MXPA06000045A - Formula infantil o de seguimiento - Google Patents

Abstract

La fórmula de la invención, pretendida para los niños infantes y niños, comprende al menos un LC-PUFA y al menos un probiótico. La invención también pertenece a métodos de reforzar las defensas inmunes naturales y promover un desarrollo mental saludable en infantes o niños al alimentarlos completa o parcialmente con la fórmula.

Description

FORMULA INFANTIL O DE SEGUIMIENTO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición nutricional nueva e inventiva pretendida para infantes y/o niños, así como a un método para reforzar las defensas inmunes naturales y a un método para promover un desarrollo mental saludable en infantes o niños al alimentarlos completa o parcialmente con la fórmula antes mencionada.

Antecedentes de la Invención La composición de la leche humana sirve como una referencia valiosa para mejorar la fórmula infantil. Sin embargo, la leche humana contiene células vivas, hormonas, enzimas activas, inmunoglobulinas y componentes con estructuras moleculares únicas que no pueden duplicarse en la fórmula infantil. A diferencia de la leche humana, la fórmula infantil debe permanecer estable en el anaquel por hasta treinta y seis (36) meses. Estas diferencias fundamentales entre la leche humana y la fórmula infantil con frecuencia mandan diferencias en la composición para lograr el resultado clínico similar. El estudio de los componentes de leche humana ha estimulado muchas investigaciones en qué constituyentes pueden agregarse a una fórmula infantil mejorada. El mayor conocimiento de la composición de leche humana ofrece la oportunidad de diseñar fórmulas infantiles que estén más cercanas en composición a la leche humana. Sin embargo, se vuelve cada vez más aparente que la fórmula infantil jamás puede duplicar exactamente la leche humana. Muchos constituyentes en la leche humana son bioactivos y debido a las sinergias entre estos componentes, existe poca razón de creer que el mismo compuesto pueda tener la misma bioactividad en la fórmula infantil . La probabilidad de esta posibilidad se disminuye adicionalmente cuando el impacto del tratamiento calorífico por esterilización y el almacenaje a largo plazo de la fórmula se considera. La composición de la leche humana difiere apreciablemente de aquella de otras especies y se presta mucha atención a los diversos componentes. Varias investigaciones han informado sobre el contenido nucleótido de la leche de los humanos. Numerosas publicaciones también han discutido varias mezclas de lípidos, aceitosas o grasosas para su uso en una nutrición artificial para los infantes humanos. Existe una necesidad de nuevas fórmulas, que proporcionen al infante o al niño una contribución nutricional con una combinación única de nutrientes protectores, que aseguren especialmente los modelos de crecimiento y metabólicos similares a aquéllos de los infantes amamantados, resultando de este modo en características de salud similares en la niñez y la edad adulta subsecuente.

Sumario de la Invención La presente invención por lo tanto pertenece a fórmulas pretendidas para infantes y niños. La fórmula de la invención comprende una fuente de proteínas, una fuente de lípidos, una fuente de carbohidratos y un probiótico en donde la fuente de lípidos incluye por lo menos un LC-PUFA. La invención además proporciona un método para reforzar las defensas inmunes naturales de un infante o un niño que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o niño con la fórmula. La invención también proporciona un método para promover desarrollo mental saludable de un infante o un niño que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o niño con la fórmula.

Descripción Detallada de la Invención En la presente especificación, a las siguientes palabras se da una definición que debe tomarse en cuenta cuando se leen e interpretan la descripción, ejemplos y reivindicaciones . Infante: de acuerdo con la Comisión Directiva 91/321/EEC del 14 de - mayo de 1991 sobre fórmulas infantiles y fórmulas de seguimiento, artículo 1.2 (a), el término "infantes" quiere decir niños de menos de 12 meses de edad. Esta definición se adopta en la presente especificación. Niños : de acuerdo con la Comisión Directiva 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre fórmulas infantiles y fórmulas de seguimiento, artículo 1.2 (b), el término "niños" quiere decir niños de entre uno y tres años de edad. Esta definición se adopta en la presente especificación. Fórmulas infantiles : de acuerdo con la Comisión Directiva 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre fórmulas infantiles y fórmulas de seguimiento, artículo 1.2 (c), el término "fórmula infantil" quiere decir alimentos pretendidos para el uso nutricional particular por infantes durante los primeros cuatro a seis meses de vida y satisface por sí mismo los requerimientos nutricionales de esta categoría de personas . Esta definición se adopta en la presente especificación. Tiene que entenderse que los infantes pueden alimentarse solamente con fórmulas infantiles, o que la fórmula infantil puede utilizarse por el cuidador como un complemento de la leche humana. Es sinónimo a la expresión ampliamente utilizada "fórmula de inicio" . Fórmulas de seguimiento: de acuerdo con la Comisión Directiva 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre fórmulas infantiles y fórmulas de seguimiento, artículo 1.2 (d), el término "fórmulas de seguimiento" quiere decir alimentos pretendidos para el uso nutricional particular por infantes de más de cuatro meses de edad y que constituye el elemento líquido principal en una dieta progresivamente diversificada de esta categoría de personas . Esta definición se adopta en la presente especificación. Probiótico: de acuerdo con el documento Probiotics in Man and Animáis, J. Appl Bacteriol. 66: 365-378, un probiótico se define como un suplemento alimenticio microbiano vivo que afecta benéficamente al animal anfitrión al mejorar su balance microbiano intestinal . De- acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una fórmula nutricional para infantes (que incluye una composición de inicio) o niños. Como ya se menciona, es un objeto de la invención proporcionar una combinación única de nutrientes protectores que aseguren las defensas naturales mejoradas comparadas con infantes de biberón y niños, caracterizada por la reducción de flatulencia, vómito, regurgitación y morbidez, y también por diarrea reducida y respuesta mejorada a vacunación. La combinación única de la invención también promueve un desarrollo mental saludable en un infante o niño parcial o completamente alimentado con la fórmula de la invención. La leche humana contiene ácido docosahexanoico (DHA) y ácido araquidónico (ARA) y de este modo el amamantamiento proporciona a infantes con LC-PUFA preformados . El contenido de DHA de la leche humana varía considerablemente dentro de poblaciones y se influencia fuertemente por la dieta materna.

Globalmente, el contenido de DHA de la leche de las madres que consumen dietas Occidentales varía de 0.1 a 0.4%, con una media de 0.25%, mientras que en madres que consumen dietas no Occidentales, el contenido de DHA de la leche es mayor, variando de 0.1 a 1.4%, con una media de 0.6%. Sin embargo, cantidades de 0.2 a 0.3% se aceptan generalmente como representativas. El contenido de ARA de la leche humana se influencia menos por la dieta que el de DHA. Globalmente, el contenido de ARA de la leche humana de madres que consumen dietas Occidentales varía de 0.2 a 0.7%, con una media de 0.45%, mientras que en madres que consumen las dietas no Occidentales, el contenido de ARA varía de 0.4 a 1.2%, con una media de 0.6%. Ambos niveles de DHA y ARA se influencian por la duración de la lactación y tienden a disminuir del calostro a la leche de transición y madura. Cuando existe una contienda entre los ácidos grasos de las trayectorias n-3 y n-6 con respecto al elongamiento y desaturación, así como para la incorporación en fosfolípidos y la conversión a eicosanoidos, se ha equilibrado la grasa en las fórmulas infantiles con respecto a los ácidos grasos n-6 y n-3. La suplementación de la fórmula infantil con únicamente ácido alfa-linoleico como una fuente de ácidos grasos n-3, aún en el equilibrio recomendado con ácido linoleico, no soporta el equivalente de estado de DHA a aquel de los infantes amamantados. De hecho, numerosos estudios han demostrado niveles más altos de DHA en grupos circulantes de lípidos: fosfolípidos plasma, lípidos de los glóbulos rojos, fosfolípidos de los glóbulos rojos, fosfatidiletanolamina de los glóbulos rojos en infantes amamantados comparados con los alimentados con la fórmula. El estado del ácido araquidónico en la mayoría de los casos no se afecta y es similar a aquel de los infantes amamantados . Numerosos estudios han mostrado que es posible lograr niveles de DHA en los diversos grupos sanguíneos de los infantes alimentados con la fórmula similar a o aún que aquellos de los infantes amamantados al suplementar la fórmula con DHA. Las fórmulas de acuerdo con la invención de este modo comprenden por lo menos un LC-PUFA, de preferencia DHA. Cantidades elevadas de DHA sólo, o el uso de fuentes de DHA que proporcionan altos niveles de EPA, un precursor de ácido graso de DHA, sin embargo puede llevar al agotamiento del estado araquidónico. De este modo, DHA en fórmulas de acuerdo con la presente invención se proporciona de preferencia por una grasa de pescado de bajo contenido de EPA en un nivel que ha mostrado que logra niveles de DHA en los diversos grupos sanguíneos de infantes alimentados con la fórmula similar a aquellos de infantes amamantados. De preferencia, el contenido de DHA está entre 0.2 y 0.5% de los ácidos grasos totales en la fuente de lípido . ARA se distribuye ampliamente en todas las membranas celulares; es el mayor LC-PUFA en la mayor parte de los tejidos periféricos (por ejemplo el corazón, el hígado) y está presente en cantidades mayores en el tejido nervioso. También es el precursor de sustancias biológicas conocidas colectivamente como eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos que tienen un papel en la inmunoregulación, en procesos inflamatorios y la contracción muscular. El ácido araquidónico se considera como siendo importante para el crecimiento óptimo, ya que una correlación importante se ha encontrado entre los niveles de ácido araquidónico de plasma y el crecimiento del cuerpo infantil. De este modo, la fuente de lípido de las fórmulas de la presente invención de preferencia incluyen también una fuente de ARA que puede ser de una fuente fúngica tal como Mortierella Alpina. Si ambos de DHA y ARA están presentes, la relación de ARA:DHA de preferencia está entre 0.8:1 y 1.2:1, de mayor preferencia 1:1. En contraste a ARA, DHA cuenta sólo para un pequeño porcentaje del contenido de ácidos grasos en la mayoría de los tejidos, excepto en tejidos neuronales, tal como la retina y el cerebro. En la retina, se concentra en las membranas especializadas de los segmentos exteriores foto-receptores que son estructuras dinámicas cuyos componentes se renuevan diariamente, y representa hasta el 50% de los ácidos grasos de los fosfolípidos principales. Los animales con bajos niveles retínales de DHA se presentan con electroretinogra os anormales. En el cerebro, la cantidad total de DHA incrementa dramáticamente durante el esfuerzo de crecimiento del cerebro, debido a que el crecimiento del cerebro en tamaño (de 100 g al comienzo del tercer trimestre del embarazo a aproximadamente 1100 g a los 18 meses de la postnatalidad) , sino también debido a que existe un incremento en el contenido relativo de DHA, el cual se ha calculado para incrementar aproximadamente 35 mg por semana desde el inicio del último trimestre de embarazo hasta el final del primer año de vida. De preferencia, el resto de las grasas en la fuente de lípido de acuerdo con la invención se selecciona cuidadosamente como se describirá ahora. La grasa proporciona aproximadamente la mitad de la energía dietética y constituye los mayores almacenamientos de energía en los cuerpos de infantes y niños. Actualmente, existe interés en crecimiento en la calidad del suministro de lípido dietético durante la infancia como un determinante principal del crecimiento, desarrollo visual y neural, y salud a largo plazo. De este modo, la selección del suministro lípido dietético durante la vida temprana se considera que es de gran importancia. Debido al tamaño pequeño de su estómago y su tolerancia limitada de alimentos hipertónicos, los infantes requieren una fuente concentrada de energía. De los 3 nutrientes que proporcionan la energía, la grasa proporciona 9 kcal por gramo, es decir más de dos veces la energía presente en los carbohidratos o proteínas . La mayoría de los expertos recomienda que en fórmulas infantiles y de seguimiento la grasa debe proporcionar de 30% a 55% de la energía total. De preferencia, las grasas utilizadas en las fórmulas de la invención son grasas predominantemente vegetales. Sin embargo, el suero y la leche desnatada contienen naturalmente trazas de grasa de leche, y para un porcentaje muy pequeño de la grasa de leche probablemente estará presente . La composición de ácidos grasos de la dieta determina la composición de ácidos grasos de todos los tejidos, incluyendo tejidos de almacenaje. La mezcla grasa utilizada en las fórmulas de la invención por lo tanto tiene de preferencia una composición general de ácidos grasos tan cercana como es posible a aquella de la leche humana, para poder asegurar plasticidad de membrana similar y la misma movilización de energía en caso de necesidades incrementadas. De este modo, la mezcla grasa preferida suministra los ácidos grasos esenciales (ácidos linoleico y -linoleico) , así como cantidades adecuadas de ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico y ácido mirístico. Como se menciona previamente, las fórmulas de acuerdo con la invención comprenden por lo menos un probiótico para poder ofrecer a todos los infantes, ya sea su modo de distribución o su ambiente higiénico, las ventajas de una flora intestinal protectora.

Los probióticos preferidos son aquéllos que como un todo son seguros, son cultivos que producen ácido láctico L (+) y tienen vida de anaquel aceptable para productos tales como fórmulas infantiles y de seguimiento que se requieren para permanecer estables y efectivas por hasta 36 meses. Ejemplos de probióticos preferidos son:- Bifidobacterium lactis, primero vendido por la compañía Christian Hansen; Streptococcus thermophilus proporcionado bajo el nombre TH4 por Chr. Hansen, Dinamarca; Lactobacillus paracasei rhamnosus GG (ATCC 53103) proporcionado por Valió Oy, Finlandia; Bifidobacteriurn longum BB536 proporcionado por Morinaga Milk Industry Co . Ltd, Japón. Los probióticos de acuerdo con el presente aspecto de la invención están de preferencia presentes en una cantidad de 10e a 109 cfu/gramos de producto seco, de preferencia 106 a 10a cfu/g, y aún de mayor preferencia 2*107 cfu/gramos de producto seco . La composición de acuerdo con la presente invención comprende por lo menos una clase probiótica pero combinaciones de diferentes clases también pueden utilizarse, particularmente en fórmulas de seguimiento. Si tal combinación va a utilizarse, de preferencia incluirá por lo menos una Bifidobacteria y por lo menos un Lactobacillus. Una combinación particularmente preferida es Bifidobacterium longum BB536 y Lactobacillus paracasei rhamnosus GG. La proteína dietética proporciona los aminoácidos esenciales necesarios para la síntesis de proteína y el crecimiento y la calidad de proteína es tan importante como la cantidad de proteína. Hasta hace poco, se pensó que para poder proporcionar suficientes aminoácidos esenciales, las fórmulas basadas en la leche de vaca necesitaban un contenido de proteína significativamente más alto que el de la leche humana de referencia. El contenido de proteína de las fórmulas adaptadas de suero regulares varía de 2.1 a 2.6 g por 100 kcal, mientras que el contenido de la leche humana varia de 1.4 a 1.8 g por 100 kcal. El consumo de proteína en exceso puede inducir tensión metabólica en los órganos infantiles que no se han desarrollado completamente. Siguiendo las recomendaciones pediátricas para bajar la densidad de proteína de las fórmulas infantiles, pruebas clínicas en infantes alimentados con las fórmulas que contienen densidades de proteínas entre 1.6 y 2.0 g/100 kcal se ha informado. Sin embargo, estos intentos por bajar el contenido de proteína en una fórmula utilizando fuentes de proteínas de la leche de vaca tradicionales o mezclando las fracciones actualmente disponibles -caseína y suero-, aunque demuestra que el principio fue concebible, no reprodujo los índices del metabolismo de proteína de la leche humana o no asegura el crecimiento satisfactorio de los infantes. Por ejemplo, los resultados han mostrado un modelo de aminoácidos de plasma global diferente a aquel de los infantes amamantados, niveles disminuidos de plasma triptofano, niveles de plasma treonina, retardo en el crecimiento, y consumo más alto de energía que sugiere una deposición de grasa incrementada que puede ser responsable de obesidad en la vida posterior. La fracción de proteína en la leche de vaca es una mezcla de varias proteínas, la cual tiene un perfil diferente de aminoácido. El caseíno-glico-macropéptido (CGMP) es una proteína que se encuentra en esta fracción. Viene de la kappa-caseína que se divide por el desdoblamiento proteolítico en 2/3 para-kappa-caseína, una fracción insoluble que permanece en la fracción de caseína y 1/3 CGMP, una fracción soluble que se encuentra en la fracción del suero. Un proceso de fraccionamiento original de las proteínas del suero se ha desarrollado y se explica en EP 880902'; este proceso permite la remoción de prácticamente todo el CGMP (una fracción rica en treonina y deficiente en triptofano) del suero bovino que incrementa con esto la proporción alfa-lactalbúmina (una fracción muy rica en triptofano) . Al combinar esta fracción de suero dulce modificada (MSW) con la leche desnatada, y con la adición de cierta L-histidina y L-arginina libres (para poder alcanzar cantidades mínimas de estos aminoácidos requeridos por la Directiva EC) , la fuente de proteína de la fórmula de acuerdo con la invención tiene un perfil de aminoácidos mucho más cercano al de la leche humana, caracterizado en particular por los niveles comparables de triptofano y treonina, permitiendo la adaptación de su contenido de proteína a aquel de la leche humana. El valor nutricional de esta mezcla de proteína se ha medido en ratas. Los resultados muestran (véase tabla 1) que esta formulación tiene una Relación de Eficiencia de Proteína (PER) , una digestibilidad de nitrógenos, un Valor Biológico (BV) , y una Utilización de Proteína Neta (NPU) comparable con las fórmulas estándares adaptadas de suero.

Tabla 1 fórmula estándar formulación Parámetros nutricionales Caseína adaptada de de la suero invención PER 1.36 2.49 2.70 PER relativa (caseína = 100%) 100.0 182.8 198.3 Digestibilidad (%) 96.7 92.8 91.4 BV 0.88 0.96 0.96 NPU (%) 85.4 88.8 87.5 Además, las ratas alimentadas en la fórmula de acuerdo con la invención mostraron niveles significativamente más bajos de plasma treonina y niveles incrementados de plasma triptofano, comparados con ratas alimentadas en fórmulas estándares adaptadas de suero. El contenido de proteína de las fórmulas de acuerdo con la presente invención de preferencia no es mayor a 2g/l00 kcal, de mayor preferencia menor a 1.85, de mayor preferencia entre 1.8 y 1.85 g/100 kcal. Este nivel está en la línea con datos recientes que valoran los requerimientos de proteínas durante la vida temprana, los cuales han mostrado qué recomendaciones para consumos de proteínas óptimas son menores que las que se han informado en el pasado. Para asegurar síntesis óptima de la proteína, y por lo tanto crecimiento óptimo, aminoácidos esenciales y semi-esenciales (es decir esenciales solamente durante la infancia) necesitan proporcionarse en las mismas cantidades que en la leche humana. Las fórmulas de acuerdo con la invención de preferencia son ya sea enriquecidas con suero (relación de caseína/suero establecida alrededor de 40/60) o, de mayor preferencia, predominante en suero (relación de caseína/suero de preferencia establecida en 30/70 o aún más, tal como 20/80) . Un perfil preferido de aminoácidos para las fórmulas de acuerdo con la invención es comparable con aquel de la leche humana (véase tabla 2) .

Tabla 2 Todos los valores corregidos a 40% NH3 * aminoácidos esenciales ** aminoácidos semi-esenciales Las proteínas pueden ser ya sea intactas o parcialmente hidrolizadas por un proceso tal como aquel descrito en la Patente europea No. 322589. De preferencia, la fuente única de carbohidratos de la composición de acuerdo con la presente invención es lactosa. Los carbohidratos constituyen una fuente importante de energía en la dieta del infante recién nacido. La lactosa es el carbohidrato natural en la leche humana. La mayoría de los infantes en buena salud pueden digerir la lactosa adecuadamente. Además, la lactosa se asocia con deposición de acidez y el desarrollo de una microflora preponderante de Bifidobacterias y lactobacilos en el intestino grueso similar a aquel de los bebés amamantados. Esto se cree que es importante al suprimir el crecimiento de bacterias indeseables en el intestino grueso. Además, se ha mostrado que la lactosa mejora la absorción y retención de calcio y probablemente otros minerales. En un estudio reciente, se ha mostrado que la absorción de calcio es 10% mayor de una fórmula que contiene lactosa comparada con la misma fórmula en la cual la lactosa se reemplazó por polímeros de glucosa. Las fórmulas de acuerdo con la invención también - pueden proporcionar nutrientes semi-esenciales que pueden necesitarse en condiciones particulares (por ejemplo taurina, nucleótidos, carnitina, selenio) .

La taurina es un aminoácido libre, el cual no se utiliza para construir moléculas de proteínas. Se ha mostrado que se involucra en muchas funciones fisiológicas, por ejemplo, tal como un factor trófico en el desarrollo del sistema nervioso central, manteniendo la integridad estructural de la membrana, regulando la homeostasis de calcio, como una osmolita, un neuromodulador y un neurotransmisor . También se conjuga con los ácidos biliares para formar sales biliares (esenciales para la formación de micela y la absorción de grasa) . Los nucleótidos son compuestos de nitrógeno sin proteínas que contienen tres componentes característicos : una base de nitrógeno, un azúcar (ribosa o deoxi-ribosa) , y uno o más grupos de fosfato. El contenido total de nucleótidos en la leche humana representa 2 a 5% del nitrógeno sin proteína. La leche de vaca contiene más bajas concentraciones de nucleótidos que la leche humana y su perfil de nucleótido difiere marcadamente del de la leche humana. Además de nucleótidos en la presente fórmula infantil sigue el modelo fisiológico de los niveles de nucleótidos en la leche humana, con una predominancia de pirimidinas fácilmente metabolizadas sobre purinas menos deseables : la adición de nucleótidos a la fórmula infantil es segura. Los niveles de adición están dentro del margen permitido por el Comité Científico de la Unión Europea para Alimentos y la Directiva Europea.

La carnitina es un compuesto de nitrógeno particular, el cual pertenece a un grupo de factores alimenticios conocidos como nutrientes tipo vitamina. Desempeña un papel crucial en el suministro de energía de tejidos durante la vida fetal y en el período neonatal al facilitar el transporte de los ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria donde ocurre la beta-oxidación. Los ácidos grasos de hecho no son capaces de pasar en forma libre a través de la pared de mitocondria; la transferencia en la mitocondria es gobernada por al menos tres sistemas enzimáticos, particularmente carnitina-palmitoil transferasas I y II y carnitina-translocasa en la cual participa la carnitina. De este modo, la carnitina se requiere para la oxidación de lípido apropiada y la deficiencia de carnitina o bajo consumo de carnitina puede llevar a utilización inapropiada de grasas y metabolismo alterado de lípidos. La carnitina también tiene un papel en otros procesos metabólicos, tales como quetogénesis, lipólisis, y el mantenimiento de la termogénesis y el metabolismo de nitrógeno. Además, la carnitina ha mostrado que mejora la utilización de triglicéridos de cadena media en infantes. Los recién nacidos relativamente tienen bajas reservas de carnitina y una actividad muy baja de la enzima que cataliza la última etapa en la síntesis de carnitina. De este modo, los recién nacidos particularmente están en riesgo de volverse deficientes de carnitina en ausencia de un suministro adecuado de carnitina de exógeno. La carnitina se agrega de preferencia a las fórmulas infantiles para poder alcanzar un nivel cercano a aquel de la leche humana. Las fórmulas de acuerdo con la invención pueden ser en forma de polvo o listas para tomar el líquido. En el caso de una fórmula en polvo, la siguiente tabla de alimentación (tabla 4) puede utilizarse como una guía. Sin embargo, las cantidades pueden cambiarse de acuerdo con el consejo médico. La introducción de una fórmula infantil debe llevarse a cabo bajo supervisión médica. La reconstitución estándar de las fórmulas de acuerdo con la invención es de 12.9%, es decir 12.9 g de polvo para 90 mL de agua, lo cual da una densidad calorífica de 67 kcal/lOOmL.

Tabla 4 En el caso de un líquido listo para beber, debe tenerse un cuidado especial para asegurar que el probiótico no entre accidentalmente en contacto con el líquido. De preferencia, el probiótico se almacena en forma de polvo separado del líquido, y se incorpora y homogeniza en el líquido justo antes del consumo, por ejemplo hasta dos horas antes del consumo . La presente invención también se refiere a un método para reforzar las defensas naturales inmunes de un infante o un niño que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o niño con una fórmula de acuerdo con la invención. La mucosa intestinal es una ubicación importante para el sistema inmune y la microflora gastrointestinal juega un papel importante en el desarrollo del tejido linfoide asociado con el intestino (GALT) . Este sistema inmune altamente organizado consiste de folículos linfoides que pueden aislarse o agruparse en parches de Peyer presentes en la parte profunda de la mucosa y la submucosa del intestino delgado. El GALT tiene la capacidad de discriminar entre microorganismos patogénicos a los cuales responde dinámicamente, y la basta disposición de antígenos dietéticos y flora microbiana comensal a la cual permanece tolerante. Los probióticos interactúan con el sistema inmune en muchos niveles, incluyendo la producción de citocinas, proliferación de células mononucleares, fagocitosis del macrófago y exterminio, modulación de autoinmunidad, e inmunidad a patógenos bacterianos y protozoarios . Estas propiedades inmunológicas pueden ser específicas de clase. Bifidobacterium lactis se ha mostrado que influencia positivamente la inmunidad de mucosa: en individuos adultos, B. lactis mejora la estimulación de fagocitosis mediante linfocitos sanguíneos periféricos mientras que en los infantes, B. lactis mejora la secreción de IgA fecal, inmunoglobulinas que juegan un papel importante en la eliminación de patógenos. De mayor importancia, esta estimulación inmune resulta en un claro beneficio de la salud, es decir, reducción del riesgo de diarrea en infantes en alto riesgo de contaminación como un ambiente hospitalario y en las condiciones más usuales de centros de cuidado infantil. Una tendencia similar se encontró recientemente en un estudio que compara una fórmula de inicio hidrolizada de suero con diferentes niveles de proteínas y adición de B. lactis. Concentraciones de IgA específicas de rotavirus salival son un buen indicador de infecciones por rotavirus. Mientras no se detectan neonatos saludables, se incrementan en infantes infectados. Los infantes y niños alimentados con una fórmula enriquecida con B. lactis tienen menos frecuencia un incremento en sus concentraciones anti-rotavirus salival cuando se exponen a un ambiente contaminado, soportando la hipótesis de que la suplementación de B. lactis protege contra la infección por rotavirus . La inflamación (normalmente caracterizada por enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor) es una respuesta normal, inmediata del cuerpo a la infección. Es parte del sistema inmune innato normal . Una reacción inmune demasiado fuerte de este modo puede llevar a reacción inflamatoria excesiva. La alergia también es el resultado de una reacción inmune exacerbada debido al reconocimiento inapropiado y la respuesta a antígenos. La estimulación apropiada del sistema inmune por lo tanto debe resultar en inmunidad mucosa protectora adecuada sin inflamación excesiva y desarrollar tolerancia oral sistémica. En el recién nacido, el modelo de respuesta inmune se inclina hacia el tipo Th-2 de respuesta, que lleva a reacciones alérgicas, e involucrará durante la maduración postnatal hacia una respuesta equilibrada de Th-l/Th-2. La flora intestinal compensa la actividad de Th-2 y afecta el desarrollo de muchos otros parámetros inmunes. Las diferencias en la composición de la flora intestinal existen entre infantes que desarrollan alergia e infantes saludables : los infantes con dermatitis atópica se colonizan menos frecuentemente por bifidobacterias cuando se compara con los saludables los probióticos por lo tanto se consideran como moduladores potenciales de las reacciones alérgicas . Pero similarmente a la protección inmune, esta actividad es específica de la clase. Las propiedades antiinflamatorias de B . lactis se han mostrado primero en modelos in vi tro de cultivos celulares y confirmado en infantes altamente sensibles que no reaccionaron a la alimentación con una fórmula infantil extensivamente hidrolizada. En tales infantes, B . lactis reduce los síntomas de la dermatitis atópica. Además, la suplementación con B . lactis evita el incremento en los números de bacteroides y E. coli durante la ablactación, y números elevados de bacteroides y E. coli se asocian con el grado de sensibilidad atópica en infantes con eccema atópico. La así llamada "hipótesis higiénica" sugiere que el incremento en la enfermedad alérgica puede ser debido a una falta de estimulación del sistema inmune por la exposición microbiana y la prolongación resultante del modelo neonatal inmaduro de la respuesta inmune bien dentro de los primeros años de vida. Puesto que el modelo de respuesta asociado con el primer encuentro con un antígeno probablemente se programará en memoria inmunológica a largo plazo, una exposición de vida temprana inocua como realizada por probióticos seleccionados tales como B . lactis puede contribuir además a un estado saludable óptimo posterior en la vida. La cantidad y calidad de lípidos dietéticos y su metabolismo son de mayor importancia para el crecimiento, composición del cuerpo, desarrollo y salud a largo plazo de los niños, ambos en la salud y enfermedad. Los lípidos son la fuente principal de energía en la niñez temprana y suministran vitaminas lípido-solubles esenciales y ácidos grasos poliinsaturados que se requieren en cantidades relativamente elevadas durante el crecimiento temprano. Los lípidos afectan la composición de las estructuras de la membrana, y modulan las funciones de la membrana así como el desarrollo funcional del sistema nervioso central. Algunos LC-PUFA sirven como precursores para mediadores lípidos bioactivos, que incluyen prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, que son reguladores poderosos de numerosas funciones celulares tales como la agregación de trombocitos, reacciones inflamatorias y funciones inmunes . La composición de ácidos grasos de las células inflamatorias e inmunes es sensible al cambio de acuerdo con la composición de ácidos grasos de la dieta. En particular, la proporción de diferentes tipos de PUFA en estas células se cambia fácilmente, y esto proporciona un enlace entre el consumo dietético de PUFA, la inflamación y la inmunidad. El ARA de PUFA n-6 es el precursor de prostaglandinas, leucotrienos, y compuestos relacionados, que tienen papeles importantes en la inflamación y en la regulación de la inmunidad. Entre otros compuestos, lípidos, especialmente ácidos grasos poliinsaturados n-3, han mostrado que influencian la respuesta inmune. La grasa de pescado contiene el EPA y DHA de PUFA n-3. Alimentar con grasa de pescado resulta en reemplazo parcial de ARA en membranas celulares por EPA. Esto lleva a producción disminuida de mediadores derivados de ARA. Además, EPA es un sustrato para ciclooxigenasa y lipoxigenasa y da lugar a mediadores que con frecuencia tienen diferentes acciones o potencias biológicas que aquellos formados de ARA. Estudios animales han mostrado que la grasa de pescado dietética resulta en función de linfocitos alterada y en producción suprimida de citocinas pro-inflamatorias por macrófagos . La suplementación de la dieta de voluntarios humanos saludables con PUFA n-3 derivada de grasa de pescado resulta en quimiotaxis de monocitos y neutrófilos disminuida y producción disminuida de citocinas pro-inflamatorias. La ciclooxigenasa y lipoxigenasa catalizan la síntesis de eicosanoides de precursores de LCPUFA (ARA, EPA) . Los eicosanoides son derivados de PUFA C-20 que incluyen prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Entre sus efectos biológicos omnipresentes tales como sobre las funciones celulares inmunes, se involucran en la regulación normal de la secreción gástrica y la motilidad gástrica, así como en defensa de mucosa gástrica. Los ácidos grasos n-3 influencian los procesos de activación celular inflamatoria a partir de la transducción de señales a la expresión de proteína que involucra aún efectos en el nivel genómico. Los mecanismos mediados de ácidos grasos n-3 disminuyeron la expresión molecular de adhesión inducida por citocinas, reduciendo con esto las interacciones del leucocito-endotelio inflamatorias y la síntesis del mediador de lípidos modificada, de este modo influenciando la migración transendotelial de leucocitos y el tráfico de leucocitos en general. Aún el repertorio metabólico de las células inmunocompetentes específicas tales como la liberación de citocinas o la proliferación es modificada por los ácidos grasos del n-3. Las PUFA tienen implicaciones sobre la función de la célula T para los neonatos. La sobrevivencia del infante depende de la capacidad de responder efectiva y apropiadamente a las demandas ambientales . Los infantes nacen con un grado de inmadurez inmunológica que los hace susceptibles a la infección y a respuestas dietéticas anormales (alergias) . La función de t-linfocito se desarrolla deficientemente al nacimiento. La capacidad reducida de los infantes para responder a los mitógenos puede ser el resultado del bajo número de CD45RO+ células T (memoria/antígeno principal) o su capacidad limitada para producir citocinas, particularmente interferón-? e ínterleucinas IL-4, e IL-10. Han existido muchos cambios importantes en optimizar los sustitutos de la leche materna para infantes; sin embargo, algunos se han dirigido a reemplazar factores en la leche materna gue llevan a beneficios inmunes.

Comparada con la fórmula estándar, la alimentación con una fórmula que contiene DHA y ARA incrementa la proporción de células maduras antígenas (CD45RO+) CD4+, mejora la producción de IL-10, y reduce la producción de IL-2 a niveles no diferentes de aquellos de los infantes alimentados con leche humana . Después de la mucosa oral, el epitelio intestinal y sus membranas de plasma asociadas con el intestino asociados son los objetivos primarios de los componentes dietéticos. Las membranas de plasma de muchos tipos de células contienen dominios enriquecidos en lípidos específicos (ácidos grasos saturados, sfingolípidos) y colesterol, llamados balsas de lípidos . Éstos sirven como sitios de entrada para diversos eventos de señalización mediados por receptor al establecer interacciones de receptor/cinasa, sugiriendo una complicación en el inicio de las cascadas de señalización. La reticulación de los receptores de superficie en células hematopoyéticas resulta en el enriquecimiento de estos receptores en las balsas junto con otras moléculas de señalización corriente abajo. Una posible explicación de cómo se transduce la señal a través de la membrana de plasma ha surgido del concepto de las balsas. A partir del estudio de respuestas celulares en la membrana de plasma que enriquece a los miembros de la cinasa tirosina de la familia Src-, las balsas pueden funcionar como centros de transducción de señales al formar parches. Bajo condiciones fisiológicas, estos elementos sinergizan para transducir exitosamente una señal en la membrana de plasma. En linfocitos T, las moléculas clave de señalización de receptor antígeno celular T (TCR) se asocian con balsas, que interrumpen la asociación de balsas de algunos de éstos anulan la señalización de TCR. El TCR por sí mismo se asocia con las balsas de lípidos, y la reticulación de TCR provoca agregación de proteínas asociadas con balsas. Además, la agregación de balsas promueve la fosforilación de tirosina y reclutamiento de proteínas de señalización, pero excluye la CD45 fosfatasa de tirosina. Las balsas de este modo se sugiere son importantes para controlar las interacciones de proteínas apropiadas en las células hematopoyéticas, y la agregación de balsas después de la ligación de receptores puede ser un mecanismo general para promover la señalización celular inmune. Aunque no se desea unirse por teoría, se cree que las balsas, ricas en ácidos grasos saturados, se influencian por los LC-PUFA dietéticos que explican parte de sus efectos biológicos sobre la función inmune . Un claro efecto de los LC-PUFA o sus precursores se ha demostrado sobre funciones tales como la inmunidad sistémica o el metabolismo de lípidos y carbohidratos, aunque la mayoría de las mismas se ha hecho en humanos adultos o animales. Los LC-PUFA dietéticos se absorben e incorporan a las membranas de los enterocitos . Parece que modulan la respuesta inflamatoria local y promueven la reparación intestinal después del stress. Por lo tanto, los LC-PUFA dietéticos mejoran la reparación del intestino delgado, por ejemplo en individuos que han sido previamente mal alimentados. Los posibles mecanismos con los que los LC-PUFA que pueden afectar la cascada inflamatoria son múltiples. No obstante, el papel de los LCPUFA que modulan específicamente la inflamación del intestino permanece difuso. Varios informes sugieren la regulación ascendente de la función de barrera no específica por los productos de PUFA.

De este modo, los eicosanoides, particularmente aquellos derivados de ARA, pueden afectar la secreción intestinal, la secreción de mucosa y la densidad de tensioactivo en la mucosa, la síntesis de fosfolípidos y proporcionan citoprotección a la mucosa Gl . También se ha sugerido que las glicosiltransferasas intestinales sean moduladas por el índice de insaturación global de los ácidos grasos en la dieta, aunque ocluyen (el mayor componente del complejo de unión extrema) puede regularse ascendentemente por el ácido gamma-linoleico (18:3n-6) y ácidos eicosapentaenoicos y regularse descendentemente por AA y el ácido linoleico (18:2n-6). Finalmente, los PUFA y los LC-PUFA pueden ser capaces de modular la composición de la flora intestinal . Los ácidos linoleicos y alfa-linoleicos suprimen la proliferación del Staphilococcus aureus . Similarmente, concentraciones relativamente elevadas, aunque aún en el margen fisiológico, de ácidos libres linoleico, gamma-linoleico, araquidónico, alfa-linoleico, y decosahexanoico inhiben el crecimiento y la adhesión de mucosa de Lactobacillus GG, casei y bulgaricus . Además, concentraciones medianas de ácido gamma-linoleico y ARA promueven el crecimiento y adhesión de la mucosa de L. casei . Además, la adhesión de esas bacterias a células Caco- 2 crecidas en los medios que contienen PUFA se modula por el tipo y concentración de los LC-PUFA. Dado que la capacidad de adherirse a las superficies intestinales parece ser importante para la funcionalidad de los probióticos y para la virulencia de las bacterias patogénicas, se cree que la suplementación con los LC-PUFA afecta la eficacia del probiótico y la capacidad invasiva de los patógenos . Aunque no se desea unirse por teoría, se cree que el efecto benéfico de los probióticos se mejora por su combinación con los LC-PUFA, y que los LC-PUFA promueven las acciones de los probióticos. Por lo tanto, una fórmula de acuerdo con la invención explota el efecto sinérgico de estos dos componentes. De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para promover un desarrollo mental saludable de un infante o un niño que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o niño con una fórmula de acuerdo con la invención. La suplementación de LC-PUFA de las fórmulas infantiles se ha apoyado principalmente con la idea de que puede mejorar la función visual y el neuro-desarrollo. De hecho los resultados en términos infantes son altamente controversiales . Mientras resultados positivos algunas veces se han observado en los estudios a pequeña escala, aún no se han confirmado en estudios más grandes. Utilizando el procedimiento de tarjeta de agudeza de Teller o la agudeza del Potencial Evocado Visual (VEP) , estudios observacionales en general muestran mejor función retinal en infantes amamantados que en infantes alimentados con la fórmula sin DHA y/o DHA & ARA. Varios procedimientos estandarizados de neuro-desarrollo global se utilizan en estudios del estado de LC-PUFA: las Escalas de Bailey de Desarrollo Infantil (que proporcionan entre otras herramientas el índice de Desarrollo Psicomotor de Bailey y el índice de Desarrollo Mental de Bailey) , la Prueba de Brunet-Lezine, los Inventarios del Desarrollo Comunicativo de MacArthur, así como prueba no estandarizada más específica tal como la capacidad de resolver problemas. Varios estudios muestran un efecto positivo de agregar DHA o DHA & AA a la fórmula sobre el desarrollo cognitivo.

Ejemplos Los siguientes "ejemplos son ilustrativos de algunos de los productos y métodos para formar lo mismo que cae dentro del alcance de la presente invención. No se considerarán en ninguna forma limitativos de la invención. Los cambios y modificaciones pueden hacerse con respecto a la invención. Es decir, la persona con experiencia reconocerá muchas variaciones en estos ejemplos para cubrir un amplio margen de fórmulas, ingredientes, procesamiento y mezclas para ajustar racionalmente los niveles que se presentan naturalmente de los compuestos de la invención para una variedad de aplicaciones.

Ejemplo 1 El siguiente ejemplo de una fórmula preferida de acuerdo con la invención solamente es ilustrativo Bifidobacterium longum BB 536: IxlO7 cfu/gramo de producto seco Lactobacillus paracasei rhamnosus GG: 2xl07 cfu/gramo de producto seco Ejemplo 2 Más de 300 infantes saludables de peso al nacer de por lo menos 2,500g cuyas madres habían elegido no amamantarlos después del 5o día de su vida y quienes están participando en los programas de vacunación para hepatitis B, poliomielitis, difteria, tétano y tosferina se enlistaron en una prueba clínica central sencilla, doble ciego, controlada, aleatorizada de dos grupos en paralelo. El primer grupo se alimenta con la fórmula del Ejemplo 1 y el segundo grupo se alimenta con una fórmula similar pero sin probióticos. La respuesta de los infantes a los programas de vacunación se valora utilizando concentraciones de IgG tomadas como sigue: Hepatitis B 7 meses y 11 meses Poliomielitis 6 meses y 12 meses DTP 6 meses y 12 meses También, concentraciones de IgG e IgE de ß-lactoglobulina anti bovino se toman en 2 y 4 meses y la determinación de la colonización de bacterias se valora por medio de análisis de deposición para Lactobacillae total, Bifidobacterias totales, Clostridium perfringens, Enterobacteriaceae, Bacteroides y probióticos en 2, 4 y 12 meses. Finalmente, una valoración de la función de la barrera del intestino como evidenciada por los niveles de IgA y caloprotectina en deposiciones se hace en 2 y 4 meses. Además, medidas antropométricas (ganancia de peso, longitud y circunferencia de la cabeza) normales en un estudio de este tipo se llevan a cabo en el reclutamiento y cada mes después de esto y, al mismo tiempo estas medidas se toman, se hacen observaciones de la tolerancia digestiva (características de las deposiciones, incidencia del vómito y regurgitación, frecuencia y duración del cólico) y frecuencia de episodios de morbidez se observan (número de veces vistas por los profesionales del cuidado de la salud más episodios de mala salud) . Se encuentra que infantes alimentados con la fórmula de la invención generalmente despliegan defensas inmunes reforzadas como se demuestra por una respuesta mejorada a las vacunas y/o función de barrera del intestino mejorado y niveles más bajos de intolerancia de la proteína de la leche de vaca acoplada con el desarrollo físico satisfactorio cuando se compara con el grupo de control .

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Fórmula infantil o de seguimiento caracterizada porque comprende una fuente de proteínas, una fuente de lípidos, una fuente de carbohidratos y un probiótico en donde la fuente de lípidos incluye por lo menos un LC-PUFA.
2. 2. Fórmula de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque LC-PUFA es DHA.
3. 3. Fórmula de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el contenido de DHA está entre 0.2 y 0.5% de ácidos grasos totales en la fuente de lípidos.
4. 4. Fórmula de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque adicionalmente incluye ARA.
5. 5. Fórmula de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la relación de ARA:DHA está entre 0.8:1 y 1.2:1, de preferencia 1:1.
6. 6. Fórmula de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el probiótico es una Bifidobacteria o un Lactobacillus .
7. 7. Fórmula de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la Bifidobacteria es Bifidobacterium longum BB 536.
8. 8. Fórmula de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el Lactobacillus es Lactobacillus paracasei rhamnosus GG.
9. 9 . Fórmula de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque contiene ambos de un Bifidobacterium y un Lactobacillus .
10. 10. Fórmula de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la Bifidobacteria es Bifidobacterium longum BB 536 y el Lactobacillus es Lactobacillus paracasei rhamnosus GG.
11. 11. Fórmula de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque por lo menos 40% de las proteínas son proteínas de suero dulce modificadas sin CGMP o CGMP reducido.
12. 12. Fórmula de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque en donde por lo menos 60% de las proteínas son proteínas de suero dulce modificadas que no comprenden CGMP o CGMP reducido.
13. 13. Fórmula de conformidad con la reivindicación 11 ó reivindicación 12, caracterizada porque las proteínas están presentes en una proporción máxima de 2g/100 kcal, de preferencia 1.85, de mayor preferencia entre 1.8 y 1.85 g/100 kcal .
14. 14. Método para reforzar las defensas inmunes naturales de un infante o un bebé que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o bebé con una fórmula caracterizado porque comprende una fuente de proteínas, una fuente de lípidos, una fuente de carbohidratos y un probiótico en donde la fuente de lípidos incluye por lo menos un LC-PUFA.
15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque utiliza una fórmula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 14 o reivindicación 15, caracterizado por la reducción de flatulencia, vómito, regurgitación y/o morbidez.
17. 17. Método para promover el desarrollo mental saludable en un infante o un bebé que consiste en alimentar completa o parcialmente al infante o bebé con una fórmula caracterizado porque comprende una fuente de proteínas, una fuente de lípidos, una fuente de carbohidratos y un probiótico en donde la fuente de lípidos incluye por lo menos un LC-PUFA y en donde por lo menos 40% de las proteínas son proteínas de suero dulce modificadas sin CGMP o CGMP reducido.
18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque utiliza una fórmula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
19. 19. Método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque el infante es de pretérmino.