un aparato Soxhlet con una mezcla de cloroformo - etanol anhidro 1 :1 (v/v), 200 mL, hasta que todo el material coloreado fue extraído (baño de aceite, ½ día de reflujo). Se permitió que el extracto cristalizase a temperatura ambiente de la noche a la mañana, la primera fracción del producto precipitado (4,412 g) fue recogido por filtración, fue lavada con etanol anhidro y secada a alto vacío. Una segunda fracción (1 ,262 g) fue recogida concentrando los sobrenadantes en un pequeño volumen (cerca de 40 mL), calentando de nuevo a reflujo, seguido de cristalización de la noche a la mañana. Rendimiento combinado: 5,674 g de un sólido naranja cristalino (66% en total). 1H-RMN (DMSO-d8, 400 MHz): d 11 ,033 (s, 1 H), 10,760 (s ancho, 1 H), 7,289 (s, 1 H), 3,162 (m, 4H), 3,050 (m, 2H), 2,983 (m, 2H), 2,461 (s, 3H), 2,136 (s, 3H), 1 ,248 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Ejemplo 15: hldrocloruro de 4,7-dimetiI-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- indol-2,3-diona Etapa 1 : 2,5-dimet¡l-4-(2-pirrolidin-1-¡l-etil)-fen¡lamina Una mezcla de 9,00g (33,3 mmoles) de /V-[4-(2-bromo-etil)-2,5- dimetil-fenifj-acetamida y 150 mL de pirrolidina pura fue agitada a 70°C durante 4 ½ horas. Fue obtenido un sólido por evaporación de la mezcla reaccionada y sequedad del residuo a alto vacío. Este material fue disuelto en agua (100 mL), fue tratado con NaOH del 15% ac. (20 mL) y fue enfriado en un baño de hielo durante 1 hora. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua y secado a alto vacío. (Fracción 1 ). Los filtrados fueron diluidos con 100 mL de bicarbonato de sodio saturado acuoso y fueron extraídos con acetato de etilo (2x250 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (sulfato de magnesio) y evaporados. El residuo sólido fue secado a alto vacío. (Fracción 2).

Las fracciones combinadas fueron disueltas en benceno caliente (100 mL), fue añadido THF (100 mL), fueron diluidas con éter (0,5 L). Con agitación, fue añadido gota a gota HCI 4 en dioxano (20 mL) y la mezcla obtenida fue agitada durante 2 horas. Los sólidos precipitados fueron recogidos por filtración rápida, aclarados con éter y secados a alto vacío.

Esta sal ¡ntermedia-HCI de acetanilida bruta (9,85 g, 99,5% Y) fue disuelta en agua (70 mL, 30 minutos moviendo) y la solución turbia obtenida fue filtrada a partir de una pequeña cantidad de impurezas insolubles (lavadas con agua adicional, 3 x 10 mL). Los filtrados fueron combinados con ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo en un baño de aceite ( 70-180°C) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo fue secado a alto vacío. Y = 8,53 g de un sólido higroscópico bronce claro (88% en total). 1H-RMN (DMSO-d5, 400 MHz): 11 ,315 (s ancho, 1 H), 10,281 (s ancho, 3H), 7,233 (s, 1H), 7,150 (s, 1 H), 3,529 (m, 2H), 3,204 (m, 2H), 3,014 (m, 4H), 2,301 (s, 3H), 2,287 (s, 3H), 1 ,999 (m, 2H), 1 ,883 (m, 2H).

Etapa 2: hídrocloruro de 4,7-dimetil-5-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 -/-indol-2,3-d¡ona Fueron suspendidos 8,35 g (29,29 mmoles) de 2,5-dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamina.2HCI, 5,293 g de hidrato de doral (32 mmoles) y 38 g de sulfato de sodio (anhidro) en agua 100 mL, 6,60 g de hídrocloruro de hidroxilamina (95 mmoles) y fueron añadidos 40 mL de agua y la mezcla fue sometida a reflujo en nitrógeno en un baño de aceite (140-150°C) durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana, los sólidos precipitados fueron recogidos por filtración (sin lavarse) y fueron secados por succión de aire y luego a alto vacío. El intermedio obtenido fue añadido en pequeñas porciones en 50 mL de una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (96%) y agua enfriada en hielo 5:1 (v/v), en un matraz de boca grande de 0,5 L en un período de más de 10 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que todos los pedazos del intermedio fueron disueltos (1 hora). La mezcla oscura espesa formada fue agitada entonces en un baño de aceite a 75-80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y fue añadido hielo (1 puñado), seguido después de 10 minutos con NaCI saturado (250 mL). El resto del procedimiento era prácticamente idéntico a la preparación anterior del hidrocloruro de 5-(2-dietilamino-etil)-4,7-dimetil-1H- ¡ndol-2,3-diona. El rendimiento del producto combinado fue 4,536 g (50% en total) de un sólido rojo ladrillo cristalino. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 11 ,100 (s ancho, 1 H), 1 ,028 (s, 1 H), 7,266 (s, 1 H), 3,530 (m, 2H), 3,181 (m, 2H), 3,014 (m, 2H), 2,975 (m, 2H), 2,455 (s, 3H), 2,132 (s, 3H), 2,000 (m ancho, 2H), 1 ,882 (m, 2H).

Ejemplo 16: hidrocloruro de 4,7-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-et¡l)-1H-¡ndol-2,3- diona Etapa 1 : hidrocloruro de 2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina Una mezcla de 9,00 g (33,3 mmoles) de /V-[4-(2-bromo-etil)-2,5- dimetil-fenil]-acetamida y 150 mL de morfolina pura fue agitada a 70°C durante 6 horas. Fue obtenido un sólido evaporando la mezcla de reacción y secando el residuo a alto vacío. El material fue disuelto en agua hirviendo (50 mL), fue tratado con NaOH del 15% ac. (20 mL) y enfriado en un baño de hielo durante 3 horas. El precipitado (una pequeña cantidad de material, sobre todo impurezas) fue recogido por filtración, fue lavado con agua y desechado. Los filtrados fueron diluidos con 00 mL de bicarbonato de sodio saturado acuoso y fueron extraídos repetidamente con un volumen grande de acetato de etilo (8 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (sulfato de magnesio) y evaporados. El residuo sólido fue secado a alto vacío. El material fue disuelto en benceno a reflujo (100 mL), fue diluido con hexano caliente (200 mL) y agitado a temperatura ambiente de la noche a la mañana. El precipitado formado fue recogido por filtración, fue lavado con hexano y secado a alto vacío. (Fracción 1 , 7,888 g). Los sobrenadantes de benceno/hexano fueron evaporados hasta sequedad, el residuo fue disuelto en benceno caliente (50 mL), la solución fue diluida con hexano caliente (150 mL) y se dejó cristalizar de la noche a la mañana. El material precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con hexano y secado a alto vacío. (Fracción 2, 0,570 g). Las fracciones combinadas (1 + 2) de este intermedio de acetanilida (8,458 g, 92%) fueron disueltas en 80 mL de agua, fueron concentradas y fueron añadidos 80 mL de ácido clorhídrico. La mezcla fue sometida a reflujo en un baño de aceite (170- 80°C) durante 3 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad y el residuo fue secado a alto vacío. Y = 9,343 g de un sólido higroscópico amarillo palo (92% en total). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 11 ,593 (s ancho, 1 H), 10,072 (s ancho, 3H), 7,194 (s, 1H), 7,115 (s, 1 H), 3,964 (m ancho, 2H), 3,840 (m ancho, 2H), 3,490 (d ancho, 2H), 3,162 (m ancho, 2H), 3,063 (m, 4H), 2,290 (s, 6H). Etapa 2: hidrocloruro de 4,7-dimet¡l-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-2,3-d¡ona 8,100 g de 2,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-ii-etil)-fen¡lamina.2HCI (27,62 mmoles), 5,000 g de hidrato de doral (30,2 mmoles) y 36 g de sulfato de sodio (anhidra) fueron agitados en 100 mL de agua durante 20 minutos. Los 6,25 g (90 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina fueron añadidos en 30 mL de agua, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego fue colocada en un baño de aceite y fue agitada a 80-85°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con NaCI saturado (250 mL) y fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con NaCI saturado, secado por succión de aire y por último a alto vacío de la noche a la mañana. El intermedio seco obtenido (conteniendo o de sal) fue añadido en pequeñas porciones en 50 mL de una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (96%) y agua enfriada con hielo 5:1 (v/v), en un matraz de boca grande de 0,5 L en un período de más de 10 minutos. (Hubo efervescencia debido a la evolución de gas HCI). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que todos los pedazos del intermedio fueron disueltos (2 horas). La mezcla formada espesa oscura entonces fue agitada en un baño de aceite a 75-80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y fue añadido hielo (1 puñado), seguido después de 10 minutos con NaCI saturado (450 mL). La mezcla púrpura oscura fue agitada en un baño de hielo durante 3 horas. Los sólidos precipitados fueron recogidos por filtración, fueron lavados con NaCI saturado helado y secados por succión de aire y a alto vacío. El producto que contenía sal fue extraído en un aparato Soxhlet con una mezcla de cloroformo - etanol anhidro 1 :1 (v/v), 200 mi., hasta que todo el material coloreado fue extraído (baño de aceite, ½ día de reflujo). Se permitió al extracto cristalizarse a temperatura ambiente de la noche a la mañana, la primera fracción del producto precipitado (4,412 g) fue recogida por filtración, fue lavada con etanol anhidro y secada a alto vacío. Una segunda fracción (1 ,262 g) fue recogida concentrando los sobrenadantes hasta un pequeño volumen (cerca de 40 mL), calentando de nuevo a reflujo, seguido de la cristalización de la noche a la mañana. Rendimiento combinado: 5,674 g de un sólido naranja cristalino (66% en total). 1H-RMN (D SO-d6l 400 MHz): d 11 ,033 (s,1H), 10,760 (s ancho, 1H), 7,289 (s, 1 H), 3,162 (m, 4H), 3,050 (m, 2H), 2,983 (m, 2H), 2,461 (s, 3H), 2, 36 (s, 3H), 1248 (t, 0=7,4 Hz, 6H): Ejemplo 17: 4-(9H-1 ,2,3a,4,9, 0-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol En un tubo a presión, fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (19 horas) 74 mg de 1H-indol-2,3-diona (0,500 mmoles) y 103 mg de 4-(4,5-d¡amino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (0,500 mmoles) en una mezcla de trifluoroetanol (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante 3 horas. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con MeOH + agua 1 :1 , luego con MeOH y fue secado a alto vacío. Y = 126 mg de un sólido amarillo (79,5%). [Un experimento paralelo análogo realizado en una mezcla de EtOH (4 mL) más agua (4 mL) más AcOH (0,10 mL) proporcionó 126 mg (79,5%) del producto idéntico]. MS +CAPCI: 317 (M+ ). MS-cAPCI: 315 (M"1). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,187 (s ancho, 1 H), 9,261 (s, 1 H), 8,151 (d ap., J = 7,4 Hz, 1 H), 7,701 (t ap., J = 7,2 Hz, 1 H), 7,417 (d ap., J = 8,2 Hz, 1 H), 7,324 (t ap., J = 7,8 Hz, 1 H), 7,180 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,685 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,413 (s, 2H).

Ejemplo 18: 4-(5,8-dicloro-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopen-ta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol (Procedimiento de delación general) En un tubo a presión, fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (16 horas) 0,60 mmoles de 4,7-dicloro-1H-indol-2,3-diona (130 mg) y 0,65 mmoles de 4-(4,5-diam¡no-4r/-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (133,5 mg) en una mezcla de trifluoroetanol (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante 2 horas. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con MeOH + agua 1 :1 , luego con MeOH enfriado. Fue secado a alto vacío. Y = 209 mg de un sólido amarillo oscuro (90,5%). MS +cAPCI:387, 385 ( + ) MS -cAPCI: 385, 383 (M"1) 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,864 (s ancho, H), 9,259 (s, 1 H), 7,797 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,406 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,250 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,674 (app d; J = 8,6 Hz, 2H), 4,408 (s, 2H).

Ejemplo 19: 4-(5-cloro-6-metoxi-9H-1 ,2,3a,4,9, 0-hexaaza-ciclo-penta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 127 mg de 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 190 mg de un sólido rojo claro (83%). MS+cAPCI: 383, 381 (M+ ). MS -cAPCI: 381 , 379 (M_1). 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,178 (s ancho, 1 H), 9,251 (s, 1 H), 7,528 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,331 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,248 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,668 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,387 (s, 2H), 3,932 (s, 3H).

Ejemplo 20: 4-(5,8-dicloro-6-metoxi-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 148 mg de 4,7-dicloro-5-metoxi-1 -/-indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 239 mg de un sólido rojo claro (96%). MS +CAPCI: 417, 415 (M+1). MS -cAPCI: 415, 413 (IVr1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,588 (s ancho, H), 9,253 (s, 1 H), 7,659 (s, 1 H), 7,245 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,393 (s, 3H), 3,953 (s, 3H).

Ejemplo 21 : 4-(5-cloro-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-c¡clopen-ta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 109 mg de 4-cloro-1 H-indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 175 mg de un sólido amarillo (83%). MS +CAPCI: 353, 351 (M+1). MS -cAPCI: 353, 349 (M"1). H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,426 (s ancho, 1 H), 9,252 (s, 1 H), 7,682 (t ap., J = 8,2 Hz, 1H), 7,390 (d ap, J = 3,1 Hz, H), 7,370 (d ap. J = 2,8 Hz, 1 H), 7,250 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,672 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,396 (s, 2H).

Ejemplo 22: 4-(8-cloro-9 -/-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopen-ta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 109 mg de 7-cloro-1 H-indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 195mg de un sólido amarillo (92,5%). MS+cAPCI: 353, 351 ( +1). MS -cAPCI: 353. 349, 341 (M~1). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,628 (s ancho, 1H), 9,265 (s, 1 H), 8,140 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,799 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,335 (t ap., J = 7,8 Hz, 1 H), 7,184 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,686 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,424 (s, 2H).

Ejemplo 23: 4-(5,6,8-tricloro-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopen-ta[b]fluoren-3-¡lmet¡l)-fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 150,5 mg de 4,5,7-tricloro-1 -/-indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 237 mg de un sólido amarillo (94%). MS +CAPCI: 353, 351 ( ). MS -cAPCI: 353, 349, 348 (M ). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 13,016 (s ancho, 1 H), 9,259 (s, 1 H), 8,194 (s, 1 H), 7,252 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,677 (app cl, J = 8,6 Hz, 2H), 4,419 (s, 2H).

Ejemplo 24: 4-(5,8-dimetil-9 -/-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopen-ta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol, dihidrato De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 105,5 mg de 4,7-dimetil-1H-indol-2,3-d¡ona (0,6 mmol) fueron usados para la preparación. Y = 67,5 mg de un sólido marrón claro (29,5%). MS +CAPCI: 345 (M+ ). MS-cAPCI: 343 ( '1). 1 H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): d 12,107 (s ancho, 1 H), 9,257 (s, 1 H), 7,367 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1 H). 7,215 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 7,024 (d ancho, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,678 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,393 (s, 2H), 3,318 (s, 4H), 2,738 (s, 3H), 2,408 (s, 3H).

Ejemplo 25: 4-(6,8-dimetil-9W- ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopen-ta[b]fluoren-3-¡lmet¡l)-Fenol De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 18), 105,5 mg de 5,7-dimetil-1 V-indol-2,3-diona (0,6 mrnol) fueron usados para la preparación. Y = 159 mg de un sólido amarillo (77%). MS +CAPCI: 345 (M+1). MS -cAPCI: 343, 342 (M'1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,049 (s ancho, 1 H), 9,264 (s, H), 7,742 (s ancho, 1 H), 7,315 (s ancho, 1 H), 7,179 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 6,690 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,396 (s, 2H), 2,416 (s, 3H), 2,385 (s, 3H).

Ejemplo 26: 4-(6-cloro-8-met¡I-9r/-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclo-penta[b]fluoren-3-ilmetil)-fenol De acuerdo con el procedimiento de ciclac'ión general (ejemplo 18), 117,5 mg de 5-cloro-7-metil-1r -indol-2,3-diona (0,6 mmoles) fueron usados para la preparación. Y = 201 mg de un sólido amarillo (92%). MS +CAPCI: 367, 365 (M+1). MS -cAPCI: 365, 363 (M-1). 1 H-RMN (dDMSO, 400 MHz): 612,332 (s ancho, 1 H), 9,263 (s, 1 H), 8,025 (d ancho, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,598 (m ancho, 1H), 7,202 (d ap., J-8,6 HZ, 2H), 6,690 (d ap. J = 8,6 Hz, 2H), 4,404 (s. 2H), 2,466 (s, 3H).

Ejemplo 27: 5,8-dicloro-3-(4-fluoro-bencil)-9H-1 ,2,3a,4,9,10- hexaaza-ciclopenta[b] flúor (Procedimiento de Ciclación General) En un tubo a presión, fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (14 horas) 0,60 mmoles de 4,7-dicloro-1H-indol-2,3-diona ( 30 mg) y 0,70 mmoles de 5-(4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) en una mezcla de trifluoroetanol (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante 2 horas. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con MeOH + agua 1 :1 , luego con MeOH enfriado. Fue secado a alto vacío. Y = 209 mg de un sólido amarillo oscuro (90%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz): d 12,858 (s,1 H), 7,780 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,476 (dd ap., J = 8,7 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7,386 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,126 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,536 (s, 2H); 19F-RMN (DMSO-d6, 376,5 MHz): d -116,30 (m, 1 F).

Ejemplo 28: 5-cloro-3-(4-fluoro-bencil)-8-metil-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaazaciclopenta[b]fluoreno De acuerdo con el procedimiento general de ciclación (ejemplo 27), 0,60 mmoles de 4-cloro-7-metil-1H-lndol-2,3-diona (117,5 mg) y 0,70 mmoles de 5-(4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) fueron usados para la preparación. Y = 188 mg de un sólido amarillo (85,5%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,388 (s,1 H), 7,494 (m, 1 H), 7,474 (m, 2H), 7,263 (d, J = 7,8 Hz, H), 7,123 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H), 4,520 (s, 2H), 2,443 (s, 3H); 9F-RMN (DMSO-d6, 376,5 MHz): d -116,36 (m, 1 F).

Ejemplo 29: 5,8-dicloro-3-(4-fluoro-bencil)-6-metoxi-9H- 1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoreno De acuerdo con el procedimiento de ciclación general (por ejemplo 27), 0,60 mmoles de 4,7-dicloro-1H-indol-2,3-diona (148 mg) y 0,70 mmoles de 5-(4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) fueron usados para la preparación. Y = 240 mg de un sólido rojo vivo (96%). H-RMN (DMSO-d8, 400 MHz): d 12,576 (s, 1 H), 7,634 (s, 1 H), 7,473 (dd ap., J = 8,6 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7, 19 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,520 (s, 2H), 3,941 (s, 3H); 19F-R N (DMSO-d6, 376,5 MHz): d - 16,32 (m, 1 F).

Ejemplo 30: 3-(4-fluoro-bencil)-5,8-dimetil-9H-1 ,2,3a,4,9,10- hexaaza-ciclopenta[b]fluoreno De acuerdo con el procedimiento de delación general (ejemplo 27), 0,60 mmoles de 4,7-dimetil-1H-indol-2,3-diona (105 mg) y 0,70 mmoles de (4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) en 2 mL de etilenglicol fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (18 horas). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (10 mL) y agitada durante 15 minutos. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con MeOH + agua 1 :1. Fue secado a alto vacío. El producto bruto (187 mg) fue suspendido en etanol anhidro (6 mL), fue calentado a reflujo, fue sonicado mientras estaba caliente, se permitió enfriarse de la noche a la mañana, fue filtrado, fue lavado con metanol helado, fue filtrado y secado a alto vacío.

Y = 165 mg de un sólido naranja marrón (79,5%). MS+cESl: 347(M+1). MS-cESI: 345 (M~1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 Hz): d 12,094 (s,1 H), 7,444 (dd, J = 8,6 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7,344 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,127 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H), 6,999 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,520 (s, 2H), 2,710 (s, 3H), 2,401 (s, 3H); 19F-RMN (DMSO-d6) 376,5 MHz): d -116,41 (m, F).

Ejemplo 31: 4-(5-cloro-8-metil-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclo-penta[b]fluoren-3-¡lmet¡l)-fenol De acuerdo con el procedimiento general de delación (ejemplo 27), 0,60 mmoles de 4-cloro-7-metil-1W-indol-2,3-diona (117,5 mg) y 0,70 mmoles de 4-(4,5-diamino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (144 mg) fueron usados para la preparación. Y = 157 mg de un sólido amarillo brillante (71 ,5%). MS+APCI: 365 (M+ ), 729 (2M+1). MS-APCI: 363 (M"1), 727 (2M"1). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 12,368 (s,1H), 9,236 (s, 1H), 7,476 (d ap., J = 8,6Hz, 1 H), 7,252 (t ap., J = 7,8 Hz, 3H), 6,662 (d ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,387 (s, 2H), 2,440 (s, 3H).

Ejemplo 32: 5-cloro-3-(4-fluoro-bencil)-9/7-1 ,2,3a,4,9, 10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-6-ol De acuerdo con el procedimiento de delación del ejemplo 30, 0,60 mmoles de 4-cloro-5-hidrox¡-1W-indol-2,3-diona (118,5 mg) y 0,70 mmoles de (4-fluoro-benc¡l)-[1 ,2,4]tr¡azol-3,4-diamina (145 mg) en 2 ml_ de etilenglicol fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (16 h). Y = 170 mg de un sólido marrón (77%). MS+cAPCI: 369 (M+1), 737 (2M+ ). MS-CAPCI: 367 (M"1), 735 (2M"1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,078 (s ancho,1H), 10,229 (s, 1 H), 7,477 (dd ap., J = 8,6 Hz, J = 5,4 Hz, 2H), 7,319 (dAB, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,210 (dAB J = 8,6 Hz, 1 H), 7, 9 (t ap., J = 8,6 Hz, 2H), 4,512 (s, 2H)¡ 19F-RMN (DMSO-d6, 376,5 MHz): d -1 6,40 (m, 1 F).

Ejemplo 33: 5-cloro-3-(4-hidroxi-bencil)-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-6-ol De acuerdo con el procedimiento de ciclación del ejemplo 30, 0,60 mmoles de 4-cloro-5-hidroxi-1H-indol-2,3-diona (118,5 mg) y 0,70 mmoles de 4-(4,5-d¡amino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (144 mg) en 2 mide etilenglicol fueron agitados a 125°C de la noche a la mañana (16 horas). Y = 178 mg de un sólido marrón claro (81 %). MS+cAPCI: 367 (M+1), 733 (2M+1). MS-cAPCI: 365 ( "1), 731 (2M'1). 1 H-RMN (DMSO-d6) 400 Hz): d 12,054 (s ancho, 1 H), 10,226 (s ancho, 1 H), 9,232 (s, 1 H) 7,317 (dAB, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,239 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 7,206 (dAB, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,658 (d ap., J = 8,7 Hz, 2H), 4,377 (s, 2H).

Ejemplo 34: [(3S)-3-amino-pirrolidin-1 -il]-[5-cloro-3-(4-fluoro-bencil)-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-6-il]-metanona Etapa 1.

Fueron disueltos en etanol el ácido 4-cloro-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carboxílico (114 mg, 0,51 mmoles) y 5-(4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]tr¡azol-3,4-d¡am¡na (105 mg, 0,51 mmoles). Esto fue sometido a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada, el precipitado fue filtrado y lavado con etanol. El compuesto del título fue obtenido en una buena pureza. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 4,54 (s, 2H), 7,1 -7,15 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 13,04 (s muy ancho, 1 H); 19F RMN (377 M Hz, d6-DMSO) 5-116,3(m,1 F).

Etapa 2.

Fueron disueltos en DMF (3 mL) ácido 5-cloro-3-(4-fluoro-bencil)-9W-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoreno-6-carboxílico (68,5 mg, 0,17 mmoles), éster de tere-butilo del ácido pirrolidin-3-il-carbámico (49 mg, 0,26 mmoles), HOBt (38,5 mg, 0,29 mmoles), EDC (46 mg, 0,24 mmoles), y TEA (57 µ?, 0,41 mmoles). Fue agitado durante 24 h a temperatura ambiente. El DMF fue eliminado y fue añadido diclorometano. Fue lavado con bicarbonato de sodio saturado y fue secado con sulfato de sodio. El disolvente fue eliminado y el residuo fue purificado por cromatografía (metanol del 15% en diclorometano). El grupo BOC fue escindido con TFA del 10% en diclorometano. El disolvente fue eliminado y el residuo fue liofilizado. El compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo esponjoso (59%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO, mezcla de dos rotámeros) d 1 ,88-1 ,98 (m, 1 H), 2,14-2,26 (m, 1 H), 3,12-3,24 (m, 1 H), 3,29-3,33 (m, 0.5H), 3,45 (dd, J = 6,1 , 1 ,2 Hz, 0.5H), 3,52-3,59 (m, 1 H), 3,64-3,69 (m, 0,5H), 3,73-3,78 (m, 1 H), 3,85 (s ancho, 0,5H), 4,46 (s, 2H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,63 (dt, J = 1 ,6, 7,1 Hz, 1 H), 7,94 (s ancho, 1,5H), 8,03 (s ancho, 1 ,5H), 12,56 (s ancho, 1 H); 19F RMN (377 M Hz, d6-DMSO) d -74,4 (s, 3F), -116,3 (m, F); MS m/z (intensidad relativa, %) 465,3 ([M+1]+, 100).

Ejemplo 35: 4-[5,8-dimetil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-9ry-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-3-ilmetil]-fenol Una mezcla de 4,7-dimetil-5-(2-morfolin-4-il-etox¡)-1 f7'-¡ndol-2,3-dlona (121 ,6 mg, 0,4 mmoles) y 4-(4,5-diamino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (82 mg, 0,4 mmoles) en EtOH (15 mL) fue calentada con agitación en un tubo a presión a 120°C durante 72 h. El disolvente fue eliminado y el residuo fue purificado con cromatografía flash de gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH4OH = 100:7:0,7) para dar el compuesto del título como un sólido rosado (50 mg, 27%). 1H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d 11 ,87 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 7,18 (d, 2H), 7,17 (s, 1 H), 6,65 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), MS {m/z) 474 [M+ ].

Ejemplo 36: 3-(4-fluoro-bencil)-5,8-dimetil-6-(2-morfolin-4-il-eto )-9H^ ,2,3B ,Q^0-^^33za-c\c\openta[b]f\úor Una reacción análoga a la del Ejemplo 36 utilizando 5-(4-fluoro-bencilHI ^^ltriazol-S^-diamina como uno de los reactantes dio 3-(4-fIuoro-bencil)-5,8-dimetil-6-(2-morfolin-4-¡l-etoxi)-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]flúor (28%) como un sólido rosado. 1H-R N (400 M Hz, DMSO-d6) d 11 ,91 (s, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (s, 1 H), 7,12 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), MS (m/z) 476 [M+1].

Ejemplo 37: hidrocloruro de 4-[6-(2-dietilamino-etil)-5,8-dimetil-9W-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-3-ilmetil]-fenoI 0,60 mmoles del hidrocloruro de 5-(2-dietiliamino-etil)-4,7-dimetil-1H-indol-2,3-diona ( 86,5 mg) y 0,70 mmoles de 4-(4,5-diamino-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenol (144 mg) en 1 ,5 mi de etilenglicol fueron agitados a 125°C durante 1 día. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue diluida con agua (5 mL), fue agitada durante 10 minutos. Se permitió cristalizar en un refrigerador (+5°C) de la noche a la mañana. El producto precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua (3 x 1 mL) y secado a alto vacío. Y = 206 mg de un sólido naranja pardusco (71 ,5%). MS+cAPSCI: 444 (M+ ). MS-cAPCI: 442 (M"1). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz): d 12,101 (s,1 H), 10,471 (s ancho, 1 H), 9,293 (s, 1 H), 7,346 (s, 1 H), 7,188 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 6,676 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 4,389 (s, 2H), 3,231-3,131 (m ancho, 8H), 2,790 (s, 3H), 2,394 (s, 3H), 1 ,287 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Ejemplo 38: hidrocloruro de 4-[5,8-dimetil-6-(2-morfotin-4-il-etil)- 9/-/-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-c¡clopenta[b]fluoren-3-¡lmetil]-fenol De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 37, fueron agitados a 125°C durante 1 día 0,60 mmoles de 5-(A/-morfolin-2-etil)-4,7-dimetil-1 V-indol-2,3-diona (195 mg) y 0,70 mmoles de 4-(4,5-diamino-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡lmetil)-fenol (144 mg) en 1 ,5 ml_ de etilenglicol. Y = 207,5 mg de un sólido beige (70%). MS+cAPSCI: 458 (M+1). MS-cAPCI: 456 (M"1). H- MN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,099 (s ancho,1 H), 9,279 (s, 1 H) 7,321 (s, 1 H), 7,191 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 6,674 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 4,398 (s, 2H), 3,833 (m ancho, 6H), 3,115 (m ancho, 6H) 2,793 (s, 3H), 2,404 (s, 3H).

Ejemplo 39: hidrocloruro de 4-[5,8-dimetil-6-(2-pirrolidin-1-il-etil)-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-c¡clopenta[b]fluoren-3-ilmet¡l]-fenol De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 37, fueron agitados a 125°C durante 1 día 0,60 mmoies de 5-(N-pirrolidin-2-etil)-4,7-dimetil-1 r/-indol-2,3-diona (185,5 mg) y 0,70 mmoies de 4-(4,5-diamino-4H-[1,2,4]tr¡azol-3-¡lmetll)-fenol (144 mg) en 1 ,5 ml_ de etilenglicol. Y = 191 mg de un sólido beige (66,5%). S+cAPSCI: 442 (M+ ). MS-cAPCI: 440 (NT1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,102 (s ancho,1 H), 10,653 (s ancho, 1 H), 9,281 (s, 1 H) 7,348 (s, 1 H), 7,190 (d ap., J = 8,2 Hz, 2H), 6,674 (d ap„ J = 8,2 Hz, 2H), 4,397 (s, 2H), 3,583 (m muy ancho, 2H), 3,278 (m ancho, 2H), 3,098 (m ancho, 4H), 2,790 (s, 3H), 2,403 (s, 3H), 2,012 (m ancho, 2H), 1 ,940 (m ancho,2H).

Ejemplo 40: hidrocloruro de 3-(4-fluoro-bencil)-5,8-dimetil-6-(2-morfol¡n-4-il-etil)-9H-1 ,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]flúor De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 37, fueron agitados a 125°C durante 1 día 0,60 mmoles de hidrocloruro de 5-(N-morfolino-2-etil)-4,7-dimetil-1 -/-¡ndol-2,3-diona (195 mg) y 0,70 mmoles de (4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) en 1 ,5 mL de etilenglicol. Y = 149 mg de un sólido naranja (50%). MS+cAPSCI: 460 (M+1). 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,092 (s ancho,1 H), 7,433 (dd ap., J = 8,7 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7,315 (s, 1 H), 7,125 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H), 4,532 (s, 2H), 3,757 (m muy ancho, 4H), 3,027 (m muy ancho, 8H), 2,753 (s, 3H), 2,400 (s, 3H); 9F-RMN (DMSO-d6, 376,5 MHz): d -116,38 (m,1 F).

Ejemplo 41 : hidrocloruro de 3-(4-fluoro-bencil)-5,8-dimetil-6-(2-pirrolidin-1-¡l-etil)-9/V-1,2,3a,4,9,10-hexaaza-ciclopenta[b]flúor De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 37, fueron agitados a 125°C durante 1 día 0,60 mmoles de hidrocloruro de 5-(N-pirrolidin^-etilH -dimetil-I H-indol^^-diona (185,5 mg) y 0,70 mmoles de (4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]trlazol-3,4-diamina (145mg) en 1 ,5 mL de etilenglicol. Y = 87 mg de un sólido naranja (30%). MS+cAPSCI: 444 (M+1). MS-cAPCI: 442 ( "1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,136 (s,1 H), 10,674 (s ancho, 1 H), 7,433 (dd ap., J = 8,6 Hz, J = 5,5 Hz, 2H), 7,364 (s, 1 H), 7,125 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H). 4,539 (s, 2H), 3,584 (m ancho, 2H), 3,268 (m ancho, 2H), 2,771 (s, 3H), 2,410 (s, 3H), 2,037 (m ancho, 2H), 1 ,909 (m ancho, 2H);19F-RMN (DMSO-d6l 376,5 MHz): d -116,36 (m, 1 F).

Ejemplo 42: hidrocloruro de dietil-{2-[3-(fluoro-bencil)-5,8-dimetil-9H- ,2,3a,4,9, 0- hexaaza-ciclopenta[b]fluoren-6-il]-etil}-amtna Fueron agitados a 125°C durante 1 día 0,60 mmoles de hidrocloruro de 5-(/V,/V-dietilamino-2-etil)-4,7-dimetil-1 -/-indol-2,3-diona (186,5 mg) y 0,70 mmoles de (4-fluoro-bencil)-[1 ,2,4]triazol-3,4-diamina (145 mg) en 1 ,5 mL de etilenglicol. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue diluida con agua (5 mL) y fueron añadidos 0,5 mL de dietilamina pura. Agitado durante 3 horas, el precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua y secado a alto vacío. La base libre obtenida fue suspendida en agua ( 0 mL), fueron añadidos 0,5 mL de HCl 2 M, fue calentado para hervir, fue sonicado brevemente mientras se calentaba y luego se dejó cristalizar en un refrigerador (+5°C) de la noche a la mañana. El precipitado fue recogido por filtración, fue lavado con agua helada (2 x 1 mL) y secado a alto vacío. Y = 72 mg de un sólido naranja-beige (59,5%). MS+cAPCI: 446 (M+ ). MS-cAPCI: 444 (M"1). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 12,135 (s,1 H), 10,374 (s ancho, 1H), 7,432 (dd ap., J = 8,6 Hz, J = 3,1 Hz, 2H), 7,375 (s, 1H), 7,125 (t ap., J = 9,0 Hz, 2H), 4,534 (s, 2H), 3,226 (m ancho, 4H), 3,133 (m ancho, 4H), 2,777 (s, 3H), 2,408 (S, 3H), 1 ,282 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 18F-RMN (DMSO-d6,376,5 MHz): d -116,37 (m, 1 F).

Ejemplos biológicos Los siguientes ensayos se emplean para encontrar compuestos que demuestren el grado óptimo de actividad deseado.

Procedimientos de ensayo. Los ensayos siguientes pueden usarse para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención en una o varias de las PK. Ensayos similares pueden ser diseñados a lo largo de las mismas líneas para cualquier PK utilizando las técnicas conocidas en la técnica. Varios de los ensayos descritos en este documento se realizan en un formato ELISA (ensayo con sustancias inmunoabsorbentes unidas a enzimas) (Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay," Manual of Clinical Immunology, 2a ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., págs. 359-371 ). El procedimiento general es como sigue: un compuesto es introducido en células que expresan quinasa de ensayo, naturalmente o recombinantemente, durante un período seleccionado de tiempo después del cual, si la quinasa de ensayo es un receptor, se añade un ligando conocido para activar al receptor. Las células se rompen y el lisado se transfiere a pocilios de un una placa ELISA antes revestida con un anticuerpo específico que reconoce el sustrato de la reacción de fosforilación enzimática. Los componentes no sustrato del lisado de las células son quitados lavando y se detecta la cantidad de fosforilación en el sustrato con un anticuerpo específico que reconoce la fosfotirosina comparando con las células control en las cuales no se puso en contacto el compuesto de ensayo. Los protocolos en este momento preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA para las PK específicas se proporcionan a continuación. Sin embargo, la adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de los compuestos contra otras RTK, así como para CTK y STK, se ajusta a la amplitud del conocimiento de los expertos en la técnica. Otros ensayos descritos en este documento miden la cantidad de DNA preparado en respuesta a la activación de la quinasa del ensayo, que es una medida general de una respuesta proliferativa. El procedimiento general para este ensayo es como sigue: un compuesto es introducido en células que expresan la quinasa de ensayo, naturalmente o recombinantemente, durante un período de tiempo seleccionado después del cual, si la quinasa de ensayo es un receptor, se añade un ligando conocido para activar al receptor. Después de la incubación al menos de la noche a la mañana, se añade un reactivo marcador de ADN tal como 5-bromodeoxiuridina (BrdU) o H3-timidina. La cantidad de ADN marcado se detecta con un anticuerpo Anti-BrdU o midiendo la radiactividad y comparando con las células control que no se ponen en contacto con el compuesto de ensayo.

ENSAYO DE TRANSFOSFORILACIÓN DE MET Este ensayo se usa para medir los niveles de fosfotirosina en un sustrato de poli(ácido glutámico:tirosina (4:1)) como medio para identificar los agonistas/antagonistas de la transfosforilación de MET del sustrato. Materiales y reactivos: 1. placas Elisa de 96 pocilios Corning, N°. del catálogo de Corning 25805-96. 2. Pol¡(glu, tir) 4:1 , N°. del catálogo de Sigma P 0275. 3. PBS, N°. del catálogo de Gibco 450-1300EB 4. HEPES 50 mM 5. Tampón de bloqueo: Disolver 25 g de suero bovino de albúmina, N°. del catálogo de Sigma A-7888, en 500 mi de PBS, filtrar a través de un filtro de 4 µ??. 6. Proteina de fusión purificada GST que contiene el dominio de quinasa de Met, Sugen, Inc. 7. Tampón TBST. 8. DMSO del 10% acuoso (H20 MilliQ). 9. Adenosin-5' -trifosfato 10 mM acuoso (dH20), N°. del catálogo de Sigma A- 5394; 10. Tampón de dilución de quinasa 2X: para 100 mi, mezclar 10 mL de HEPES 1 M a pH 7,5 con 0,4 mL de BSA PBS del 5%, 0,2 mL de ortovanadato de sodio 0,1 M y 1 mL de cloruro de sodio 5 M en 88,4 mL de dH20. 1 1. Mezcla de reacción de ATP 4X: para 10 mL, mezclar 0,4 mL de cloruro de manganeso 1 M y 0,02 mL de ATP 0,1 M en 9,56 mL de dH20. 12. Mezcla de controles negativos 4X: para 10 mL, mezclar 0,4 mL de cloruro de manganeso 1 M en 9,6 mL de dH20. 13. Placas de polipropileno de NUNC de 96 pocilios de fondo en V, N°. del catálogo de Applied Scientific S-72092 14. EDTA 500 mM. 5. Tampón de dilución del anticuerpo: para 100 mL, mezclar 10 mL de 5% BSA/PBS, 0,5 mL de Camation Instant Milqu® del 5% en PBS y 0,1 mL de ortovanadato de sodio 0,1 M en 88,4 mL de TBST. 16. Anticuerpo antifosfotirosina policlonal de conejo, Sugen, Inc. 17. Anticuerpo conjugado de peroxidasa de rábano anti-conejo de cabra, Biosource, Inc. 18. Solución de ABTS: para 1 L, mezclar 19,21 g de ácido cítrico, 35,49 g de Na2HP04 y 500 mg de ABTS con suficiente dH2Ü para preparar 1 L. 19. ABTS/H202: mezclar 15 mL de la solución de ABST con 2 µ? de H202 cinco minutos antes de usar. 20. HCI 0,2 M Procedimiento: 1. Placas ELISA revestidas con 2 g de Poli(Glu-Tir) en 100 µ? de PBS, almacenar toda la noche a 4°C. 2. Placa de bloqueo con 50 µ? de BSA / PBS del 5% durante 60 min. 3. Lavar las placas dos veces con PBS, una vez con tampón Hepes 50 mM pH 7,4. 4. Añadir 50 µ? de la quinasa diluida a todos los pocilios. (La quinasa purificada se diluye con el tampón de dilución de quinasa. La concentration final debe ser 10 ng/pocillo.) 5. Añadir 25 µ? del compuesto de ensayo (en DMSO del 4%) o DMSO solo (4% en dH20) para los controles de la placa. 6. Incubar la mezcla quinasa/compuesto durante 15 minutos. 7. Añadir 25 of MnCI240 mM a los pocilios de los controles negativos. 8. Añadir 25 µ? de la mezcla ATP/MnCI2 a todos los pocilios (excepto a los controles negativos). Incubar durante 5 min. 9. Añadir 25 µ? de EDTA 500 mM para parar la reacción. 10. Lavar la placa 3 x con TBST. 11. Añadir 100 µ?_ de anti-Ptyr policlonal de conejo diluido 1:10.000 en el tampón de dilución del anticuerpo a cada pocilio. Incubar, con agitación, a temperatura ambiente durante una hora. 12. Lavar la placa 3 x con TBST. 13. Diluir el anticuerpo anti-conejo conjugado de HRP de Biosource 1 : 6.000 en el tampón de dilución del anticuerpo. Añadir 100 µ?. por pocilio e incubar a temperatura ambiente, con agitación, durante una hora. 14. Lavar la placa 1 x con PBS. 15. Añadir 00 µ? de la solución de ABTS/H202 a cada pocilio. 16. Si es necesario, parar el desarrollo de la reacción con la adición de 100 µ? de HCI 0,2 M por pocilio. 17. Leer la placa en un lector de placas elisa MR7000 de Dynatech con el filtro de ensayo a 4 0 nM y el filtro de referencia a 630 nM.

RESULTADOS DEL ENSAYO DE TRANSFOSFORILACIÓN DE MET: La tabla 1 muestra los valores de IC50 obtenidos para un número de compuestos de las modalidades preferidas de la invención.

Tabla 1 20 1 1 20 Un experto en la técnica apreciaría fácilmente que la presente invención se adapta bien para llevar a cabo los objetivos y obtener los fines y las ventajas mencionadas, así como los inherentes en este documento. Los complejos moleculares y los métodos, procedimientos, tratamientos, moléculas, compuestos específicos descritos en este documento son en este momento representantes de las modalidades preferidas, son ejemplares, y no se pretende que sean limitaciones del alcance de la invención. Estos cambios y otros usos que se dan para los expertos en la técnica que abarcan el espíritu de la invención están definidos por el alcance de las reivindicaciones. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que pueden hacerse varias sustituciones y modificaciones en la invención descrita en este documento sin alejarse del alcance y el espíritu de la invención. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas de los niveles de los expertos en la técnica a la cual la invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones en este documento son incorporadas en cuanto al mismo grado como si cada publicación individual fuera descrita específicamente e individualmente para ser incorporada como referencia. La invención descrita ilustrativamente en este documento puede ser puesta en practica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que específicamente no sean descritas en este documento. Así, por ejemplo, en cada caso en este documento cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" pueden ser sustituidas por cualquier otra expresión. Los términos y las expresiones que han sido empleados son usados como términos de la descripción y no de limitación, y no hay ninguna intención que en el uso de tales términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las propiedades mostradas y descritas o sus partes, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones en la amplitud de la invención reivindicada. Por lo tanto, debe ser entendido que aunque la presente invención haya sido descrita específicamente por las modalidades preferidas y propiedades opcionales, la modificación y la variación de los conceptos en este documento descrito puede ser recurrida por los expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones, según se consideran, están en la amplitud de esta invención. Además, cuando las propiedades o los aspectos de la invención se describen en términos de grupos arkush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también puede ser descrita de esta forma en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de los miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X es descrito como seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones para X como bromo y las reivindicaciones para X como bromo y cloro se consideran totalmente descritas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: en el que: Ri es un grupo arilo o heteroarilo, en el que dicho grupo arilo o heteroarilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONR8Rg , -NR8Rg, -CN, -N02, -S(02)R8, -S02NR8R9, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo; cada R2 y R3, por separado, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR7, -NR7R8, -CN, -COR8> -COOR8, -CONR8R9, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo y alquinilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar cicloalquilo o heterociclo; R4. R5, 6. y R7 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONRsRg, -NR8R9, -CN, -N02, -S(0)nR8 (en el que n es 0, 1 ó 2), -S02R7R8, -CF3l alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo, y cada R8 y Rg se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o Rs y Rg, junto al átomo al que están unidos, forman un anillo heteroalicíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -OH y amino; y p es 1 , 2, 3, 4 ó 5, dándose por entendido que cuando p es un número entero mayor que 1 , los grupos R2 y R3 en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes de los grupos R2 y R3 en cualquier átomo adyacente de carbono; o su sal farmacéuticamente aceptable.

2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que p es 1.

3.- El compuesto de la reivindicación , en el que R1 es fenilo.

4.- El compuesto de la reivindicación 3, en el que dicho grupo fenilo es sustituido con un grupo -OH o halo.

5.- Un compuesto de fórmula II: en el que: cada R10 se selecciona, por separado, del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OR8, -COR8, -COOR8, -CONR8R9 , -NR8R9, -CN, -N02, -S(0)2R8, -S02NR8R9, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo; q es 1 ,2,3, 4 ó 5; G es nitrógeno o carbono; cada R2 y R3 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, -OR7, -NR7R8, -CN, -COR8, -COOR8, -CONR8Rg, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo y alquinilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar cicloalquilo o heterociclo; R4. R5. e, y R7 se seleccionan, por separado, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR8, -COR8, -COORs, -CONR8Rg, -NR8R9, -CN, -N02, -S(0)nR8 (en el que n es 0, 1 ó 2), -SOsRsRg, -CF3, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo y arilo; y R8 y Rg son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo o R8 y R9, junto al átomo al que están unidos, forman un anillo heteroalicíclico opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -OH y amino; y p es 1 , 2, 3, 4 ó 5, dándose por entendido que cuando p es un número entero mayor que 1 , los grupos R2 y R3 en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes de los grupos R2 y R3 en cualquier átomo adyacente de carbono; o su sal farmacéuticamente aceptable.

6.- El compuesto de la reivindicación 5, en el que la variable p es 1.

7. - El compuesto de la reivindicación 5, en el que R10 es -OH o halo y q es 1.

8. - El compuesto de la reivindicación 5, en el que la variable G es nitrógeno.

9.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ??? 20

10.- Un compuesto que es: 20

11.- Un método para tratar un trastorno asociado a c-Met que comprende administrar a un sujeto que sufre de un trastorno asociado a c-Met una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

12.- El método de la reivindicación 1 , en el que dicho trastorno asociado a c-Met es un cáncer.

13. - El método de la reivindicación 2, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, melanoma, cáncer renal, leucemia, mieloma y sarcoma.

14. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente.